Меню Рубрики

Адреномиметическое средство для лечения бронхиальной астмы

Каждое лекарственное средство относится к определённой фармакологической группе. Это означает, что некоторые медикаменты имеют одинаковый механизм действия, показания к применению и побочные эффекты. Одна из крупных фармакологических групп – это бета-адреномиметики. Данные препараты широко используются в лечении дыхательных и сердечно-сосудистых патологий.

Бета-адреномиметики – это группа медицинских средств, которые применяются в лечении различных заболеваний. В организме они связываются со специфическими рецепторами, находящимися в гладкой мускулатуре бронхов, матке, сердце, сосудистой ткани. Подобное взаимодействие вызывает стимуляцию бета-клеток. В результате происходит активация различных физиологических процессов. При связывании В-адреномиметиков с рецепторами стимулируется выработка таких биологических веществ, как дофамин и адреналин. Другое название данных соединений – бета-агонисты. Основные их эффекты – учащение ЧСС, повышение артериального давления и улучшение бронхиальной проводимости.

Бета-агонисты подразделяются на В1- и В2-адреномиметики. Рецепторы для этих веществ находятся во внутренних органах. При связывании с ними бета-адреномиметики приводят к активации многих процессов в организме. Выделяют следующие эффекты В-агонистов:

  1. Повышение сердечного автоматизма и улучшение проводимости.
  2. Учащение пульса.
  3. Ускорение липолиза. При употреблении В1-адреномиметиков в крови появляются свободные жирные кислоты, которые являются продуктами распада триглицеридов.
  4. Повышение артериального давления. Это действие обусловлено стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

К перечисленным изменениям в организме приводит связывание адреномиметиков с В1-рецепторами. Они расположены в сердечной мышце, сосудах, жировой ткани и юкстагломерулярном аппарате клеток почек.

В2-рецепторы находятся в бронхах, матке, скелетных мышцах, центральной нервной системе. Помимо этого, они имеются в сердце и сосудах. Бета-2-адреномиметики вызывают следующие эффекты:

  1. Улучшение бронхиальной проводимости. Это действие обусловлено расслаблением гладкой мускулатуры.
  2. Ускорение гликогенолиза в мышцах. В результате скелетная мускулатура быстрее и сильнее сокращается.
  3. Расслабление миометрия.
  4. Ускорение гликогенолиза в клетках печени. Это приводит к повышению уровня сахара в крови.
  5. Учащение ЧСС.

Врачи часто назначают бета-адреномиметики. Препараты, относящиеся к этой фармакологической группе, подразделяются на коротко- и быстродействующие медикаменты. Помимо того, выделяют лекарственные средства, оказывающие избирательный эффект лишь на определенные органы. Некоторые препараты воздействуют сразу на В1- и В2-рецепторы. Наиболее известными медикаментами из группы бета-адреномиметиков являются лекарственные средства «Сальбутамол», «Фенотерол», «Допамин». В-агонисты используются в лечении пульмонологических и кардиологических заболеваний. Также некоторые из них применяются в условиях реанимационного отделения (медикамент «Добутамин»). Реже препараты этой группы используют в гинекологической практике.

Бета-адреномиметики – это фармакологическая группа, включающая большое количество медикаментов. Поэтому их подразделяют на несколько групп. Классификация В-агонистов включает:

  1. Неселективные бета-адреномиметики. К данной группе относят медикаменты «Орципреналин» и «Изопреналин».
  2. Селективные В1-адреномиметики. Они используются в кардиологическом и реанимационном отделениях. Представителями данной группы являются препараты «Добутамин» и «Дофамин».
  3. Селективные бета-2-адреномиметики. К этой группе относят медикаменты, применяющиеся при заболеваниях дыхательной системы. В свою очередь, селективные В2-агонисты подразделяются на препараты короткого действия и лекарственные средства, имеющие длительный эффект. К первой группе относят медикаменты «Фенотерол», «Тербуталин», «Сальбутамол» и «Гексопреналин». Препараты длительного действия – это лекарственные средства «Формотерол», «Сальметерол» и «Индакатерол».

Показания к применению В-адреномиметиков зависят от вида препарата. Бета-агонисты неселективного действия в настоящее время практически не используются. Ранее их применяли для лечения некоторых видов нарушения ритма, ухудшения сердечной проводимости, бронхиальной астмы. Сейчас врачи предпочитают назначать селективные В-агонисты. Их преимущество в том, что они имеют гораздо меньше побочных эффектов. Кроме того, селективные препараты удобнее в применении, так как воздействуют только на определённые органы.

Показания к назначению В1-адреномиметиков:

  1. Острая сердечная недостаточность.
  2. Шок любой этиологии.
  3. Коллапс.
  4. Декомпенсированные пороки сердца.
  5. Редко – ишемическая болезнь сердца тяжёлой степени.

В2-агонисты назначают при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни лёгких. В большинстве случаев эти препараты применяются в виде аэрозолей. Иногда медикамент «Фенотерол» используют в гинекологической практике для замедления родовой деятельности и профилактики выкидыша. В этом случае препарат вводят внутривенно.

Следует помнить, что лекарственные средства группы бета-адреномиметиков имеют ряд противопоказаний и побочных действий. Особенно это касается неселективных В-агонистов. Побочные эффекты этих медикаментов – это развитие гипергликемии, тремора конечностей, нарушений ритма сердца, возбуждения центральной нервной системы и т. д. Бета-1-агонисты относятся к сильнодействующим лекарственным средствам, поэтому используются лишь в случаях острой необходимости. Они противопоказаны пациентам, имеющим в анамнезе такие патологии: желудочковая аритмия, субаортальный стеноз, феохромоцитома. Также их нельзя применять при тампонаде сердца.

В2-агонисты противопоказаны в следующих случаях:

  1. Непереносимость бета-адреномиметиков.
  2. Беременность, осложнённая кровотечением, отслойкой плаценты, угрозой прерывания.
  3. Дети, не достигшие 2 лет.
  4. Воспалительные процессы в миокарде, нарушения ритма.
  5. Сахарный диабет.
  6. Стеноз аорты.
  7. Артериальная гипертензия.
  8. Острая недостаточность сердца.
  9. Тиреотоксикоз.

Препарат «Сальбутамол» относится к В2-агонистам короткого действия. Он применяется при синдроме бронхообструкции. Чаще всего используется в аэрозолях по 1-2 дозе (0,1-0,2 мг). Детям предпочтительно делать ингаляции через небулайзер. Также существует таблетированная форма препарата. Дозировка для взрослых составляет 6-16 мг в сутки.

Медикамент используется в качестве монотерапии при легкой степени бронхиальной астмы. Если у пациента средняя или тяжелая стадия заболевания, применяются пролонгированные лекарственные средства (бета-адреномиметики длительного действия). Они являются базисной терапией при бронхиальной астме. Для быстрого купирования приступа удушья используют препарат «Сальбутамол». Цена медикамента составляет от 50 до 160 рублей в зависимости от производителя и дозы, содержащейся во флаконе.

источник

Были созданы в конце 80-х годов. Они обеспечивают бронхорасширяющий эффект на протяжении 12 часов, что позволяет уменьшить кратность приемов до 2 раз в сутки. Эти препараты обычно назначают больным при наличии признаков недостаточной эффективности проводимой базисной терапии. Их можно использовать для сокращения числа приступов астмы, особенно в вечерние и ночные часы. Эффект от этих препаратов наступает несколько позже, поэтому они не предназначены для купирования острых приступов астмы. Пролонгированные адреномиметики представлены следующими препаратами: сальбутамол (Вольмакс, Сальтос), кленбутерол (Кленбутерол, Спиропент), сальметерол (Серевент, Сальметер), формотерол (Оксис Турбухалер, Форадил).

Действующее вещество: сальбутамол. Пролонгированный препарат сальбутамола с осмотически управляемым механизмом высвобождения лекарственного вещества, который обеспечивает его подачу одинаковыми дозами в течение не менее 9 часов. Это обеспечивает и улучшение переносимости, и уменьшение кратности приема до 2 раз в сутки. При этом эффективность такой формы оказалась вы­ше по сравнению с 4 кратным приемом стандартной дозы обычного сальбутамола. Выпускается в таблетках по 4 и 8 мг. Применяется у взрослых по 8 мг 2 раза в день, у детей с 3 до 12 лет по 4 мг 2 раза в день. Таблетку нельзя разжевывать и делить.

Действующее вещество: формотерол. Препарат относится к новым (β2-адреномиметикам пролонгированного действия. Благодаря особому строению молекулы, препарат оказывает продолжительный эффект не только при приеме внутрь (как его предшественники), но и при ингаляционном введении. Терапевтическая эффективность достигается уже через 1-3 минуты. Показано, что формотерол в течение 12 часов после приема проявляет не меньший бронхорасширяющий эффект, чем сальбутамол на пике своего действия. Выпускается в виде порошка для ингаляций в турбухалере по 60 доз, по 4,5 мкг и 9 мкг в 1 дозе. Создаваемый благодаря турбухалеру поток воздуха захватывает мельчайшие частицы препарата, что приводит к лучшему его проникновению в мелкие бронхи. Применяется у взрослых по 4,5-9 мкг 1 -2 раза в день.

Сальметерол – активное вещество препарата – селективный агонист β2-адренорецепторов, который вызывает продолжительное расширение бронхов, что ведет к улучшению функциональной способности легких и обеспечивает стойкую бронходилатацию в течение 12 часов после ингаляции.

Препарат обладает также противовоспалительной активностью, ингибирует вызванное гистамином пропотевание белков плазмы через сосудистую стенку и освобождение медиаторов воспаления в легких. Продолжительное действие препарата позволяет использовать Сальметер в терапии больных с ночной формой бронхиальной астмы и при астме физического усилия, улучшая качество жизни и продлевая спокойный сон. Кроме того, Сальметер применяется для лечения хронических обструктивных бронхитов и других заболеваний, сопровождающихся обратимой обструкцией бронхов. Следует отметить, что препарат не относится к средствам неотложной помощи и не должен использоваться для купирования приступа бронхиальной астмы. Для лечения умеренной и среднетяжелой бронхиальной астмы оптимальная доза Сальметера — 50 мкг 2 раза в день. Пациентам с тяжелой формой -100 мкг 2 раза в день. Препарат в терапевтических дозах очень хорошо переносится. Случаи побочных реакций, связанных с возбуждением легочных β2-адренорецепторов (тахикардия, тремор, сердцебиение, головная боль) могут возникать при применении Сальметера в дозе свыше 200 мкг в сутки. Формой выпуска препарата является дозированный аэрозоль для ингаляций, одна доза которого содержит 25 мкг сальметерола ксинафоата. Аэрозоль содержит 120 доз.

Действующее вещество: сальбутамола темисукцинат. Селективный β2-адреномиметик от отечественного производителя, который имеет оригинальную форму выпуска. Лекарственное ядро с осмотически активным компонентом покрыто оболочкой с калиброванным отверстием. Вода через оболочку проникает в ядро и растворяет его содержимое. Под действием осмотического давления раствор выбрасывается наружу с постоянной скоростью, что обеспечивает пролонгированный эффект препарата в течение 12 часов. Выпускается в таблетках по 7,23 мг. Применяется у взрослых по 1 таблетке 2 раза в день. Таблетку нельзя разжевывать и делить.

Действующее вещество: сальметерол. Сальметерол также относится к новым пролонгированным формам адреномиметиков. Благодаря уникальной структуре молекулы препарат характеризуется пролонгированным эффектом и самой высокой селективностью в отношении (β2-адренорецепторов. Показано, что сальметерол ингибирует продукцию медиаторов тучными клетками, влияет на раннюю и позднюю фазу ответа на аллерген при бронхиальной астме, а также уменьшает бронхиальную гиперреактивность. Выпускается в форме дозированного аэрозоля по 60 и 120 доз, по 25 мкг в 1 дозе и в форме ротадисков с сухим порошком по 50 мкг в 1 дозе со специальным устройством — дискхалером — для ингаляций, которое не требует координации дыхания во время маневра. Применяется с 4 лет по 25-50 мкг 2 раза в день.

Действующее вещество: кленбутерола гидрохлорид. Селективный β2-адреномиметик, который стимулирует отхождение мокроты. Не воздействует на сердечно-сосудистую систему. Начинает действовать уже через 5-10 минут после приема, продолжительность действия составляет до 14 часов. Не имеет возрастных ограничений в применении. Для детей раннего возраста разработана форма сиропа. Выпускается в таблетках по 0,02 мг и в сиропе по 0,005 мг в 1 мл. Применяется у взрослых по 1 таблетке 2 раза в день, у детей до 12 лет по 0,0012 мг на 1 кг веса в сутки.

Препарат, содержащий активное вещество формотерол, оказывающее бронхолитическое действие и предупреждающее бронхоспазм. Форадил ингибирует высвобождение гистамина, лейкотриенов и других медиаторов аллергии. Селективный агонист β2-адренорецепторов. Начало действия наступает через 1-3 минуты, терапевтический эффект сохраняется в течение 12 часов. Применяется для профилактики и лечения бронхоспастического синдрома у больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом, а также для профилактики бронхоспазма, вызываемого вдыханием аллергенов, холодного воздуха или физической нагрузкой. Продолжительность действия и выраженный противовоспалительный эффект делают Форадил препаратом первой линии для контроля течения заболевания и предотвращения ночных приступов. Форадил обладает способностью усиливать противовоспалительный эффект глюкокортикоидов, что делает оптимальной их комбинацию в лечении среднетяжелой и тяжелой форм бронхиальной астмы и позволяет избежать увеличения дозы гормональных препаратов. Форадил эффективен в лечении хронической обструктивной болезни легких, в том числе хронического бронхита и эмфиземы. При длительном приеме Форадил не накапливается в организ­ме и не вызывает тахифилаксии. Важным преимуществом Форадила является высокая степень его безопасности, особенно относительно сердечно-сосудистой системы, что может быть решающим фактором при выборе терапии у пожилых и ослабленных больных. Также Форадил рекомендован для использования в педиатрической практике. (Не рекомендуется применение препарата у детей младше 5 лет). Выпускается в виде порошка для ингаляций в капсулах в комплекте с аэролайзером.

Существует группа комбинированных лекарственных средств, которые содержат в своем составе 2 компонента: бронхорасширяющий и базисный (противовоспалительный) препараты. На рынке эта группа средств представлена следующими препаратами: Дитек, Интал Плюс, Серетид.

Действующие вещества: фенотерола гидробромид, кромогликат натрия. Комбинированный препарат, который сочетает в себе бронхорасширяющее действие фенотерола и противовоспалительную активность кромогликата. Клинические испытания показали, что компоненты обладают синергизмом действия: фенотерол усиливает антиаллергическую активность кромогликата, а кромогликат потенцирует бронхолитическую активность фенотерола, что позволило снизить дозировку фенотерола и обеспечить хорошую переносимость препарата. Выпускается в форме дозированного аэрозоля по 200 доз, в одной дозе 50 мкг фенотерола и 1 мг кромогликата. Применяется у взрослых и детей с 6 лет по 2 толчка 4 раза в день.

Действующие вещества: сальбутамола сульфат, кромогликат натрия. Комбинированный препарат, разработанный специально для обеспечения адекватной терапии легкой и среднетяжелой астмы у пациентов, требующих одновременного назначения адреномиметиков и кромогликата. Селективный β2-адреномиметик сальбутамол обеспечивает быстрое облегчение симптомов, к чему стремится сам пациент, а кромогликат оказывает противовоспалительное действие, что так необходимо пациэнту для профилактики обострений заболевания. Таким образом, Интал Плюс улучшает сотрудничество пациента и врача в лечении астмы. Выпускается в виде дозированного аэрозоля по 200 доз, по 100 мкг сальбутамола и 1 мг кромогликата в 1 дозе. Применяется у взрослых и детей с 12 лет по 2 толчка 4 раза в день.

Дитек и Интал Плюс рекомендуются производителями в качестве препаратов базисной терапии. Необходимо сказать, что после стабилизации состояния на фоне лечения, когда потребность в бронхорасширяющих препаратах исчезнет, необходимо перейти на прием некомбинированных базисных препаратов кромогликата натрия.

Действующие вещества: сальметерола ксинафоат, флютиказона пропионат. В состав препарата входят 2 активных компонента: сальметерол — селективный пролонгированный β2-адреномиметик — устраняет симптомы астмы, а флютиказон оказывает выраженный противовоспалительный эффект, что приводит к уменьшению симптомов и снижению частоты обострений. Комбинированный препарат оказывается очень удобным для пациентов, которые нуждаются и в ингаляционных ГКС, и в поддерживающей терапии адреномиметиками. Препарат не предназначен для купирования острых приступов! Выпускается в оригинальной форме: порошковый ингалятор «Мультидиск», внутри которого находится лента из фольги с 60 ячейками. В каждой ячейке содержится 1 доза препарата: 50 мкг сальметерола и 100 мкг, или 250 мкг, или 500 мкг флютиказона. Применяется с 4 лет в индивидуальной дозе 2 раза в день.

Холинолитики – вторая группа бронхорасширяющих препаратов, которая используется в лечении обострений бронхиальной астмы. Стимуляция холинорецепторов вызывает спазм гладких мышц бронхов, повышает активность тучных клеток и выброс ими медиаторов аллергии, увеличивает продукцию бронхиального секрета. Холинолитики способны блокировать холинорецепторы, предотвращая все описанные явления. По сравнению с адреномиметиками эти препараты обладают меньшей бронхорасширяющей активностью, но при этом к ним не развивается привыкание при длительном применении. Эти препараты незаменимы в лечении хронического обструктивного бронхита. Холинолитики не воздействуют на адренорецепторы сердца и сосудов, поэтому являются препаратами выбора в лечении пациентов с сопутствующей сердечнососудистой патологией и пожилых людей. Препараты этой группы хорошо переносятся, но возможны редкие побочные эффекты в виде сухости во рту, першения в горле, кашля после ингаляции. Холинолитики представлены следующими препаратами: ипратропиум бромид (Арутропид, Атровент, Итроп), тровентол (Тровентол), окситропиум бромид (Оксивент).

Действующее вещество: ипратропиума бромид. Является селективным антихолинергическим препаратом. Больные с бронхиальной астмой без признаков атопии, с признаками хронического бронхита и повышенным отделении мокроты реагируют на Атровент сильнее, чем другие группы больных. В старших возрастных группах эффект на препарат оказывается более выраженным и иногда сравним с эффектом бета-адреномиметиков. Больные с атопической бронхиальной астмой слабее реагируют на Атровент. При длительном применении снижает гиперреактивность бронхов. Характеризуется минимальной степенью всасываемости, поэтому не обладает системными эффектами. После ингаляции бронхолитический эффект достигает максимума к концу 1-го часа и сохраняется в течение 5-6 часов. Выпускается в форме дозированного аэрозоля по 200 доз, 20 мкг в одной дозе и раствора для ингаляций во флаконе по 20 мл, 250 мкг в 1 мл. Применяется в форме аэрозоля по 2-4 дозы 3-4 раза в день, в форме раствора взрослым по 40 капель, детям 6-12 лет по 20 капель, детям до 6 лет по 8-20 капель 3-5 раза в день.

Действующее вещество: оксигролиума бромид. Является холинергическим препаратом, который действует на холинорецепторы дыхательных путей. Обеспечивает защиту бронхиальной системы, которая при хронических обструктивных заболеваниях легких проявляет гиперчувствительность к раздражающим веществам, вызывающим бронхоспазм. Отличается длительностью защитного эффекта — 10-12 часов, поэтому может применяться 2 раза в день. Выпускается в форме дозированного аэрозоля по 300 доз в комплекте со спенсером, 0,1 мг в 1 дозе. Применяется у взрослых и детей школьного возраста по 2 дозы 2 раза в день.

Одновременное применение антихолинергических препаратов и адреномиметиков приводит к усилению эффективности терапии, причем достигаемый эффект превышает простую суммацию отдельно каждого препарата. Это послужило поводом для создания комбинированной формы – Беродуал.

Действующие вещества: ипратропиума бромид, фенотерол. Комбинированный препарат, который по своей эффективности и скорости наступления действия не уступает Беротеку. При этом по сравнению с Беротеком нежелательные эффекты наблюдаются реже, что связано с 4-х кратным уменьшением дозы фенотерола. Комбинация препаратов приводит к расширению показаний к применению: бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит и их сочетание у одного больного, а также к увеличению продолжительности действия Беродуала за счет длительного эффекта ипратропиума. Препарат начинает действовать уже через 30 секунд, эффективность сохраняется более 6 часов. Выпускается в форме дозированного аэрозоля по 300 доз (в одной дозе 50 мкг фенотерола и 20 мкг ипратропиума), раствора для ингаляций во флаконах по 20 мл (в 1 мл 500 мкг фенотерола и 250 мкг ипратропиума). В форме аэрозоля при­меняется с 3 лет по 1-2 дозы 3 раза в день, в форме раствора — у взрослых по 1-4 мл 3-6 раз в день, у детей с грудного возраста в индивидуальной дозе.

Эта группа препаратов используется в лечении бронхиальной астмы более 50 лет. Препараты теофиллина расслабляют мышцы бронхов, стабилизируют мембраны тучных клеток, расширяют сосуды сердца, легких, почек, вызывают слабый мочегонный эффект, снижают давление в малом круге кровообращения, а также увеличивают силу и частоту сердечных сокращений. Общими побочными эффектами этих препаратов являются: тошнота, рвота, боли в животе, беспокойство, возбуждение, мышечный тремор, тахикардия, головокружения, головная боль. В настоящее время используются 2 формы теофиллина: препараты быстрого действия и препараты с замедленным высвобождением лекарственного вещества.
Препараты теофиллина быстрого действия.
Прием внутрь этой группы препаратов оправдан для купирования легких приступов астмы, а также после купирования приступа адреномиметиками для полного восстановления бронхиальной проходимости. Внутривенное введение препаратов теофиллина используется в лечении среднетяжелых и тяжелых приступов, в том числе при неэффективности терапии адреномиметиками. Подобное лечение проводится только под контролем врача! В настоящее время на рынке представлены препараты производного теофиллина — аминофиллина (Аминомал, Аминофиллин, Эуфиллин).

Действующее вещество: аминофиллин. Препарат с бронхорасширяющим, спазмолитическим, сосудорасширяющим, мочегонным действием. Эуфиллин может применяться внутрь или в виде внутривенных инъекций. Внутримышечный и ингаляционный путь введения признаны нецелесообразными. Показан для лечения бронхиальной астмы, легочной гипертензии, сердечной астмы, хронической недостаточности мозгового кровотечения. В лечении бронхиальной астмы может сочетаться с назначением других бронхолитиков. Выпускается в таблетках по 0,15 г, в ампулах в виде 2,4% раствора по 5 и 10мл. Применяется у взрослых по 1 таблетке 4 раза в день после еды, у детей — исходя из средней суточной дозы 15 мг на 1 кг массы тела. Доза для внутривенного введения подбирается индивидуально.

Пролонгированные препараты теофиллина используются в комплексной терапии при недостаточном эффекте базисной терапии, а также для предупреждения приступов астмы, особенно, ночных. Созданы 2 поколения пролонгированных форм теофиллина: препараты 1-го поколения с двукратным режимом дозирования и препараты 2-го поколения с однократным режимом дозирования. К препаратам 1-го поколения относятся: Вентакс, Дурофиллин, Сабидал, Спофиллин ретард, Теопэк, Теотард, Теостат, Тео-Дур, Теоград, Теобиолонг. К препаратам 2-го поколения относятся: Дилатран АР, Ретафил, Тео-24, Унифил, Эуфилонг.

Действующее вещество: теофиллин. Обладает мощным бронхорасширяющим эффектом и оказывает противовоспалительное действие на бронхиальную стенку. Снижает потребление кортикостероидов у больных со стероидзависимой астмой. Совершенная лекарственная форма в виде капсул обеспечивает равномерное высвобождение теофиллина в течение длительного времени не зависимо от приема пищи и условий пищеварительного тракта. Выпускается в форме капсул в 3-х дозировках: 100, 200, 300 мг, что позволяет выбрать оптимальную для каждого пациента дозу. Применяется у взрослых в средней дозе 10 мг на кг в сутки, у детей с 3-х лет — 15 мг на кг в сутки в 2 приема.

Действующее вещество: теофиллин. Пролонгированный препарат теофиллина, прием которого 1 раз в сутки перед сном дает возможность избежать утренних приступов астмы. Выпускается в виде таблеток по 200 и 300 мг, которые можно делить. Разрешен к применению с раннего детского возраста при достижении массы тела 12 кг. Применяется 1 раз в день в индивидуальной дозе, зависящей от массы тела.

Действующее вещество: теофиллин. Препарат от отечественного производителя. Обладает характерными свойствами теофиллина, но сочетание со специальным полимерным носителем обеспечивает дозированное высвобождение теофиллина в желудочно-кишечном тракте. Пик концентрации теофиллина в крови наблюдается через 3-6 часов после приема таблетки, а общая продолжительность действия составляет 12-24 часа. Выпускается в таблетках по 0,3 г. Применяется у взрослых в средней дозе по 1 таблетке 2 раза в день после еды. Таблетку можно делить пополам, но нельзя разжевывать.

Читайте также:  Флг при бронхиальной астме

Действующее вещество: теофиллин. Оказывает противоастматическое и бронхорасширяющее действие. Полимерическая гидрофильная матрица обеспечивает постоянное выделение препарата в течение 12 часов, и это выделение не зависит от условий пищеварительного тракта, от приема пищи. Возможно применение у детей с 3 лет. Выпускается в виде таблеток по 100 и 300 мг. Применяется в средней дозе 10 мг на 1 кг массы в день у взрослых и 12 мг на 1 кг массы у детей в 2 приема. Таблетку можно делить пополам, но нельзя разжевывать.

Действующее вещество: теофиллин. Оказывает выраженное бронхолитическое действие, улучшает отхождение мокроты, стабилизирует мембраны тучных клеток, уменьшает легочное сосудистое сопротивление. Высвобождение лекарственного вещества из капсул происходит таким образом, что после однократного вечернего приема концентрация препарата в крови поддерживается в течение почти всех суток с максимумом в ночные и ранние утренние часы, когда имеется наибольшая вероятность возникновения удушья. Выпускается в виде капсул по 250 и 375 мг. Применяется в средней дозе для взрослого 12 мг на 1 кг массы в сутки, для детей с 6 до 12 лет — 20 мг на 1 кг в сутки.

источник

Автор: Синицкий В.А. · Опубликовано 2018/01/13 · Обновлено 2018/01/14

Адреномиметики при бронхиальной астме разделяют на селективные (активируют исключительно бета-2 рецепторы) и неселективные (активируют бета-1 и бета-2 рецепторы). Активация бета-2 адренорецепторов способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и приводит к их расширению.

Адреномиметики при бронхиальной астме должны стимулировать именно бронхиальные бета-2-адренорецепторы, что приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) в гладкой мускулатуре бронхов. Помимо этого, адреномиметики слегка препятствуют высвобождению медиаторов бронхоспазма из тучных клеток. Что немаловажно при лечении бронхиальной астмы. Читайте подробнее на нашем сайте про другие адреномиметики.

Селективные адреномиметики в больших дозах помимо активации бета-2 рецепторов в бронхах, могут также активировать бета-1 рецепторы в сердце и альфа-адренорецепторы в сосудах. Основные побочные эффекты адреномиметиков, такие как повышение АД, тахикардия, связаны именно с этими рецепторами. Поэтому предпочтительнее принимать селективные, нежели неселективные адреномиметики при бронхиальной астме (о которых будем говорить ниже). Так как селективные возбуждают их только в больших дозах, а неселективные – в любых.

Селективные адреномиметики при бронхиальной астме назначаются в дозированных аэрозольных ингаляторах.

Небулайзеры применяются только у тех пациентов, которые не могут правильно использовать ингалятор (у детей)

Частицы адреномиметиков, которые вдыхаются через небулайзер в 3-4 раза больше, чем аэрозольные, поэтому дозы этих препаратов в небулайзерах, соответственно, в 3-4 раза в больше. Селективные адреномиметики при бронхиальной астме подразделяются на препараты длительного и короткого действия.

Основными препаратами, которые относятся к селективным адреномиметикам длительного действия (12 часов и более), являются:

Препараты характерны высокой липофильностью, что способствует их накоплению в мембранах гладкомышечных клеток. Благодаря этому обеспечивается длительность действия. Эту группу лекарственных средств чаще всего применяют при бронхиальной астме. А именно:

  1. в комбинациях с ингаляционными глюкокортикоидами, когда последние оказывают недостаточный эффект (например при появлении ночных приступов астмы);
  2. в комбинациях с глюкокортикоидами с целью снизить их дозу и этим избежать побочных эффектов;
  3. для профилактики приступов астмы физического усилия.

Такие ограничения в применении препаратов данной группы обоснованы повышением риска смерти от бронхиальной астмы. Селективные адреномиметики длительного действия нельзя резко отменять и использовать для монотерапии бронхиальной астмы, а также для купирования ее приступов.

Кленбутерол является препаратом допинга для спортсменов, так как обладает анаболическим эффектом.

Основные представители селективных адреномиметиков короткого действия (эффект длится 3-4 часа):

  • тербуталин,
  • фенотерол (беротек),
  • сальбутамол (альбутерол),
  • левалбутерол,
  • битолтерол,
  • метапротеренол (алупент),
  • пирбутерол.

Препараты этой группы оказывают сильный, быстрый (в течение 5 минут) и кратковременный (3-4 часа) эффект. Селективные адреномиметики короткого действия являются самыми эффективными препаратами для купирования приступа бронхиальной астмы. Адреномиметики при бронхиальной астме применяются в форме аэрозоля, для того чтобы избежать системных побочных эффектов. При применении подкожно тербуталин может заменить эпинефрин (который относится к неселективным адреномиметикам, о нем читайте ниже) для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Применение данной подгруппы для профилактики приступов бронхиальной астмы не рекомендовано, так как:

  • они действуют кратковременно,
  • при длительном применении может развиваться устойчивость к их бронхолитическому действию,
  • повышается риск развития побочных эффектов.

К неселективным адреномиметикам при бронхиальной астме (активируют бета-1 и бета-2 рецепторы) относятся:

  • изопреналин (изопротеренол, изадрин),
  • эпинефрин (адреналин),
  • эфедрин.

Препараты данной группы в настоящее время при лечении бронхиальной астмы применяются редко, так как чрезмерно сильно стимулируют сердечно-сосудистую систему посредством активации альфа и/или бета-1 адренорецепторов. Неселективные адреномиметики при бронхиальной астме оказывают следующие наиболее частые побочные эффекты:

  1. тахиаритмии,
  2. тремор,
  3. чувство тревоги,
  4. сердцебиение.

Врач общей практики. Автор 11 научных публикаций, нескольких внедрений в учебный и лечебный процессы. Призер республиканской научно-практической конференции молодых ученых.

источник

Исходя из патогенеза бронхиальной астмы, в борьбе с астматическими проявлениями применяют бронхорасширяющие средства и противовоспалительные препараты.

Адреномиметики при бронхиальной астме быстро снимают симптомы удушья. Следует помнить, что все бронхолитики обладают симптоматическим действием.

То, насколько часто они используются, будет индикатором эффективности основной, базисной терапии.

Итак, адреномиметики — обширная группа лекарственных средств, оказывающих стимулирующее воздействие на адренорецепторы. Адренорецепторы локализуются во всех тканях организма — они встроены в клеточные мембраны, представляют собой особые белковые молекулы.

Эффект адреномиметиков определяется воздействием на рецепторы, что приводит к определенным метаболическим изменениям. В итоге может возникать спазм или расширение сосудов и т. д.

Адреномиметики оказывают стимулирующее воздействие на адренорецепторы, подобное действию адреналина и норадреналина. Когда молекула агониста соединяется с рецептором на поверхности клетки, происходит взаимодействие с регуляторным белком.

Этот белок способствует активации особого фермента, стимулирующего синтез аденозинмонофосфата — вещества, участвующего в передаче сигналов в клетке. Вследствие этого в клетке происходят определенные химические процессы, в результате которых изменяется концентрация кальция.

На этот процесс реагирует гладкая мускулатура различных органов, расслабляясь или сокращаясь.

Эффект действия препаратов зависит от типа рецепторов, на которые осуществляется воздействие.

Хотя адренорецепторы бывают 5 типов, мы остановимся только на бета1- и бета2-адренорецепторах, раз речь идет об астме.

Итак, бета1-адренорецепторы локализованы в сердце, и их стимулирование приводит к увеличению ЧСС, повышению артериального давления. Также они находятся в почках.

Бета-2-адренорецепторы локализуются в бронхах, скелетной мускулатуре, сосудах, сердце и других органах. Эффектом их стимуляции будет расслабление гладкой мускулатуры бронхов, снятие спазма, расширение просвета бронхиального дерева.

При астме адреномиметики оказывают симптоматический эффект и используются для купирования и предотвращения приступов.

Адреномиметики, применяемые при бронхиальной астме, разделяются на селективные и неселективные. Первые характеризуются тем, что воздействуют только на бета2-рецепторы, а вторые и на бета1, и на бета2.

При бронхиальной астме бета-агонисты должны воздействовать именно на бронхиальные бета2-рецепторы. Бета2-адреномиметики бывают длительного и короткого действия. Первые обладают пролонгированным эффектом и помогают предупредить ночные приступы, а вторые применяют в качестве средств против обострения астмы.

Следует обратить внимание на то, что адреномиметики, будь то селективные или неселективные, используют только по назначению врача. Если речь идет о адреномиметиках короткого действия, то это экстренные средства, которые ни в коем случае не следует применять бесконтрольно.

Они дают хороший терапевтический эффект, однако могут вызывать побочные явления – аритмию, гипертонический криз или гипотонию и многое другое. Пациентам с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, атеросклерозом сосудов головного мозга, заболеваниями щитовидной железы применять такие средства рекомендуется с осторожностью, в той дозе и с той частотой, которую определил врач.

Бета-адреномиметики при бронхиальной астме используются как селективные, так и неселективные. Назначаются селективные адреномиметики короткого действия в форме аэрозоля, что позволяет быстро снять симптомы бронхиальной астмы.

Если ребенок не может в силу возраста использовать ингалятор, применяют специальные приборы для распыления лекарственного раствора — небулайзеры. Дозы препаратов для ингаляции при помощи небулайзера выше.

В больших дозах могут активировать бета1-адренорецепторы, альфа-адренорецепторы в сосудах. Неселективные возбуждают эти рецепторы в любых дозах. С этим связаны побочные эффекты — повышение артериального давления, увеличение ЧСС.

Некоторые селективные антагонисты бета-адренорецепторов:

Как было отмечено выше, бета-адренометики при бронхиальной астме применяют в комбинации с глюкокортикоидами и другими средствами. К средствам длительного действия относят, например, формотерол.

Длительный эффект связан с накоплением вещества в мембранах гладкомышечных клеток. При комбинации с глюкокортикоидами усиливают эффект гормонов, позволяют снизить их дозировку и, соответственно, уменьшить побочные эффекты при использовании для предотвращения ночных приступов, а также проявлений астмы физического напряжения.

Эти препараты не могут использоваться для монотерапии и в качестве экстренных средств для купирования удушья. Также следует избегать резкой отмены таких препаратов.

При применении оптимальных доз адреномиметиков короткого действия бета1-адренорецепторы миокарда практически не стимулируются.

В эту группу входят следующие препараты:

При приступе удушья адреномиметики короткого действия быстро купируют обострение — при ингаляционном введении эффект наблюдается уже спустя четыре минуты и длится на протяжении нескольких часов. Также они применяются для предупреждения проявлений астмы физического усилия.

Препараты этой группы не подходят для профилактического лечения — это средства экстренной помощи, которые действуют непродолжительное время. При частом использовании их эффективность может уменьшиться. Регулярное применение сальбутамола приводит к учащению приступов астмы физического усилия и увеличивает выраженность воспаления.

Для правильного введения лекарства при помощи ингалятора необходимы соответствующие навыки. В противном случае в бронхиальное дерево попадет меньше лекарства, чем требуется.

Неселективные адреномиметики при бронхиальной астме
Стимулируют бета1-, бета2-, альфа-адренергические рецепторы. При бронхиальной астме применяют следующие неселективные адреномиметики:

Как было отмечено выше, неселективные адреномиметики оказывают активное воздействие на сердечно-сосудистую систему даже в небольших дозах, провоцируют повышение артериального давления.

Важно, что для поддержания нормального качества жизни оптимален ступенчатый подход к использованию препаратов, который предполагает повышение доз и увеличение количества приемов по мере усугубления заболевания. Главная цель — контролировать астму, принимая минимальные дозы лекарств.

Если состояние пациента ухудшается, доза и частота приема увеличивается. Если астма хорошо поддается контролю, то доза и частота приема уменьшается. Чтобы перейти с одной ступени на другую, необходимо хорошо контролировать заболевание в течение определенного времени.

Цель лечения — поддерживать нормальное качество жизни, сохранять привычную физическую активность.

Прогноз бронхиальной астмы во многом зависит от того, выполняет ли пациент все предписания, которые касаются как схемы приема препаратов, так и общих правил, знания различий между препаратами базисной и неотложной терапии, профилактических мер.

Даже в период ремиссии в дыхательных путях сохраняется воспалительный процесс, но это не означает, что достичь хорошего самочувствия невозможно. Не стоит надеяться лишь на лекарственные средства: необходимо исключать контакты с аллергенами, соблюдать элиминационные диеты и в целом бережно относиться к своему здоровью.

источник

Бета-2-агонисты — старейшие и наиболее широко используемые препараты для лечения бронхиальной астмы. Нет ни одного крупного обобщения, за последние 20 лет, где бы не отмечалось, что ингаляционные бета-агонисты являются средством выбора при терапии обострений бронхиальной астмы. При объяснении механизма воздействий бета-агонистов внимание фокусируется в основном на бета-2-адренергическом рецепторе дыхательных путей, который принципиально отвечает за бронхорасширяющий эффект.

Классификация адренергических рецепторов основана на патофизиологических эффектах различных агонистов, результатах исследования активности и связывания агонистов и антагонистов этими рецепторами и последующего определения их строения (последовательности аминокислот).

Структура и функция бета-2-адренергических рецепторов. Адренергические рецепторы являются членами большой суперсемьи G-белок-связанных рецепторов и их функционирование осуществляется посредством аденилатциклазной системы. Бета-2-адренергический рецептор содержит семь гидрофобных трансмембранных участков. Его функция зависит от связывания с Gs-белком, который стимулируется аденилатциклазой, ведущей к увеличению уровня цАМФ в клетке, действующей как вторичный мессенджер и вызывающий активацию функции рецептора. По крайней мере, отчасти действие бета-2-адренергического рецептора на гладкую мышцу заключается в открытии кальцием-активируемых калиевых каналов, через цАМФ или прямо через Gs-белок. Повышенные концентрации цАМФ, кроме расслабления гладких мышц бронхов, ингибируют высвобождение медиаторов реакции гиперчувствительности немедленного типа, особенно из тучных клеток [Liggett S.В., Raymond J.R., 1993].

После связывания рецептора или передачи сигнала отмечается снижение чувствительности бета-2-адренергического рецептора к дальнейшей стимуляции. Этот процесс десенситизации имеет две фазы. Первая, продолжительностью от нескольких секунд до минут, характеризуется отщеплением бета-2-адренергического рецептора от Gs-белка путем фосфорилирования цитоплазматических участков. В этом случае происходит быстрое отщепление рецептора и быстрое восстановление связи при удалении активирующего стимула. Вторая фаза десенситизации связывается с длительной экспозицией агониста в течение нескольких часов и проявляется снижением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушением связи рецептора с аденилатцик-лазной системой. Этот процесс может быть связан с механизмами, независимыми от цАМФ, или вызываться цАМФ через снижение транскрипции м-РНК для бета-2-адренергического рецептора. Существуют также механизмы, вызывающие новый синтез рецепторов через цАМФ, модулирующую экспрессию бета-2-адренергического рецептора [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Распределение бета-2-адренергических рецепторов. Бета-2-адренергические рецепторы широко представлены в дыхательных путях и присутствуют на гладкомышечных клетках, эпителии, в подслизистых железах, альвеолах, пресинаптических нервах, также как на многочисленных воспалительных клетках, участвующих в астматическом процессе [Johnson М., 1998]. Хотя иннервации гладкой мускулатуры адренергическими нервами у человека нет, бета-2-адренергические рецепторы представлены здесь обильно. Напротив, легочные сосуды богаты симпатической иннервацией. Принципиальное действие бета-2-агонистов состоит в стимуляции соответствующих рецепторов гладкой мускулатуры, ведущей к бронходилятации. Максимальная плотность бета-адренорецепторов определяется на уровне мелких и средних бронхов. Хотя бета-2-агонисты могуттакже увеличивать мукоцилиарный клиренс, секрецию слизистых желез, продукцию сурфактанта, и модулировать холинергическую нейротрансмиссию, эти эффекты минимальны по сравнению с их действием на гладкую мускулатуру [Barnes P.J., 1993].

Классификация симпатомиметиков и их фармакологическое воздействие. R.P.Ahlquist (1948) впервые классифицировал два типа: адренорецепторов: альфа-рецепторы, с наивысшей аффинностью к адреналину, и бета-рецепторы, характеризующиеся высокой аффинностью к изопротеренолу. Стимуляция альфа-рецепторов вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция бета-рецептора — ее релаксацию. А.М.Lands и соавт. (1967) в дальнейшем дифференцировали бета-агонисты на бета-1 и бета-2 подтипы. Бета-1 рецептор имеет равную аффинность к адреналину и норадреналину, бета-2 — большую аффинность к адреналину. Бета-2-рецепторы равномерно распределены по органам, бета-1 — представлены, главным образом, в миокарде. Однако 50% рецепторов желудочка и предсердия составляет таковые бета-2 подтипа [Barnes P.J., 1993].

Катехоламины, норадреналин и адреналин, конкурируют с экзогенно назначаемым адренергическим препаратом за связь с бета-2-рецепто-ром. К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие на альфа- и бета-адренорецепторы. В эту группу входят адреналин и эфедрин. Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно ме-таболизируются в печени, причем адреналин — с образованием метаболита с бета-блокирующей активностью.

В настоящее время препараты этой группы в клинике используются достаточно редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой бронхов. Столь узкий спектр показаний для препаратов данной группы обусловлен наличием у них достаточно большого числа побочных эффектов.

Среди неуниверсальных препаратов, т. е. агонистов бета-1 — и бета-2-адренорецепторов, выделяют селективные и неселективные симпато-миметики.

К неселективным симпатомиметикам относят препараты, стимулирующие и бета-1, и бета-2-адренорецепторы. В связи с быстрым и ощутимым эффектом, удобством использования ингаляционных форм эти препараты сразу нашли широкое применение. К неселективным препаратам относят изопреналина гидрохлорид (новодрин, изадрин), орцип-реналина сульфат (алупент, астмопент).

В начале 60-х годов в связи с широкой популярностью и часто бесконтрольным использованием этих препаратов был отмечен факт повышения смертности больных астмой от осложнений медикаментозной терапии.

Агонисты бета-адренорецепторов подразделяются на катехоламины и некатехоламины, соответственно изопротеренол и альбутерол (сальбутамол). Изменения в различных участках структуры бета-агониста позволяют увеличивать бета-2-специфичность и длительность бронходилятации. Бета-2-агонисты длительного действия, обладающие длинными липофильными боковыми цепями, закрепляются в смежном к бета-2-адренорецептору месте, пролонгируя эффективность препарата [Palmqvist М. et al., 1997]. При этом объективно достигается максимальный бронходилятирующий эффект при минимизации побочного действия. Идентифицированы гены, отвечающие за вариации бета-адренергического рецептора, что позволяет предположить, что они могут ассоциироваться с ночной астмой или другими особенностями астматического фенотипа [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Несмотря на длительное использование бета-2-агонистов, остается много вопросов и противоречий. Наибольшее количество вопросов связано с увеличением летальности при бронхиальной астме, описанной в виде “эпидемий”. В 1948 г. Benson и Perlman связывали передозировку ингаляций спрея адреналина с кардиотоксичностью и летальными исходами. Далее последовала оценка первого бета-агониста — изопреналина. Наблюдения касались передозировок и развития рефрактерного статуса у больных астмой и смерти, связанной с возрастающим использованием этого препарата. В начале 60-х годов описана самая большая “эпидемия” смертности от астмы, которая наблюдалась преимущественно в Уэльсе, Англии, Новой Зеландии и Австралии. Увеличение смертности с 1 до 3 на 100000 населения за этот период, было связано с появлением на рынке новой формы изопреналина. Van Metre в 1969 г. отметил, что тяжесть астматических атак уменьшается при уменьшении дозы назначаемого изопреналина и применении более активного неселективного бета-агониста — орципреналина. Выявленная взаимосвязь с последующим удалением с фармацевтического рынка этого продукта за относительно короткий период времени привела к снижению летальности до предшествующего уровня. Вторая «эпидемия” смертности от астмы отмечена в Новой Зеландии в конце 70-х — начале 80-х годов. После нескольких аналитических исследований эту эпидемию связали с введением относительно неселективного бета-агониста фенотерола. Выявлена высокая пропорция использования препарата среди тяжелых больных, очевидно не контролируемых другими препаратами.

В 1990 г. опубликовано исследование W.O.Spitzer, в котором был проведен анализ лекарственных назначений у 12301 больных астмой. Был выявлен высокий риск летального исхода, связанный с фенотеролом, сальбутамолом, оральными бета-агонистами и теофиллином. Риск смерти был значительно выше в тех случаях, когда длительность применения сальбутамола превышала 1 мес. Повышение летальности может быть связано с разными механизмами, которые включают нарушения ритма сердца, маскирующие действие бета-агонистов на прогрессирующий воспалительный процесс, отрицательное действие на воспаление в дыхательных путях. Фатальная астма описана у больных, злоупотреблявших использованием бета-агонистов [Sears M.R. etal., 1990]. Мнение специалистов о негативном влиянии некоторых бета-агонистов в нормальных или повышенных дозах не разделяется другими авторами. Анализ тех же самых данных и обзоров приводит этих авторов к совершенно другим, менее тревожным заключениям. Предполагается, что во многих случаях тяжесть заболевания была фактором, предшествующим увеличению частоты использования и доз бета-агонистов [Me. Fadden E.R., 1995; Nelson H.S., 1995; Devoy М.А.В. et al., 1995]. В большинстве случаев таким больным не назначалась противовоспалительная терапия. Однако общим является мнение о том, что увеличение использования бета-агонистов выше стандартных рекомендуемых доз может иметь дополнительный отрицательный эффект и способствовать неблагоприятному исходу заболевания.

Эфедрин. Первые упоминания об использовании лекарственных препаратов симпатомиметического действия (производные эфедры) встречаются за несколько тысячелетий до новой эры. Эфедрин — первый бета-агонист для терапевтического использования. Синтезированный в 1923 г. эфедрин использовали в течение многих лет. Бронходилятирующий эффект у эфедрина непрямой, главным образом через норадреналин, выделяемый из окончаний адренергических нервов [Weiner N., 1980]. Первоначально эфедрин комбинировали с низкими дозами теофиллина и фенобарбитала для уменьшения побочных эффектов эфедрина на центральную нервную систему. Эфедрин имеет слабый бронхо-дилятирующий эффект и требуются дозы значительно большие (в 2,5— 10 раз), чем у прямо действующих новых оральных симпатомиметиков. Но при больших дозах наблюдаются побочные эффекты, такие как возбуждение, бессонница, тремор конечностей, гипертензия, задержка мочи. В связи с этим в настоящее время у детей эфедрин практически не используется.

Адреналин. Адреналин (эпинефрин) купирует проявления аллергических реакций немедленного типа (анафилактический шок, ангионевротический отек и др.). Препарат оказывает воздействие на альфа, бета-1 и бета-2-рецепторы. Адреналин — первый синтетический бета-агонист. В настоящее время этот препарат используется главным образом для лечения анафилаксии. Наилучший путь введения внутримышечный (действие начинается быстрее, чем при подкожном введении). Адреналин начинает действовать быстро, но эффект непродолжителен. Побочные действия касаются центральной нервной и кардиоваскулярной систем. Детям адреналин в разведении 1:1000 вводят из расчета 0,01 мл/кг (1,0 мг/мл), как правило, не более 0,3 мл 0,1% раствора. Если возникает необходимость та же доза может быть введена повторно с интервалом в 20 минут. У детей до 6 мес. достаточной является доза 0,05 мл, от 6 мес до 6 лет — 0,12 мл, от 6 до 12 лет -0,25 мл, старше 12 лет — 0,5 мл. Обращается внимание, что, адреналин показан больному бронхиальной астмой в случае, если он не может создать пик потока на выдохе [Баранов А.А., 1999].

Читайте также:  Что делать при первых признаках астмы

Изопротеренол. Изопротеренол (изопреналин) был первым препаратом, устойчивым к катехол-о-метилтрансферазе. Препарат назначался ингаляционно, в том числе через небулайзер, сублингвально, парентерально. При ингаляционном пути введения препарат быстро метабо-лизируется с образованием метоксиизопреналина, который в ряде случаев способен вызвать бронхоспазм. Максимальный эффект изопрена-лина наступает уже через 1-3 мин, однако, длится не более 1-1,5 часов. Небулизация 5% раствора в свое время была стандартной терапией обострений бронхиальной астмы [Fanta С.И. et al., 1986]. Однако кардиотоксичность изопротеренола, даже в низких дозах, сделали эту терапию непопулярной, и у детей практически не применяемой.

Тербуталин. Тербуталин — бета-2 селективный агонист короткого действия, который используется внутрь, парентерально и в аэрозольной формах. Как и другие селективные бета-агонисты тербуталин резистентен к катехол-о-метилтрансферазе и моноаминоксидазе, что позволяет назначать его различными путями. По сравнению с изопреналином, тербуталин в 2 раза активнее воздействует на тонус бронхиального дерева и значительно слабее на частоту сердечных сокращений. Действие тербуталина после 1 -2 ингаляции (0,25мг) сохраняется 4-4,5 ч [Moler F.W. et at., 1988]. Тербуталин назначается в порошкообразной форме с помощью турбухалера. Тербуталин сульфат (Бриканил Турбухалер) — многоразовый ингалятор сухого порошка. Содержит 0,5 мг в 1 ингаляции. Ингалятор активируется вдохом больного. Создаваемые турбулентные потоки захватывают при вдохе порошок активного вещества, что способствует его проникновению в бронхи. Назначается детям в возрасте старше 3 лет по 0,5 мг (1 доза) по потребности.

Сальбутамол. Сальбутамол — бета-2-агонист короткого действия, применяется с 1968 г. в таблетированной форме, в виде аэрозоля в растворе, дозированном ингаляторе и сухой пудре для ингаляций. Сальбутамол проявляет преимущественно бета-2-агонистическую активность. При оральном назначении бронходилятация развивается в течение 15 мин, с пиком от 2 до 4 ч и продолжительностью до 5 ч. После перорального приема спустя 30 мин препарат определяется в плазме, достигая максимального уровня через 2 ч. Ингаляция 200 мкг сальбутамола вызывает бронходилятацию через 1 мин, которая длится 4-6 ч. При ингаляционном введении только 10-20% введенной дозы достигает дистальных отделов бронхов и альвеол, при этом препарат не подвергается метилированию с участием фермента катехол-о-метилтрансферазы, то есть не трансформируется в метаболиты с бета-блокирующей активностью. Часть дозы, которая остается в дыхательных путях, а также оседает в ротоглотке и проглатывается — всасывается, попадает в системный кровоток, метаболизируется в печени и затем выводится с мочой в неизмененном виде и в виде фенольного сульфата. Степень связывания сальбутамола в белками плазмы составляет 10%.

Сальбутамол применяется с помощью дозирующего ингалятора 100 мкг препарата на каждый вдох (Вентолин, Саламол, Сальбутамол). У детей 2-6 лет разовая доза 100-200 мкг, 6-12 лет — 200 мкг, старше 12 лет — 200-400 мкг назначается не более 3-4 раза в сутки. Для лучшей доставки в дыхательные пути сальбутамол (Вентолин) применяют со спейсером (Бебихалер и Волюматик). Сальбутамол может использоваться через небулайзер, для чего выпускается в специальных пластиковых контейнерах (Вентолин-небулах), содержащих 2,5 мг препарата в виде сальбутамола сульфата в 2,5 мл физиологического раствора. Препарат Вентолин-небулы не предназначен для инъекций, и используется в неразведенном виде. Средняя начальная доза сальбутамола, ингалируемого с помощью небулайзера, у детей старше 18 мес составляет 2,5 мг, минимальная 1,25 мг. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг под контролем врача. Ингаляции можно повторять 4 раза в сутки. Родителей детей, применяющих Вентолин-небулы в домашних условиях, необходимо предупредить, о том, что нельзя самостоятельно увеличивать дозу препарата, это может решить только лечащий врач.

Препарат Вентолин Легкое Дыхание представляет собой дозированный аэрозоль для ингаляций. Выпускается в виде пластйкового футляра с ингаляционным устройством, содержит в одной дозе 100 мкг сальбутамола. Особенность устройства состоит в том, что нет необходимости синхронизировать вдох с нажатием на баллончик. Ингалятор активируется вдохом больного. При вдохе открывается клапан и определенная доза препарата поступает в дыхательные пути.

Сальбутамол также используется в виде порошка для ингаляций (Вен-тодиск, Сальбен) с помощью специального устройства. Вентодиск содержит в 1 дозе 200 мкг или 400 мкг сальбутамола сульфата. Сальбен в 1 дозе содержит 200 мкг сальбутамола. В качестве порошка носителя в этом препарате используется бензоат натрия (9,8 мг), имеющий антисептические, муколитические и противогрибковые свойства. В качестве ингаляционного устройства используется циклохалер.

Среди побочных эффектов сальбутамола следует отметить тахикардию, тремор конечностей, головную боль.

Фенотерол. Фенотерол — дериват метапротеринола — селективный бета-2-агонист короткого действия. Фенотерол быстро абсорбируется после ингаляционного введения. При ингаляционном введении препарат поступает в системный кровоток, как и другие аэрозольные препараты, двумя путями. Первый — мало зависит от ингалируемой дозы и связан с всасыванием препарата со слизистой оболочки дыхательного тракта; другой — зависит от количества проглатываемого препарата, то есть, связан с исходно ингалируемой дозой. Фенотерол не метаболизируется с участием фермента катехол-о-метилтрансфераза. Связывание с белками плазмы составляет 40-55%.

Фенотерол с помощью дозирующего ингалятора назначается детям старше 6 лет. Предпочтение отдается Беротеку-100 с содержанием в 1 ингаляционной дозе 100 мкг препарата. Применение фенотерола в форме Беротек-100 позволяет снизить частоту побочных эффектов и добиться лучшей переносимости препарата.

В сравнительных рандомизированных исследованиях эффективности и переносимости фенотерола и сальбутамола было показано, что фенотерол в дозе 200 мкг оказывает несколько более выраженный бронхолитический эффект по сравнению с фенотеролом и сальбутамолом в дозе 100 мкг. В то же время, как указывалось выше, по переносимости препарат Беротек-200 (200 мкг) значительно уступает Беротеку-100 (100 мкг) и сальбутамолу в дозе 100 мкг [Wong C.S. et al., 1990]. Беротек Н (фенотерола гидробромид) выпускается в дозированном аэрозольном ингаляторе — 100 мкг в одной ингаляционной дозе на основе безопасного, альтернативного фреону газа-носителя гидрофлюороалкана (HFA), который принят Международным Фармацевтическим Аэрозольным консорциумом (IPACT) в качестве оптимального по безопасности и эквивалентного по фармакологическим свойствам наполнителя для дозированных аэрозолей. Во время переходного периода на бесфреоновые дозирующие аэрозоли на фармацевтическом рынке могут находиться одновременно фреон-содержащие лекарственные формы Беротека: Беротек 100 и Беротек Н в дозе 100 мкг в одной ингаляции с альтернативным пропеллентом. Применяются у детей старше 6 лет по 1 -2 ингаляции до 3-4 раз в сутки.

Беротек — раствор для ингаляций содержит в 1 мл 1,0 мг фенотерола гидробромида. У детей 6-12 лет применяется по 0,25-0,5 мл (5-10 капель) раствора. У детей в возрасте до 6 лет имеются ограниченные данные об использовании препарата. Лечение проводится только под медицинским наблюдением, используется доза 50 мкг/кг. Сначала в камеру небулайзера вносят стерильный физиологический раствором в необходимом объеме (1,5-2,0 мл) и затем добавляют соответствующую возрасту дозу беротека. Оставшийся после употребления раствор не используют.

Побочные эффекты беротека не отличаются от других симпатомиме-тиков. Фенотерол вызывает инотропный и хронотропный кардиоваскулярный эффект, сравнимый с изопротеренолом и более выраженный по сравнению с сальбутамолом и тербуталином в эквивалентных дозах [Wong C.S. et al., 1990].

Бронхиальный тонус определяется преимущественно парасимпатической холинергической иннервацией и при бронхиальной астме значительно усилен, что обусловливает бронхиальную гиперреактивность и рефлекторную бронхоконстрикцию. Нейротрансмиттер ацетилхолин, освобождающийся в нервных окончаниях, воздействуя на холинергические рецепторы, приводит к сокращению гладкой мускулатуры, усиливает секрецию подслизистых желез, вызывает бронхоконстрикцию. При недостаточном бронхолитическом эффекте бета-2-агонистов дополнительное введение ипратропиума бромида, обладающего антихолинергическим действием, приводит к синергическому эффекту. В состав комбинированного препарата Беродуал входит фенотерола гидробромид и ипратропиума бромид. Препарат используется в форме дозированного аэрозоля (в 1 дозе 50 мкг фенотерола и 29 мкг ипратропиума бромида), раствора для ингаляций (1 мл — 20 капель, содержит 500 мкг фенотерола и 250 мкг ипратропиума бромида). Дозированный аэрозоль назначается детям старше 3 лет по 1 -2 дозы 3 раза в сутки. Фенотерол в сочетании с антихолинергическим препаратом обладает высокой эффективностью и низкой частотой побочных эффектов. Раствор бередуала используется для ингаляций через небулайзер у детей в возрасте до 6 лет в дозе 0,5 мл (10 капель) до 3 раз в сутки, детям старше 6 лет -0,5-1,0 (10-20 капель) до 4 раз в сутки. Рекомендуемая доза разводится в камере небулайзера физиологическим раствором до 2,0-3,0 мл.

В конце 80-х годов были созданы два пролонгированных бета-симпатомиметика — формотерол и сальметерол, длительность действия которых достигает 12 ч, что позволяет уменьшить кратность введения до 2 раз в сутки. Продолжительность действия бета-2-агонистов может быть объяснена липофильностью препарата [Arvidsson Р. et al., 1989]. Формотерол, характеризующийся высокой липофильностью, входит в плазмалемму и удерживается в ней. Одновременно значительное количество препарата, способного раствориться в воде, позволяет достичь немедленного взаимодействия с бета-2-адренорецептором гладкомышечной клетки, что обусловливает быстрое наступление эффекта бронходилятации при приеме формотерола, сходного с бета-2-агонистами короткого действия. Пролонгированный эффект определяется постепенным высвобождением небольших порций формотерола из плазмалеммы.

В отличие от традиционных адреномиметиков, эффект пролонгированных препаратов наступает несколько позже. В связи с этим препараты не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а могут быть рекомендованы для более длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания. Однако мнения относительно целесообразности длительного применения пролонгированных симпатомиметиков достаточно противоречивы. Основываясь на данных исследований действия бета-2-агонистов на выделение тучными клетками медиаторов in vitro, сальметеролу и формотеролу приписывается противовоспалительный эффект [Lofdahl C.G. et al., 1991]. Эти препараты ингибировали выделение воспалительных медиаторов из сенсибилизированной легочной ткани, стимулированных альвеолярных макрофагов, снижали активность эозинофилов [Mita Н. et al., 1983; Dahl R.etal., 1991].

Формотерол. Формотерол — высоко селективный пролонгированный бета-2-агонист с быстрым началом действия. При назначении 12 мкг препарата максимум бронходилятации отмечается через 5 мин и продолжается 12 ч. Используется как для поддерживающей, так и неотложной терапии [Arvidsson Р. et al., 1989]. Формотерол оказывает значительную защиту против бронхоспазма, вызываемого метахолином, в течение 12 ч и ингибирует бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой и гипервентиляцией, в течение 4 ч после ингаляции [McAlpine L.G. et al., 1990]. В результате сравнительного изучения было показано, что формотерол в течение 12 ч после приема проявляет не меньший бронходи-лятирующий эффект, чем сальбутамол на максимуме своего действия. Через 3-4 ч после приема формотерол оказывается значительно более активным по сравнению с сальбутамолом [Palmqvist М. et al., 1997]. Препарат абсорбируется в среднем на 60%, связывается с белками, интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов. Элиминируется формотерол, в основном в виде метаболитов (до 94% от введенной дозы), количество неизмененного формотерола не превы-шает7-14%. Кумуляции препарата не отмечено [Arvidsson Р. etal., 1989].

Препарат формотерола (Оксистурбухалер) — порошок для ингаляций. Применяется у детей с 12 летнего возраста. Каждая ингалируемая доза содержит 4,5 мкг или 9 мкг формотерола фумарата. Эффект наступает через 1-3 мин и продолжается 12 ч. Спустя 4 мин прирост ОФВ1 отмечался у всех больных Оксис применяют для лечения и профилактики обратимой обструкции дыхательных путей, и в комбинации с противовоспалительными препаратами [Palmqvist М. etal., 1997].

Форадил — дозированный аэрозоль формотерола для ингаляций, 1 доза содержит 12 мкг формотерола фумарата. Назначается детям старше 5 лет по 12-24 мкг 2 раза в сутки.

Сальметерол. Сальметерол (Серевент) — селективный бета-2-аго-нист пролонгированного действия. Эффект сохраняется в течение 12 ч. Структура сходна с сальбутамолом, с длинной липофильной боковой цепью, которая закрепляет компонент точно вблизи бета-2-адреноре-цептора, что удлиняет действие препарата.

Липофильность сальметерола в тысячи раз превышает таковую у сальбутамола и других бета-агонистов. В результате препарат быстро проникает в мембрану клетки и далее медленно перемещается вдоль фосфолипидных слоев самого рецептора. Предполагается, что молекула сальметерола преобразуется таким образом, что ее активная часть связывается с тем же участком рецептора, с которым возможно взаимодействие сальбутамола и адреналина и обеспечивает рецепторный механизм действия. Другая часть молекулы сальметерола, длинная гибкая цепочка, проникает глубоко в гидрофобную область мембраны клетки и определяет его фармакологические особенности [Green S.A. etal., 1996]. По-видимому, этим можно объяснить отличия сальметерола от других бета-агонистов. Связь сальбутамола с рецептором носит конкурентный характер, поэтому быстро подвергается диссоциации, в то время как сальметерол является неконкурентным агонистом. В связи с этим сальбутамол является препаратом с коротким действием, в то время как эффект сальметерола поддерживается в течение длительного времени [Johnson М., 1990, Schlosser N.J.J. etal., 1998].

Именно благодаря уникальному механизму действия сальметерола достигается пролонгирование эффекта препарата. Сальметерол оказывает действие локально в легких. Несмотря на применение, недавно разработанного высокочувствительного метода [Jones А.Е. etal., 1997], сальметерол в плазме удается обнаружить только в течение 20-30 мин после ингаляции, в связи с чем полностью охарактеризовать его фармакологический профиль не представляется возможным. При длительном, более 12 мес, использовании сальметерола у больных с обструкцией дыхательных путей не наблюдалось неблагоприятных эффектов [Schlosser N.J.J. etal., 1998].

Сальметерол у больных бронхиальной астмой позволяет снизить повышенную чувствительность к гистамину и метахолину. Следует отметить, что сальметерол, так же как и формотерол, уменьшает ранние и поздние аллергические реакции. Однако анализ клеточного состава крови и бронхиального секрета показал, что степень функциональной активности клеток, определяющих развитие процессов воспаления, не уменьшается на фоне терапии симпатомиметиками. Показано, что сальметерол в системах, чувствительных к действию кортикостероидов, таких как синтез цитокинов фибробластами [Roth М. etal., 1996] или апоптоз эозинофилов [Anenden V. etal., 1998] усиливает действие стероида.

Сальметерол (Серевент) назначают детям старше 4 лет по 25-50 мкг 2 раза в сутки, для этого может быть использован спейсер Волюматик. Наиболее часто сальметерол назначают в дозе 50 мкг 2 раза в сутки, что оказывается оптимальным для больных бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения. В случае более тяжелого течения заболевания препарат применяют в комбинации с ингаляционными и оральными кортикостероидами, кромогликатом натрия, недокромилом и теофил-лином [Чучалин А.Г. и соавт., 1998]. Сальметерол в дозе 50 мкг обеспечивает значительно больший эффект по сравнению с сальбутамолом в дозе 200 мкг 4 раза в сутки [Devoy М.А.В. etal, 1995]. Обострение бронхиальной астмы при лечении сальметеролом наблюдалось значительно реже, чем при использовании сальбутамола. У детей использование комбинированной терапии ингаляционными кортикостероидами (флютиказон пропионат) и пролонгированными бета-2-агонистами позволяет увеличить эффективность терапии без повышения дозы ингаляционных кортикостероидов [Геппе И.А. и соавт.,1999].

Частота побочных эффектов (головная боль, судороги мышц, тремор, сердцебиение) не отличается от других симпатомиметиков и составляет 1,5-3% при назначении дозы 50 мкг и до 7-8% при дозе 100 мкг.

Спиропент (кленбутерол) — оказывает пролонгированный бронхолитический эффект в течение 12 часов путем селективной стимуляции бета-2-рецепторов. Таблетка содержит 0,02 мг хлоргидрата кленбутерола. Назначают детям старше 12 лет по 1 таблетке 2 раза в сутки. Сироп спиропента (5 мл сиропа содержат 0,005 мг хлоргидрата кленбутерола) назначают детям до 2 лет — 5 мл 2 раза в сутки, 2-4 лет — 5 мл 3 раза в сутки, 4-6 лет — 10 мл 2 раза в сутки, 6-12 лет — 15 мл 2 раза в сутки.

Современная фармакология учитывает направления терапии бронхиальной астмы и использует свойства бета-2-агонистов при создании комбинированных препаратов.

Используется комбинация кромонов с бета-2-агонистами короткого действия (Дитек, Интал-плюс) и комбинации ингаляционных кортикостероидов и пролонгированных бета-агонистов (Серетид).

Дитек. Дитек представляет собой дозированный аэрозоль, содержащий два различных по своим характеристикам активных компонента: селективный бета-2-агонист фенотерол (0,05 мг) и хромогликат натрия (1,0 мг).

Действие симпатомиметика, благодаря связыванию с бета-2-адренорецепторами бронхиальной мускулатуры, приводит к мощному бронхолитическому эффекту, кромогликат натрия оказывает стабилизирующее действие на тучные клетки. Препарат угнетает высвобождение гистамина, хемотаксических факторов и других соединений, тем самым, блокируя аллергическую реакцию немедленного типа. Это в свою очередь предупреждает «запуск» поздней фазы аллергических реакций. В клинических испытаниях было показано преимущество дитека по сравнению с обоими компонентами, взятыми отдельно [Gehrke I. eta. 1986]. По эффективности дитек не уступает Инталу как средству «базисной» или антиаллергической терапии.

Дитек оказывает профилактическое действие и может использоваться как средство базисной терапии за счет комбинации профилактического и терапевтического действия, и как симптоматический препарат при легком приступе. Применяется по 2 дозы 4 раза в день. С целью профилактики бронхоспазма перед контактом с аллергеном или физической нагрузкой ингалируют 2 дозы препарата.

Серетид — ингаляционный препарат для регулярного лечения. Серетид содержит флютиказона пропионат и сальметорол, оказывает противовоспалительное и бронхорасширяющее действие. Выпускается в виде порошка в Мультидиске и в виде гидрофторалканового дозирующего ингалятора. Каждая доза мультидиска содержит 50 мкг сальмете-рола ксинафоата в комбинации со 100 или 250 мкг флютиказона пропионата (соответственно Серетид 50/100 или Серетид 50/250).

Эффективность и безопасность серетида были продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 4200 детей и взрослых с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Показано, что серетид эффективнее, чем монотерапия каждым из компонентов и столь же эффективен, как и оба препарата, применявшиеся одновременно, но в разных ингаляторах. Есть данные о том, что системные кортикостероиды увеличивают эффективность короткодействующих бета-агонистов, когда появляются начальные признаки толерантности, что, может быть прямо связано с действием кортикостероидов на бета-адренорецепторы. С другой стороны предполагается, что высокие дозы бета-агонистов могут снижать эффективность ингаляционных кортикостероидов [Woolcock A.J. et al., 1996].

Данные о взаимодействии двух компонентов препарата определяются различиями в механизмах действия. Боковая цепь молекулы сальметерола взаимодействует с наружной частью мембранных бета-2-рецепторов, вызывая пролонгированный бронхолитический эффект [Green S.A. et al., 1996]. Флютиказон пропионат связывается с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором и образует активный комплекс “рецептор-стероид”. Данный комплекс в форме димера мигрирует в ядро клетки, связывается со специфическими последовательностями ДНК. Это приводит к танскрипции различных генов, ответственных за синтез противовоспалительных медиаторов, и в конечном итоге к противовоспалительному эффекту. Было показано, что пролонгированные бета-агонисты и кортикостероиды взаимодействуют на молекулярном уровне. Кортикостероиды усиливаюттранскрипцию бета-2-адренергических рецепторов в легких человека [MakJ.C. etal., 1995] и повышают синтез бета-2-рецепторов в слизистой оболочке дыхательных путей [Baraniuk J.N. et al., 1997]. Имеется ряд доказательств, что кортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность бета-2-рецепторов [Chung K-F. etal., 1998], а пролонгированные бета-2-агонисты, в том числе сальметерол, стимулируют (через механизм фосфорилирования) неактивный стероидный рецептор. В результате последний становится более чувствительным к стероид-зависимой активации. Назначают серетид детям в возрасте старше 4 лет с различной степенью тяжести бронхиальной астмы при сохранении симптомов заболевания, при проведении терапии ингаляционными кортикостероидами, а также больным, у которых, при регулярном применении бронходилятаторов и кромонов, имеется необходимость в использовании ингаляционных кортикостероидов. Использование комбинированного препарата приводило к значительному улучшению функции легких, обеспечивало надежный контроль симптомов астмы, по сравнению с удвоением дозы ингаляционного кортикостероида [WoolcockA.J. etal., 1996; Kelsen S.G. etal., 1999]. Исследование функции надпочечников при лечении серетидом свидетельствовало об отсутствии влияния на систему гипоталямус-гипофиз-надпочечники [Aubier М. etal., 1999]. Показана хорошая переносимость препарата у детей. Среди побочных проявлений у детей, получавших серетид, отмечено раздражение слизистой оболочки глотки (6%), головная боль (6%) и кандидоз (4%) [Sharma R.K. etal., 1996].

Пути введения. Бета-2-агонисты могут назначаться внутрь, в ингаляциях или парентерально. Ингаляции у детей из дозирующего аэрозольного ингалятора со спейсером или через небулайзер дают оптимальный терапевтический эффект. Назначение бета-2-агонистов с использованием спейсера позволяет доставлять повторные дозы, суммарно эквивалентные таковым при использовании небулайзера [Colacone K.F. et al., 1993; Bowton D.L. et al., 1992]. В связи с отрицательным действием хлорфлюорокарбонов на озоновый слой, и в соответствии с Монреальским протоколом (1986), в дозированных аэрозольных ингаляторах фреон заменяется на пропелленты, не повреждающие озоновый слой. Разрабатываются и совершенствуются другие средства доставки: сухие дозирующие ингаляторы, небулайзеры, ингаляторы “легкое дыхание”. В 1997 г. в России принята Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. Программа направлена на улучшение диагностики и лечения детей с бронхиальной астмой. Важное место занимает терапия обострений у детей с бронхиальной астмой, которая нередко осуществляется врачами скорой помощи. В современной практике широко используют аэрозольную терапию, что связано с возможностью быстрой доставки препаратов вдыхательные пути, высокой местной активностью, уменьшением побочных системных эффектов. Ее использование может быть затруднено в связи с тяжестью состояния либо возрастными особенностями. В связи с этим в последние годы все более широкое распространение в лечении обострения бронхиальной астмы получает небулайзерная терапия.

Читайте также:  Массажные точки при астме

Небулайзерная терапия проводится с помощью специального прибора небулайзера, состоящего из собственно небулайзера и компрессора, создающего поток 4-6 л/мин для распыления частиц препарата размером 2-5 мкм.

Небулайзерная терапия не требует координации ингаляции с дыханием и позволяет создать высокие концентрации лекарственного вещества в легких. Цель небулайзерной терапии состоит в доставке терапевтической дозы препарата в аэрозольной форме и получении фармакодинамического ответа за короткий период времени.

Общий объем распыляемого препарата через небулайзер составляет 2-3 мл, поэтому первоначально в небулайзер заливается физиологический раствор 1 -1,5 мл, а затем добавляют необходимую дозу бронхоспазмолитика.

Предпочтение отдается ингаляции через рот, при этом ребенок дышит через мундштук, но у детей первых лет жизни может использоваться специально подобранная плотно прилегающая маска. Продолжительность ингаляции 5-10 мин, до полного прекращения распыления препарата.

В лечении детей небулайзерная терапия занимает особое место, в связи с легкостью проведения, высокой эффективностью, возможностью применения с первых месяцев жизни. Небулайзерная терапия используется при любой степени тяжести приступа. В то же время необходимо помнить, что при лечении больного ребенка должны быть учтены, как особенности течения заболевания предшествующие обострению, так и самого обострения.

Системные эффекты бета-2-агонистов. Системные эффекты бета-2-агонистов являются дозозависимыми и могут сопровождать улучшение бронхиальной проходимости после ингаляции препарата. Системная абсорбция наблюдается через легочное сосудистое русло, липофильные компоненты более быстро абсорбируются из желудочно-кишечного тракта.

Гипокалиемия. В основном гипокалиемия отмечается при системном назначении бета-агонистов, но также может быть при ингаляции высоких доз [Crane J. et al., 1989; Neville A. et al., 1977]. Гипокалиемия является результатом внутриклеточного перехода калия в скелетную мышцу, вследствие стимуляции бета-агонистом мембранной натрий/калий-АТФазы. Есть данные, о внутриклеточном перемещении ионов калия через стимуляцию панкреатических бета-2-рецепторов, что ведет к увеличению концентрации инсулина [Smith S.R., Kendal M.J., 1984]. Внеклеточная концентрация ионов калия является наиболее важной причиной миокардиальной стабильности. Поэтому при назначении высоких доз бета-2-агонистов возможна сердечная аритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ [Higgins R.M. et al., 1987]. Гипокалиемический эффект бета-2-агонистов может усиливаться одновременным назначением кортикостероидов, диуретиков, теофиллина.

Гипоксия. Назначение бронхоспазмолитиков может усиливать гипоксию [Harris L., 1972]. Снижение РаO2 наблюдается в течение 5 минут после назначения бронхолитика. Хотя гипоксия является транзиторной и умеренной, при тяжелой астме ее усиление может увеличить изменения в миокарде.

Метаболические нарушения. При назначении бета-2-агонистов наблюдается снижение в сыворотке магния, кальция и фосфора, что возможно связанно с увеличением уровня циркуляции инсулина [Phillips P.J., 1980].

Миокардиальная токсичность. Бета-агонисты увеличивают силу сокращения сердечной мышцы (инотропный эффект) и частоту сокращения (хронотропный эффект) через действие на бета-рецепторы. При этом наблюдается увеличение сердечного выброса, и потребления миокардом кислорода. Этот эффект может быть минимизирован использованием селективных бета-2-агонистов. При злоупотреблении бета-2-агонистами могут наблюдаться значительные гемодинамические эффекты, такие как увеличение сердечного выброса, ударного объема [Phillips P.J., 1980]. Лечение кортикостероидами предотвращает такие нарушения [Chung К.Е, 1998].

Воздействие на центральную нервную систему. Селективные бета-агонисты не вызывают значительной стимуляции центральной нервной системы, так как они не проходят через гематоэнцефалический барьер.

Скелетная мускулатура. Тремор конечностей является дозо-зависимым феноменом системного назначения бета-2-агонистов.

Парадоксальный бронхоспазм. Парадоксальный бронхоспазм наблюдается после использования бета-агонистов у отдельных пациентов, злоупотребляющих аэрозольными дозирующими ингаляторами [Lonky S.A. et al., 1980]. Рефлекторный бронхоспазм может быть следствием раздражающего эффекта аэрозольного устройства или бета-адренергической тахифилаксии.

Тактика применения бета-2-адреномиметиков. Бета-2-агонисты представляют собой первую линию терапии бронхоспазма при легкой, среднетяжелой и даже тяжелой астме, нередко обеспечивают обратимость бронхоспазма. Ингаляционные бета-агонисты короткого действия являются оптимальными препаратами для купирования приступов удушья и предупреждения обострений бронхиальной астмы, бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. В том случае, когда больной получает плановую терапию и при этом сохраняется необходимость в дополнительном назначении ингаляционных симпатомиметиков, чаще всего стоит вопрос о неадекватности проводимой терапии. Использование ингаляционных симпатомиметиков должно сводиться к минимуму и назначать их следует по потребности в качестве средства “скорой помощи”, так как течение медикаментозно контролируемой бронхиальной астмы, как правило, не требует их частого применения. Считается, что регулярное использование бета-агонистов короткого действия недостаточно для обеспечения адекватного контроля за симптомами астмы, вариабельностью пиковой скорости выдоха и бронхиальной гиперреактивностью [Sears M.R. et al., 1990].

Основу терапии составляют противовоспалительные препараты с эпизодическим назначением бета-агонистов «по потребности». Эффективность бета-2-агонистов часто обеспечивает больных ложным чувством улучшения, что ведет к прерыванию противовоспалительной терапии. Осторожность в назначении бета-агонистов на регулярной основе определяется предположением о развитии тахифилаксии к бронходилятаторам или уменьшении способности бета-2-агонистов вызывать защиту против бронхоспазма, вызванного другими стимулами [Barnes P.J., 1993]. При повторном использовании бета-агонистов возможно ухудшение течения заболевания и возрастание бронхиальной гиперреактивности [Vathenen A.S. et al., 1988]. С чем связаны изменения в снижении бронходилятирующего эффекта, длительности действия — не ясно. Регулярное лечение больных с легкой бронхиальной астмой бета-агонистами сочетается с увеличением вариабельности пиковой скорости выдоха, падением объема форсированного выдоха, увеличением бронхиальной реактивности к гистамину по сравнению с периодом до лечения [Wahedna I., 1993]. Такие изменения наблюдаются при использовании тербуталина, фенотерола и сальбутамола, а также, предположительно, препаратов всего класса бета-агонистов [Vathenen A.S. et al., 1988; Sears M.R. etal., 1990]. Механизм этих изменений неясен. Предполагается десенситизация бета-рецепторов с уменьшением релаксации гладких мышц и увеличением выделения медиаторов, уменьшение количества и функционального состояния бета-рецепторов [Vathenen A.S. et al., 1988], однако другие авторы считают, что это связано не с десенситизацией, а с увеличением экспозиции аллергенов после бронходилятации и последующим увеличением бронхиальной гиперреактивности [Barnes P.J., 1993].

В литературе последних лет активно дискутируется возможность постоянного, регулярного использования бета-2-агонистов и преимущества такого назначения перед эпизодическим их использованием. В настоящее время трудно сказать, насколько справедлива такая точка зрения. Ответить на этот вопрос пока не представляется возможным без проведения дальнейших многоцентровых исследований. В соответствии с GINA и Национальной программой “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика” с позиций ступенчатого подхода к лечению даже при легкой бронхиальной астме у детей, если требуется частое (более 3 раз в неделю) назначение бета-2-агонистов, рекомендуют коррекцию противовоспалительной терапии.

Первичная помощь на амбулаторном этапе включает при легком и средне-тяжелом обострении ингаляции бета-2-агонистов короткого действия по возможности — через спейсер большого объема (с лицевой маской у детей раннего возраста) до 10 ингаляций (1 вдох каждые 1530 с), или через небулайзер. При тяжелом приступе предпочтение отдается небулайзерной терапии. Используются бета-2-агонисты периодически с интервалом 20-30 мин в течение часа, затем каждые 4 ч по необходимости. Бронхоспазмолитический эффект может быть усилен добавлением ипратропиума бромида.

В настоящее время с созданием пролонгированных бета-агонистов рекомендуется сочетать эти препараты с противовоспалительной терапией.

Хотя механизмы бронхиальной гиперреактивности при бронхиальной астме еще изучаются, главной причиной ее считается наличие воспаления в дыхательных путях. В связи с этим противовоспалительная терапия при легкой и средне-тяжелой астме включает кромогликат и недо-кромил натрия, при средне-тяжелой и тяжелой бронхиальной астме -ингаляционные кортикостероиды. Базисная противовоспалительная терапия уменьшает воспалительный процесс, а бронхоспазмолитики облегчают бронхоспастические реакции.

При назначении ингаляционных симпатомиметиков следует пристальное внимание уделять технике проведения ингаляций. До введения препарата больной должен сделать глубокий выдох. Вдох должен осуществляться медленно за 1-2 с до нажатия на клапан ингалятора так, чтобы оно приходилось на момент максимальной скорости вдоха. После ингаляции препарата необходима задержка дыхания на 5-10 с.

Проблема синхронизации вдоха с моментом поступления лекарственного препарата оказалась одной из самых важных. Некоторые больные дети оказываются не в состоянии освоить и правильно выполнять дыхательный маневр. Таким больным рекомендуют использовать специальные приспособления типа спейсеров, индивидуальных ультразвуковых ингаляторов (небулайзеров), либо переходить на ингаляции лекарственных препаратов в порошкообразной форме с помощью спинхалеров, дискхалеров и турбохалеров.

Таким образом, изложенное позволяет заключить, что бета-2-агони-сты являются одним из основных средств в лечении бронхиальной астмы и применяются для купирования приступов бронхоспазма (ингаляционные формы короткого действия), и в качестве профилактического средства для предупреждения ночных приступов удушья и обострения самого заболевания (пролонгированные препараты).

Антагонисты холинэргических рецепторов. Холинэргические антагонисты на современном этапе широко используются в лечении обструктивных болезней дыхательных путей. Вегетативная иннервация дыхательных путей в норме обеспечивается преимущественно парасимпатической нервной системой через волокна вагусного нерва. В легких ветви вагусного нерва широко представлены в перибронхиальных ганглиях, наиболее часто располагающихся около крупных бронхов. Иннервация слизистых желез, клеток гладкой мускулатуры, легочных артериальных и цилиарных эпителиальных клеток осуществляется через постганглионарные волокна, которые поставляют ацетилхолин и способны активировать мускариновые рецепторы в легких [Richardson J.B., 1982].

Активация этих рецепторов приводит к увеличению продукции слизи, спазму гладкой мускулатуры и увеличению биения ресничек. Холинэр-гический тонус является преобладающим контролирующим фактором при нормальной физиологии легких.

Небольшое количество эфферентных нервных волокон представляет неадренергическую нехолинергическую нервную систему (пуринерги-ческие ветви). Медиаторы этой нервной системы включают вазоактивный интестинальный пептид, пептид гистидин, метионин, которые присутствуют вместе с ацетилхолином в нервных окончаниях. Медиаторы, выделяемые после стимуляции пуринегических окончаний, противодействуют спазму гладкой мускулатуры, оказывая бронхолитический эффект, противоположный эффекту ацетилхолина, выделяющемуся из парасимпатических нервных окончаний.

Холинэргические нервы являются главным бронхоконстрикторным нервным механизмом у животных и человека. Холинэрические нервы поднимаются в ствол мозга и спускаются в виде вагусного нерва, переходя в ганглии, расположенные в стенке дыхательных путей. Из этих ганглиев короткие постганглионарные волокна подходят к гладким мышцам и подслизистым железам. При стимуляции вагусного нерва выделяется ацетилхолин, который активирует мускариновые рецепторы в гладких мышцах и подслизистых железах, в результате развивается бронхокон-стрикция и увеличивается продукция слизи. Мускариновые рецепторы регулируют секрецию слизи, как из подслизистыхжелез, так и из эпителиальных слизистых клеток дыхательных путей [Widdicombe J.G., 1979].

Ирритантные рецепторы и немиелинизированные С-волокна локализуются в дыхательных путях. Такие же рецепторы находят в пищеводе, верхних дыхательных путях. Рефлекторное раздражение ингаляционными воздействиями, включая холодный воздух, гистамин, другие ирритан-ты, может включать аксон-рефлекс. По афферентным путям импульс поступает в ствол мозга и затем возвращается по вагальным эфферентным путям в дыхательные пути. Потенциально вагальный рефлекс может существенно уменьшаться с помощью антихолинэргических препаратов. Антихолинэргические препараты ингибируют активность ацетилхолина в мускариновых рецепторах и, таким образом, ограничивают холинергическую активность, ответственную за бронхомоторный тонус. Однако, антихолинэргические препараты вызывают только частичную обратимость обструкции при большинстве легочных заболеваний, так как не только холинергические пути ответственны за возникновение бронхокон-стрикции. В случае бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, гипервентиляцией, холодным воздухом эти препараты эффективны менее чем бета-2-агонисты [Gross N.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979].

Подтипы мускариновых рецепторов в дыхательных путях. На основе фармакологических исследований и использования специфических ДНК-проб распознается пять подтипов мускариновых рецепторов, но их точное расположение в дыхательных путях и роль в терапии точно не определены [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Мускариновые рецепторные подтипы в дыхательных путях выполняют различные функции (табл. 14-1). М1 -рецептор локализуется в альвеолярной стенке, способствует нейротрансмиссии через парасимпатические ганглии и усиливает холинергические рефлексы. М2-рецепторы действует как ауторецепторы на постганглионарные холинергические нервы и ингибируют выделение ацетилхолина. Получены некоторые данные о том, что эти процессы могут быть нарушены при бронхиальной астме (как последствие воспаления в дыхательных путях) и могут увеличивать холи-нэргическиерефлексы [GrossN.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979]. М2-рецепторы вызывают спастический ответ гладкой мускулатуры дыхательных путей через гидролиз фосфоинозитида, и являются преобладающими рецепторами подслизистых желез и эндотелия сосудов в дыхательных путях. М4- и М5-рецепторы не определяются в дыхательных путях, но в легких кролика М4-рецепторы выделены в альвеолярной стенке и на гладких мышцах. Антихолинергические средства, которые селективно блокируют М3- и М1-рецепторы могут быть успешно использованы как неселективные антагонисты обструкции дыхательных путей.

Локализация и функция подтипов мускариновых рецепторов в дыхательных путях [Shefer A.L., Arm J.P., 1997]
Тип рецептора Локализация Функция
М1 Парасимпатические ганглии Нейротрансмиссия
Подслизистые железы Увеличение секреции?
Стенка альвеол
М2 Постганглионарные холинергические нервы Ингибиция выделения ацетилхолина
Гладкая мускулатура дыхательных путей Антагонизм бронходилятации
Симпатические нервы Ингибиция выделения норадреналина
М3 Гладкая мускулатура дыхательных путей Спазм
Подслизистые железы Увеличение секреции слизи
Эпителиальные клетки Увеличение биения ресничек?
Слизистые клетки? Увеличение секреции
Эндотелиальные клетки Вазодилятация через выделение оксида азота
М4 Стенка альвеол
Постганглионарные холинэргические нервы? Ингибиция выделения ацетилхолина
M5 Еще не идентифицированы в легких

Холинэргические нервные механизмы могут играть роль в сужении дыхательных путей при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Холинэргический бронхоконстрикторный рефлекс может провоцироваться при бронхиальной астме воспалительными медиаторами, такими как брадикинин, который активирует сенсорные нервные окончания в дыхательных путях. В связи с тем, что антихолинергические препараты эффективны в лечении обострений при бронхиальной астме, предполагается, что холинергические механизмы задействованы в развитии обострений заболевания.

Экспериментальные исследования показали, что вирус гриппа и основной белок эозинофилов могут ингибировать М2-рецептор скорее, чем МЗ-рецептор. Это может объяснить усиление роли холинэргического рефлекса в развитии бронхоконстрикции при обострении астмы, вследствие заражения вирусом или экспозиции аллергена. Вирусная инфекция нарушает функции М2-холинэргической рецепции не только в связи с развитием воспалительных изменений, но и путем прямого воздействия продуктов репродукции вирусов на состояние рецепторного аппарата клеток эпителия [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Антихолинергическая терапия. Главная функция холинэргических волокон заключается в усилении бронхомоторного тонуса, увеличении выделения секрета подслизистыми железами, усилении цилиарной активности эпителиальных клеток. Так как большинство мускариновых рецепторов и холинэргической иннервации сосредоточены в центральных дыхательных путях, действие антихолинергических препаратов в основном направлено на снижение бронхоспазма центральных дыхательных путей [Gross N.J., 1993]. Холинергическая активация оказывает существенное влияние на формирование бронхообструктивного синдрома, что связано не только с вагусными влияниями на бронхомоторный тонус, но и с участием этой системы в регуляции дыхания. Рассматривается также участие этой системы в формировании бронхиальной гиперреактивности.

Антихолинергические препараты варьируют от растительных алкалоидов, включая атропин, до неселективных антагонистов мускариновых рецепторов. Препараты атропинового ряда имеют ряд серьезных побочных эффектов со стороны различных органов и систем, легко проникают через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает их использование у детей.

Ипратропиум бромид. Прогресс в антихолинергической терапии связан с появлением ипратропиума бромида (Атровент), обладающего низкой абсорбцией с поверхности слизистой оболочки. В связи с этим при ингаляционном применении системный эффект ипратропиума бромида минимален. Ипратропиума бромид ингибирует систему цикпического-гуанозин-3,5,-монофосфата в парасимпатических нервных окончаниях. Максимальная плотность холинергических рецепторов определяется на уровне крупных и несколько меньше — средних бронхов. Ипратропиума бромид характеризуется высокой конкурентной активностью по отношению к нейромедиатору ацетилхолину. Ипратропиума бромид по сравнению с атропином обладает большей избирательностью (в 1,4-2 раза) в отношении мускариновых рецепторов и меньшим подавлением слизеобразования. Биодоступность при ингаляционном пути введения составляет не более 10%. Действие проявляется через 5-25 мин после ингаляции и достигает максимума через 30-180 мин (в среднем -90 мин). Период полувыведения оставляет от 3 до 4 ч, с продолжительностью действия до 5-6 ч [Silverman М., 1990].

Атровент выпускается в форме аэрозоля (в одной дозе 0,02 мг) и раствора для ингаляций (0,025% раствор, 1 мл содержит 0,25 мг препарата). Ипратропиума бромид входит в состав беродуала, представляющего комбинацию фенотерола и ипратропиума бромида в форме дозирующего аэрозоля и раствора для ингаляций через небулайзер. Одна доза беродуала содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида.

Ипратропиума бромид — неселективный антагонист мускариновых рецепторов. Он не имеет существенных токсических эффектов и поэтому используется у детей с бронхообструкцией как самостоятельно, так и в комбинации с бета-2-агонистами, усиливая эффект симпатомиме-тиков. Полезность ипратропиума бромида в педиатрии показана с начала 80-х годов. Доза ипратропиума бромида для всех возрастов при использовании через небулайзер составляет 250 мкг (детям в возрасте до 1 года — половинная доза). У детей с бронхиальной обструкцией ипратропиума бромид — единственный бронхолитик, который может обеспечить эффект без риска развития гипоксемии [Silverman М., 1990]. Ипратропиума бромид может эффективно использоваться при острых бронхиолитах, при отсутствии ответа на другой бронхолитик. Препарат дает положительный эффект у детей с бронхолегочной дисплазией [Rubin В.К., Alers G.M., 1996]. Ипратропиума бромид может применяться в сочетании с симпатомиметиками. Анализ данных литературы с использованием мета-анализа за период 1966-1992 гг. показал, что добавление ипратропиума к бета-2-агонистам у детей приводит к статистически более значимому улучшению ОФВ1, но существенно не влияет на длительность пребывания в больнице, частоту госпитализации [Osmond M.N., KlassenT.R, 1995]. Исследование дозозависимой кривой показало, что оптимальной является доза более 75 мкг. Ипратропиума бромид дает дополнительный положительный эффект при добавлении к сальбутамолу в виде значительного повышения ОФВ1 уже через 1 ч после применения [BekcR., 1995]. У детей в возрасте 5-17 лет использование высоких доз сальбутамола и ипратропиума бромида при тяжелой астме оказалось более эффективным и безопасным, чем одного сальбутамола [SchuhS., 1995]. F.Quereshi и соавт. (1998) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании показали, что добавление ингаляций ипратропиума бромида через небулайзер (500 мг в 2,5 мл) уменьшало частоту госпитализации детей. Также отмечено значительное улучшение легочной функции у детей с тяжелой бронхиальной астмой, получавших дополнительно ипратропиума бромид. LH.PIotnick и F.M.Ducharme (1998) провели отбор рандомизированных контролируемых испытаний по нескольким базам данных MEDLINE (с 1966 по 1997 гг.), EMBASE и CINAHL, посвященных сравнению эффективности одной или нескольких доз ингалируемых антихолинергических препаратов в сочетании с бета-2-агонистами и монотерапии бета-2-агонистами при приступах бронхиальной астмы у детей от 18 мес до 17 лет. Показано, что у детей с тяжелыми приступами подключение нескольких доз бета-2-агонистов в комбинации с антихолинергическим препаратом ипратропиума бромидом были эффективны и безопасны.

Для небулайзерной терапии у детей эффективно используется комплексный препарат беродуал, в состав которого входит фенотерол (500 мкг) и ипратропиума бромид (250 мкг) [Watson Т.А., 1988; Гусаров А.М. и соавт., 1999]. Сочетание бета-агониста, имеющего быстрый эффект (5-15 мин),

и ипратропиума бромида (максимальный эффект через 30-90 мин) позволяет получить быстрый и пролонгированный эффект, превышающий действие монокомпонентных препаратов [Jedrys U., 1995; Геппе Н.А., 1989]. Для небулайзера раствор беродуала (1 мл — 20 капель) смешивали с физиологическим раствором для получения объема 2,0-4,0 мл. У детей в возрасте 6-14 лет используют 0,5-1,0 мл (10-20 капель), что в большинстве случаев является достаточным для улучшения состояния. В тяжелых случаях может потребоваться доза 2,0 мл (40 капель), которая ингалируется под наблюдением врача. Если необходимо, беродуал назначается повторно, до 4 раз в день. Детям в возрасте до 6 лет рекомендуется 25 мкг ипратропиума бромида и 50 мкг фенотерола (2 капли) на кг массы тела, но не более 0,5 мл (10 капель) 3 раза в день. Продолжительность ингаляции в зависимости от возраста варьирует от 5 до 10 мин.

Ипратропиума бромид используется в лечении легких и средне-тяжелых приступов бронхиальной астмы. При тяжелых обострениях ипратропиума бромид дает дополнительный бронхоспазмолитический эффект. Назначается до 4 раз в день с интервалом 4-5 ч с пиком бронходилятации через 60 мин.

  1. Баранов А.А. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей. Пособие для врачей. -М. -1999.
  2. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Бунатян А.Ф. и др. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей. // Пульмонология. — 1999, № 4.
  3. Геппе Н.А., Фаробина Е.Г., Кулешов В.Н. Бронхолитическая активность беротека и беродуала при бронхиальной астме у детей. / Мат. ХУ симпозиума соц. стран по проблемам детской пульмонологии. — Киев, 1989. — С. 97-98 Гусаров А.М., Коростовцев Д.С., Макарова И.В. и др. Современное лечение детей с бронхиальной астмой в остром приступе, астматическом статусе на догоспитальном этапе и в приемном отделении стационара. // Аллергология. — 1999, №2. — С. 42-50. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. — М.- 1997.
  4. Чучалин А.Г., Черняк Б.А., Медникова Р.Б., Беда М.В. Эффективность сочетанного применения флютиказона пропионата и сальметерола при 18-месячной терапии больных стероидозависимой бронхиальной астмой. // Пульмонология. — 1998, №3. — С. 64-70.
  5. Ahkquist R.P. A study of adrenotropic receptors. // Am.J Physiol. — 1948. -153. — p. 586. Anenden V., Egemba G., Kessel B. et al. Salmeterol Facilitation of fluticasone-induced apoptosis in eosinophils of asthmatics pre- and post-antigen challenge. // Eur Resp J. -1998. -12. — 157s.
  6. Arv >

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *