Меню Рубрики

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

Лейкотриены – это биологически активные вещества, относящиеся к числу медиаторов аллергического воспаления, которые представляют собой жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липооксигеназы.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТД 4 и ЛТЕ 4 ..

Являясь медиаторами аллергии и воспаления, лейкотриены оказывают различные отрицательные эффекты на дыхательную систему и приводят к нарушению бронхиальной проводимости.

Лейкотриены индуцируют бронхоспазм, повышают проницаемость мелких сосудов, вызывают гиперсекрецию слизи, инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов. Действие лейкотриенов на бронхи опосредовано цистеинил лейкотриеновыми рецепторами эпителия дыхательных путей.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют цистеинил лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

В результате снижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

У пациентов, получающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов, уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы в дневное время и ночью. Прием препаратов этой группы позволяет предупреждать приступы бронхиальной астмы, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

После приема внутрь максимальная концентрация зафирлукаста в плазме крови достигается через 3 ч. Одновременный прием препарата с пищей в большинстве случаев снижает его биодоступность. Связывание препарата с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 99%, при диапазоне концентраций 0,25-4 мкг/мл. Период полувыведения зафирлукаста составляет 10 ч. Препарат выводится в виде метаболитов с мочой (около 10%) и с калом (89%).

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата в плазме крови и его биодоступность в лекарственных формах жевательных таблеток и таблеток, покрытых оболочкой. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3 ч.

Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%. После приема внутрь натощак препарата в лекарственной форме жевательные таблетки в дозе 5 мг максимальная концентрация препарата в крови у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 73%. Связывание монтелукаста с белками плазмы крови — более 99%. Объем распределения в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. Период полувыведения монтелукаста у здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс — в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой.

Фармакокинетические параметры антагонистов лейкотриеновых рецепторов

Препараты Биодоступность, % Максимальная концентрация Связывание с белками плазмы, % Продолжительность действия, ч Период полувыведения, ч Экскреция с мочой, % Экскреция с желчью, %
Зафирлукаст 75 3 99 12 10 10 89
Монтелукаст
обычные табл. 64 3 99 24 3-6 0,5 86
жевательные табл. 73 2
  • Гиперчувствительность к препаратам этой группы.
  • Беременность.
  • Лактация.
  • Детский возраст до 12 лет (для зафирлукаста и зилейтона) и до 6 лет (для монтелукаста).

С осторожностью препараты этой группы назначаются пациентам с нарушениями функции печени.

Препараты этой группы не предназначены для купирования приступов бронхиальной астмы.

При появлении на фоне лечения препаратами этой группы симптомов нарушения функции печени следует провести исследование активности трансаминаз печени и решить вопрос об изменении схемы терапии.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов назначаются во время беременности, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

При применении зафирлукаста одновременно с варфарином рекомендуется контролировать протромбиновое время.

При одновременном применении зафирлукаста с эритромицином и теофиллином возможно снижение уровня зафирлукаста в плазме; с ацетилсалициловой кислотой – повышение.

При одновременном применении зафирлукаста с варфарином отмечается увеличение максимального протромбинового времени.

При совместном применении монтелукаста с глюкокортикостероидами наблюдается аддитивный эффект.

Зилейтон потенцирует действие пропранолола, терфенадина, теофиллина и варфарина.

источник

Классификация лекарственных средств, влияющих на моторику желудка: группы, названия препаратов.

Прокинетические (стим. эвакуацию): метоклопрамид, цизаприд

Ослабляющие моторику: м-холиноблокаторы, атропин; спазмолитики миотропного действия: папаверин, дротаверин

Монтелукаст: механизм действия, показания к применению.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

Лейкотриены – это биологически активные вещества, относящиеся к числу медиаторов аллергического воспаления, которые представляют собой жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липооксигеназы.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТД 4 и ЛТЕ 4 ..

Являясь медиаторами аллергии и воспаления, лейкотриены оказывают различные отрицательные эффекты на дыхательную систему и приводят к нарушению бронхиальной проводимости.

Лейкотриены индуцируют бронхоспазм, повышают проницаемость мелких сосудов, вызывают гиперсекрецию слизи, инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов. Действие лейкотриенов на бронхи опосредовано цистеинил лейкотриеновыми рецепторами эпителия дыхательных путей.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют цистеинил лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

В результате снижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

У пациентов, получающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов, уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы в дневное время и ночью. Прием препаратов этой группы позволяет предупреждать приступы бронхиальной астмы, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

Фенотерол: механизм токолитического действия, показания к применению, побочные эффекты.

К средствам, ослабляющим сократительную активность миометрия (так называемые токолитические средства 1 ), относятся препараты, стимулирую­щие B2-адренорецепторы матки, — фенотерол , сальбутамол. Их назначают главным образом для задержки преждевременно наступающих родов. Эффективность их достаточно высока. Однако они не обладают избирательностью действия в отношении миометрия. Одновременно с расслаблением мускулатуры матки наблюдаются побочные эффекты, связанные с возбуждением р-адреноре­цепторов разной локализации, и некоторая стимуляция р-адренорецепторов (правда, значительно менее выраженная, чем для изадрина).

Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковремен-нее, чем сальбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% проис­ходит примерно через 7 ч. Основное его количество выделяется почками (в виде конъюгатов с сульфатами), около 15% — пищеварительным трактом.

Оба препарата вызывают некоторую тахикардию как у матери, так и у плода, а также гипергликемию у плода.

Низкомолекулярные гепарины: препараты, механизм антикоагулянтного действия, показания к применению, сравнительная характеристика стандартного гепарина и низкомолекулярных гепаринов.

Низкомолекулярные гепарины (низкомолекулярные фрагмен-тыгепарина) — надропарин (фраксипарин), дальтепарин, эноксапа-рин (клексан) снижают активность фактора Ха (нарушают превращение протромбина в тромбин) и мало влияют на активность тромбина. По сравнению с гепарином действуют более продолжительно и в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и геморрагии.

Препараты вводят под кожу 1—2 раза в сутки при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, тромбозах вен, для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций.

При передозировке гепарина и низкомолекулярных гепаринов в качестве их антагониста внутривенно вводят протамина сульфат (1мг протамина сульфата нейтрализует 80—100 ЕД гепарина).

Ибупрофен: механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты.

Ибупрофен (бруфен, нуро-фен) — одно из наименее токсичных НПВС. Применяется при головной и зубной боли, высокой температуре у детей, приступах мигрени, невралгиях, миалгиях, артритах, спондилитах, а также при альгодисменорее. Назначают внутрь 3—4 раза в день.

обладают в основном тремя свойствами: противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим. Механизм противовоспалительного действия этих веществ связан с угнетением циклооксигеназы (рис. 62). При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов Е и I.

Анальгетический эффект НПВС также связан с нарушением образования простагландинов Е2 и 12, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину. НПВС эффективны в основном при болях, связанных с воспалением (зубная боль, боль при артритах, миозитах, невралгиях), а также при головной боли, послеоперационных болях, болях при метастазах опухолей в костной ткани. При альгодисменорее НПВС уменьшают боль 1) за счет анальгетических свойств, 2) в связи с ослаблением сокращений миометрия (ослабление утеротонического действия простагланди-на F2a).

Жаропонижающий эффект НПВС связан с уменьшением продукции простагландина Е2 (при инфекциях интерлейкин-1, выделяемый макрофагами, стимулирует образование простагландина Е2, который активирует центры терморегуляции в гипоталамусе). Нормальную температуру НПВС не снижают и действуют как жаропонижающие средства только при лихорадке.

источник

Опубликовано в журнале:
Южно-Российский медицинский журнал »» N 1-2 / 2001 Пульмонология Голубев Л.А., Бабак С.Л., Григорьянц Г.А.
Московский НИИ пульмонологии

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира [2]. Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы — признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы [25]. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы [3, 4]. Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами [5].

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. [5].

Бронхиальная гиперреактивность — обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей [22], с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. [28]. Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены — ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов [23].

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. [17] в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов [15, 22] связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. [19] описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками [31, 26] под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека — легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) [13, 35, 39]. В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 [20].

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы [6, 35]. Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток [7]. Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название «антилейкотриеновые субстанции» [7, 12].

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов [24].

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких [40].

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека [16]. Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию [30]. Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений [38]. Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения [21, 27]. Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина [29]. Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения [23].

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов [18]. В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты [40]. Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам [18, 41]. Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами [14, 39].

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления — лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы — монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Читайте также:  После чихания приступ астмы

источник

Антилейкотриеновые препараты (модификаторы лейкотриенов) включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1 субтипа (монтелукаст, зафирлукаст) и ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон — в России не зарегистрирован).

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) являются первой медиаторспецифической терапией бронхиальной астмы. Эффективность АЛТР доказана в рандомизированных клинических исследованиях у взрослых и детей с бронхиальной астмой. Они обладают противоспалительным действием и небольшим бронхолитическим эффектом тем самым снижают частоту обострений, улучшают функцию легких. Используются как монотерапия при легкой БА, в комбинации с другими видами базисной терапии — при более тяжелых формах заболевания.

Зафирлукаст — высокоселективный антагонист цистеиновых лейкотриеновых рецепторов — рекомендован для профилаткими приступов и для поддерживающей терапии БА у детей. В работах по сравнительной оценке зафирлукаста и других противоастмотических средств продемонстрирована эффективность препарата вравнимая с кромонами и низкими дозами ИГКС при легкой и среднетяжелой БА, а также при непереносимости аспирина, физической нагрузки и холодного воздуха.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) улучшает симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает бронхопротективное действие при бронхиальной астме у детей с двух лет. Монтелукаст рекомендован пациентам с БА и сопутствующим аллергическим ринитом, аллергический ринит также является зарегистрированным показанием. С позиции доказательной медицины антагонисты лейкотриеновых рецепторов назначают в качестве монотерапии детей с легкой бронхиальной астмой. Начало действия препарата может наблюдаться уже после приема первой дозы. Признаков развития толерантности снижения эффективности после 3,5 лет лечения в условиях клинических исследований не наблюдалось. Монтелукаст не используется для лечения острых приступов бронхиальной астмы.

Монтелукаст снижает частоту обострений бронхиальной астмы, обусловленных вирусной инфекцией. Наличие приступов бронхоспазма, спровоцированных ОРВИ у детей до 10 лет, считается предиктором корошего клинического эффекта на АЛТР. Монтелукаст предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой или холодным воздухом.

АЛТР обеспечивают отчетливый дополнительный терапевтический эффект при недостаточном контроле ИГКС у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. При стабилизации состояния пациента возможно постепенное снижение дозы ИГКС под наблюдением врача.

Не рекомендуется резкая замена терапии ИГКС антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

Показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств.

В целом антагонисты лейкотриеновых рецепторов хорошо переносятся. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с таковой для плацебо как в течение короткого, так и длительного периодов лечения.

В РФ зарегистрирован монтелукаст 4 мг у детей 2–5лет, 5 мг у детей 6–14 лет один раз в сутки, 10 мг у детей 15 лет и старше. Зафирлукаст используют у детей старше 12 лет в дозе 20 мг 2 раза в сутки; у детей 7–11 лет рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг два раза в сутки, поддерживающая доза — 10 мг 2 раза в сутки.

Ингаляционные β2-агонисты длительного действия

Ингаляционные β2-агонисты ДД включают формотерол и салметерол продолжительностью действия более 12 часов. Их фармакотерапевтическое действие связано со способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный транспорт. При длительном их применении отмечается небольшое противовоспалительное действие вследствие снижения сосудистой проницаемости, уменьшения выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов, а также некоторое снижение бронхиальной гиперреактивности, недостаточное, чтобы использовать их в качестве монотерапии.

Формотерол — β2-агонист с фармакологическим эффектом, сочетающим как быстрое начало действия, так и его продолжительность. Время наступления бронхорасширяющего эффекта у формотерола и короткодействующих β2-агонистов сопоставимо (через 1–3 мин.), продолжительность действия формотерола составляет 12 часов. С учетом фармакологических свойств формотерол (Аэролайзер, Турбухалер) при необходимости может использоваться дополнительно к базисной терапии, что позволяет уменьшить частоту использования β2-агонистов короткого действия.

Формотерол обеспечивает бронхопротективное действие при физических нагрузках и может быть использован в однократной дозе при необходимости интенсивной физической нагрузки у детей (начиная с 5 лет) с нетяжелой бронхиальной астмой нестабильного течения, эффективно блокируя бронхоспазм на физическую нагрузку в течение нескольких часов.

Салметерол отличается высокой липофильностью, поэтому активно связывается с клеточной мембраной. Особенности механизма действия салметерола позволяют ему длительно воздействовать на β2-рецепторы (до 12 часов). В дозе 50 мкг салметерол вызывает расширение бронхов приблизительно через 15–20 мин. и используется с 4 лет в комбинации с ИГКС. Салметерол не используется у детей в дозе >100 мкг/сутки.

Эффективность β2-агонистов ДД не доказана у детей до 4 лет, и требуются дальнейшие исследования. Ингаляционные β2-агонисты ДД следует назначать перед повышением доз ИГКС в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля бронхиальной астмы. Введение в комплекс терапии больным с недостаточно контролируемой средними и высокими дозами ИГКС бронхиальной астмой β2-агонистов ДД является более предпочтительным, чем увеличение дозы ИГКС.

Побочные эффекты рекомендуемых доз β2-агонистов длительного и короткого действия сопоставимы. Формотерол хорошо переносится больными и по частоте нежелательных явлений практически не отличается от плацебо, при приеме у детей не отмечается увеличения АД, ЧСС, удлинения интервала QT.

ИГКС и β2-агонисты ДД обладают синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровнях: глюкокортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность β2-рецепторов и повышают синтез β2-рецепторов в бронхах; β2-агонисты ДД через механизм фосфорилирования стимулируют неактивный глюкокортикостероидный рецептор, в результате чего он становится более чувствительным к стероидам. Благодаря этому терапия ИГКС в комбинации с β2-агонистом ДД имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с монокомпонентами.

Осуществление этой терапии возможно в виде свободной или фиксированной комбинации ИГКС и β2-агониста ДД. Использование свободной комбинации позволяет индивидуально подобрать дозы каждого из компонентов терапии в соответствии с потребностями пациента. Фиксированная комбинация у детей предпочтительна, так как исключает возможность изолированной отмены ИГКС.

Будесонид + формотерол является комбинированным ингаляционным препаратом, в состав которого входят глюкокортикостероид будесонид и β2-агонист ДД формотерол. Препарат оказывает противовоспалительное действие в бронхах, снижает выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы, снижает выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей, вызывает расслабление гладкой мускулатуры в течение 1–3 мин. после ингаляции с продолжительностью действия в течение 12 часов.

Препарат выпускается в виде порошкового ингалятора Турбухалер, каждая доставленная доза которого содержит 160 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола и 80 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола. Препарат применяется у детей старше 6 лет по 1–2 ингаляции 1–2 раза в сутки. Бронхолитическое действие наступает быстро — в течение 1–3 мин. после ингаляции и сохраняется в течение 12 ч.

Рекомендации врача по использованию постоянной дозы препарата, так называемый фиксированный режим дозирования, не позволяют больному изменять дозу препарата без консультации с врачом. Поэтому при ухудшении или улучшении состояния, доза препарата и кратность применения должны быть скорректированы специалистом. Наличие у препарата различных дозировок и возможность использовать от 1 до 4 ингалляций в сутки, позволяют осуществить индивидуальный подбор дозы пациенту в зависимости от его самочувствия и уровня контроля астмы.

При гибком регулируемом режиме дозирования при ухудшении течения бронхиальной астмы доза того же препарата временно увеличивается, а при стабилизации состояния снижается до поддерживающей. Сочетание в одном ингаляторе будесонида и формотерола, обладающих выраженным противовоспалительным и длительным бронхорасширяющим эффектами, позволяют использовать эту комбинацию в качестве базисной терапии, и достигать контроля астмы меньшими дозами гормонов. Эффективность и безопасность комбинации будесонид + формотерол продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 10 000 взрослых и детей старше 6 лет с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Флутиказона пропионат + салметерол применяется у детей с четырех лет в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой для достижения контроля над заболеванием, позволяет приблизительно в 5 раз быстрее достичь контроля астмы по сравлению с монотерапией ИГКС, увеличивает приверженность пациентов к лечению, предотвращает обострения астмы, предупреждает формирование необратимых изменений в бронхиальной стенке. Регулярное применение комбинации флутиказон+салметерол предотвращает симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает достижение контроля над бронхиальной астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза ИГКС. Формы выпуска: порошковый ингалятор Мультидиск, каждая доза которого содержит 50 мкг салметерола ксинафоата в комбинации со 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата; ДАИ, не содержащий фреон, каждая доза которого содержит 25 мкг салметерола ксинафоата в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата.

Большая научно-практическая база с максимальным уровнем доказательности свидетельствует о высокой эффективности в режиме стабильного дозирования этой фиксированной комбинации. Постоянная базисная терапия флутиказона пропионата+салметерола по данным клинических исследований позволяет достигнуть контроля астмы согласно критериям GINA у 62–78% пациентов, в зависимости от анамнеза заболевания (в исследование включались дети с 12 лет).

Эффективность и безопасность комбинации флутиказона пропионата + салметерол продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 22 600 детей и взрослых с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Беклометазона дипропионат + формотерол — фиксированная комбинация экстрамелкодисперстного аэрозоля ИГКС с диаметром частиц 1,5 мкм и формотерола. Используется у детей старше 12 лет и взрослых для контролирующей терапии персистирующей БА, обеспечивая высокую эффективность при меньшей дозе ИГКС. Форма выпуска: ДАИ 100 мкг + 6 мкг формотерола в 4 дозе.

Бoльшая эффективность комбинированной терапии ведет к созданию других фиксированных комбинаций (мометазона фуроат + формотерол). В качестве альтернативы возможна комбинация ИГКС с медленно высвобождаемыми теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

источник

Терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов с учетом фенотипических особенностей бронхиальной астмы Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Рассматриваются патогенетические аспекты бронхиальной астмы , роль лейкотриенов в формировании гиперреактивности дыхательных путей, фенотипы и эндотипы астмы. Представлены современные рекомендации и подходы к применению антагонистов лейкотриеновых рецепторов , в том числе биоэквивалентного генерического препарата монтелукаста ( Синглон ), при различных фенотипах астмы .

In a review article deals pathogenetic aspects of bronchial asthma , the role of leukotrienes in the formation of airways hyperreactivity, asthma phenotypes and endotypes. Modern recommendations and approaches to the application of leukotriene receptor antagonists, including the bioequivalence of generic drug montelukast ( Singlon ) with different asthma phenotypes are presented.

Текст научной работы на тему «Терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов с учетом фенотипических особенностей бронхиальной астмы»

Терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов с учетом фенотипических особенностей бронхиальной астмы

Витебский государственный медицинский университет, Беларусь

Vitebsk State Medical University, Belarus

Leukotriene-receptor antagonist therapy is based on phenotypic characteristics of asthma

Резюме. Рассматриваются патогенетические аспекты бронхиальной астмы, роль лейкотриенов в формировании гиперреактивности дыхательных путей, фенотипы и эндотипы астмы. Представлены современные рекомендации и подходы к применению антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в том числе биоэквивалентного генерического препарата монтелукаста (Синглон), при различных фенотипах астмы.

Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы астмы, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, монтелукаст, Синглон.

Медицинские новости. — 2015. — №10. — С. 7—13. Summary. In a review article deals pathogenetic aspects of bronchial asthma, the role of leukotrienes in the formation of airways hyperreactivity, asthma phenotypes and endotypes. Modern recommendations and approaches to the application of leukotriene receptor antagonists, including the bioequivalence of generic drug montelukast (Singlon) wtth different asthma phenotypes are presented.

Keywords: bronchial asthma, phenotype of asthma, leukotriene-receptor antagonist, montelukast, Singlon. Meditsinskie novosti. — 2015. — N10. — P. 7-13.

В последние десятилетия во всем мире отмечается рост распространенности бронхиальной астмы (БА) — заболевания, существенно снижающего качество жизни и представляющего угрозу для жизни при тяжелом течении [3, 38]. Согласно статистике ВОЗ, в мире астмой страдают около 300 млн человек [1], каждый год из-за астмы умирают примерно 250 тыс. человек, летальность составляет от 0,2 до 18% [3]. Важность проблемы БА определена не только с медицинской, но и с

экономической позиции ввиду значительных финансовых затрат для государства и каждого пациента.

Современные противовоспалительные и симптоматические лекарственные средства (ЛС), применяемые для лечения БА, позволяют контролировать состояние большинства пациентов. В то же время повсеместно наблюдаются утяжеление течения заболевания и появление резистентных к фармакотерапии форм БА. Причинами недостаточной эффективности лечения являются

неправильное или неадекватное применение ЛС и ингаляторов, низкая приверженность пациентов к лечению, недооценка влияния контакта с причинно-значимыми аллергенами и другими триггерами, наличие сопутствующих заболеваний, неправильно поставленный диагноз, отсутствие преемственности лечения на разных этапах оказания медицинской помощи пациенту [38].

Низкий уровень курабельности БА может быть также связан с ее гетерогенностью — наличием различных клинико-патогенетических вариантов (фенотипов) заболевания. Выделяют понятие «клинический фенотип», «молекулярный фенотип», «эндотип», характеризующие группы пациентов с позиций соотношения между генетическими характеристиками и окружающей средой, механизмами развития заболевания, возможностями достижения максимальной эффективности проводимой терапии. Такой подход диктует необходимость подбора персонализированного лечения пациентов с различными фенотипами астмы.

Цель настоящей статьи — рассмотреть возможность оптимизации терапии различных фенотипов БА с помощью антилейкотриеновых ЛС.

В развитии БА участвуют внутренние и внешние этиологические фак-

торы: генетическая, наследственная, аллергическая и/или дисметаболи-ческая предрасположенность; различные аллергены, перенесенные инфекции, контакты с загрязнителями воздуха внутри и вне помещений, курение табака, особенности питания.

Более 30 генов ответственны за БА, для многих из которых определена локализация, — их обнаружили на 4, 5, 6, 7, 11, 13, 14 хромосомах. Эти гены могут быть сгруппированы по нескольким функциональным категориям: регулирующие Т1л2-ответ, кодирующие То11-врожденные рецепторы для микробов, ответственные за воспаление, бронхоконстрикцию, ре-моделирование бронхов, эпителиальную барьерную дисфункцию [54, 61].

Центральным механизмом патогенеза бронхиальной обструкции при БА является врожденная или приобретенная гиперреактивность и гиперчувствительность бронхов. Гиперреактивность бронхов — это повышенный, в отличие от нормы, ответ на аллергены или неспецифические агенты, характеризующийся снижением к ним порога чувствительности. Гперчувствительность — повышенная чувствительность рецепторов бронхов к низким дозам аллергенов и поллютантов.

Хронический воспалительный процесс в дыхательных путях при БА опосредуют разные клетки — тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты, дендрит-

ные клетки, макрофаги, нейтрофи-лы, а также более 100 медиаторов, основными из которых являются хе-мокины, цистеиниловые лейкотри-ены, цитокины — интерлейкин (ИЛ) ИЛ-1Р, ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-13, фактор некроза опухолей а и др., гистамин, окись азота, простагландин D2.

Лейкотриены (ЛТ) являются одними из самых мощных медиаторов воспаления при БА [43, 89]. Лейко-триен А4 образуется в результате метаболизма арахидоновой кислоты под действием фермента 5-ли-пооксигеназы. В дальнейшем под действием ЛТА4-гидролазы нейтро-филов, моноцитов периферической крови и альвеолярных макрофагов он превращается в ЛТ В4 или С4. Дальнейший метаболизм лейкотри-ена С4 приводит к образованию ЛТ D4 и Е4.

Цистеиниловыми ЛТ (цис-ЛТ) называют ЛТ С4, D4 и Е4, так как в их состав входит цистеин. ЛТ продуцируются эозинофилами, нейтрофи-лами, тучными клетками и базофи-лами, моноцитами, макрофагами и лимфоцитами после их активирования различными триггерами (аллергенами, физическими факторами, аспирином). Провоспалительные эффекты цис-ЛТ опосредуются путем их связывания с рецепторами 1-го субтипа на клетках воспаления (эозинофилах, моноцитах, макрофагах, В-лимфоцитах), плюрипотентных

гемопоэтических стволовых клетках CD34+, перибронхиальных гладко-мышечных клетках. ЛТ вызывают бронхиальную и назальную гиперреактивность, отек слизистой оболочки, гиперсекрецию слизи, увеличение сосудистой проницаемости и привлечение воспалительных клеток в дыхательные пути. ЛТ влияют на созревание дендритных клеток, участвующих в аллергической сенсибилизации, способствуют гипертрофии и ремо-делированию гладкой мускулатуры бронхов, оказывают аутокринное и паракринное воздействие на цис-ЛТ-рецепторы 1-го субтипа клеток воспаления в легких, расширяя их популяцию.

Цистеиниловые ЛТ играют важную роль при всех вариантах (фенотипах) БА. Максимальное увеличение их продукции наблюдается при тяжелой БА, при обострении заболевания, индуцированном вирусной инфекцией, аллергической провокацией, табачным дымом, аспирином, физической нагрузкой, а также у пациентов с повышенным индексом массы тела.

На поздних этапах течения любого фенотипа БА происходят структурные изменения в дыхательных путях: фиброз, гипертрофия гладких мышц, пролиферация сосудов, увеличение числа бокаловидных клеток и слизистых желез в подслизистом слое -ремоделирование бронхов. Прогрес-

сирование этих процессов приводит к утяжелению астмы, ухудшению функции легких, снижению эффективности терапии.

В последние годы документально подтверждена клиническая и молекулярная гетерогенность БА [38]. Согласно современным представлениям, БА является полигенетическим комплексным заболеванием с несколькими клиническими фенотипами и эндотипами, которые опосредуются различными биологическими механизмами и связаны с разными генами. О гетерогенности и «многоликости» БА ученые и клиницисты говорили значительно ранее, что нашло отражение в предложенных Г.Б. Федосеевым, Д.К. Новиковым, А.Г. Чучалиным классификациях астмы и подходах к лечению на основании выделения патогенетических механизмов заболевания [5, 7, 8].

Фенотип БА подразумевает группу или подгруппу пациентов, объединенных общими клиническими и биологическими признаками заболевания, которые формируются на основе генотипа пациента под воздействием окружающей среды. На сегодняшний день единого взгляда на деление астмы по фенотипам нет. Согласно документу GINА (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы) в пересмотре 2014 г. [38], выделяют не-

сколько биофенотипов и клинических фенотипов.

Биофенотипы отражают характер воспаления дыхательных путей при БА на основании исследования индуцированной мокроты:

• эозинофильная астма (до 50% БА у взрослых) — в мокроте увеличено содержание эозинофилов (>1-3%);

• нейтрофильная астма — в мокроте увеличено содержание нейтрофи-лов (>51-65%);

• смешанная астма — в мокроте увеличено содержание эозинофи-лов и нейтрофилов;

• малогранулоцитарная астма — в мокроте нет повышения эозинофи-лов и нейтрофилов ( i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

• астма при ожирении: пациенты с ожирением имеют выраженные симптомы астмы, незначительное эози-нофильное воспаление дыхательных путей.

Фенотипирование астмы проводят также с учетом значимых триггеров: вирус-индуцированная астма; аспириновая астма; астма физического усилия; астма, ассоциированная с курением, ожирением, гастро-эзофагеальным рефлюксом; астма с ночным обструктивным апноэ; или, выделяя фенотипы БА по дебюту заболевания: ранняя и поздняя астма; по тяжести: астма с частыми обострениями, астма с фиксированной бронхиальной обструкцией, глюко-кортикостероид-резистентная астма; или, применяя для идентификации фенотипов БА кластерный анализ: ранняя атопическая астма; поздняя

Читайте также:  Отличие бронхита от бронхиальной астмы у детей

астма с выраженным эозинофильным воспалением; поздняя астма, ассоциированная с ожирением [14, 57, 88].

БА различается и по ответу на лечение в2-агонистами, ГКС и анти-лейкотриеновыми ЛС. Идентифицированы гены, ответственные за эти индивидуальные различия, и обнаружено, что не менее половины пациентов с астмой не реагируют на один или несколько перечисленных классов ЛС [32, 82].

В исследованиях последних лет показано, что часто наблюдается сочетание нескольких фенотипов у одного пациента, а также трансформация одного фенотипа в другой, которая происходит под влиянием многочисленных факторов, включая инфекции, курение, гормональные изменения, наличие сопутствующих заболеваний (ожирение, хроническая обструктивная болезнь легких и др.).

Эндотип заболевания — это подтип болезни, определяемый интеграцией индивидуальных клинических характеристик с идентифицируемым патофизио-логическим механизмом. Эндотип БА может включать несколько фенотипов и, наоборот, специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах.

Молекулярные механизмы эн-дотипов БА активно изучаются. Выделяют «П2-высокий» эндотип (Т1л2 -Т-хелперные клетки второго типа): высокие уровни общего или

специфического 1дЕ, Т1л2-цитокинов, лейкотриенов, эозинофилия и др.; и «П2-низкий» эндотип: низкий уровень 1дЕ, нейтрофильное воспаление, возможно, активация реакций врожденного иммунитета и др.

Высокий уровень Th2 — предиктор раннего проявления атопии. У здоровых людей антигенспецифичные Т-лимфоциты проявляют черты, свойственные как ТМ (Т-хелперные клетки первого типа), так и Т1л2, а у пациентов с атопической БА четко показано преобладание Т1л2-клеток [50]. Т1л2-клетки экспрессируют транскрипционный фактор GATA-связывающий белок-3 и продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-25 и ИЛ-33, под влиянием которых формируется аллергическое воспаление и гиперреактивность бронхов. В целом это объясняет гиперпродукцию 1дЕ (через ИЛ-4 и ИЛ-13), участие тучных клеток (через ИЛ-4 и ИЛ-10) и эози-нофилов (через ИЛ-5, ИЛ-25, ИЛ-33) при аллергическом воспалении [10, 50]. Биомаркерами такого типа считаются уровень эозинофилии крови, периостин (участвует в процессах адгезии и миграции эпителиальных клеток), уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе.

«Т1л2-низкий» эндотип изучен меньше. Клинический фенотип с низким уровнем Т1л2 дебютирует в позднем возрасте, выявляется у пациентов с инфекционной астмой,

нейтрофильной астмой, при астме, ассоциированной с ожирением, курением. Такой тип неэозинофиль-ного воспаления нередко связан с продукцией нейтрофилами эласта-зы, а1-антитрипсина, ИЛ-8, ИЛ-1. К его биомаркерам относят ингибитор индуцибельной NO-синтазы, уровень диметиларгинина в крови [88].

Признается необходимость проведения дальнейших молекулярных, клеточных, морфологических, функциональных исследований с целью идентификации иммунопатогенеза и определения биомаркеров различных фенотипов и эндотипов БА, что позволит осуществить наиболее эффективную целевую терапию. Подходы к терапии БА, место и роль АЛТ Международным согласительным документом GINA-2014 рекомендована ступенчатая терапия БА, основные принципы которой, изложенные в более ранних изданиях, остались прежними: интенсивность терапии увеличивается по мере увеличения степени тяжести БА и/или наличия факторов риска обострений, а снижение ее объема проводится при достижении и сохранении стабильного контроля и отсутствии факторов риска обострений (таблица). Дополнения в редакции GINA-2014 касаются использования низких доз ингаляционных ГКС (ИГКС) уже на 1-й ступени терапии, а также комбинации ИГКС/

Таблица. Ступенчатый подход к контролю симптомов и минимизации будущих рисков БА (адаптировано из ЭШ-2014)

Предпочтительный выбор контролирующей терапии Ступень 1 Ступень 2: низкие дозы ИГКС Ступень 3: низкие дозы ИГКС/ДДБА* Ступень 4: средние/высокие дозы ИГКС/ДДБА Ступень 5: назначить добавочную терапию, например анти-1дЕ

Другие варианты контролирующей терапии Рассмотреть низкие дозы ИГКС Антагонисты лейко- триеновых рецепторов (АЛТ); или низкие дозы теофиллина* Средние/высокие дозы ИГКС; или низкие дозы ИГКС+ АЛТ; или ИГКС+ теофиллин* Высокие дозы ИГКС+АЛТ или ИГКС+теофиллин* Добавить низкие дозы пероральных ГКС

Купирование симптомов БА Р2-агонисты короткого действия по потребности Р2-агонисты короткого действия или низкие дозы ИГКС/формотерола** по потребности

Помните о важности: обучения пациента (план действий, самоконтроль, регулярные осмотры); лечения сопутствующих заболеваний (ожирение, риносинуситы, пищевая аллергия и др.) и устранения факторов риска обострений БА (неконтролируемые симптомы, использование > 1 ингалятора Р2-агониста 200 доз в месяц, неправильная техника ингаляций, курение, контакт с аллергенами); проведения нефармакологической терапии (физическая активность, снижение массы тела, отказ от курения). Рассмотреть переход на ступень вверх, если симптомы астмы не контролируются, есть риски обострений и неблагоприятных исходов, но вначале проверьте правильность диагноза, технику ингаляций, оцените приверженность терапии; Рассмотреть переход на ступень вниз, если симптомы контролируются на протяжении 3 месяцев и имеется низкий риск обострений. Прекращение лечения ИГКС не рекомендуется.

П р и м е ч а н и е : * — для детей 6-11 лет теофиллин не рекомендуется, предпочтительны средние дозы ИГКС; ** — пациентам, которые получают низкие дозы будесонида/формо-терола или беклометазона/формотерола, для купирования симптомов астмы рекомендуется использовать низкие дозы ИГкС/формотерола (единый ингалятор для поддерживающей терапии и купирования симптомов). ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды, ДДБА — длительно действующие Р2-агонисты.

формотерол не только для регулярного применения, но и для купирования симптомов астмы.

Учитывая ведущую роль цис-ЛТ в патогенезе БА, важная роль в терапии заболевания отводится антилейкотри-еновым лекарственным средствам (АЛТ). К ним относятся:

• ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон, Z-D2138, АВТ-761;

• ингибиторы белка, активирующего 5-липоксигензу: МК-886, МК-0591 и др.;

• цистеиниловые лейкотриеновые антагонисты (цис-АЛТ): монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст;

• антагонисты рецепторов ЛТВ4: и-75, 302 и др.

Наиболее исследованы ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон) и

антагонисты рецепторов сульфидо-пептидных лейкотриенов — цис-АЛТ. Последние повсеместно используются чаще, в первую очередь — мон-телукаст. Противовоспалительные эффекты цис-АЛТ (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст) опосредуются блокадой цистеиниловых рецепторов 1-го субтипа, экспрес-сированных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозино-филах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробла-стах и эндотелиальных клетках. АЛТ уменьшают выраженность спазма гладкой мускулатуры бронхиол и сосудов, отека, подавляют миграцию эозинофилов и макрофагов; уменьшают секрецию слизи и улучшают мукоцилиарный транспорт.

В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях доказаны эффекты цис-АЛТ при БА:

• уменьшение выраженности симптомов БА и потребности в использовании короткодействующих брон-ходилататоров;

• снижение частоты обострений БА, в том числе обусловленных вирусной инфекцией у детей в возрасте 2-5 лет;

• слабый бронходилатирующий эффект.

Рекомендации по применению

АЛТ. Как видно из таблицы, взрослым и детям старше 6 лет АЛТ назначаются в качестве монотерапии при легкой персистирующей БА на 2-й ступени терапии — как альтернатива ИГКС; на 3-й ступени — в сочетании с низкими дозами ИГКС; на 4-й ступени — совместно с ИГКС в сочетании с длительно действующими в2-агонистами (ИГКС/ ДДБА).

Монотерапия цис-АЛТ при легкой персистирующей астме как альтернатива низким дозам ИГКС менее эффективна, чем низкие дозы ИГКС (уровень доказательности А) [24]. Этот вариант терапии может назначаться пациентам, не способным применять ИГКС, или имеющим выраженные побочные эффекты от ИГКС, а также при сопутствующем рините (уровень доказательности В) [59, 90]. Однако в другом сравнительном исследовании эффективности терапии ИГКС и монтелукастом в реальной клинической практике было показано, что оба ЛС были одинаково эффективны [67].

Добавление цис-АЛТ к комбинации низких, средних или высоких доз ИГКС/ДДБА улучшает контроль астмы, повышает качество жизни пациентов, улучшает функцию легких, позволяет уменьшить дозу ИГКС [48, 85]. Эта комбинация (ИГКС + цис-АЛТ) менее эффективна, чем ИГКС/ ДДБА (уровень доказательности А), но ее преимуществом является

меньшее число побочных эффектов [28, 31, 70].

Согласно Международному консенсусу по астме у детей «International consensus on (ICON) pediatric asthma» (2012) [62], республиканскому клиническому протоколу диагностики и лечения детей с аллергическими заболеваниями [4], детям с БА цис-АЛТ назначаются уже с 1-й ступени терапии в качестве монотерапии (особенно пациентам, не способным применять ИГКС, или при отказе от них), или со 2-й ступени терапии в комбинации с ИГКС. Считается, что ИГКС должны оставаться первой линией терапии для детей с легкой и умеренной БА [50, 86]. Цис-АЛТ используются в качестве дополнения к терапии ИГКС, чтобы уменьшить дозы ИГКС при среднетяжелой или тяжелой БА и тем самым сократить риск развития нежелательных побочных эффектов ИГКС (задержка роста у детей, остеопении, нарушение функции надпочечников).

Множество исследований и обзоров свидетельствуют о потенциальных преимуществах и безопасности монтелукаста у детей младше 5 лет, важность применения которого возрастает и потому, что в этой возрастной группе недостаточно изучена эффективность и безопасность ДДБА и кромонов, а лечение пролонгированными теофиллинами может сопровождаться существенными

побочными эффектами и не рекомендовано детям до 12 лет [38, 62].

Следует отметить, что АЛТ дополняют противовоспалительные эффекты ИГКС, так как сами ИГКС не способны блокировать эффекты действия лейкотриенов на клетки системы иммунитета [84]. ИГКС не оказывают влияния на стимулированное аллергеном высвобождение цис-ЛТ в бронхоальвеолярную жидкость у пациентов с БА [75], а их длительное применение при БА любой степени тяжести у детей сопровождается повышенным уровнем цис-ЛТ в конденсате выдыхаемого воздуха, то есть не обеспечивает угнетения синтеза лейко-триенов [26]. Кроме того, ИГКК, как у взрослых, так и у детей, подавляют преимущественно эозинофиль-ное воспаление дыхательных путей и значительно менее эффективны при нейтрофильном воспалении [15]. В противоположность этому, монтелу-каст подавляет оба типа воспаления в дыхательных путях — как эозинофиль-ное, уменьшая адгезию и миграцию клеток, так и вызванное нейтрофила-ми, путем ингибирования циклических нуклеотидных фосфодиэстераз, особенно фосфодиэстеразы-4, и снижения активности 5-липооксигеназы [11, 37, 88].

Цис-АЛТ наиболее эффективны при некоторых фенотипах БА -аспириновой астме, астме физического усилия, вирусиндуцированной

астме, астме при ожирении и др. (см. ниже), и в этом случае могут быть выбраны в качестве ЛС для поддерживающей терапии в дополнение к ИГКС вместо ДДБА [34, 53].

Пероральный прием цис-АЛТ обеспечивает их системное противо-спалительное действие и улучшает течение заболеваний, часто сопутствующих БА, — аллергического ринита (АР) и конъюнктивита, атопи-ческого дерматита, крапивницы, что стало основанием для включения цис-АЛТ в схемы лечения этих заболеваний и при отсутствии БА [44, 58, 71].

Безопасность АЛТ. Как правило, АЛТ хорошо переносятся, побочные эффекты немногочисленны или отсутствуют. Описаны головная боль, боли в животе, крапивница, ангио-невротический отек, сыпь, гепато-токсическое действие зилеу-тона и зафирлукаста (проходит после отмены), фарингит и гриппоподобные симптомы [77].

Дополнительное преимущество АЛТ — удобная для применения та-блетированная форма. Эффективность ингаляционных противоаст-матических ЛС во многом зависит от техники ингаляции, правильное выполнение которой может вызвать затруднения у пациентов детского или пожилого возраста, при болезнях суставов, низкой координации движений. ЛС в таблетках наиболее

востребованы среди пациентов, повышают их приверженность лечению [21], что должен учитывать практикующий врач при выборе оптимальной схемы лечения.

Синглон. В Республике Беларусь недавно зарегистрирован генери-ческий препарат Синглон (монте-лукаст) Венгерской фармацевтической компании «Гедеон Рихтер», который биоэквивалентен оригинальному препарату. Он применяется внутрь 1 раз в сутки, длительно, лечебная и поддерживающая дозы не отличаются. Выпускается в дозах 4 мг (детям в возрасте 2-5 лет), 5 мг (детям в возрасте 6-15 лет), 1 мг (15 лет и старше), по 28 таблеток в упаковке. Имеет высокий профиль безопасности, хорошо переносится, в том числе при длительном применении.

Доказанная клинико-фармако-экономическая эффективность и высокая безо-пасность Синглона позволили включить его в Республиканский формуляр лекарственных средств и протокол лечения БА у детей старше 2 лет и взрослых [4, 6].

Показания для назначения препарата Синглон согласно инструкции по применению персистиру-ющая БА любой степени тяжести у взрослых и детей с 2 лет, нежелание или неспособность пациента применять ИГКС, БА с повышенной чувствительностью к ацетилсалици-

ловой кислоте, астма физического усилия. Доказанные в последние годы эффекты монтелукаста при других фенотипах БА: атопической БА в сочетании с аллергическим ринитом, кашлевой астме, астме у курящих, астме, ассоциированной с ожирением, вирусиндуцированной астме, нейтрофильной, астме у пожилых — являются основанием для более широкого его применения.

Согласно международным документам (МКБ-10 пересмотра, GINA 2011, 2014) и республиканскому протоколу диагностики и лечения БА 2012 г., базирующемуся на принципах GINA-2011 [6], БА представлена двумя классификациями: по формам (аллергическая и неаллергическая) и степени тяжести, а также по уровню контроля над течением астмы, отражающему курабельность заболевания. Это позволяет унифицировать противовоспалительную терапию БА, не делая различий даже между основными ее формами -атопической и неаллергической (псевдоаллергической), не учитывая тот факт, что эффективность терапии у пациентов, имеющих идентичную тяжесть заболевания, также различается. Такая позиция неоднократно подвергалась критике, как в отечественной, так и в зарубежной литературе, подчеркивалась необхо-

димость индивидуального подхода с учетом ее фенотипических особенностей БА [2, 5, 7, 43]. К сожалению, пока нет единых рекомендаций по лечению пациентов с учетом фенотипов БА. Наиболее успешно разработано лечение атопической БА (аллергенспецифическая иммунотерапия, IgE -антитела, антицитокино-вая терапия). Лечение других фенотипов астмы различается по набору ЛС для контроля симптомов заболевания, дозам и последовательности их назначения, ответу пациентов на терапию. Ниже представлены фенотипы БА, при которых применение АЛТ наиболее оправдано и эффективно.

Атопическая бронхиальная астма в сочетании с аллергическим ринитом. У 80% пациентов с БА имеется аллергический ринит (АР) [19]. В нескольких крупных исследованиях была обнаружена тесная взаимосвязь между тяжестью течения атопической БА и АР: при сочетании БА с АР наблюдается повышенная потребность в в2-агонистах короткого действия и ЛС для контроля симптомов астмы, назальные симптомы имеют более тяжелое течение. В современных литературных обзорах, подготовленных Обществом по изучению АР и его влияния на астму (ARIA) и Глобальной Европейской сетью по аллергии и астме (GA2LEN), подтверждается наличие единого механизма заболеваний и

значимость взаимосвязи между верхними и нижними дыхательными путями («one airway — one disease») [19]. Подчеркивается, что в основе обоих заболеваний лежит один и тот же иммунологический процесс, опосредованный общими медиаторами воспаления, в том числе лейкотриенами, с участием одних и тех же клеток воспаления (нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов).

Патогенетическая противовоспалительная терапия БА в сочетании с АР проводится топическими ГКС (интраназальные и ингаляционные формы), АЛТ, кромонами. Прием АЛТ пациентами с БА легкого течения в сочетании с АР позволяет избежать одновременного назначения нескольких групп топических ЛС, включая интраназальные ГКС, или снизить их дозу [25, 67]. Монтелукаст и зафирлукаст одинаково эффективны в лечении как изолированного АР [58], так и в случае одновременного наличия БА и АР [83, 85].

Аспириновая астма. Аспири-новая астма является фенотипом БА, который наблюдается у 5-10% пациентов с БА и характеризуется сопутствующим риносинуситом, назальным полипозом и гиперчувствительностью к аспирину или к другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС). Пациентам с аспириновой БА следует избегать всех НПВС, которые могут ингиби-

ровать фермент циклооксигеназу-1. При необходимости приема НПВС безопасно назначение избирательных ингибиторов изофермента циклоокси-геназы-2 (мелоксикам, нимесулид, рофекоксиб, целекоксиб, пареокок-сиб, эторикоксиб) или слабого ингибитора циклооксигеназы — парацетамола (после подъязычной пробы) в дозе менее 1000 мг [74]. Обострение аспириновой астмы могут вызвать продукты, содержащие естественные и синтетические салицилаты (яблоки, апельсины, малина, земляника и др.), все продукты, окрашенные тартрази-ном или содержащие консерванты, подобные аспирину (мороженое, сливочное масло, сыры, мясные и рыбные консервы и др.).

При аспириновой БА возрастает риск неконтролируемого тяжелого течения заболевания, обострений хронического риносинусита с рецидивами полипоза носа, вследствие чего часто требуются пероральные ГКС.

В основе патогенеза аспирино-вой БА и гиперчувствительности к НПВС лежат неиммунологические механизмы. Ингибирование цикло-оксигеназы-1 аспирином/НПВС при этом фенотипе БА приводит к метаболизму арахидоновой кислоты преимущественно по липооксигеназно-му пути с избыточной продукцией цис-ЛТ [29]. У пациентов с аспири-новой БА наблюдается гиперреактивность дыхательных путей в ответ

на ингаляцию цис-ЛТ и повышение цистеиниловых лейкотриенов в дыхательных путях и крови [66].

Показано, что АЛТ способны предупредить развитие бронхообструкции, вызванной приемом аспирина/НПВС [63]. Применение цис-АЛТ при аспири-новой астме приводит к уменьшению ее симптомов, улучшению функции легких, снижению потребности в р2-агонистах короткого действия [29, 49, 52]. В исследовании с участием пациентов с аспириновой БА, 90% из которых были уже на умеренных и высоких дозах ИГКС, продемонстрировано значительное улучшение течения астмы при добавлении к лечению мон-телукаста, связанное со снижением базовых уровней ЛТ Е4 [29].

АЛТ уменьшают симптомы по-липозного риносинусита, их прием в качестве монотерапии или в комбинации с интраназальными ГКС у пациентов с аспириновой БА приводит к уменьшению размеров полипов, снижению концентрации воспалительных медиаторов в назальном секрете [60].

В 70% случаев при аспириновой БА выявляется сенсибилизация к различным аллергенам, то есть развивается смешанная форма БА -дисметаболическая и атопическая, при которой может быть эффективна аллергенспецифическая иммунотерапия. У некоторых пациентов эффективна десенситизация аспирином [52], наиболее показанная

при сопутствующих ревматологических заболеваниях, ишемической болезни сердца.

Астма физического усилия. Единственное проявление БА физического усилия — бронхоконстрикция, вызываемая физической нагрузкой. Постнагрузочный бронхоспазм при любом другом варианте БА чаще всего обусловлен недостаточностью поддерживающей терапии, а при ее отсутствии может развиваться у 90% пациентов [30]. Физическая нагрузка является триггером бронхообструк-ции в 40% случаев у пациентов с Ар.

Для предупреждения постнагрузочного бронхоспазма рекомендуют регулярные дозированные физические нагрузки, использование бронхолити-ков — в2-агонистов короткого действия или ДДБА, или одного из противовоспалительных ЛС — кромонов, АЛТ.

В ряде исследований с участием пациентов с постнагрузочным брон-хоспазмом использовался монтелу-каст или зафирлукаст в регулярном режиме в течение длительного времени, а также для краткосрочной терапии — разовая доза перед предстоящей физической нагрузкой [41, 64]. Оба варианта терапии обеспечивали эффективную защиту против брон-хоспазма, индуцированного физической нагрузкой, но при этом авторы признают, что требуются дополнительные исследования для оценки эффективности цис-АЛТ в сравнении

с ДДБА. Регулярного использования ДДБА в качестве средства профилактики постнагрузочного бронхоспазма следует избегать, так как возможно развитие толерантности к ним и увеличение побочных эффектов [33]. Длительный прием монтелукаста этих явлений не вызывает [35]. Добавление монтелукаста к ИГКС более эффективно предупреждало бронхообструк-цию, индуцированную физической нагрузкой, чем применение сальме-терола [78].

Использование монтелукаста у детей 6-14 лет также предупреждало развитие постнагрузочного брон-хоспазма [76], уменьшало падение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и время его восстановления в сравнении с плацебо [45], даже после однократного применения [87]. В другом исследовании показано, что лечение детей с астмой физического усилия монте-лукастом и ИГКС в течение четырех недель было более эффективно, чем ингаляции сальметерола в комбинации с ИГКС [36].

Читайте также:  Детские санатории лечения бронхиальной астмы крыма

Кашлевой вариант БА. Вариант БА, характеризующийся гиперреактивностью дыхательных путей, приступообразным сухим или с небольшим количеством мокроты кашлем, в мокроте пациентов повышен уровень эозинофилов, цис-ЛТ. «Кашлевая» астма чаще встречается у детей и трудно диагностируется. В несколь-

ких исследованиях показано, что АЛТ оказывают противокашлевый эффект и уменьшают количество эозинофи-лов в мокроте [46, 79].

Астма у курящих. Зарегистрирована высокая распространенность курения у пациентов с БА. Так, в исследовании, проведенном ВОЗ в 2012 г., было показано, что каждый четвертый пациент с БА является активным курильщиком [81]. Под воздействием табачного дыма формируется преимущественно нейтро-фильный тип воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей [80]. В исследовании [47] у курящих пациентов с БА был выявлен эозино-фильный тип воспаления, несмотря на терапию ИГКС, однако в индуцированной мокроте этих пациентов наблюдалось большее содержание нейтрофилов и повышенный уровень цис-ЛТ по сравнению с не курящими. В нескольких исследованиях показано изменение типа воспаления дыхательных путей с эозинофильно-го на нейтрофильный при тяжелом течении БА, в том числе у курильщиков [40, 80].

При курении в патологический процесс вовлекаются не только крупные, средние, но и мелкие дыхательные пути (диаметр менее 2 мм), интенсивно развивается их ремоделиро-вание [56]. У курящих пациентов с БА снижается эффективность ИГКС и тео-филлина вследствие негатив-

ного влияния табачного дыма на индукцию печеночных изоферментов цитохрома Р450, на взаимосвязь ГКС и ГКС-рецептором, экспрессию ГКС-рецепторов посредством повышения уровня провоспалительных цитокинов (Ил-8, ИЛ-6, лейкотриен В4, проста-гландин Е2 и др.) и активации провос-палительных факторов транскрипции, снижения активности деацетилазы гистонов [13, 80].

Имеется относительно небольшое число исследований влияния монтелукаста на течение БА у курильщиков. Продемонстрировано, что у курящих пациентов с легкой персистирующей БА терапия монте-лукастом в течение 8 недель привела к большему увеличению функции легких по сравнению с ингаляцией низкой дозы ИГКС, хотя ИГКС в большей степени уменьшали бронхиальную гиперреактивность и количество эозинофилов в индуцированной мокроте [51]. В исследовании [68] терапия монтелукастом в течение 6 месяцев увеличила средний процент дней контролируемой астмы, как и терапия ИГКС, но у пациентов с индексом курения более 11 пачек/ лет зарегистрирован лучший ответ на монтелукаст, а при индексе курения 11 пачек/лет и менее — на ИГКС.

Астма в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В ряде случаев имеются сходства между БА и ХОБЛ (тяжелая

астма, астма у курящих, нейтро-фильная астма), а также возможно сочетание БА с ХОБЛ, что получило в англоязычной литературе название «ACOS — Asthma-COPD overlap syndrome». Наиболее часто такое сочетание встречается у курильщиков и людей пожилого возраста, при этом наблюдается прогрессирующее течение заболевания и более частые осложнения, чем при БА или ХОБЛ по отдельности. В документе GINA-2014 изложены основные диагностические критерии и тактика ведения пациентов с БА в сочетании с ХОБЛ [38]. У данной категории пациентов цис-АЛТ, предположительно, могут повышать эффективность терапии, поскольку уже имеются исследования, указывающие на положительное влияние монтелукаста на течение ХОБЛ. Так, назначение монтелукаста в дополнение к стандартной терапии ХОБЛ приводило к уменьшение одышки, улучшению функции внешнего дыхания, повышению качества жизни [23], к значительному клиническому улучшению, уменьшению потребности в ИГКС и в2-агонистах, снижению числа обострений и госпитализаций или продолжительности госпитализаций [68], снижению сывороточных уровней ЛТ B4 и ИЛ-8, что сопровождалось уменьшением числа амбулаторных посещений и госпитализаций [42].

Обострение БА. В нескольких исследованиях было показано, что при

обострении астмы АЛТ малоэффективны у взрослых, хотя оказывают положительное влияние на показатели функции легких [9, 27]. В многоцентровом исследовании у детей от 2 до 5 лет с легкой БА была изучена эффективность применения монтелукаста для профилактики обострений БА, индуцированных вирусной инфекцией, с чем связывают до 85% случаев обострений. В группе пациентов, принимающих монтелукаст, по сравнению с плацебо снизилась частота обострений астмы и случаев респираторных вирусных инфекций, уменьшилась потребность в ИГКС [17].

Астма при ожирении. Существенно влияет на развитие и течение БА ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2). Ожирение приводит к ограничению легочных объемов, повышению уровня провоспалитель-ных цитокинов в крови и цис-ЛТ Е4 в моче, положительно коррелирующего с индексом массы тела [16]. У пациентов с ожирением реже достигается контроль БА на фоне монотерапии ИГКС или комбинации ИГКС с ДДБА по сравнению с пациентами, имеющими нормальный вес [18], что может быть связано с часто встречающимся при ожирении не-эозинофильным типом воспаления дыхательных путей. Продемонстрирована большая эффективность применения ИГКС и ИГКС/ДДБА при БА в сравнении с монтелукастом вне

зависимости от веса пациента [22]. Однако в обзоре, основанном на ретроспективном анализе четырех рандомизированных исследований с участием 3073 взрослых пациентов со среднетяжелой БА, было показано, что эффективность монтелукста не различалась у пациентов с нормальным, повышенным индексом массы тела или с ожирением, тогда как ответ на ИГКС снижался с увеличением массы тела [65]. Таким образом, недостаточная эффективность ИГКС у пациентов данной категории, а также не зависящая от индекса массы тела эффективность монте-лукаста, делают целесообразным его применение у данной категории пациентов.

Астма у пожилых. У пожилых людей астма может быть как результатом длительно персистирующего заболевания, так и началом болезни. Во втором случае астма трудно диагностируется из-за низкого восприятия пациентами одышки или предположения, что одышка — это нормальное явление старости, а также из-за отсутствия физической подготовки или уменьшения физической активности, наличия ише-мической болезни сердца, ХОБЛ. Функция внешнего дыхания у пожилых пациентов имеет черты обструк-тивного типа, что также затрудняет постановку диагноза астмы и дифференциальный диагноз с ХОБЛ.

У пожилых пациентов с БА уменьшается толерантность к ИГКС и ß..-агонистам, а побочные эффекты фармакотерапии наблюдаются чаще. Одной из проблем пожилых является низкая приверженность терапии или невозможность правильной ингаляции ЛС. Показано, что у пожилых использование монтелукаста в качестве средства дополнительной терапии эффективно даже при тяжелой БА [20, 73], что, возможно, связано также с удобным пероральным приемом ЛС и приверженностью лечению.

Астма у беременных. Общие принципы терапии БА у беременных сохраняются, однако ее необходимо корректировать ежемесячно. Для матери и ребенка преимущества лечения астмы значительно превышают потенциальные риски развития побочных эффектов ЛС, а уменьшение объема поддерживающей терапии БА при беременности имеет низкий приоритет. Согласно классификации опасности ЛС при беременности, предложенной Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и ЛС США (FDA — Food and Drug Administration), цис-АЛТ (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст) относятся к категории В: их использование возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. В нескольких исследованиях показано отсутствие негативного влияния цис-АЛТ на ис-

ходы беременности [12, 39, 72, 77]. Зилеутон относится к категории С: тератогенное действие выявлено у животных, влияние на плод у беременных женщин не изучено, наличие риска не исключено [39].

Таким образом, проведенные в последние годы исследования выявили фенотипические различия БА, которые отражаются на характере течения, тяжести, риске нежелательных исходов и ответе на проводимую терапию. Подтверждена значительная роль ЛТ в формировании аллергического и неаллергического воспаления дыхательных путей при многих фенотипах БА. Противовоспалительные эффекты цистеиниловых антилейкотриеновых лекарственных средств продемонстрированы при аспириновой астме, астме физического усилия, вирусин-дуцированной астме, нейтрофиль-ной астме, астме при ожирении. Назначение цис-АЛТ (монтелукаста) обосновано как в качестве монотерапии при легкой персистирующей БА, так и в комбинации с ИГКС или ИГКС/ДДБА у пациентов со средне-тяжелой или тяжелой БА.

Высокая безопасность и простой способ приема монтелукаста способствуют приверженности пациентов лечению, особенно в детской возрастной группе, и долгосрочному поддержанию оптимального контроля над астмой.

1. Белая книга WAO по аллергии 2011-2012: резюме / под ред. Р.И.Сепиашвили, Т.А.Славянской. -М.: Медицина-Здоровье, 2011. — 12 с.

2. Выхристенко Л.Р. // Мед. новости. — 2012. — №5 (212). — С.34-37.

3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2011 г. / пер. с англ.; под ред. А.С.Белевского. — М.: Рос. респиратор. общ-во, 2012. — 108 с.

4. Клинические протоколы диагностики и лечения аллергических заболеваний у детей /

B.Ф.Жерносек, И.В.Василевский, В.И.Новикова,

C.А.Ляликов // Приказ МЗ РБ №829 от 08.08.2014.

5. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А.Г.Чучалина — М.: Атмосфера, 2002. — 272 с.

6. Клинический протокол диагностики и лечения бронхиальной астмы: Приказ МЗ РБ от 05.07.2012 г. №768. — Прил. №3. — 20 с.

7. Новиков ДК.Клиническая аллергология. -Мн.: Выш. школа, 1991. — 511 с.

8. Федосеев Г.Б., Коровина О.В., Тенегина Н.Г. // Тер. архив. -1997. — №6. — С.51-55.

9. AdachiM, TaniguchiH, Tohda У et al. // Asthma. -2012. — Vol.49. — P.649-656.

10. Akdis C., Papadopoulos N, Cardona V. // Eur. J. Immunol. — 2011. — Vol.41. — Р.2802-2804.

11. Anderson R, TheronA.J., GravettC.M. et al. // Brit. J. Pharmacol. — 2009. — Vol.156, N1. — P.105-115.

12. Bakhireva L.N., Jones K.L, Schatz M. et al. // Allergy Clin. Immunol. — 2007. -Vol.119. — P.618-625.

13. Barnes P.J., to К, Adcock I.M. // Lancet. -2004. — Vol.363. — P.731-733.

14. Bel E.H. // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2004. -Vol.10. — P.44-50.

15. Berry M., Morgan A, Shaw D.E. et al. // Thorax. -2007. — Vol.62. — P.1043-1049.

16. Berthon B, Macdonald-Wicks L. Gibson P, Wood L. // Respirology. — 2013. — Vol.18. — P.447-454.

17. BisgaardH., Garcia-Gacia M.L., Johnston S.L. et al. // Eur. Respir. J. — 2004. — Vol.24.

18. Boulet L.P., Franssen E. // Respir. Med. — 2007. -Vol.101. — P.2240-2247.

19. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A.A. et al. // Allergy. — 2008. — Vol.63, suppl. 86. — Р.8-160.

20. Bozek A, Warkocka-Szoltysek B, Fiiipowska-Gronska A., Jarzab J. // Asthma. — 2012. — Vol.49, N5. — P.530-534.

21. Brayden D.J., 0,Mahony D.J. // Pharm. Sci. Technol. Today. — 1998. — Vol.1. — Р.291-299.

22. Camargo C.A.Ir, Boulet L.P, Sutherland ER et al. // J. Asthma. — 2010. — Vol.47. — P.76-82.

23. Celik P., Sakar A, Havlucu Y et al. // Respir. Med. — 2005. — Vol.99, N4. — P.444-450.

24. Chauhan B.F, Ducharme M. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — 5:CD002314.

25. Cowburn A.S., Sladek K., Soja J. et al. // Clin. Invest. — 1998. — P.101-834.

26. Csoma Z., Kharitonov S.A., Barnes P.J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. — Vol.166. -P.1345-1349.

27. CyllyA., Kara A., Özdemir Tet al. // Respir. Med. -2003. — Vol.97. — P.533-536.

28. Dacharme FM., Lasserson T.J., Cates C.J. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2011. — CD003137.

29. Dahlen S.E., Malmstöm K., Nizankowska E. et al. // Am. J. Respir. Critical. Care Med. — 2002. -Vol.165, N1. — P.9-14.

30. De Benedictis FM, Vaccher S., de Benedictis D. // Drugs of Today. — 2008 — Vol.44, N11. — P.845-855.

31. Deykin A., Wechsler M.E., Boushey H.A. et al. // J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — Vol.175, N3. -P.228-234.

32. Drazen J.M., Silverman E.K., Lee T.H. // Brit. Med. Bull. — 2000. — Vol.56. — P.1054-1070.

33. Dryden D.M., Spooner C.H., Stickland M.K. et al. // Evid. Rep. Technol. Assess (Full Rep.). — 2010. -P.1-154.

34. Dumitru C., Chan S.M.H., Turcanu V // Pediatric Drugs. — 2012. — Vol.14, N5. — P.317-330.

35. Edelman J.M., Turpin J.A, Bronsky E.A. et al. // Am. Intern. Med. — 2000. — Vol.132, N2. — P.97-104.

36. Fogel R.B, Rosario N, Aristizabal G. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2010. — Vol.104, N6. -P.511-517.

37. Fogli S., Stefanelli F, Martelli A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2013. — Vol.26, N6. — P.693-699.

38. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014 (update). The GINA reports are [Elecrtonic resource].- Mode of access: www. ginasthma.org. — 133 p.

39. Gluck J.C, Gluck P.A. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol.192, N2. — P.369-380.

40. Green R.H., Brightiing C.E., Woltmann G. et al. // Thorax. — 2002. — Vol.57, N10. — P.875-879.

41. Grzelewski T, Stelmach I. // Drugs. — 2009. -Vol.69, N12. — P.1533-1553.

42. GueliN., Verrusio W, LinguantiA. et al. // Arch. of Gerontol. Geriatr. — 2011. — Vol.52, N1. — P.e36-e39.

43. Holgate S, Bisgaard H, Bjermer L. et al. // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol.32. — P.1433-1442.

44. Holme H, Winckworth L.C. // Paediatr. Child. Health. — 2013. — Vol.49, N5. — P.412-415.

45. Kemp J.P, Dockhorn R.J., Shapiro G.G. // Pediatr. — 1998. — Vol.133. — P.424-428.

46. Kita T, Fujimura M, Ogawa H, Nakatsumi Y et al. // Allergol. Intern. — 2010. — Vol.59, N2. — P.185-192.

47. Kontogianni K, Bakakov P., Kostikas K. et al. // Clin. Exp. Allergy. — 2012. — Vol.43. — P.616-624.

48. Kom D, Van den Brande P., Potvin E. et al. // Curr. Med. Res. Opin. — 2009. — Vol.25. — P.489-497.

49. KowalskiM.L, Makowska J.S., Blanca M. et al. // Allergy. — 2011. — Vol.66. — P.818-829.

50. Larche M, Akdis C.A., Valenta R. // Nat. Rev. Immunol. — 2006. — Vol.10. — P.761-771.

51. Lazarus S.C., Chinchiii VM, Roliings N.J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — Vol.175. -P.783-790.

52. Lee R.U., Stevenson D.D. // Allergy Asthma Immunol. Res. — 2011. — Vol.3. — P.3-10.

53. Lipworth B.J, Jackson C.M. // Drugs. — 2002 -Vol.62, N16. — P.2315-2332.

54. March M.E, Sleiman P.M., Hakonarson H. // Int. J. Gen. Med. — 2013. — Vol.6. — P.255-265.

55. Massingham K, Fox S, Smaldone A. // Pediatr. Health Care. — 2014 — Vol.28, N1. — P.51-62.

56. McCoy K, Shade D.M, Irvin C.G. et al. // Allergy Clin. Immunol. — 2006. — Vol.118. — P.1226-1233.

57. Moore W.C, Meyers D.A., Wenzel S.E. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2010. — Vol.181. — P.315-323.

58. Nayak A, Langdon R.B. // Drugs. — 2007. -Vol.67, N6. — P.887-901.

59. Ni Chroinin M, Greenstony I., Lasserson T.J, Ducharme FM. // Cochrane Database Syst. Rev. -2009. — CD005307.

60. Nonaca M, Sakanushi A, Kusama K. et al. // Nippon. Med. Sch. — 2010. — Vol.77, N1. — P.21-28.

61. Ober C. Vercelli D. // Trends Genet. — 2011. -Vol.27. — P.107-115.

62. Papadopoulos N.G., Arakawa H, Carlsen K.H. et al. // Allergy. — 2012. — Vol.7. — P.976-997.

63. Park J.S, Jang A.S., Park SWW. et al. // Allergy Asthma Immunol. Res. — 2010. — Vol.2, N1. — P.48-54.

64. Parsons J.P, Mastronarde J.G. // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2009 — Vol.15, N1. — P.25-28.

65. Peters-Golden M, Swern A, Bird S. et al. // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol.27. — P.495-503.

66. Picado C. // Allergy. — 2002. — Suppl.72. — P.58-60.

67. Price D, Musgrave S.D., Shepstone L. et al. // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol.364. — P.1695-1707.

68. Price D, Popov T.A, Bjermer L. et al. // Allergy Clin. Immunol. — 2013. — Vol.131, N3. — P.763-771.

69. Rubinstein I, Kumar B, Schriever C. // Respir. Med. — 2004. — Vol.98, N2. — P.134-138.

70. SadatsafaviM, LyndL. Marra C. et al. // Allergy Clin. Immunol. — 2013. — Vol.32. — P.63-69.

71. Sanchez-Borges Mario, Asero R, Ansotegui I.J. еt al. // WAO J. — Nov, 2012. — P.125-147.

72. Sarkar M, Koren G, Kalra S. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2009. — Vol.65. — P.1259-1264.

73. Scichilone N, Battaglia S, Benfante A, Bellia V. // Clin. Interv. Aging. — 2013. — Vol.8. -P.1329-1337.

74. Settipane R.A., Schrank P.J., Simon R.A. et al. // Allergy Clin. Immunol. — 1995. — Vol.96. -P.480-485.

75. Shibata A, Katsunuma N, Tomikawa V. et al. // Chest. — 2006. — Vol.130. — P.1718-1722.

76. Small I, Moreira A, Couto M. // Prim. Care Respir. J. — 2013. — Vol.22, N1. — P.126-129.

77. Spector S.L. // Ann Allergy Asthma Immunol. -2001. — Vol.86, N6, suppl.1. — P.18-23.

78. Storms W, Chervinsky P., Ghannam A.Fet al. // Respire. Med. — 2004. — Vol.98, N11. — P.1051-1062.

79. Takemura M, Niimi A, Matsumoto H. et al. // Respiration. — 2012. — Vol.83, N4. — P.308-315.

80. Thomson N.C., Chaudhuri R, Livingston E. // Eur. Resp. — 2004. — Vol.24. — P.822-833.

81. To T, Stanojevic S., Moores G. et al. // BMC Public Health. — 2012. — Vol.12. — P.204.

источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *