Антилейкотриеновые препараты в терапии астмы

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.

Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.

Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.

В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A₄, B₄, C₄, D₄, E₄.

Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A₄. После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B₄-C₄-D₄-E₄. Конечный продукт такой реакции – ЛТЕ₄.

Установлено, что ЛТЕ₄, D₄, E₄ способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить мукоцилиарный клиренс.

B₄, D₄, E₄ имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.

Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме часто применяют.

После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.

В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:

«Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
«Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В₄.

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.

«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В₄. Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или «Аспирина».

Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался фактор некроза опухоли в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.

«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.

Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.

Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D₄. К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.

«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.

источник

Американская Легочная Ассоциация опубликовала результаты независимого исследования, отрицающего ранее опубликованные данные о том, что Монтелукаст — антилейкотриеновый препарат для лечения астмы вызывает депрессии и повышает риск суицидов.

Комментарий: Антилейкотриеновые препараты — аколат, сингулар и прочие никаким образом не снижают уровень повреждения слизистой бронхиального дерева от основного воспалительного агента — гистамина, который является ключевым медиатором в патологических механизмах астмы. А вот лейкотриены таковыми не являются. Но вот что удивительно: нередко по «команде сверху» врачи буквально навязывают их больным, но не предупреждают о том, что антилейкотриеновые препараты вызывают достаточно осложнений, о которых я написал в книге «Астма. Как вернуть здоровье». Приведу этот текст:

Последние десятилетия «навязчивой» идеей многих фармакологов стал поиск альтернативных противоастматических препаратов. В этой связи основные усилия были направлены на создание средств, воздействующих на патологические механизмы с участием лейкотриенов.
Как уже говорилось, лейкотриены — метаболиты арахидоновой кислоты — имеют определенное значение в развитии так называемой аспириновой астмы. В процессе биохимических реакций образуются лейкотриены различных типов. Считается, что наиболее важную роль в реализации воспалительных механизмов астмы играют цистеиновые, или сульфидопептидные, лейкотриены (в дальнейшем будем называть их просто лейкотриены). И до настоящего времени окончательно не выяснены все детали, объясняющие участие и вклад лейкотриенов в реализацию воспалительных механизмов астмы. Не изучены достаточно и сами лейкотриеновые рецепторы, а также не выяснена их роль в механизмах сокращения гладкой мускулатуры бронхов, повышения проницаемости сосудов и пр. Тем не менее, более 20 лет назад несколько десятков фармацевтических компаний включились в «гонку» по созданию антилейкотриеновых противоастматических средств. Основные усилия были направлены на создание двух групп препаратов: ингибиторов синтеза лейкотриенов и веществ, конкурентно связывающих лейкотриеновые рецепторы (подобно антигистаминным препаратам, связывающим соответствующие гистаминовые рецепторы). В результате этих исследований были синтезированы сотни (если не тысячи) соединений, из которых оказались активными всего четыре.
Речь идет о следующих фармакологических веществах: зилеутоне, влияющем на синтез лейкотриенов, а также защищающих соответствующие рецепторы зафирлукасте, монтелукасте и пранлукасте. Как только зафирлукаст и монтелукаст под торговыми марками «Аколат» и «Сингулар» появились на российском фармацевтическом рынке, началась их широкая рекламная кампания.
Если кто-то из читателей внимательно следил за прессой, он согласится, что я нисколько не преувеличиваю: мелькали сообщения и о Нобелевской премии, и о «новой эре» в лечении астмы, и о том, что с этими лекарствами все проблемы будут решены раз и навсегда. Сообщения об этих «чудо-препаратах» и сейчас появляются в некоторых газетах, но страсти уже улеглись: ни один из принимавших эти лекарства пациентов в «новую эру» здоровья не попал, и астма, как сразу было ясно, у них не исчезла.
Ну а когда были подведены итоги первых широких клинических испытаний выяснилось, что они выглядят довольно скромно. Чтобы не быть голословным, приведу некоторые цифры. Так, у пациентов, принимавших зафирлукаст, по данным одного из исследований, снизилась потребность в бронхорасширяющих аэрозолях на 17%, по-видимому, на одну (!) ингаляционную дозу. В других лекарствах потребность снизилась на 19% — отмечают исследователи. Правда, при этом больной стал принимать на один препарат больше! Но наука об этом умалчивает. Приведу выдержки из одного на-учного исследования (журнал «Materia Medica». Бюллетень для врачей и фармацевтов, 1998, № 2 (18), Фармарус Принт, Российская Медицинская Ассоциация.): «…зафирлукаст (Аколат) является принципиально новым лекарственным препаратом для базисной терапии БА (бронхиальной астмы) ЛЕГКОГО И СРЕДНЕТЯЖЕЛОГО течения… и может сочетаться с ингаляционными глюкокортикоидами и бета-2-агонистами… На фоне лечения Аколатом отмечается уменьшение ночных и утренних проявлений БА. улучшаются показатели ФВД». И тут же приводится динамика данных пока-зателей ФВД: до лечения скорость воздушного потока на уровне крупных, средних и мелких бронхов составила соответственно 46, 34 и 26% от нормы. А через 6 мес. после лечения цифры следующие: 46, 30 и 24%. Единственным показателем, величина которого «сдвинулась» с мертвой точки, был ОФВ1: за 6 мес. лечения он вырос с 66 до 75% (данные о статистической достоверности при этом не приводятся). К этому следует добавить, что ошибка измерения этого показателя может составлять до 10%. Так что результаты лечения «больных с легкой и среднетяжелой астмой» выглядят довольно скромно (при том, что обследовано было всего 20 пациентов). А что же говорить о тяжелобольных астматиках?
Вообще говоря, критический анализ опубликованных клинических испытаний антилейкотриеновых средств наводит на мысль, что во многих случаях желаемое выдается за действительное. А ситуация в целом выглядит несколько странно: многие заявляют об их высокой эффективности и «полном контроле астмы» (это цитата одного из сообщений в Интернет), но никто этого объективно не доказал. Скорее всего, антилейкотриеновые препараты каким-то образом улучшают субъективное самочувствие, не восстанавливая сколь-либо существенно проходимость дыхательных путей. Но цена этого и в прямом, и в переносном смысле слишком высока. Цена в медицинском смысле — это высокий риск побочных действий, а цена в экономическом выражении — несоответствие конечного результата стоимости этих лекарств.
И чтобы это стало ясно, приведу выдержки из аннотации к одному из препаратов — зафирлукасту: «Аколат не показан для купирования бронхоспазма при острых астматических приступах. Аколат не должен резко замещать терапию ингаляционными кортикостероидами. Возможно … взаимодействие с … аспирином, эритромицином, терфенадином, эуфиллином. Необходимо проявлять осторожность в решении вопроса о снижении дозы стероидных гормонов у больных с тяжелой астмой» и т. д. В инструкции имеются даже указания на проявление «…ранних признаков гепатотоксичности» при приеме этого препарата и «повышение частоты инфекций», к счастью, «обычно легких», но, к несчастью, «у пожилых больных».
По-видимому, требуются еще многие годы корректных научных исследований, чтобы определить место антилейкотриеновых средств в лечении астмы. Наиболее вероятно, что антилейкотриеновые вещества окажутся полезными у некоторых больных с аспириновой астмой, но не более того. Не буду далее развивать эту тему, ибо, по данным на сегодняшний день, рано делать окончательные выводы.

И это написано не только в книге — достаточно прочесть аннотацию к препарату. К тому же результат от их применения весьма сомнителен. Так что, по-видимому, это исследование преследовало одну цель: повышение уровня продаж.

источник

В последние годы доказана роль лейкотриенов – медиаторов аллергии – в развитии воспаления при бронхиальной астме. Антилейкотриеновые соединения обладают противовоспалительным и бронхорасширяющим действием. В настоящее время уточняются показания для их применения. Эксперты Национального института сердца, крови и легких США рекомендуют использовать их в качестве базисных средств при лечении легкой бронхиальной астмы. Стероид-сберегающая активность позволяет использовать их у больных среднетяжелой и тяжелой астмой для снижения дозы ингаляционных глюкокортикостероидов. Признается эффективность антилейкотриеновых препаратов в лечении аспириновой астмы и астмы физического усилия. Дополнительным преимуществом данных средств является наличие их таблетированных форм для приема внутрь. Антилейкотриеновые препараты представлены следующими средствами: зафирлукаст (Аколат), монтелукаст (Сингуляр), пранлукаст (Ultair).

Действующее вещество: зафирлукаст. Первый препарат нового класса антиастматических средств. Показан для профилактики приступов и поддерживающей терапии астмы. Аколат уменьшает проявления заболевания, улучшает функцию легких и уменьшает потребность в приеме бронхорасширяющих средств. Хорошо переносится, хотя возможны аллергические реакции, нарушения со стороны печени и желудочно-кишечного тракта, головные боли. Выпускается в форме таблеток по 20 и 40 мг. Применяется у взрослых и детей с 12 лет в средней дозе по 20 мг 2 раза в день.

Действующее вещество: монтелукаст. Действие препарата связывают с блокадой лейкотриеновых рецепторов в дыхательных путях и уменьшением действия лейкотриенов, которые играют важную роль в процессах регуляции реактивности бронхов, развитии спазма и отека, секреции слизи. Терапевтический эффект сохраняется в течение 24 часов, поэтому возможен прием 1 раз в сутки. Выпускается в форме таблеток по 5 и 10 мг. Применяется у детей с 6 лет в дозе 5 мг в сутки, у взрослых — 10 мг в сутки.

В отличие от профилактических (базисных) средств, существует группа препаратов, которые используются при развитии приступа удушья и обострении бронхиальной астмы. Эти лекарственные вещества снимают спазм бронхов и называются бронхоспазмолитиками. По механизму действия выделяют 3 группы этих препаратов: адреномиметики, холинолитики и препараты теофиллина.

Адреномиметики – это вещества, которые способны стимулировать адренорецепторы. В организме человека существует 3 группы адренорецепторов. α-рецепторы находятся в стенке сосудов, сердечной мышце, легких, центральной нервной системе; их стимуляция приводит к сужению сосудов, нарушению кровоснабжения тканей, сужению просвета бронхов, увеличению секреции слизи в бронхах, увеличению выброса гистамина. Бета1-рецепторы расположены в сердечной мышце, проводящей системе сердца, мышечной ткани; их стимуляция усиливает работу сердца, увеличивает частоту сердечных сокращений. Бета2-рецепторы располагаются в бронхах, трахее, сосудах сердца и скелетных мышц; их стимуляция ведет к расслаблению гладких мышц бронхов, снижению выброса гистамина, способствует отхождению мокроты, уменьшает отек бронхов. Используя адреномиметики в лечении бронхиальной астмы нужно помнить, что помимо ожидаемого эффекта расширения бронхов за счет снятия спазма мышц (стимуляция β2-адренорецепторов), могут возникнуть побочные действия, связанные со стимуляцией α- и β1-рецепторов: тахикардия (увеличение частоты сердечных сокращений), ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, аритмии, сердечная недостаточнть, тревожность, возбуждение, головная боль, головокружение, тремор (мышечные подергивания). Передозировка этих лекарственных средств может привести к блокаде β2-адренорецепторов, стимуляции α-рецепторов и развитию парадоксального эффекта — нарастанию бронхообструкции. По способности стимулировать разные виды рецепторов выделяют 3 группы адреномиметиков.
Универсальные адреномиметики действуют и на α- и на β- рецепторы. К препаратам этой группы относятся адреналин и эфедрин. В настоящее время они используются достаточно редко, хотя все еще остаются актуальными в лечении острых астматических приступов, когда необходим быстрый и мощный бронхорасширяющий эффект. Вероятно, роль этих препаратов будет уменьшаться по мере внедрения в медицинскую практику небулайзерной терапии.

Действующее вещество: адреналина гидрохлорид. Препарат оказывает бронхолитическое, сосудосуживающее, гипертензивное, противоаллергическое действие за счет стимуляции α- и β-адренорецепторов. Бронхорасширяющее действие развивается через 3-5 минут после внутримышечного введения и сохраняется в течение 30-40 минут. Выпускается в ампулах по 1 мл (1 мг). Доза для взрослых: 0,3-0,7 мл внутримышечно или подкожно, для детей — 0,01 мг на 1 кг массы тела.

Комбинированный препарат, оказывающий бронхолитическое действие, обусловленное эффектами входящих в его состав компонентов. Теофиллин расслабляет мускулатуру бронхов, купирует бронхоспазм. Эфедрин и экстракт красавки оказывают бронхолитический эффект. С целью устранения возбуждения ЦНС, вызываемого теофиллином, кофеином и эфедрином, в состав препарата входит фенобарбитал. Парацетамол, оказывая противовоспалительное действие, усиливает положительный терапевтический эффект препарата у больных с хроническим бронхитом и другими воспалительными бронхолегочными заболеваниями. Выпускается в виде таблеток по 10 штук в упаковке.

Действующее вещество: эфедрина гидрохлорид. Является непрямым адреномиметиком. Вызывает те же эффекты, что и адреналин, но уступает ему по своей активности. Применяется крайне редко, в основном для удлинения эффекта адреналина, так как при внутримышечном введении эффект наступает через 15-20 минут, а сохраняется в течение 4-6 часов. Выпускается в ампулах по 1 мл (50 мг). Применяется у взрослых по 20-50 мг, доза для детей — индивидуальная.

Неселективные адреномиметики – это препараты, которые стимулируют и β1 и β2-рецепторы. Для них впервые были созданы ингаляционные формы, что обеспечило удобство применения и быстроту эффекта. Бесконтрольное применение и превышение доз этих препаратов ведет к развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Не рекомендуется употреблять их у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время неселективные адреномиметики используются крайне редко в связи с большим выбором селективных средств. К данной группе препаратов относятся: изопреналин (Изадрин, Новодрин), орципреналин (Алупент, Астмопент).

Действующее вещество: орципреналин. Препарат относится к неселективным β-адреномиметикам. Его выраженный блокирующий эффект развивается при ингаляционном применении к 20 минуте и продолжается 4-6 часов. В отличие от других средств этой группы, препарат не образует метаболиты с β-блокирующей активностью. Выпускается в форме дозированного аэрозоля по 400 доз, 0,75 мг в одной дозе и 0,05% раствора в ампулах по 1 мл, таблеток по 0,02 грамма. Применяется у взрослых и детей старше 3 лет по 1-2 дозы, или 0,5-1 таблетки 3-4 раза в день, или 0,5-1 мг в инъекциях. До настоящего времени используется инъекционная форма этого препарата для оказания неотложной помощи при приступе удушья.

Селективные адреномиметики, благодаря отсутствию выраженной стимуляции α-и β-рецепторов, практически не вызывают столь серьезных осложнений, как тахикардия, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, тремор и др. По длительности эффекта различают препараты короткого и пролонгированного действия.
Селективные адреномиметики короткого действия незаменимы для снятия островозникших нарушений бронхиальной проходимости. Предпочтение следует отдавать ингаляционным формам, которые дают эффект уже через 5-10 минут, и он сохраняется в течение 4-6 часов. При тяжелых приступах у пациентов, которые не могут правильно осуществить ингаляцию, могут применяться таблетированные формы. В связи с распространением небулайзерной терапии появились адреномиметики в виде растворов для небулайзеров, которые высокоэффективны при лечении даже тяжелых приступов астмы, в том числе среди пациентов, которые не в состоянии использовать дозированный ингалятор (дети, пожилые люди, пациенты с выраженной дыхательной недостаточностью). Небулайзерная терапия является альтернативой применения инъекционных форм адреномиметиков, которые до настоящего времени используются в неотложной терапии. При использовании ингаляционных адреномиметиков нужно помнить, что предельной является доза 8 ингаляций в сутки! Если появляется потребность в более частом применении препарата, то это означает, что астма приобрела более тяжелое течение, возможна блокада адренорецепторов. В такой ситуации необходимо обратиться к врачу, а не увеличивать дозу препарата! К селективным адреномиметикам короткого действия относятся: сальбутамол (Алопрол, Вентолин, Вентодиск, Ген-Сальбутамол, Саламол, Сальбутамол, Сальгим, Сальбен, СтериНеб Саламол), фенотерол (Беротек, Беротек Н), тербуталин (Бриканил, Бриканил Турбухалер), гексопреналин (Гинипрал, Ипрадол).

Действующее вещество: сальбутамола сульфат. Форма селективного адреномиметика, разработанная для приема внутрь. Бронхорасширяющий эффект развивается через 15 минут после приема и сохраняется в течение 6 часов. Благодаря наличию сиропа может с успехом применяться у детей с 2 лет. Формы выпуска: таблетки по 2 мг, сироп по 2 мг в 5 мл. Доза для взрослых 2-4 мг 3-4 раза в день, для детей — 0,1 -0,15 мг на кг массы тела 3-4 раза в день.

Действующее вещество: фенотерола гидробромид. Фенотерол имеет большую по сравнению с сальбутамолом бронхорасширяющую активность и более длительное время действия — 6-8 часов. Однако препарат характеризуется меньшей селективностью, что определяет более высокую частоту развития побочных эффектов, связанную со стимуляцией β1-рецепторов. Выпускается в форме дозированного аэрозоля по 200 доз, по 100 и 200 мкг в 1 дозе. Беротек 200 оказывает более мощное бронхолитическое действие, в то время как Беротек 100 отличается хорошей переносимостью. Выпускается раствор Беротека для ингаляций через небулайзер во флаконах по 20 мл, по 1 мг в 1 мл. Применяется с 4 лет по 100 мкг 3-4 раза в день, у взрослых и детей старше 6 лет по 100-200 мкг 3-4 раза в день; раствор применяется по 5-20 капель 3 раза в день в зависимости от возраста.

Действующее вещество: фенотерола гидробромид. Новая форма дозированного аэрозоля полностью идентичная Беротеку 100 по действующему веществу, мощности и быстроте наступления эффекта, но при этом не содержит в качестве пропеллента фреон, который разрушает озоновый слой Земли. В рамках программы, нацеленной на переход к бесфреоновым ингаляторам, компания прекратила поставки Беротека 100 и 200 с ноября 2000 года. Беротек Н выпускается в форме дозированного аэрозоля по 200 доз, по 100 мкг в 1 дозе. Применяется по 100-200 мкг 3-4 раза в день, детям — только по назначению врача.

Действующее вещество: тербуталин. Тербуталин является селективным β2-адреномиметиком, его бронхорасширяющая активность сравнима с сальбутамолом. Проведенные клинические исследования показали, что его бронходилятирующий эффект сохраняется дольше — в течение 8 часов. Выпускается в форме таблеток по 2,5 мг, сиропа по 0,3 мг в 1 мл, ампул по 1 мл (0,5 мг). Применяется у взрослых по 2,5-5 мг 3 раза в день, у детей с 3 лет по 0,075 мг на 1 кг массы тела 3 раза в день.

Действующее вещество: тербуталин. Представляет собой порошкообразный ингалятор в виде турбухалера. Прием препарата контролируется вдохом самого больного, при этом исчезает необходимость в строгой координации вдоха с ингаляцией препарата. Создаваемые благодаря оригинальной конструкции турбулентные потоки воздуха захватывают порошок и способствуют лучшему проникновению его в мелкие бронхи. Выпускается в виде порошка для ингаляций по 200 доз в турбухалере, по 250 и 500 мкг в дозе. Назначается взрослым по 250-500 мкг до 4 раз в день.

Действующее вещество: сальбутамол. Оказывает высокоизбирательное бронхорасширяющее действие на β2-адренорецепторы. Препарат рассчитан на применение с помощью специального устройства — «Вентолин-Дискхалер». Каждый вентодиск состоит из 8 пузырьков, запечатанных в двойной слой фольги. Каждый пузырек содержит 200 или 400 мкг порошкообразного сальбутамола. Содержимое каждого пузырька, проколотого встроенной иглой, помещается в «Дискхалер», после чего больной может вдыхать препарат; такой метод позволяет вводить лекарство даже при неглубоком дыхании и не требует координации вдоха и подачи препарата. Данная форма выпуска позволяет контролировать число принятых доз у детей и подростков. Лекарственная форма не содержит пропеллентов. Применяется у взрослых по 200-400 мкг 3-4 раза в день, у детей по 200 мкг 3-4 раза в день.

Действующее вещество: сальбутамол. Безопасность и эффективность его использования подтверждены 25-летним клиническим опытом применения. Быстро устраняет бронхоспазм и восстанавливает нормальную функцию легких. Может применяться у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Разнообразие форм выпуска позволяет выбрать оптимальный способ доставки для каждого пациента: таблетки по 2 мг, сироп по 2 мг в 5 мл, аэрозоль дозированный по 200 доз (100 мгк в 1 дозе), аэрозоль дозированный без фреонов по 200 доз (100 мкг в 1 дозе), раствор для ингаляций в небулах по 2,5 мл (2,5 мг). Применяется у детей с 2 лет и взрослых в виде ингаляций по 1-2 дозы 3-4 раза в день, в таблетках у взрослых по 4 мг 3-4 раза в день, у детей — доза зависит от возраста. Вентолин в небулах может применяться с 18 месяцев в дозе 0,1 -0,15 мг на 1 кг массы 3-4 раза в день.

Действующее вещество: гексопреналина сульфат. Селективный β2- адреномиметик, который характеризуется высоким сродством к тканям и выраженным длительным бронхолитическим действием. Разрешен к применению у детей с 3 месяцев. Существуют разнообразные формы выпуска: таблетки по 0,5 мг, раствор для инъекций по 2 мл (5 мкг), дозированный аэрозоль, который рассчитан на 400 доз (максимальное количество доз в данной группе препаратов) по 200 мкг в 1 дозе. Назначается взрослым по 1 -2 таблетки 3 раза в день, раствор вводят внутривенно взрослым по 1-2 мл, доза для детей зависит от возраста. Аэрозоль назначают взрослым и детям с 3 лет по 1-2 дозы 3 раза в день.

Саламол легкое дыхание дозированный аэрозольный ингалятор, активируемый вдохом.
Активным действующим веществом препарата Саламол является селективный агонист β2-адренорецепторов сальбутамол. Саламол применяется для профилактики и купирования бронхоспазма при бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите, эмфиземе легких. Саламол выпускается в виде обычного дозированного аэрозольного ингалятора, и дозированного аэрозольного ингалятора Легкое Дыхание, активируемого вдохом (не требует синхронизации вдоха с моментом нажатия на баллончик ингалятора и высвобождает четко отмеренную дозу препарата автоматически в момент вдоха пациента). Ингаляторы Саламол и Саламол Легкое Дыхание содержат 100 мкг сальбутамола в каждой дозе. Каждый ингалятор содержит 200 доз.
Выбор дозы препарата и ингаляционного устройства (обычный дозированный ингалятор или ингалятор, активируемый вдохом Легкое Дыхание) проводится согласно степени тяжести заболевания и возраста пациента. Дети старше 2 лет. Для профилактики и купирования приступа бронхоспазма по 100-200 мкг (1-2 ингаляции).
Взрослые. Для профилактики и купирования приступа бронхоспазма по 100-200 мкг (1-2 ингаляции). Суточная доза не должна превышать 800 мкг (8 ингаляций). Потребность в частом (более 3-4 раз в сутки) применении сальбутамола или увеличение количества симптомов, требующее дополнительного применения сальбутамола свидетельствуют о недостаточном контроле заболевания или о его обострении. Это требует пересмотра программы базисной противовоспалительной терапии. Сальбутамол может вызывать легкий тремор скелетной мускулатуры, возможны также головная боль, расширение периферических сосудов и незначительное компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений, сердечная аритмия. Очень редко развиваются реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница,артериальная гипотония, коллапс, бронхоспазм). Ингаляционные препараты могут вызвать парадоксальный бронхоспазм, который необходимо немедленно купировать с помощью другого быстродействующего бронхолитика. Терапия агонистами β2-адренорецепторов иногда вызывает гипокалиемию.

Действующее вещество: сальбутамол. Высокоэффективный стимулятор β2-адренорецепторов от отечественного производителя. Кроме основного бронхолитического эффекта обладает дополнительными свойствами: активирует функцию мерцательного эпителия бронхов, подавляет выброс медиаторов воспаления из клеток, входящий в его состав бензоат натрия имеет противогрибковое и отхаркивающее действие. Выпускается в виде порошка, находящегося в ингаляторе — циклохалере. Содержит 200 доз, по 200 мкг в каждой. Это специальное устройство, которое приводится в действие вдохом пациента. Применяется по 200-400 мкг 3-4 раза в день.

Раствор для ингаляций через небулайзер. Активным действующим веществом препарата Стеринеб Саламол является селективный агонист бета2-адренорецепторов сальбутамола сульфат. Стеринеб Саламол выпускается в виде раствора для ингаляции в пластиковых ампулах. 1 ампула содержит 2,5 мг сальбутамола сульфата в 2,5 мл раствора. Стеринеб Саламол применяется в качестве бронхолитической терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Стеринеб Саламол предназначен только для ингаляционного введения с помощью небулайзера. Взрослым и детям старше 18 месяцев препарат назначают ингаляционно с помощью небулайзера по 2,5 мг (2,5 мл) 3-4 раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг (5 мл) 3-4 раза в сутки. При применении препарата возможны головная боль, тремор, тахикардия, снижение артериального давления и коллапс, головокружение, гипокалиемия, аллергические реакции, парадоксальный бронхоспазм.

источник

Экспериментальные данные подтверждены результатами клинических наблюдений. Так, повышение уровня цистеиниловых лейкотриенов было обнаружено в плазме крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и образцах мокроты, полученных от больных бронхиальной астмой при обострении заболевания или после провокации аллергеном [Wenzel S.E. et al., 1995]. Кроме того, несколько групп исследователей показали повышение уровня ЛТЕ₄ в моче больных после экспозиции аллергена [Drazen J. et al., 1992] и обострений ночной астмы [Bellia V. и соавт., 1996]. В других исследованиях было продемонстрировано, что нарастание уровня ЛТЕ₄ в моче у больных астмой идет параллельно с увеличением бронхоконстрикции, а снижение — с уменьшением бронхоспазма [Kumlin М. et al., 1992].

В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии было показано высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови под воздействием специфического аллергена: у больных атопической бронхиальной астмой спектр медиаторов характеризовался высоким уровнем высвобождения цистеиниловых лейкотриенов, в приступном периоде заболевания определялся наиболее мощный бронхоконстриктор — ЛTD₄. На этой основе разработана методика диагностики сенсибилизации in vitro, позволяющая обследовать больного в любом периоде заболевания [Святкина О.Б. etal., 1987].

Наряду с иммунологическими стимулами существенное влияние на продукцию лейкотриенов оказывают медикаментозные воздействия, в частности — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие способностью подавлять синтез циклооксигеназы с переключением процесса метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный, ведущий, как было отмечено ранее, к гиперпродукции лейкотриенов. К этой группе препаратов относятся широко применяемые, в том числе — в педиатрической практике, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак, индометацин, пироксикам и другие. Шунтирование метаболизма арахидоновой кислоты в направлении синтеза лейкотриенов лежит в основе формирования так называемой “аспирино-вой” астмы. Термин “аспириновая” астма в значительной мере условен, так как вызывать характерный симптомокомплекс наряду с аспирином могут и другие нестероидные противовоспалительные препараты. Удельный вес непереносимости медикаментов этой группы среди больных астмой колеблется в широких пределах [Sonneville А., 1998] и представляет значительную клиническую проблему в рамках бронхиальной астмы [Szczeklik А., 1997]. Характерной особенностью этой формы заболевания является развитие наряду с тяжелой бронхиальной астмой и непереносимостью аспирина хронической риносинусопатии, в отдельных случаях — полипоза носа (“аспириновая триада”). Помимо быстрого развития бронхоспазма употребление нестероидных противовоспалительных препаратов вызывает у таких больных риноррею, конъюнктивит, высыпания на коже, рвоту. Как правило, эти пациенты страдают тяжелой формой заболевания, и применение указанных препаратов может представлять непосредственную угрозу их жизни [Каганов С.Ю. и со-авт., 1999; Stevenson D.D., Simon R.A., 1988]. Тяжесть клинических проявлений “аспириновой” бронхиальной астмы определяет необходимость длительного назначения кортикостероидов у этой категории больных. Установлено, что все перечисленные здесь клинические эффекты определяются патофизиологическим действием медиаторов воспаления, в первую очередь — лейкотриенов [Holgate S.T., 1997; Sampson А.Р. etal., 1997].

Сотрудниками отдела пульмонологии и лаборатории клинической мембранологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии было показано, что у детей с “аспириновой” бронхиальной астмой наблюдается высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови при стимуляции их индометацином in vitro. У больных атопической бронхиальной астмой, толерантных к индометацину и аспирину, лейкотриены в супернатанте стимулированных индометацином клеток не определялись.

Таким образом, приведенные данные демонстрируют важную роль лейкотриенов в патогенезе атопической бронхиальной астмы. Действие лейкотриенов реализуется через специфические рецепторы, расположенные в тканях организма. Поначалу предполагалось существование одного рецептора для всех пептидосодержащих лейкотриенов (ЛТС₄, ЛTD₄, ЛТЕ₄)- Цис ЛТ,. Вместе с тем, в последние годы появились экспериментальные данные, позволяющие предполагать существование Цис ЛТ₂ на макрофагах, клетках гладкой мускулатуры бронхов, мозгового вещества надпочечников [Takasaki J. et al., 2000].

Современный взгляд на бронхиальную астму как хроническое воспалительное заболевание, определил новые подходы к ее лечению. Основу фармакотерапии заболевания в настоящее время составляют лекарственные средства, позволяющие блокировать различные этапы аллергического воспаления. Одним из таких направлений является нейтрализация патофизиологических эффектов лейкотриенов. Это может быть достигнуто двумя способами — ингибированием образования этих медиаторов, а также блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование лейкотриенов из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при подавлении или изменении структуры специфического белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP — fivelipoxygenase activating protein). Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием также могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов [Drazen J., 1998].

К препаратам первой группы относится зилеутон (Ziflo).

Препараты второй группы включают зафирлукаст(АссоШе), пранлукаст (Ultair), монтелукаст (Singulair). Противовоспалительные эффекты антагонистов ЛТ-рецепторов подтверждаются в эксперименте уменьшением количества эозинофилов в циркулирующей крови и бронхиальной лаважной жидкости, снижением уровня эозинофильного катионного белка, уменьшением экспрессии IL-5 на клетках воспаления [Hojo М. et al., 2000].

В России зарегистрированы антагонисты ЛТ-рецепторов — препараты монтелукаст (Singulair) производство фирмы Merck Sharp & Dohme и зафирлукаст (Accolate) производство фирмы Astra-Zeneca. [Регистр лекарственных средств России. “Энциклопедия лекарств”, 2001]. По этому изданию даны показания и способы применения препаратов, их дозировки у детей.

Монтелукаст — Сингуляр (Singulair) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Является селективным и высоко специфичным антагонистом рецептора цистеиниловых лейкотриенов (ЦИС ЛТ,), — наиболее мощных медиаторов хронического воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхальной астме; уменьшает бронхоконстрикцию, снижает сосудистую проницаемость, уменьшая отек и выработку бронхиального секрета.

После приема внутрь монтелукаст быстро и достаточно полно абсорбируется. Средняя биодоступность препарата при приеме через рот составляет 64%-73%. Прием пищи не влияет на абсорбцию монтелукаста. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 ч после приема таблетки (10мг монтелукаста) в оболочке или через 2-2,5 ч после приема жевательной таблетки, содержащей 5 мг монтелукаста. В крови препарат на 99% связывается с белками плазмы. Элиминация препарата происходит преимущественно путем билиарной экскреции. Средний период полувыведения препарата у взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. В неизмененном виде препарат аккумулируется минимально [Singulair Product Package Insert, 1998] . Монтелукаст демонстрирует дозозависимый ответ. Минимальная клинически эффективная доза у взрослых составляет 10 мг. Препарат не обладает дозозависимой токсичностью: проводившееся в ранних исследованиях назначение 200 мг препарата в сутки не оказывало токсического влияния при использовании в течение нескольких недель.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказаны в мультицентровых клинических испытаниях по использованию монтелукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой, при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, при “аспириновой” бронхиальной астме [Left J.A. etal., 1998]. Клинические испытания эффективности и безопасности монтелукаста у детей проводились у больных с легкой, средне-тяжелой бронхиальной астмой, атакже в группе больных с посленагрузочным бронхоспазмом [Кпогг В. et al., 1999] .

Состав и форма выпуска. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 10 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, одноводная лактоза, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, железа оксид красный, карнаубовый воск.

Таблетки жевательные: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 5 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный, натрия кроскармеллоза, вишневый корригент, аспартам, магния стеарат.

Фармакодинамика. Монтелукаст вызывает быстрое улучшение самочувствия больных и уменьшение симптомов астмы, сопровождающееся снижением потребности в β₂-агонистах, уже после приема первой дозы препарата. После 12 недель лечения монтелукастом в дозе 10 мг один раз в день (на ночь) у взрослых пациентов отмечено существенное повышение ОФВ, в сравнении с группой, получавшей плацебо [Reiss T.F. et al., 1996]. Было также отмечено существенное уменьшение дневных симптомов астмы, уменьшение количества ночных пробуждений вследствие приступов, повысилась оценка качества жизни пациентами, получавшими препарат, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В контролируемом исследовании длительностью 1 год не было отмечено формирования привыкания к монтелукасту [Bjermer L. et al., 2000]. У пациентов, получавших однократно монтелукаст в дозе 10 мг/сут в сравнении с группой, получавшей плацебо, отмечено значимое уменьшение снижения посленагрузочного уровня ОФВ,. Этот эффект появлялся в конце дозировочного интервала (через 20 ч после приема таблетки) и наблюдался в течение всего периода лечения (12 нед.). У больных, получавших ингаляционные кортикостероиды, включение в комплекс терапии монтелукаста вызывало значимое повышение ОФВ, в сравнении с группой лиц, получавших только беклометазон. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [Reiss T.F. et al., 1997] использование монтелукаста в течение 12 недель позволило снизить дозу кортикостероидов в среднем на 47% в сравнении с 30% в группе получавших плацебо. В целом, после 12-недельного периода лечения 40% пациентов, получавших монтелукаст, могли полностью освободиться от использования кортикостероидов, тогда как в группе получавших плацебо такие пациенты составили лишь 29%. У пациентов с “аспириновой” астмой, 87% из которых получали кортикостероиды внутрь и/или в ингаляциях, добавление к лечению монтелукаста позволило добиться существенного повышения ОФВ, и снижения потребности в β₂-агонис-тах [Kuna Р. etal., 1997].

Изучение клинической эффективности и безопасности монтелукаста у детей 6-14 лет, получавших ежедневно однократно 5 мг монтелукаста в виде жевательной таблетки, продемонстрировало результаты, аналогичные таковым полученным у взрослых пациентов [Garde J.F. и соавт., 2000]. Исследование посленагрузочного бронхоспазма у детей, получавших монтелукаст, продемонстрировало его ингибирующий эффект в конце дозировочного интервала [VolovitzB., 1999]. Наблюдение детей в возрасте 6-16 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, получавших монтелукаст на фоне базисной терапии, проведенное в России [ТомиловаЛ.Б. и соавт., 2000], также продемонстрировало высокую клиническую эффективность препарата, в особенности — у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. С.В.Лукьянов и соавт. (2000), наблюдавшие пациентов от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, отметили у них под действием монтелукаста снижение выраженности индуцированного внутриклеточного подъема концентрации ионов кальция в эозинофилах.

Показания. У детей монтелукаст применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, в том числе:

для предупреждения приступов бронхиальной астмы в дневное и ночное время;
для лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Противопоказаниями к приему препарата являются повышенная чувствительность к входящим в него компонентам, возраст до 6 лет. Побочные действия. Боли в животе, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение трансаминаз в сыворотке крови. Лекарственные взаимодействия: Совместим с кортикостероидами (аддитивный эффект). Фенобарбитал на 40% снижает площадь под кривой концентрации. Способ применения и дозы. Внутрь, не зависимо от приема пищи один раз в день на ночь; взрослым и детям старше 15 лет -10 мг монтелукаста (1 таблетка в оболочке); детям от 6 до 14 лет — 5 мг монтелукаста (1 жевательная таблетка).

Меры предосторожности. Необходимо четко соблюдать режим приема препарата, рекомендуется продолжать лечение и после значимого улучшения. Не следует применять для купирования острых астматических приступов (не заменяет ингаляционных бронходилататоров); при появлении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) число ингаляций бронходилататоров в течение суток может быть уменьшено. Особые указания. Жевательная таблетка 5 мг содержит фениланин, что требует особого внимания при использовании у больных с фенилкетонурией.

Зафирлукаст-Аколат (Accolate) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТЕ₄.

Фармакокинетика. После приема внутрь препарат всасывается медленно и недостаточно полно, достигая максимальной концентрации в плазме через 3 ч. Биодоступность после приема таблетки составляет 100%. При назначении препарата одновременно с приемом пищи биодоступность препарата снижается на 40%. Более 99% зафирлукаста связывается с белками плазмы (преимущественно — с альбуминами), достигая концентрации в плазме 0,25-10 мкг/мл. Период полувыведения составляет 10 ч, что определяет необходимость двукратного приема препарата.

В организме зафирлукаст подвергается гидроксилированию (цитохром Р-450), гидролизу, N-ацетилированию, что приводит к образованию неактивных метаболитов: 10% препарата выводится с мочой, 89% — с фекалиями.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказана в мультицентровых клинических испытаниях по использованию зафирлукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой [Suissa S. et al., 1997], холодовым бронхоспазмом [Israel Е. et al., 1996], у больных с тяжелой астмой, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов [Virchow J.С. etal., 1997]. Безопасность и эффективность применения аколата у детей до 12 лет не изучена. Состав и форма выпуска. В 1 таблетке, покрытой оболочкой, содержится зафирлукаста 20 или 40 мг; в блистере 14 штук, в упаковке — 2 и 4 блистера.

Фармакодинамика. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании изучалось влияние 20 мг зафирлукаста на развитие после-нагрузочного бронхоспазма: при приеме плацебо снижение ОФВ, составило 36%, тогда как при приеме зафирлукаста ОФВ, снизился только на 21,6% [Finnerty J.P. et al., 1992]. Двойное слепое плацебо контролируемое исследование клинической эффективности зафирлукаста на протяжении 13 недель у взрослых больных с легкой бронхиальной астмой продемонстрировало уменьшение дневных симптомов астмы на 26,5% в сравнении с 13,3% в группе плацебо; использование больными β₂-агонистов также снизилось на 22,3%, тогда как в группе плацебо увеличилось на 7% [Fish J.E. et al., 1997]. В 13-недельном исследовании с применением различных доз зафирлукаста (4, 10, 20, 40 и 80 мг) продемонстрирован дозозависимый эффект; при этом более выраженный положительный эффект получен у пациентов с более тяжелым течением болезни [Tashkin D.P. et al., 1997]. Наиболее оптимальной признана доза 20 мг дважды в сутки, хотя у ряда пациентов постепенное увеличение дозы до 40 мг дважды в сутки может дать дополнительный эффект. Продемонстрировано, что прием 40 мг препарата за 2 ч до нагрузки аллергеном позволяетзначительноуменьшить эффекты ранней и поздней фазы бронхоконстрикции [Taylor I.K. et al., 1991 ].

Показаниями к применению монтелукаста являются профилактика приступов и поддерживающая терапия бронхиальной астмы, в том числе — при неэффективности бета-агонистов.

Гиперчувствительность к препарату, возраст до 12 лет.

Головная боль, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня сывороточных трансаминаз, простудные инфекции у пожилых пациентов, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), появление сыпи и волдырей. W.J.Calhoun (1998) отмечает, что среди всех пациентов (около 4000 человек), получавших зафирлукаст, зафиксировано 12 случаев синдрома Черджа-Стросса (4 из них подтверждены гистологически). Автором отмечено, что все эти случаи касаются пациентов, получавших ранее системные стероиды в высоких дозах.

Лекарственные взаимодействия. Совместное назначение с β₂-агонистами, антихолинергическими бронходилятаторами, антигистаминными препаратами и ингаляционными кортикостероидами не изменяет фармакокинетических характеристик зафирлукаста; назначение одновременно с теофиллинами снижает концентрацию зафирлукаста в плазме на 30%, концентрация теофиллина при этом остается неизменной. Ацетилсалициловая кислота повышает (в 1,5 раза), а эритромицин (на 40%) снижает уровень препарата в плазме крови. Зафирлукаст увеличивает эффект варфарина (удлиняет максимальное протромбиновое время примерно на 35%).

Способ применения и дозы. Внутрь, не одновременно с пищей; детям старше 12 лет — 20 мгх2 раза в сутки. Допустимо увеличение суточной дозы до максимальной — 80 мг (40 мг х2 раза в день).

Меры предосторожности. Препарат не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Не рекомендуется назначать препарат при нарушении функции печени.

Таким образом, использование препаратов — антагонистов лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме у детей патогенетически обосновано и имеет перспективы в педиатрической практике. Вместе с тем, следует учитывать, что наиболее оправданным является применение препаратов этой группы в комплексе с ингаляционными стероидами, являющимися до настоящего времени “золотым стандартом” лечения бронхиальной астмы [Л.С.Булкина, А.Г.Чучалин, 1998].

Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы. // Рус. мед. журн. — 1998. — Т.6, №17. — С. 1116-1120.
Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизмах аллергических реакций. // Аллергология. 2000, №4.-С. 21 26.
Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., Погомий Н.Н. Аспириновая астма. В кн.: Бронхиальная асма у детей. / Под ред. С.Ю.Каганова. — М.: Медицина, 1999. — С. 228- 235.
Лукьянов С.В., Духанин А.С. Середа Е.В. и др. Состояние кальциевого обмена в полиморфноядерных лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой и влияние на него терапии монтелукастом (сингуляром). // Педиатрия. — 2000. — № 5. — С. 58-60.
Регистр лекарственных средств России “Энциклопедия лекарств”. — М., “РЛС”, 2001.
Святкина О.Б., Круглый Б.И., Погомий Н.Н. и др. Исследования высвобождения лей-котриенов из лейкоцитов у детей при атопических состояниях. // Иммунология. -1987.-№3.-С. 23-31.
Томилова Л.Б., Настаушева Т.Л., Жмаев А.Ф. и др. Эффективность сингуляра при бронхиальной астме у детей. // Мат. Конф. “Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии”. — М., 2000. — С. 162.
van Aalderen W.M.C., Sprikkelman А.В., Hoekstra М.О. Is childhood asthma an inflammatory disease. // Allergy — 1999. Spp 49. — v. 54. — p. 62-67.
Bellia V., Bonanno A, Cibella F. et al. Urinary leukotriene E4 in the assessment of nocturnal asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — v. 97. — p. 735-741.
Bisgaard H. Role of leukotrienes in asthma pathophysiology. // Pediatr. Pulmonol. 2000. -30(2).-p. 166-176.
Bjermcr L., Bisgaard H., Bousquet J. et al. Montelukast or salmeterol combined with an inhaled stero >

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

источник

Место антилейкотриеновых препаратов в лечении детей с бронхиальной астмой Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Беляева Л. М., Микульчик Н. В., Войтова Е. В., Панулина Н. И.

Рассматриваются основные вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза бронхиальной астмы у детей . Описан патогенетический механизм лейкотриенов в развитии и поддержании аллергического воспаления. Дана характеристика антилейкотриеновых препаратов и очерчена их терапевтическая роль в рамках глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, 2009).

Текст научной работы на тему «Место антилейкотриеновых препаратов в лечении детей с бронхиальной астмой»

Место антилейкотриеновых препаратов в лечении детей c бронхиальной астмой

Беляева Л.М., Микульчик Н.В., Войтова Е.В., Панулина Н.И.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Bialiayeva L.M., Mikulchyk N.V., Voitova E.V., Panulina N.A.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Leukotriene inhibitors in treatment bronchial asthma in children

Резюме. Рассматриваются основные вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза бронхиальной астмы у детей. Описан патогенетический механизм лейкотриенов в развитии и поддержании аллергического воспаления. Дана характеристика антилейкотриеновых препаратов и очерчена их терапевтическая роль в рамках глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, 2009).

Ключевые слова: аллергические заболевания, атопия, астма, дети, лейкотриены, антилейкотриено-вые препараты, монтелукаст (Синглон), противовоспалительная терапия.

Summary. In this article, basic questions of epidemiology, etiologies and pathogenesis of bronchial asthma at children are considered. The leukotriene’s role in development of immediate hypersensitivity reactions is described. The characteristic of leukotriene inhibitors is given and their role is outlined within the limits of global strategy of treatment and preventive maintenance of a bronchial asthma (GINA, 2009). Keywords: allergic diseases, atopic illness, asthma, children, leukotrienes, leucotriene inhibitors, montelucast (Singlon), anti-inflammatory treatment.

Возрастающая распространен- лечить, но современные лечебные ность бронхиальной астмы технологии позволяют ее контроли-(БА) во всех странах мира вы- ровать [2, 5, 6]. зывает озабоченность ученых и спе- Заболеваемость БА в мире социалистов в области здравоохране- ставляет от 4 до 10% населения. По ния. В мире более 100 млн ^шез^ разным данным, распространенность страдающих БА. В последние деся- среди взрослого населения коле-тилетия по-прежнему сохраняется блется от 2,2 до 5-7%, а в детской по-достаточно высокая смертность от пуляции этот показатель составляет этой патологии. Обострения и нали- около 10%. Заболевание может воз-чие постоянных симптомов болезни никнуть в любом возрасте; примерно

оборачиваются существенным бре- у половины больных БА развивается менем расходов для пациента в до 10 лет, еще у трети — до 40 лет.

частности и для общества в целом. Среди детей, страдающих БА, маль-БА практически невозможно вы- чиков в два раза больше, чем дево-

112 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2014

чек. К 30 годам соотношение полов выравнивается [3, 5, 21, 37].

Для Республики Беларусь значимым фактором, влияющим на здоровье населения, прежде всего детского, в последние годы является неблагоприятная экологическая обстановка, еще более усугубившаяся после катастрофы на Чернобыльской АЭС. Диагноз БА, как и многих других болезней, является прежде всего клиническим.

БА принадлежит к числу распространенных аллергических заболеваний. В соответствии с основными положениями рекомендациий Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma (GINA), пересмотр 2009 г.) на современном этапе дано следующее определение БА: БА — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление, ассоциированное с гиперреактивностью дыхательных путей, приводит к периодически повторяющимся эпизодам свистящего дыхания, одышки, чувству стеснения в груди, кашлю, особенно в ночные или предутренние часы. Такие эпизоды обычно связаны с распространенной, но вариабельной обструкцией дыхательных путей, которая часто обратима —

спонтанно или под воздействием терапии [2, 6, 12, 13, 27].

БА представляет собой заболевание с четкими клиническими, физиологическими и патофизиологическими характеристиками. Ведущими клиническими проявлениями данной патологии являются эпизоды одышки, особенно по ночам, часто сопровождающиеся кашлем.

Вследствие отсутствия четкого определения фенотипа БА ученые, исследующие развитие данной патологии, используют характеристики заболевания, которые можно оценить объективно.К ним относятся:

— атопия — характеризуется положительными кожными прик-тестами или развитием клинически выраженной реакции в ответ на контакт с обычными аллергенами окружающей среды;

— бронхиальная гиперреактивность — предрасположенность бронхов к чрезмерному сужению в ответ на провоцирующие факторы, которые у здоровых лиц практически или вовсе не вызывают какой-либо патологической реакции, а также другие показатели аллергической сенсибилизации. Несмотря на установленную связь между БА и атопией механизмы взаимодействия между этими двумя состояниями изучены недостаточно.

В настоящее время доказано, что адекватная терапия БА позволя-

ет контролировать такие клинические проявления заболевания, как нарушение сна, ограничение повседневной активности, нарушение функции легких и потребность в препаратах неотложной помощи. Для контролируемой БА характерно случайное возобновление симптомов и крайне редкое развитие тяжелых осложнений [5, 6].

БА рассматривается как самостоятельная нозологическая форма. Иммунологический механизм развития заболевания у детей является основным. В развитии астмы может также играть роль неаллергическая гиперчувствительность. Ранее для обозначения этого понятия использовался термин «псевдоаллергия». Механизмы неаллергической гиперчувствительности до настоящего времени остаются предметом научных исследований и дискуссий.

Развитие астмы у детей тесно связано с воздействием генетических и внешнесредовых (экологических) факторов. Знание ведущих факторов риска БА способствует ее профилактике. Среди многочисленных факторов, повышающих вероятность развития БА у детей, выделяют неуправляемые (наследственные и биологические) и управляемые (поддающиеся коррекции — образ жизни ребенка и членов его семьи, привычки и др.).

Несмотря на то что эта точка зрения стала общепринятой, конкретные механизмы подобной предрасположенности не всегда ясны. До настоящего времени остается непонятным, когда выявляемые нарушения — отражение генетической предрасположенности к заболеванию, а когда — следствие воспалительного процесса.

В то же время именно нарушение проницаемости барьерных слизистых тканей является решающим фактором возникновения аллергического ответа и поддержания его клинической выраженности у сенсибилизированных больных. Поэтому в последнее время все больше специалистов приходят к необходимости включения в программу по лечению аллергических заболеваний мер, ориентированных на диагностику и восстановление функциональной полноценности «барьерных» тканей (кожа, слизистые).

Аллергические реакции немедленного типа — это опосредованные 1дЕ иммунные реакции, протекающие с повреждением собственных тканей. В 1921 г. Прауснитц и Кюст-нер показали, что за развитие аллергических реакций немедленного типа отвечают реагины — факторы, обнаруженные в сыворотке больных этой формой аллергии. Лишь 45 лет спустя Ишизака установил, что реагины — это иммуноглобулины нового,

Таблица 1.Медиаторы воспаления

Типы медиаторов Клетки, которые их вырабатывают

Лейкотриены Тучные клетки, базофилы

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) Большинство воспалительных клеток, в том числе тучные клетки и эозинофилы

Цитокины, И-Э, Н И-5, Т^Ь ТН2-клетки

неизвестного до того времени класса, названные впоследствии 1дЕ. Сейчас достаточно хорошо изучены как сами 1дЕ, так и их роль в заболеваниях, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа. Аллергическая реакция немедленного типа проходит ряд стадий: 1) контакт с антигеном; 2) синтез 1дЕ; 3) фиксация 1дЕ на поверхности тучных клеток; 4) повторный контакт с тем же антигеном; 5) связывание антигена с 1дЕ на поверхности тучных клеток; 6) высвобождение медиаторов из тучных клеток; 7) действие этих медиаторов на органы и ткани [1, 4, 7, 9, 13, 37].

В патогенезе хронических аллергических заболеваний принимает участие ряд клеток и медиаторов воспаления (табл. 1).

При аллергических реакциях немедленного типа из активированных тучных клеток высвобождаются медиаторы воспаления. Одни

из этих медиаторов содержатся в гранулах, другие синтезируются при активации клеток. В аллергических реакциях немедленного типа участвуют и цитокины. Медиаторы тучных клеток действуют на сосуды и гладкие мышцы, проявляют хемотаксическую и ферментативную активность. Помимо медиаторов воспаления в тучных клетках образуются радикалы кислорода, которые также играют роль в патогенезе аллергических реакций. Это приводит к характерным патофизиологическим изменениям в органах-мишенях. При БА данное воспаление тесно взаимосвязано с бронхиальной гиперреактивностью и астматическими симптомами. При этом механизмы указанной взаимосвязи пока до конца не ясны. К веществам, угнетающим дегра-нуляцию тучных клеток, относятся цАМФ, ЭДТА, колхицин и кромолин. Альфа-адреностимуляторы и цГМФ,

напротив, усиливают дегрануляцию. Кортикостероиды угнетают деграну-ляцию крысиных и мышиных тучных клеток и базофилов, а на тучные клетки легких человека не влияют. Механизмы торможения дегрануля-ции под действием кортикостерои-дов и кромолина окончательно не изучены. Показано, что действие кромолина не опосредовано цАМФ и цГМФ, а действие кортикостеро-идов, возможно, обусловлено повышением чувствительности тучных клеток к бета-адреностимуляторам. Изучение механизмов действия медиаторов воспаления способствовало более глубокому пониманию патогенеза аллергических и воспалительных заболеваний и разработке новых способов их лечения. Как уже отмечалось, медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, делятся на две группы: медиаторы гранул и медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток [5, 6, 12, 27, 37].

Гистамин образуется при декар-боксилировании гистидина. Особенно велико содержание гиста-мина в клетках слизистой желудка, тромбоцитах, тучных клетках и ба-зофилах. Под действием гистами-на расширяются сосуды легких и увеличивается их проницаемость, что приводит к отеку слизистой и еще большему сужению просвета бронхов.

Арахидоновая кислота образуется из липидов мембраны под действием фосфолипазы А2. Существует два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты — циклоок-сигеназный и липооксигеназный. Циклооксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксана А2, липооксигеназ-ный — к образованию лейкотриенов (ЦТ). В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах — только лейкотриены. Основной фермент ли-пооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках — 5-липооксигена-за, 12- и 15-липооксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12- и 15-гидропероксиэйкозотетрае-новые кислоты играют важную роль в воспалении.

Синтез лейкотриенов тучными клетками человека в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с 1дЕ, фиксированными на поверхности этих клеток. Лейкотриены являются медиаторами аллергических и воспалительных процессов. Лейкоциты — один из главных источников лейкотриенов. При окислительном метаболизме АА под действием фермента 5-липооксигеназы образуется нестабильное соединение —

лейкотриен A . Это промежуточное соединение является субстратом для двух различных ферментов: лейкотриен А-гидролазы и лейкотриен С4-синтазы, дающих LTB4 и LTC. Далее под действием глутаминилтрансфе-разы LTC4 превращается в лейкотриен LTD. Затем лейкотриен LTD4 под действием пептидазы превращается в лейкотриен LTE. Лейкотриены могут быть подразделены на два класса в зависимости от их химической структуры и биологической активности. Лейкотриены образуются в результате окислительного метаболизма арахидоновой кислоты путем действия 5-липооксигеназы, которая приводит к нестабильному лейкотрие-ну А4, содержащему аллильный эпок-сид. Этот промежуточный лейкотриен служит субстратом для двух различных специфических ферментов: лей-котриен А4-гидролазы и лейкотриен С4-синтазы, которые катализируют образование лейкотриена В4 и цисте-инил-лейкотриенов соответственно. Название «лейкотриены» отражает их происхождение из клеток (лейкоциты — один из главных источников), а также наличие в структуре триеновой системы [11, 14, 16, 22, 33].

Лейкотриены могут быть подразделены на два класса в зависимости от их химической структуры и биологической активности: а) цистеинил-лейкотриены, а именно, лейкотриен C4, лейкотриен D4 и

лейкотриен Е4, содержащие различные аминокислотные остатки; б) лейкотриен В4 — дигидроксикис-лота.

Лейкотриены С4 и D4 являются активными контрактильными агентами гладкой мускулатуры дыхательных путей и сосудов, кроме того, они могут вызывать секрецию слизи и усиливать плазматическую экссудацию прямым воздействием на эндотелиальные клетки. С другой стороны, лейкотриен В4 известен как активный хе-мокинетический и хемотактильный агент. Ряд опубликованных данных подчеркивает потенциальную роль лейкотриенов в воспалительных процессах, характерных для астмы и других патологических состояний. Эти активные липидные биоэффекторы синтезируются в ходе воспалительных реакций, и их фармакологическая модуляция может существенно изменять клиническую картину, ассоциированную с различными воспалительными патологиями.

Синтез лейкотриенов осуществляется следующим образом: свободная арахидоновая кислота под действием 5-липооксигеназы превращается в лейкотриен А4, из которого затем образуется лейкотриен В4. При конъюгации лейкотриена В4 с глутатионом образуется лейкотриен С4. В дальнейшем лейкотри-

ен С4 превращается в лейкотриен D4, из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен Е4. Лейкотриен В4 — первый стабильный продукт липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофила-ми, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа [11, 19, 20, 22, 26].

Лейкотриены С4, D4 и Е4 раньше объединяли под названием «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» (МРСА) (Cys-LTs), поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Cys-LTs были найдены в бронхиальном лаваже и в назальном секрете, полученных после местной обработки атопических пациентов специфическим антигеном. Выделение ЦТЕ4 с мочой широко используется в качестве индекса системного образования Cys-LTs, и его увеличение было описано в случае воздействия антигена на атопических астматиков, а также при оральном или ингаляционном приеме аспирина аспиринчувстви-тельными пациентами. Ингаляция лейкотриенов С4, D4 и Е4, как и вдыхание гистамина, приводит к брон-

хоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. В отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены C4, D4 и E4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов.

Астма является не единственным воспалительным патологическим состоянием, в котором, по-видимому, участвует синтез Cys-LTs. LTC4 и LTD4 были обнаружены в бронхиальных лаважах детей с эссенциальной легочной гипертонией. Увеличенное выделение LTE4 с мочой наблюдали у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и с системной красной волчанкой. Увеличенное содержание Cys-LTs как в мокроте (что коррелирует с наличием легочной патологии), так и в моче было найдено у пациентов с муковисцидозом [11, 33].

Таким образом, лейкотриены участвуют в патогенезе БА. Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гиста-мина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейко-триены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм.

Лейкотриены вызывают аспирино-вый бронхоспазм, возникающий при приеме неселективных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) — аспирина и др. Аспирино-вый бронхоспазм порождается следующим образом: циклооксигенеза (ЦОГ), которую ингибируют НПВС, катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в циклический эндопероксид ПГ H2. Это ведет к тому, что синтез ПГ резко уменьшается, а на этом фоне преобладающими станут лейкотриены. Однако активность фосфолипазы A2 остается неизменной, соответственно ара-хидоновой кислоты отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны столько же, сколько и в норме. Если в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределялась, поступая на синтез и ПГ и ЛТ, то при ингибировании ЦОГ она целиком и полностью будет поступать на синтез лейкотриенов. Поэтому при использовании неселективных НПВС в тканях человека будет не просто вакатное преобладание LT но они будут синтезироваться интенсивнее, чем в норме. LTC4, LTD4, LTE4 входят в комплекс МРСА, которая порождает бронхоспазм [8, 26, 35].

Анафилаксия, которая также относится к гиперчувствительности 1-го типа, не имеет столь явного наследственного фактора предрасположенности и может развиваться

у более широкого круга лиц, чем атопия. Однако опасность возникновения анафилаксии у пациентов, имеющих семейную предрасположенность к атопии, значительно выше, чем у лиц, не имеющих признаков предрасположения к атопии.

Астма — хроническое заболевание с гетерогенным фенотипом, которое часто связано с аллергической сенсибилизацией в детстве.

Последние десятилетия ХХ века принесли значительные успехи в лечении БА. Во многом этому способствовало создание в 1989 г. Глобальной стратегии по лечению и профилактике бронхиальной астмы (Global Initiative for Asthma, GINA), объединяющей рекомендации ведущих мировых организаций (the National Heart, Lung and Blood Institute, the National Institutes for Health и др.), специалистов и ВОЗ [5, 6]. Документ создан на основе принципов доказательной медицины, регулярно пересматривается и способствует распространению лучшей клинической практики лечения и профилактики заболевания в разных регионах мира. Основой ведения БА, согласно документу, являются объективная оценка симптомов, взаимодействие врача и больного, контроль окружающей среды и фармакотерапия.

GINA предусматривает ступенчатый подход к терапии с разделени-

ем лекарств на средства базисной терапии и скорой помощи. Способы доставки лекарственных средств могут быть как ингаляционными, так и пероральными и инъекционными. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются самыми эффективными из имеющихся средств базисной терапии. К препаратам выбора скорой помощи и профилактики бронхоспазма при физической нагрузке относятся в2-агонисты короткого действия [5, 6].

Ступенчатый подход к терапии реализуется путем выделения ключевых групп препаратов, использование которых по отдельности или в виде комбинаций с последовательным усилением терапии позволяет контролировать заболевание. Стратегически в лечении БА выделяют 5 ступеней, отличающихся объемом терапии с усилением ее от меньшей ступени к большей. На всех ступенях лечения необходимы обучение пациента, контроль окружающей среды и уверенность в том, что неудача в лечении связана именно с тяжестью основного заболевания, а не с сопутствующими факторами (сопутствующие состояния, неумение пользоваться ингалятором и т.д.). Также допустимо использование ЛС быстрого действия для купирования или предупреждения приступа по потребности. Препаратами выбора

быстрого действия. К альтернативным препаратам для облегчения симптомов относятся ингаляционные антихолинергические средства, пероральные в2-агонисты короткого действия, некоторые в2-агонисты длительного действия и теофиллин короткого действия. Регулярное использование в2-агонистов короткого и длительного действия рекомендуется только в случае одновременного регулярного применения ИГКС [5-7, 12].

Ступень 1 терапии включает использование только в2-агонистов короткого действия по потребности — этого достаточно для контроля заболевания. Ступень 2 предлагает альтернативный выбор между ИГКС в низких дозах (предпочтительно) или антилейкотриеновыми препаратами. Ступень 3 предполагает использование одной из следующих стратегий: низкие дозы ИГКС + в2-агонист длительного действия; средние или высокие дозы ИГКС; низкие дозы ИГКС + антилейкотрие-новый препарат; низкие дозы ИГКС + тео-филлин замедленного высвобождения. Ступень 4 — добавление к предыдущему лечению одного из вариантов: средние или высокие дозы ИГКС + в2-агонист длительного действия; антилейкотриеновый препарат; теофиллин замедленного высвобождения. Ступень 5 включа-

для этой цели являются в2-агонисты ет использование минимально воз-

120 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2014

можной дозы перорального глюко-кортикостероида (ГКС) или антител к 1дЕ [5, 6, 11].

В разделе GINA, посвященном вопросам лечения детей до 5 лет, определена стратегия терапии в зависимости от уровня контроля (1 -БА контролируется по мере необходимости в2-агонистами быстрого действия; 2 — БА частично контролируется по мере необходимости в2-агонистами быстрого действия; 3 — БА не контролируется или только частично контролируется низкими дозами ИГКС). Для каждого из этих трех уровней контроля определен перечень групп препаратов для базисной терапии. В первом случае предлагается продолжить применение в2-агониста быстрого действия по потребности. Во втором случае предлагается альтернативный выбор между низкой дозой ИГКС (предпочтительно) или антилейко-триеновым препаратом. В третьем случае следует выбирать между удвоением дозы ИГКС и комбинацией ИГКС и антилейкотриенового препарата.

Несмотря на то что рекомендации, представленные в данном документе, подтверждены серьезной доказательной базой, ответственность за подбор терапии (с учетом соотношения стоимость/эффективность) для лечения ребенка ложится на лечащего врача, который обязан

следовать рекомендациям регулирующих органов своей страны при выборе тактики лечения, препарата и дозировки [5, 6].

Таким образом, GINA предусматривает использование антилейко-триеновых препаратов в качестве второй линии терапии как альтернативу низким дозам ИГКС, дополнительную терапию к ИГКС вместо в2-агонистов длительного действия или удвоения дозы ИГКС в случае недостаточного контроля БА у детей и взрослых. Согласно данным клинических исследований, ИГКС превосходят антилейкотриеновые препараты по противовоспалительному действию, однако отличительной особенностью этой группы является возможность перорального приема и высокий профиль безопасности.

Выбор препаратов для длительного контроля астмы у детей должен основываться на нескольких факторах, включая эффективность препарата, его профиль безопасности, простоту применения и приверженность к лечению.

Лекарственные средства для лечения БА подразделяют на контролирующие (поддерживающие) и препараты неотложной помощи (для облегчения симптомов). Контролирующие лекарственные средства принимают ежедневно в течение длительного периода, что обеспечивает поддержание клинического

контроля над БА за счет противовоспалительного действия данных препаратов. Средства неотложной помощи применяют по требованию, они обладают быстрым действием, устраняя бронхоспазм и обусловленные им симптомы.

В настоящее время разработаны и успешно используются антагонисты CysL-R1, в частности монтелукаст. Препараты могут использоваться в виде монотерапии у больных легкой персистирующей БА. У больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания антагонисты CysLT-R1 используют в качестве дополнительной терапии в комбинации с ИГКС с целью уменьшения дозы ИГКС и достижения полного контроля астмы. Отмечено также их положительное влияние на течение аспириновой БА у пациентов с непереносимостью НПВС. Показано, что ингибиторы синтеза ЦТ и антагонисты их рецепторов частично или полностью блокируют констрикторный ответ бронхов на различные триггеры.

Созданы ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, подавляющие активность фермента 5-ЛОГ — зилеутон. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2 ч, продолжительность — 5 ч после приема) и предупреждает развитие бронхо-

спазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.

В экспериментах созданы блока-торы 5-ЛОГ-активирующего протеина и рецепторов ЛТВ4.

Таким образом, можно выделить 4 точки приложения препаратов:

— прямые ингибиторы 5-ЛОГ (зилеутон, ^2138, АВТ-761);

— ингибиторы 5-ЛОГАП, предупреждающие связывание этого мем-браносвязанного белка с арахидо-новой кислотой (МК-0591, МК-886, BAYxl005 и др.);

— антагонисты CysLT-R (зафирлу-каст, монтелукаст, пранлукаст и др.);

— антагонисты рецепторов лейко-триенов В4 (и-75, 302).

Монтелукаст является представителем группы антагонистов лей-котриеновых рецепторов — одной из немногих новых групп лекарственных средств предложенных в 1990-х гг. для лечения БА. Антагонисты лей-котриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное и бронхоли-тическое действие на дыхательные пути путем избирательного блокирования взаимодействия лейкотриена D4 с цистеиновыми лейкотриеновы-ми рецепторами 1-го типа [10, 15, 32].

Особая привлекательность антагонистов лейкотриеновых рецепторов заключается в возможности перорального применения, что позволяет использовать эти препараты при невозможности пациента

обеспечить правильную технику ингаляции — у детей и пожилых пациентов. Несомненным преимуществом препаратов, влияющим на приверженность к лечению, является возможность их приема один раз в сутки. По сравнению с другими средствами для лечения БА с возможностью перорального применения (ГКС, теофиллин длительного высвобождения, в2-агонисты) антагонисты лейкотриеновых рецепторов имеют самый удачный профиль безопасности, сочетающий широкое терапевтическое окно с низкой токсичностью при применении в рекомендованных дозах.

В последние годы говорят о брон-ходилатирующем действии антилей-котриеновых препаратов, хотя они не являются такими же бронхоспаз-молитиками, как в2-агонисты. Установлено, что назначение модификаторов ЦТ способствует снижению частоты использования в2-агонистов и аддитивному улучшению легочной функции после приема симпатоми-метика. Так, у больных БА с исходными значениями ОФВ1 40-80% от должного через 15 мин после внутривенного введения 7 мг монтелу-каста отмечалось увеличение ОФВ1 в среднем на 18%. После перораль-ного приема 10 мг монтелукаста прирост ОФВ1 составлял 9-12,9% (в группе плацебо — 3,5%), а при приеме зафирлукаста в дозе 40 мг/сут

ОФВ1 увеличивался в среднем на 6-11% по сравнению с плацебо [18, 23, 30, 31, 36].

В процессе проведения анти-лейкотриеновой терапии быстрое улучшение функциональных показателей легких наблюдается у пациентов с БА любой степени тяжести. В целом клиническая эффективность монотерапии антилейкотриеновыми препаратами была доказана у детей в возрасте старше 2 лет. Анти-лейкотриеновые средства снижают частоту обострений БА, обусловленных вирусной инфекцией, у детей в возрасте 2-5 лет с интермитти-рующей БА в анамнезе. Отмечено снижение частоты использования глюкокортикоидов и ИГКС на фоне применения монтелукаста. У детей 2-5 лет с персистирующей астмой за 12 недель применения монтелука-ста улучшились параметры контроля БА независимо от сопутствующей терапии: при оценке ночных и дневных симптомов, кашель, свистящее дыхание, затрудненное дыхание, ограничение активности, снизилась частота применения в2-агонистов как средств первой помощи и глюко-кортикоидов, используемых в случае ухудшения симптомов астмы. Не выявлено существенных побочных эффектов антилейкотриеновых препаратов при их использовании у детей. Эффект лечения достигался уже после первой дозы [14, 24, 25].

Клиническая эффективность терапии антилейкотриеновыми препаратами была показана у детей в возрасте старше 5 лет при всех степенях тяжести БА, однако обычно эти препараты по эффективности уступают ИГКС в низких дозах. В настоящее время ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения перси-стирующей БА. В исследованиях показано, что они эффективно уменьшают выраженность симптомов БА, улучшают качество жизни и функцию легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность, угнетают воспаление в дыхательных путях, снижают частоту и тяжесть обострений и частоту смертей при БА [14, 28, 29].

До 28% взрослых пациентов с БА и небольшая часть детей страдают от обострений БА, связанных с приемом аспирина и других НПВС. Этот синдром чаще встречается при тяжелой БА. Течение аспири-новой БА и ее клиническая картина весьма типичны. Первые симптомы появляются у большинства больных в третьей или четвертой декаде жизни и могут характеризоваться вазомоторным ринитом и профуз-ной ринореей. У больных длительно сохраняется заложенность носа, а при физикальном обследовании часто выявляют полипоз носа. В

дальнейшем часто развиваются БА и непереносимость аспирина, которая сама по себе представляет уникальную картину: в период от нескольких минут до 1-2 ч после приема аспирина возникает приступ БА, нередко тяжелый, часто сопровождающийся ринореей, заложенностью носа, раздражением конъюнктивы и скарлатиноподобным покраснением кожи в области шеи и головы. Эти симптомы могут быть вызваны уже однократным приемом аспирина или другого ингибитора ЦОГ-1, кроме того могут развиться тяжелый бронхоспазм, шок, потеря сознания и даже остановка дыхания. В дыхательных путях пациентов с аспириновой БА обнаруживают персистирующее воспаление с выраженной эозинофилией, нарушением целостности эпителия, продукцией цитокинов и увеличением синтеза молекул адгезии. Также в дыхательных путях повышается экспрессия интерлейкина-5 (11-5), который участвует в привлечении эозинофилов и увеличивает их продолжительность жизни. Кроме того, аспириновая БА характеризуется активацией цистеинилового лей-котриенового каскада, что отчасти может объясняться генетическим полиморфизмом гена 1ТС4-синтазы, который обнаруживается примерно у 70% пациентов. Однако точный механизм развития бронхоспазма

под действием аспирина остается до конца не выясненным [8, 35].

Поскольку основным звеном патогенеза аспириновой астмы признается гиперпродукция LT, то при лечении этой категории пациентов эффективность антилейко-триеновых средств представляет особый интерес. Установлено, что применение модификаторов LT позволяет не только блокировать аспириновый бронхоспазм, но и облегчить внелегочные (назальные, гастроинтестинальные, кожные) проявления болезни [35].

Исследования показали, что применение ингибиторов лейкотри-еновых рецепторов у пациентов с аспириновой астмой способствует снижению дозы ингаляционных и системных ГКС.

Известно, что вскоре после отмены или снижения дозы ИГКС у 80% пациентов с астмой повышается бронхиальная гиперреактивность и наблюдается рецидив болезни. Однако даже во время приема ИГКС в бронхоальвеолярном пространстве сохраняются признаки воспаления: в lamina propria находят повышенное содержание активированных эозино-филов, а также выявляют морфологические изменения эпителиальных клеток и слизистой оболочки дыхательных путей.

In vivo выявлено, что продукция LT не снижается у пациентов, при-

нимавших ИГКС. Следовательно, комбинированная терапия антилей-котриеновыми и гормональными препаратами более рациональна. Проведенные клинические исследования подтверждают комплемен-тарность такого действия: в частности, при добавлении беклометазона к терапии монтелукастом значительно уменьшается количество эо-зинофилов периферической крови [17, 23, 28].

При приеме антилейкотриеновых препаратов у пациентов с БА существенно снижается потребность в в2-агонистах.

Установлено также, что при астме физического напряжения анти-лейкотриеновые препараты более эффективны, чем кромоны (брон-хопротективный эффект последних при провокационном тесте физической нагрузкой длится 2 ч) или р2-агонисты.

В настоящее время обсуждаются режимы назначения модификаторов ЦТ в качестве монотерапии у пациентов с астмой при физическом на-пражении. Поскольку эти препараты, в отличие от в2-агонистов пролонгированного действия (сальметерол, формотерол), обладают противовоспалительными свойствами, их применение в случае легкого течения БА представляется перспективным. Это особенно важно в педиатрической практике, когда врачи не спе-

шат назначать детям гормональные препараты [10].

По сравнению с ИГКС модификаторы иг обладают такими преимуществами, как безопасность и гибкий режим применения (один или два раза в сутки).

Благодаря системной биоактивности препаратов они оказываются эффективными при кожных проявлениях аллергии (хроническая крапивница), а также при риноконъюнктивальном синдроме, особенно при полинозах; в сочетании с Н1-блокаторами помогают контролировать сопутствующие атопические заболевания.

Современный подход к использованию модификаторов иг в терапии БА представлен в табл. 2.

Следует помнить о том, что для пациентов с БА характерна индивидуальная чувствительность к анти-лейкотриеновым препаратам. Среди больных аспириновой астмой могут встречаться лица, не чувствительные

к ингибиторам синтеза LT и их рецепторам. Механизм резистентности до конца не выяснен.

Степень эффективности антилей-котриенового препарата у пациента с БА можно предсказать через 2-3 недели от начала терапии, хотя у большинства астматиков наблюдается достоверное повышение пиковой скорости выдоха уже на 3-4-й день приема препарата.

В настоящее время проведено фармакоэкономическое исследование БА для обоснования рациональности применения антилейкотриено-вой группы препаратов в условиях Республики Беларусь, обусловленное регистрацией в стране первого дженерика монтелукаста — Синглона (Gedeon Richter Plc.). Обоснованием выбора в качестве целевой группы фармакоэкономического исследования детей и подростков является достаточная доказательная база применения монтелукаста у данной

Антилейкотриеновая терапия БА

Форма заболевания Характеристика Антилейкотриеновая терапия

Легкая интермиттирующая астма С редкими приступами, требующими периодически ингаляции Р2-агонистов Показана

Легкая персистирующая астма Когда контроль астмы не достигается нечастыми ингаляциями Р2-агониста Показана, но лучше назначить ИГКС

Средняя и тяжелая персистирующая астма Когда астма оптимально не контролируется низкими/средними дозами ИКГС Показана в сочетании с ИГКС

категории больных БА [14]. Исследование проведено в соответствии с инструкцией по применению «Порядок проведения клинико-экономиче-ских исследований», утвержденной Министерством здравоохранения Республики Беларусь 03.10.2008 г., регистрационный № 075-0708, и Межгосударственным стандартом «Отчет о научно-исследовательской работе. Структура и правила оформления», ГОСТ 7.32-2001.

В соответствии с полученными данными у детей 2-6 лет с БА легкой степени тяжести приоритетной тактикой лечения (по сравнению с использованием суспензии будесо-нида при помощи небулайзера или отсутствием базисной терапии) является использование перорального монтелукаста — Синглона [14].

Способ применения монтелука-ста (Синглона): у детей в возрасте 2-5 лет — 1 жевательная таблетка 4 мг 1 раз в сутки (вечером), у детей в возрасте 6-14 лет — 1 жевательная таблетка 5 мг 1 раз в сутки (вечером). Подбирать дозирование в этой возрастной группе пациентов не требуется. Взрослым и детям в возрасте старше 15 лет с БА или с БА и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом назначают по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки вечером независимо от приема пищи. Терапевтическое действие препарата относительно

контроля параметров астмы длится на протяжении суток.

В исследованиях было обнаружено, что применение монтелука-ста позволяет уменьшить интенсивность симптомов БА и улучшить переносимость физической нагрузки при приеме даже однократной дозы. В соответствии с результатами клинических исследований и рекомендациями международных документов ^МА 2011) монтелу-каст рекомендован к применению при БА легкой и средней степени тяжести как альтернатива ИГКС или в качестве дополнительной терапии. Клиническая эффективность монтелукаста доказана в исследованиях при БА физического усилия, аспириновой БА, БА в сочетании с аллергическим ринитом. Монтелу-каст показан при состояниях, когда отсутствует возможность применения ИГКС (стероидофобия, невозможность или неумение использовать ингалятор).

Таким образом, новые противо-астматические препараты — антагонисты лейкотриеновых рецепторов — могут использоваться для противовоспалительной (базисной) терапии астмы в следующих ситуациях: легкая, персистирующая астма; детский возраст больных; астма физических нагрузок; аспириновая астма; ночная астма; острая аллер-гениндуцированная астма; средняя

и тяжелая астма; ГКС-фобия; астма, которая неудовлетворительно контролируется безопасными дозами ГКС; лечение пациентов, у которых возникают трудности при пользовании ингалятором; лечение пациентов, у которых диагностирована астма в сочетании с аллергическим ринитом.

В комплексе лечебных мероприятий, направленных на оздоровление детей с БА, важное место принадлежит реабилитационному лечению, которое проводится как в лечебно-профилактических учреждениях, так и в условиях санаториев и реабилитационных центров. Необходимо использовать программы реабилитационных мероприятий, направленные на коррекцию выявленных сопутствующих патологических состояний. Такой подход позволяет добиться положительных результатов у большинства пациентов с соче-танными формами кожной и респираторной аллергии. В качестве базисной терапии после купирования острых проявлений БА применяют противовоспалительные препараты. В настоящее время среди средств противовоспалительной терапии астмы у детей широко используется антилейкотриеновый препарат монтелукаст (Синглон): в ряде ситуаций в качестве монотерапии или в комбинации с ИГКС.

1. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / под ред. И.С. Гущина. — М.: Фармарус Принт, 1998. — 250 с.

2. Беляева Л.М. Атопический дерматит и аллергический ринит у детей и подростков. — Минск: ООО «В.И.З.А.ГРУПП», 2006. — 194 с.

3. Беляева Л.М., Панулина Н.И., Микульчик Н.В. «Атопическая болезнь» у детей: возрастная эволюция, роль неинфекционных и инфекционных факторов в ее формировании // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. ан-нотир. докл. III Всерос. науч.-практ. конф. — М., 2010. — С. 18-21.

4. Беляева Л.М., Чакова Н.Н., Микульчик Н.В. и др. // Репродуктивное здоровье в Беларуси. -2010. — № 2 (08). — С. 84-91.

5. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. -М.: Атмосфера, 2007. — С. 104.

6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы = Global Initiative for Asthma. — М., 2009. — 106 с.

7. Исаев Ю., Мойсюк Л. Бронхиальная астма. Конвенциональные и неконвенциональные методы лечения. — М.: «КУДИЦ-ПРЕСС», 2008. -С. 168.

8. Княжеская Н.П. // РМЖ. — 2000. — Т. 8, № 12. -С. 505-509.

9. Мачарадзе Д.Ш. // Педиатрия. — 2000. — № 5. -С. 61-64.

10. Мачарадзе Д.Ш., Конакова И.В., Резник И.Б. // Педиатрия. — 1999. — № 2. — С. 45-49.

11. Мачарадзе Д.Ш. // Лечащий врач. — 2001. -№ 8. — С. 11-17.

12. Ревякина В.А., Казначеева Л.Ф., Молокова А.В., Денисов М.Ю. // Аллергология. — 2000. — № 4. — С. 42-44.

13. Солопов В.Н. Астма. Истинная причина болезни. — М.: Европолиграфик, 2006. — С. 160.

14. Фармакоэкономическая оценка применения антилейкотриеновых лекарственных средств (Синглон) в условиях здравоохранения Республики Беларусь: отчет о НИР. -Минск, 2012. — 43 с.

15. Altman L.C., Munk Z., Seltzer J. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1998. — Vol. 102. — P. 50-56.

16. Barnes N. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. — Vol. 161. — P. S73-S76.

17. Botto A., Malmstrom K., Lu S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — Vol. 155. — P. A893.

18. Bronsky E.A., Kemp J.P., Zhang J. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 62. — P. 556-561.

19. Busse W., Nelson H., Wolfe J. et al. // J. Allergy Asthma Immunol. — 1999. — Vol. 103. — P. 10751080.

20. Grossman L., Smith L., Wilson A., Thyrum P. // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 1999. — Vol. 82. -P. 361-369.

21. Gustafsson D., Sjoberg O., Foucard T et al. // Allergy. — 2000. — Vol. 55. — P. 240-245.

22. Holgate S., Sampson A. // Am. J. Repir. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 161. — P. S147-S153.

23. Jokoyama A., Kohno N., Sakai K. et al. // J. Asthma. — 1998. — Vol. 35. — P. 57-62,

24. Jones TR., Labelle M., Belley M. et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 1995. — Vol. 73. — P. 191201; 24. Lau S., Nickel R., Niggeman B. // Pediatr. Respir. Rev. — 2002. — Vol. 3. — P. 265-272.

26. Knorr B., Matz J., Bernstein J.A. et al. // JAMA. -1998. — Vol. 297. — P. 1181-1186.

27. Laitinen L.A., Naya I.P., Binks S., Harris A. // Eur. Respir. J. — 1997. — Vol. 10. — 419s-420s.

28. Lau S., Nickel R., Niggeman B. // Pediatr. Respir. Rev. — 2002. — Vol. 3. — P. 265-272.

29. Leff J.A., Pizzichini E., Efthimiadis A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — Vol. 155. — P. A977.

30. Noonan M.J., Chervinsky P., Brandon M. et al. // Eur. Respir. J. — 1998. — Vol. 11. — P. 1232-1239.

31. Philip G., Pearlman D.S., Villaran C. et al. // Chest. — 2007. — Vol. 132. — P. 875-883.

32. Reiss TF, Altman L.C., Chervinsky P. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — Vol. 98. — P. 528-534; Rhodes H.L. // J. Allergy Clin. Immunol. -2001. — Vol. 108. — P. 720-725.

33. Reiss TF, Chervinsky P., Dockhorn R.J. et al. // Arch. Intern. Med. — 1998. — Vol. 158. — P. 12131220.

34. Reiss TF, White R., Noonan G. et al. // Eur. Respir. J. — 1997. — Vol. 10. — 437s.

35. Spector S.L., Smith L.J., Glass M. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994. — Vol. 150. — P. 618-623.

36. Szczeklik A., Stevenson D. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 104. — P. 5-13.

37. Tuggey J., Hosker H. // Thorax. — 2000. — Vol. 55. — P. 805-806.

38. Wahn U. // Allergologic. — 2002. — Vol. 2. -P. 60-73.

источник

Антилейкотриеновые препараты в терапии астмы

Место антилейкотриеновых препаратов в лечении детей с бронхиальной астмой Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Беляева Л. М., Микульчик Н. В., Войтова Е. В., Панулина Н. И.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Беляева Л.М., Микульчик Н.В., Войтова Е.В., Панулина Н.И.,

Текст научной работы на тему «Место антилейкотриеновых препаратов в лечении детей с бронхиальной астмой»

Добавить комментарий Отменить ответ