Меню Рубрики

Бронхиальная астма и миорелаксанты

«Нейротропные средства, действующие на холинергические синапсы»

Холинорецепторы исполнительных органов (желудок, кишечник, сердце, бронхи) чувствительны к яду грибов – мускарину называются М-холинорецепторы (мускариночувствительные); чувствительные к алкалоиду табака – никотину называются Н – холинорецепторы (никотиночувствительные).

М2 – ХР: миокард, проводящая система сердца

М3 – ХР: круговая, ресничная мышцы глаза, гладкие мышцы внутренних органов и железы

Н – ХР: скелетные мышцы, ганглии, каротидный клубочек, надпочечники.

При введении холинергических препаратов в организме преобладает парасимпатическая иннервация, при введении М-холиноблокаторов и адренергических средств – симпатическая иннервация.

КЛАССИФИКАЦИЯ

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА:

  1. М-холиномиметики:пилокарпин, ацеклидин

Показания к применению:

  1. Н-холиномиметики:цититон, лобелин

Показания к применению:

рефлекторная остановка дыхания (цититон, лобелин).

  1. М- и Н-холиномиметики:ацетилхолин, карбахолин
  1. Антихолинестеразные средства:

Показания к применению:физостигмин, неостигмина метилсульфат (Прозерин)

атония кишечника, мочевого пузыря, парезы, параличи, миастения, слаюость родовой деятельности, антидот при отравлении миорелаксантами и М-холиноблокаторами (прозерин, физостигмин);

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА – ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ:

  1. М – холиноблокаторы:атропина сульфат 0,1 % для инъекций, 1% для глазных капель,скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат,адифенин, гастроцепин, атровент, тропикамид, апрофен.

М-холиноблокаторы

Показания к применению Диагностика в офтальмологии, подбор линз, воспалительные заболевания глаз, язвенная болезнь желудка, премедикация, бронхиальная астма, колики, спазмы сосудов головного мозга и коронарных сосудов (апрофен), остановка сердца, брадикардия, передозировка холинергическими средствами (атропин);

  1. Н – холиноблокаторы:

А) ганглиоблокаторы:бензогексоний, пентамин, гигроний, пахикарпина гидройодид

Н-холиноблокаторы

Артериальная гипертензия, гипертонический криз, отек мозга и легких, колики, эклампсия (пентамин), бронхиальная астма.

Б) миорелаксанты: деполяризующие:дитилин; недеполяризующие:норкурон, диплацин, тубокурарина хлорид, мелликтин, ардуан.

Миорелаксанты

Управляемое дыхание и релаксация при наркозе, облегчение репозиции костных отломков, вправление вывихов; гиперкинезы, паркинсонизм (мелликтин); интубация трахеи (дитилин, диплацин, мелликтин).

Механизм действия:

ХОЛИНОМИМЕТИКИ – возбуждают холинорецепторы

АНТИХОЛИНЕСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА — ингибируют ацетилхолинестеразу.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ – блокируют М-холинорецепторы

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ – блокируют Н – холинорецепторы вегетативных ганглиев и вызывают фармакологическую денервацию органов

МИОРЕЛАКСАНТЫ: деполяризующие –стойкая деполяризация постсинаптической мембраны; недеполяризующие –конкурентный антагонизм с ацетилхолином.

Фармакологические эффекты:

Карбахолин, пилокарпин, ацеклидин, физостигмин, прозерин, армин – понижают внутриглазное давление;

Цититон и лобелин – стимулируют дыхание;

М-Н-холиномиметики и М – холиномиметики, Антихолинестеразные обратимого действия – повышают тонус кишечника, мочевого пузыря, матки, бронхов.

Антихолинестеразные обратимого действия – улучшают нервно-мышечную проводимость.

Ацетилхолин, физостигмин, прозерин расширяют периферические сосуды.

М-холиноблокаторы – мидриаз зрачка, повышение внутриглазного давления, угнетение секреции желез, расслабление гладкой мускулатуры, находящейся в состоянии спазма, тахикардия.

Ганглиоблокаторы – расширение периферических сосудов, понижение АД, понижение тонуса гладкой мускулатуры, понижение секреции желез, повышение тонуса миометрия.

Миорелаксанты – тотальная релаксация скелетной мускулатуры.

Побочные эффекты и противопоказания:

Ацетилхолин нельзя вводить внутривенно.

М – холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.

Адифенин вызывает чувство опьянения и головокружение и противопоказан людям, выполняющим быструю работу и водителям.

Ганглиоблокаторы могут вызвать ортостатический коллапс, противопоказаны при инфаркте миокарда, выраженной гипотензии, шоке, поражениях печени, почек, тромбозах, дегенеративных изменениях ЦНС.

Недеполяризующие миорелаксанты – гистаминолибераторы и могут вызвать псевдоаллергические реакции – бронхоспазм.

«Нейротропные средства, действующие на адренергические синапсы»

Рецепторы, чувствительные к норадреналину – называются адренорецепторами.

Различают следующие виды адренорецепторов:

α1 – локализованы в сосудах гладкомышечных органов, кожи, почек; артериолы и вены; печень, жировые клетки, миометрий.

α2 – ЦНС, периферические сосуды, тромбоциты.

β1 – миокард, проводящая система, юкстагломерулярный аппарат почек, тромбоциты.

β2 – сосуды скелетных мышц, коронарные сосуды, сосуды бронхов, печени, миометрий, гладкие мышцы бронхов и печени.

источник

Антихолинергические средства

Антихолинергические средства (холинолитики, холиноблокаторы) – ослабляют или предотвращают взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами.

Все эти вещества являются средствами прямого типа действия. Они не влияют на синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина. Они блокируют холинорецепторы и устраняют парасимпатические влияния, т.е. вызывают эффекты, противоположные эффектам ацетилхолина.

Холиноблокаторы (Холинолитики)
М-холиноблокаторы Н-холиноблокаторы
Ганглиоблокаторы Миорелаксанты

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

Препараты классифицируются на основе избирательности действия на М-холинорецепторы и по химическому строению.

Средства природного происхождения:

Атропин и другие алкалоиды получают из растений семейства Паслёновые – Atropa belladonna (беладонна), Hyoscyamus niger (белена), Datura stramonium (дурман).

Название «Atropa belladonna» парадоксально, т.к. термин «Atropos» означает «три судьбы, приводящие к бесславному окончанию жизни». А «belladonna» (очаровательная женщина) – термин, обусловленный тем, что экстракт из этого растения, закапываемый красавицам Венецианского двора в глаза, придавал им «сияние». Препараты красавки на протяжении многих столетий известны народной медицине Индии.

Механизм действия: атропин обладает очень большим сродством (тропностью = аффинитетом = высокой избирательностью) к М-холинорецепторам, особенно периферическим. Он вступает в конкурентные отношения с ацетилхолином. Атропин блокирует М-холинорецепторы и на его фоне ни ацетилхолин, ни другие прямые М-холиномиметики не смогут подействовать на рецептор и оказать своё активирующее действие.

Фармакологические свойства атропина

1. Снижается тонус и двигательная активность всех отделов ЖКТ, желче- и мочевыводящей системы.

2. Расслабляется гладкая мускулатура бронхов (бронхи расширяются).

3. Снижается функция желез внешней секреции: слюнных, носоглоточных, потовых, бронхиальных, пищеварительных.

а) расширение зрачка (мидриаз) за счёт блокады М-холинорецепторов круговой мышцы глаза;

б) повышение внутриглазного давления (ВГД), т.к. радужная оболочка смещается в переднюю камеру глаза и затрудняет отток жидкости;

в) происходит натяжение цинновой связки, уплощение хрусталика, удлинение фокусного расстояния. Глаз настраивается на дальнюю точку видения и чётко не воспринимает близлежащие предметы – «паралич» аккомодации.

Возможна фотофобия, т.к. глаз находится в состоянии «паралича» аккомодации и не может реагировать на яркий свет.

Мидриаз при местном применении атропина – max действия в течение 30-40 минут, полное восстановление функций глаза через 7 дней.

5. Действие на сердечно-сосудистую систему (ССС):

а) тахикардия за счёт устранения парасимпатических влияний;

б) атропин не влияет на АД, но устраняет расширение сосудов и гипотензию под влиянием холиномиметиков.

В терапевтических дозах влияния нет. В больших дозах – стимуляция коры головного мозга, сопровождающаяся двигательным и психическим возбуждением (психозы).

Атропин хорошо всасывается из ЖКТ и со слизистых оболочек, проникает через плацентарный барьер и секретируется с молоком и слюной.

1. В качестве спазмолитика при кишечных, почечных, печёночных коликах, спазмах моче- и желчевыводящих путей, желчнокаменной болезни, холециститах, спазмах желудка, спазмах бронхов (не рекомендуется при бронхиальной астме, т.к. сильно сгущает секрет бронхиальных желёз).

2. При язвенной болезни ЖКТ – атропин устраняет спазмы и уменьшает секрецию желудочного сока. Но в настоящее время с этой целью его не применяют.

а) Мидриаз используют для диагностики глазного дна;

б) При острых воспалительных заболеваниях и травмах глаза – атропин, вызывая расслабление мышц глаза, способствует его функциональному покою и ускоряет ликвидацию патологического процесса.

4. С целью премедикации в анестезиологии:

а) Уменьшает секрецию бронхиальных и носоглоточных желез;

б) Устраняет спазм мышц гортани;

в) Предотвращает рефлекторную остановку сердца при применении наркозных средств во время операций.

5. Применяется при некоторых формах аритмий.

6. При отравлении холиномиметиками (в том числе антидот при отравлении ФОС).

Побочные эффекты: сухость во рту, расширение зрачка, тахикардия, атония кишечника и мочевого пузыря.

Противопоказания: глаукома, затруднение мочеиспускания, тахикардия.

Форма выпуска: ампулы, глазные капли.

Острое отравление атропином:

Картина отравления связана с угнетением ПСНС и проникновением атропина в ЦНС.

Симптомы интоксикации: сухость слизистых, нарушение речи, акта глотания, выраженная тахикардия, повышение температуры тела за счёт уменьшения потоотделения, задержка мочеиспускания, запор, зрачки сильно расширены, фотофобия, головные боли, нарушение ориентации, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации, возможно угнетение дыхания.

Меры помощи: проводят мероприятия по удалению яда из организма (промывание желудка, сифонные клизмы, форсированный диурез). Внутривенно вводят периодически антихолинэстеразные средства (АХЭС), до признаков устранения блокады М-холинорецепторов. Больного помещают в затемнённую комнату, грелки со льдом, обтирание холодной водой, катетеризация мочевого пузыря, мероприятия по поддержанию дыхания.

Комбинированные препараты красавки:

таблетки: «Беллалгин» (+ бензокаин, анальгин, натрия гидрокарбонат)

«Беллатаминал» (+ фенобарбитал, эрготамин)

суппозитории: «Бетиол» (+ ихтиол)

«Анузол» (+ оксиды и соли висмута, цинка сульфат)

Алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphylloides). Более сильно выражены спазмолитические свойства, миотропное спазмолитическое средство. Применяют при спазмах гладких мышц и сосудов.

Форма выпуска: ампулы, таблетки.

Средства синтетического происхождения:

МЕТАЦИН (МНН: МЕТОЦИНИЯ ЙОДИД)

Четвертичное аммониевое соединение, не проходит через ГЭБ – действует только на периферические холинорецепторы (сильнее атропина).

Применение: при спазмах гладкой мускулатуры, в анестезиологии для уменьшения секреции желез (как бронхолитик), в акушерстве применяют для расслабления матки, сохранения беременности на ранних сроках.

ЦИКЛОМЕД (МНН: ЦИКЛОПЕНТОЛАТ)

Применяют в офтальмологии для расширения зрачка в диагностических целях (замена атропину). Действие тропикамида наступает через 15-20 минут, продолжительность до 2-х часов. Действие циклопентолата через 15-30 минут, продолжительность до 12 часов, остаточные эффекты до суток.

Форма выпуска: глазные капли.

СЕЛЕКТИВНЫЕ (ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ) М-ХОЛИНОЛИТИКИ:

ГАСТРОЦЕПИН (МНН: ПИРЕНЗЕПИН)

Преимущественно влияет на М-холинорецепторы желудка.

Применение: язвенная болезнь желудка и 12-пёрстной кишки.

Форма выпуска: таблетки, ампулы.

АТРОВЕНТ (МНН: ИПРАТРОПИЯ БРОМИД)

Преимущественно влияет на М-холинорецепторы бронхов.

Применение: бронхиальная астма.

БУСКОПАН (МНН: ГИОСЦИНА БУТИЛБРОМИД)

Преимущественно влияет на М-холинорецепторы гладкой мускулатуры.

Применение: почечная, желчная, кишечная колика; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

Форма выпуска: таблетки, суппозитории.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

Ганглиоблокаторы (ГБ) воздействуют на Н-холинорецепторы парасимпатических и симпатических ганглиев, в результате чего тормозится передача возбуждения с преганглионарного на постганглионарное нервное волокно.

ГБ оказывают также воздействие на Н-холинорецепторы каротидного клубочка и мозгового вещества надпочечников.

В общей картине фармакологических эффектов преобладает:

1. Блокада парасимпатических ганглиев: уменьшение моторики ЖКТ, угнетение секреции желез, расширение бронхов, нарушение аккомодации, расширение зрачка, тахикардия, понижение тонуса мочевого пузыря;

2. За счёт блокады Н-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников уменьшается выход катехоламинов в кровь;

3. В результате блокады симпатических ганглиев уменьшается поступление сосудосуживающих импульсов от ЦНС к сосудам, наблюдается понижение АД.

В настоящее время в РФ зарегистрирован единственный препарат:

ПЕНТАМИН (МНН: АЗАМЕТОНИЯ БРОМИД)

Плохо всасывается из ЖКТ, трудно проникает в ЦНС. В организме более активен при парентеральном введении, действие сохраняется около 1-4 часов.

1. Нарушение периферического кровообращения (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно);

2. Лечение отёка мозга, отёка лёгких;

3. Гипертонический криз, тяжёлые формы гипертонической болезни, требующие лечения в стационаре.

Побочные эффекты: слабость, головокружение, тахикардия, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, расширение зрачка, ортостатическая гипотония.

При передозировке назначают α-адреномиметики повышающие АД, М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства.

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ

Периферические миорелаксанты (МР) или курареподобные средства – вещества, расслабляющие скелетную мускулатуру. Создать такую группу удалось благодаря имеющемуся в некоторых растениях веществу – кураре.

Кураре – смесь сгущенных экстрактов из ядовитых растений родов Strychnos (чилибуха), Chondrodendron и др. Использовался индейцами Америки в качестве стрельного яда. В медицинской практике применяется с середины XX века. В медицинской практике в качестве лекарственных препаратов используют их синтетические аналоги.

Все МР блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетную мышцу. Вещества действуют на уровне постсинаптической мембраны, связываясь с Н-холинорецепторами.

При парентеральном введении МР развивается мышечная слабость с последующим развитием паралича. Вначале выключаются мышцы пальцев рук и ног, глаз, лица, мышцы шеи, конечностей, грудины, брюшной области, межрёберные мышцы. В последнюю очередь – диафрагма, смерть наступает от остановки дыхания.

Большинство препаратов имеют в своём составе четвертичный атом азота и не всасываются из ЖКТ. Применяются во время операций и других экстренных случаях парентерально (ампулы или флаконы с раствором или сухим веществом).

1. Использование требует осторожности, т.к. возможна остановка дыхания (в крайних случаях подключают к аппарату ИВЛ).

2) Повышенная саливация, потливость, тахикардия, мидриаз, снижение АД, мышечные боли.

АРДУАН (МНН: ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД)

Длительность действия до 1 часа.

НОРКУРОН (МНН: ВЕКУРОНИЯ БРОМИД)

Начало действия через 1-2 минуты, длительность 20-35 минут.

Форма выпуска (обоих препаратов): флаконы (лиофилизат).

Начало действия через 1,5 минуты, длительность до 1 часа.

Форма выпуска: флаконы (раствор).

Показания к применению антидеполяризующих миорелаксантов:

Эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной во время операции.

ДИТИЛИН (МНН: СУКСАМЕТОНИЯ ЙОДИД)

ЛИСТЕНОН (МНН: СУКСАМЕТОНИЯ ХЛОРИД)

Длительность действия 8-10 мин. Вводится только в стационаре.

Показания к применению деполяризующих миорелаксантов:

1. Эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной во время операции;

2. Ортопедические процедуры (вправление вывихов, репозиция костных обломков;

3. Эндоскопические процедуры (ларинго-, бронхо-, эзофагоскопия);

4. Лечения симптоматических судорог (столбняк, отравление стрихнином).

Побочные эффекты: мышечные боли, возникающие через несколько часов, после введения препарата.

МР применяются только в условиях специализированного стационара при наличии соответствующей аппаратуры для проведения искусственного дыхания и специфических антидотов.

а) Используют антихолинэстеразные средства, которые повышают концентрацию свободного ацетилхолина в области постсинаптической мембраны и вытесняют МР и восстанавливают нервно-мышечную передачу (раствор прозерина).

Читайте также:  Детям с астмой делают прививки

б) При передозировке солями суксаметония – аппарат искусственного дыхания (ИВЛ) до тех пор, пока не разрушится препарат (8-10 мин). В тяжёлых случаях делают переливание крови. Фармакологического антагониста для дитилина нет. Введение антихолинэстеразных средств усиливает картину отравления.

Препараты ботулотоксина – лекарственные препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. В настоящее время на территории РФ зарегистрированы и обладают всеми разрешительными документами несколько препаратов, самым известным из них является – Ботокс.

Ботокс представляет собой белковый комплекс, получаемый от бактерий Clostridium botulinum. Первый этап действия ботулинического токсина (смертельная доза 0,0004 мкг/кг веса) – специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 минут). Второй этап и третий этап включает проникновение внутрь и блокада высвобождения ацетилхолина из пресинаптической мембраны холинергических нервов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая денервация мышц.

Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 месяцев после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается повышенное потоотделение (гипергидроз) на 6-8 месяцев.

Дата добавления: 2016-11-02 ; просмотров: 1591 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Миорелаксанты (MP) — это лекарства, которые расслабляют поперечнополосатую (произвольную) мускулатуру и применяются для создания искусственной миоплегии в анестезиологии-реаниматологии. В начале своего применения миорелаксантов именовались курареподобными прпаратами. Это связано с тем, что первый миорелаксант — тубокурарина хлорид является основным алкалоидом трубчатого кураре. Первые сведения о кураре проникли в Европу более 400 лет назад после возвращения экспедиции Колумба из Америки, где американские индейцы использовали кураре для смазывания наконечников стрел при стрельбе из лука. В 1935 г. Кинг выделил из кураре его основной естественный алкалоид — тубокурарин. Впервые тубокурарина хлорид был использован в клинике 23 января 1942 г. в Монреальском гомеопатическом госпитале доктором Гарольдом Гриффитом и его резидентом Энидом Джонсоном при операции аппендэктомии 20-летнему водопроводчику. Этот момент явился революционным для анестезиологии. Именно с появления в арсенале медицинских средств миорелаксантов хирургия получила бурное развитие, которое позволило ей достичь сегодняшних высот и проводить оперативные вмешательства на всех органах у больных всех возрастов, начиная с периода новорож-денности. Именно использование миорелаксантов позволило создать концепцию многокомпонентной анестезии, что дало возможность поддерживать на высоком уровне безопасность больного в ходе операции и анестезии. Принято считать, что именно с этого момента анестезиология стала существовать как самостоятельная специальность.

Различий среди миорелаксантов множество, но принципиально их можно сгруппировать по механизму действия, скорости наступления эффекта, длительности действия.

Чаще всего миорелаксанты разделяются в зависимости от механизма их действия на две большие группы: деполяризующие и не деполяризующие, или конкурентные.

По происхождению и химической структуре недеполяризующие релаксанты можно разделить на 4 категории:

  • природного происхождения (тубокурарина хлорид, метокурин, алькуроний — в настоящее время в России не используются);
  • стероиды (панкурония бромид, векурония бромид, пипекурония бромид, рокурония бромид);
  • бензилизохинолины (атракурия безилат, цисатракурия безилат, мивакурия хлорид, доксакурия хлорид);
  • другие (галламин — в настоящее время не применяется).

Более 20 лет назад John Savarese разделил миорелаксанты в зависимости от продолжительности их действия на лекарства длительного действия (начало действия через 4-6 мин после введения, начало восстановления нейромышечного блока (НМБ) через 40-60 мин), средней продолжительности действия (начало действия — 2-3 мин, начало восстановления — 20-30 мин), короткодействующие (начало действия — 1-2 мин, восстановление через 8-10 мин) и ультракороткого действия (начало действия — 40-50 сек, восстановление через 4-6 мин).

Классификация мышечных релаксантов по механизму и длительности действия:

  • деполяризующие релаксанты:
  • ультракороткого действия (суксаметония хлорид);
  • недеполяризующие релаксанты:
  • короткого действия (мивакурия хлорид);
  • средней продолжительности действия (атракурия безилат, векурония бромид, рокурония бромид, цисатракурия безилат);
  • длительного действия (пипекурония бромид, панкурония бромид, тубокурарина хлорид).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

В настоящее время можно выделить основные показания к применению MP в анестезиологии (речь не идет о показаниях для их применения в интенсивной терапии):

  • облегчение интубации трахеи;
  • предотвращение рефлекторной активности произвольной мускулатуры в течение операции и наркоза;
  • облегчение проведения ИВЛ;
  • возможность адекватного выполнения хирургических операций (верхнеабдоминальных и торакальных), эндоскопических процедур (бронхоскопии, лапароскопии и др.), манипуляций на костях и связках;
  • создание полной иммобилизации при микрохирургических операциях; предотвращение дрожи при искусственной гипотермии;
  • уменьшение потребности в анестетических агентах. Выбор MP в значительной степени зависит от периода общей анестезии: индукции, поддержания и восстановления.

Скорость наступления эффекта и возникающие при этом условия для интубации главным образом служат для определения выбора MP при индукции. Также необходимо учитывать длительность процедуры и требуемую глубину миоплегии, а также статус пациента — анатомические особенности, состояние кровообращения.

Миорелаксанты для индукции должны иметь быстрое начало. Суксаметония хлорид в этом отношении остается непревзойденным, но его применение ограничивают многочисленные побочные эффекты. Во многом ему на смену пришел рокурония бромид — при его использовании интубация трахеи может быть проведена в конце первой минуты. Другие недеполяризующие миорелаксанты (мивакурия хлорид, векурония бромид, атракурия безилат и цисатракурия безилат) позволяют интубировать трахею в течение 2-3 мин, что при соответствующей технике индукции также обеспечивает оптимальные условия для безопасной интубации. Миорелаксанты длительного действия (панкурония бромид и пипекурония бромид) не рационально использовать для интубации.

При выборе MP для поддержания блока важны такие факторы, как предполагаемая длительность операции и НМБ, его предсказуемость, используемая техника для релаксации.

Последние два фактора в значительной степени определяют управляемость НМБ в течение анестезиологического пособия. Эффект MP не зависит от способа введения (инфузия или болюсы), но при инфузионном введении MP средней длительности обеспечивают гладкую миоплегию и предсказуемость эффекта.

Короткая продолжительность действия мивакурия хлорида используется при хирургических манипуляциях, требующих выключения спонтанного дыхания на короткий срок (например, эндоскопических операциях), особенно в амбулаторных условиях и стационаре одного дня, либо при операциях, когда срок окончания операции трудно предсказуем.

Применение MP средней продолжительности действия (векурония бромид, рокурония бромид, атракурия безилат и цисатракурия безилат) позволяет добиться эффективной миоплегии, особенно при их постоянной инфузии при операциях самой различной продолжительности. Применение длительно действующих MP (тубокурарина хлорид, панкурония бромид и пипекурония бромид) оправдано при длительных операциях, а также в случаях заведомо известного перехода в раннем послеоперационном периоде на продленную ИВЛ.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек более рационально использовать миорелаксанты с органонезависимым метаболизмом (атракурия безилат и цисатракурия безилат).

Период восстановления наиболее опасен развитием осложнений в связи с введением MP (остаточная кураризация и рекураризация). Наиболее часто они встречаются после использования длительно действующих MP. Так, частота послеоперационных легочных осложнений у одинаковых групп пациентов при применении длительно действующих MP составила 16,9% в сравнении с MP средней продолжительности действия — 5,4%. Поэтому использование последних обычно сопровождается более гладким периодом восстановления.

Рекураризация, связанная с проведением декураризации неостигмином, также чаще всего необходима при использовании длительных MP. Кроме того, следует отметить, что применение неостигмина само может привести к развитию серьезных побочных явлений.

При использовании MP в настоящее время также приходится учитывать и вопросы стоимости ЛС. Не вдаваясь в подробности разбора фармакоэкономики MP и хорошо понимая, что не только и даже не столько цена определяет истинные затраты при лечении пациентов, следует отметить, что цена ультракороткого ЛС суксаметония хлорида и MP длительного действия существенно ниже, чем миорелаксанты короткой и средней продолжительности действия.

В заключение приводим рекомендации одного из ведущих специалистов в области исследования MP доктора J. Viby-Mogensen по выбору MP:

  • интубация трахеи:
    • суксаметония хлорид;
    • рокурония бромид;
  • процедуры неизвестной продолжительности:
    • мивакурия хлорид;
  • очень короткие процедуры (менее 30 мин)
    • операции, где следует избегать использования антихолинэстеразных средств:
    • мивакурия хлорид;
  • операции средней продолжительности (30-60 мин):
    • любой MP средней продолжительности действия;
  • длительные операции (более 60 мин):
    • цисатракурия безилат;
    • один из MP средней продолжительности действия;
  • пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями:
    • векурония бромид или цисатракурия безилат;
  • пациенты с заболеваниями печени и/или почек:
    • цисатракурия безилат;
    • атракурия безилат;
  • в случаях, когда необходимо избежать выброса гистамина (например, при аллергии или бронхиальной астме):
    • цисатракурия безилат;
    • векурония бромид;
    • рокурония бромид.

Для того чтобы представить механизм действия миорелаксантов, необходимо рассмотреть механизм нейромышечной проводимости (НМП), который был детально описан Bowman.

Типичный моторный нейрон включает тело клетки с легко различимым ядром, много дендритов и одиночный миелинизированный аксон. Каждая веточка аксона заканчивается на одном мышечном волокне, образуя нейромышечный синапс. Он представляет собой мембраны нервного окончания и мышечного волокна (пресинаптическая мембрана и моторная концевая пластинка с никотиночувствительными холинорецепторами), разделенные синаптической щелью, заполненной межклеточной жидкостью, по составу приближающейся к плазме крови. Пресинаптическая терминальная мембрана представляет собой нейросекреторный аппарат, в окончаниях которого в саркоплазматических вакуолях диаметром около 50 нм содержится медиатор ацетилхолин (АХ). В свою очередь никотино-чувствительные холинорецепторы постсинаптической мембраны обладают высоким сродством к АХ.

Для синтеза АХ необходимы холин и ацетат. Они попадают в вакуоли из омывающей экстрацеллюлярной жидкости и затем хранятся в митохондриях в виде ацетилкоэнзима-А. Другие молекулы, используемые для синтеза и хранения АХ, синтезируются в теле клетки и транспортируются к окончанию нерва. Главным ферментом, катализирующим синтез АХ в окончании нерва, является холин-О-ацетилтрансфераза. Вакуоли располагаются в треугольных массивах, вершина которых включает утолщенную часть мембраны, известную как активная зона. Места разгрузки вакуолей находятся на любой стороне этих активных зон, выравниваемых точно по противоположным плечам — изогнутостям на постсинаптической мембране. Постсинаптические рецепторы сконцентрированы как раз на этих плечах.

Современное понимание физиологии НМП подтверждает квантовую теорию. В ответ на поступающий нервный импульс реагирующие на напряжение кальциевые каналы открываются, и ионы кальция быстро входят в окончание нерва, соединяясь с кальмодулином. Комплекс кальция и кальмодулина вызывает взаимодействие везикул с мембраной окончания нерва, что, в свою очередь, приводит к выбросу АХ в синаптическую щель.

Быстрая смена возбуждения требует, чтобы нерв увеличил количество АХ (процесс, известный как мобилизация). Мобилизация включает транспорт холина, синтез ацетилкоэнзима-А и движения вакуолей к месту выпуска. При нормальных условиях нервы способны мобилизовать посредник (в данном случае — АХ) достаточно быстро, чтобы заменить тот, который был реализован в результате предыдущей передачи.

Освобожденный АХ пересекает синапс и связывается с холинорецепторами постсинаптической мембраны. Эти рецепторы состоят из 5 субъединиц, 2 из которых (а-субъединицы) способны связывать молекулы АХ и содержат места для его связывания. Образование комплекса АХ и рецептора приводит к конформационным изменениям ассоциированного специфического белка, в результате чего открываются катионные каналы. Через них ионы натрия и кальция двигаются внутрь клетки, а ионы калия из клетки, возникает электрический потенциал, который передается на соседнюю мышечную клетку. Если этот потенциал превышает необходимый порог для смежного мускула, возникает потенциал действия, который проходит через мембрану мышечного волокна и инициализирует процесс сокращения. При этом происходит деполяризация синапса.

Потенциал действия моторной пластинки распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы так называемых Т-трубочек, в результате чего открываются натриевые каналы и происходит выброс кальция из саркоплазматической сети. Этот высвобожденный кальций вызывает взаимодействие сократительных белков актина и миозина, и происходит сокращение мышечного волокна.

Величина сокращения мускула не зависит от возбуждения нерва и величины потенциала действия (являясь процессом, известным как «все или ничего»), но зависит от количества мышечных волокон, вовлеченных в процесс сокращения. В нормальных условиях количество выбрасываемого АХ и постсинаптических рецепторов значительно превышает порог, необходимый для мышечного сокращения.

АХ в течение нескольких миллисекунд прекращает свое действие в связи с разрушением его ацетилхолинэстеразой (она носит название специфической, или истинной, холинэстеразы) на холин и уксусную кислоту. Ацетилхолинэстераза находится в синаптической щели в складках постсинаптической мембраны и постоянно присутствует в синапсе. После разрушения комплекса рецептора с АХ и биодеградацией последнего под влиянием ацетилхолинэстеразы ионные каналы закрываются, происходит реполяризация постсинаптической мембраны и восстанавливается ее способность к ответу на следующий болюс ацетилхолина. В мышечном волокне с прекращением распространения потенциала действия натриевые каналы в мышечном волокне закрываются, кальций поступает обратно в саркоплазматическую сеть, и мышца расслабляется.

Читайте также:  Новые препараты при лечении бронхиальной астмы

Механизм действия недеполяризующих миорелаксантов заключается в том, что они имеют сродство к ацетилхолиновым рецепторам и конкурируют за них с АХ (именно поэтому они еще называются конкурентными), препятствуя его доступу к рецепторам. В результате такого воздействия моторная концевая пластинка временно теряет способность к деполяризации, а мышечное волокно к сокращению (поэтому эти миорелаксанты называются недеполяризующими). Так, в присутствии тубокурарина хлорида мобилизация передатчика замедленна, выброс АХ не в состоянии обеспечить темп поступающих команд (стимулов) — в результате мышечный ответ падает или прекращается.

Прекращение НМБ, вызванного недеполяризующими миорелаксантами, может быть ускорено с помощью применения антихолинэстеразных средств (неостигмина метил-сульфата), которые, блокируя холинэстеразу, приводят к накоплению АХ.

Миопаралитический эффект деполяризующих миорелаксантов связан с тем, что они действуют на синапс подобно АХ благодаря структурному сходству с ним, вызывая деполяризацию синапса. Поэтому они и называются деполяризующими. Однако, т.к. деполяризующие миорелаксанты не удаляются с рецептора немедленно и не гидролизуются ацетихолинэстеразой, они блокируют доступ АХ к рецепторам и тем снижают чувствительность концевой пластинки к АХ. Эта относительно устойчивая деполяризация сопровождается расслаблением мышечного волокна. При этом реполяризация концевой пластинки невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами синапса. Использование антихолинэстеразных средств при таком блоке неэффективно, т.к. накапливающийся АХ только будет усиливать деполяризацию. Деполяризующие миорелаксанты довольно быстро расщепляются псевдохолинэстеразой сыворотки крови, поэтому они не имеют антидотов, кроме свежей крови или свежезамороженной плазмы.

Такой НМБ, основанный на деполяризации синапса, называют первой фазой деполяризующего блока. Однако во всех случаях даже однократного введения деполяризующих миорелаксантов, не говоря уже о введении повторных доз, на концевой пластине обнаруживаются такие изменения, вызванные исходной деполяризующей блокадой, которые затем приводят к развитию блокады недеполяризующего типа. Это так называемая вторая фаза действия (по старой терминологии — «двойной блок») деполяризующих миорелаксантов. Механизм второй фазы действия остается одной из загадок фармакологии. Вторая фаза действия может устраняться антихолинэстеразными ЛС и усугубляться недеполяризующими миорелаксантами.

Для характеристики НМБ при применении миорелаксантов используются такие показатели, как начало действия (время от окончания введения до наступления полного блока), длительность действия (длительность полного блока) и период восстановления (время до восстановления 95% нейромышечной проводимости). Точная оценка приведенных характеристик проводится на основании миографического исследования с электростимуляцией и в значительной степени зависит от дозы миорелаксанта.

Клинически начало действия — это время, через которое может быть проведена интубация трахеи в комфортных условиях; длительность блока — это время, через которое требуется следующая доза введения миорелаксанта для продления эффективной миоплегии; период восстановления — это время, когда может быть выполнена экстубация трахеи и больной будет способен к адекватной самостоятельной вентиляции.

Для суждения о потенции миорелаксанта введена величина «эффективная доза» — ED95, т.е. доза MP, необходимая для 95% подавления сократительной реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на раздражение локтевого нерва. Для интубации трахеи обычно используется 2 или даже 3 ED95.

Единственным представителем группы деполяризующих миорелаксантов является суксаметония хлорид. Он также является единственным JIC ультракороткого действия.

Эффективные дозы мышечных релаксантов

Лекарство EDg5, мг/кг (взрослые) Рекомендуемые дозы для интубации, мг/кг
Панкурония бромид 0,067 0,06-0,08
Тубокурарина хлорид 0,48 0,5
Векурония бромид 0,043 0,1
Атракурия безилат 0,21 0,4-0,6
Мивакурия хлорид 0,05 0,07
Цисатракурия безилат 0,305 0,2
Рокурония бромид 0,29 0,15
Суксаметония хлорид 1-2 0,6

Расслабление скелетной мускулатуры является основным фармакологическим эффектом этого ЛС. Миорелаксирующее действие, вызываемое суксаметония хлоридом, характеризуется следующим: и полный НМБ возникает в течение 30- 40 сек. Длительность блокады достаточно коротка, обычно 4-6 мин;

  • первая фаза деполяризующего блока сопровождается судорожными подергиваниями и сокращениями мышц, которые начинаются с момента их введения и затихают приблизительно через 40 сек. Вероятно, этот феномен связан с одновременной деполяризацией большей части нейромышечных синапсов. Мышечные фибрилляции могут вызвать ряд отрицательных последствий для больного, и поэтому для их предотвращения используются (с большим или меньшим успехом) различные методы предупреждения. Чаще всего это предшествующее введение небольших доз недеполяризующих релаксантов (так называемая прекураризация). Главные отрицательные последствия мышечных фибриляций заключаются в двух следующих особенностях ЛС этой группы:
    • появление у больных послеоперационных мышечных болей;
    • после введения деполяризующих миорелаксантов происходит высвобождение калия, что при исходной гиперкалиемии может привести к серьезным осложнениям, вплоть до остановки сердца;
    • развитие второй фазы действия (развитие недеполяризующего блока) может проявляться непрогнозируемым удлинением блока;
    • чрезмерное удлинение блока также наблюдается при качественной или количественной недостаточности псевдохолинэстеразы — фермента, разрушающего суксаметония хлорид в организме. Такая патология встречается у 1 из 3000 пациентов. Концентрация псевдохолинэстеразы может снижаться при беременности, заболеваниях печени и под воздействием некоторых ЛС (неостигмина метил сульфата, циклофосфамида, мехлорэтамина, триметафана). Помимо влияния на сократимость скелетной мускулатуры суксаметония хлорид вызывает и другие фармакологические эффекты.

Деполяризующие релаксанты могут повышать внутриглазное давление. Поэтому они должны использоваться с осторожностью у больных с глаукомой, а у больных с проникающими ранениями глаза их применения надо по возможности избегать.

Введение суксаметония хлорида может провоцировать наступление злокачественной гипертермии — острого гиперметаболического синдрома, впервые описанного в 1960 г. Считается, что он развивается вследствие избыточного высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, что сопровождается ригидностью мышц и усилением теплопродукции. Основой для развития злокачественной гипертермии являются генетические дефекты кальций-освобождающих каналов, имеющие аутосомно-доминантный характер. В качестве непосредственных провоцирующих патологический процесс стимулов могут выступать деполярузующие миорелаксанты типа суксаметония хлорида и некоторые ингаляционные анестетики.

Суксаметония хлорид стимулирует не только Н-холинорецепторы нейромышечного синапса, но и холинорецепторы других органов и тканей. Особенно это проявляется в его влиянии на ССС в виде увеличения или уменьшения АД и ЧСС. Метаболит суксаметония хлорида, сукцинилмонохолин, стимулирует М-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает брадикардию. Иногда суксаметония хлорид вызывает узловую брадикардию и желудочковые эктопические ритмы.

Суксаметония хлорид чаще других миорелаксантов упоминается в литературе в связи с возникновением случаев анафилаксии. Считается, что он может действовать как истинный аллерген и вызывать в организме человека образование антигенов. В частности, наличие IgE-антител (IgE — иммуноглобулины класса Е) к группам четвертичного аммония молекулы суксаметония хлорида уже доказано.

К недеполяризующим относятся миорелаксанты короткого, средней продолжительности и длительного действия. В настоящее время чаще всего в клинической практике используются ЛС стероидного и бензилизохинолинового рядов. Миорелаксирующее действие недеполяризующих миорелаксантов характеризуется следующим:

  • более медленное по сравнению с суксаметония хлоридом наступление НМБ: в течение 1-5 мин в зависимости от вида ЛС и его дозы;
  • значительная продолжительность НМБ, превосходящая длительность действия деполяризующих ЛС. Продолжительность действия составляет от 12 до 60 мин и зависит в значительной степени от вида ЛС;
  • в отличие от деполяризующих блокаторов, введение ЛС недеполяризующего ряда не сопровождается мышечными фибрилляциями и вследствие этого послеоперационными мышечными болями и высвобождением калия;
  • окончание НМБ с его полным восстановлением может быть ускорено с помощью введения антихолинэстеразных ЛС (неостигмина метилсульфата). Этот процесс получил название декураризации — восстановление нейромышечной функции с помощью введения ингибиторов холинэстеразы;
  • одним из недостатков большинства недеполяризующих миорелаксантов является большее или меньшее кумулирование всех ЛС этой группы, что влечет за собой плохо прогнозируемое увеличение длительности блока;
  • другим существенным недостатком этих ЛС является зависимость характеристик вызываемого НМБ от функции печени и/или почек в связи с механизмами их элиминации. У больных с нарушением функций этих органов длительность блока и особенно восстановление НМП могут значительно увеличиться;
  • применение недеполяризующих миорелаксантов может сопровождаться явлениями остаточной кураризации, т.е. продлением НМБ после восстановления НМП. Этот феномен, существенно осложняющий течение анестезии, связан со следующим механизмом.

При восстановлении НМП количество постсинаптических холинергических рецепторов намного превосходит их число, требуемое для восстановления мышечной активности. Так, даже при нормальных показателях респираторной силы, жизненной емкости легких, теста поднятия головы на 5 сек и других классических тестах, указывающих на полное прекращение НМБ, до 70-80% рецепторов может быть еще оккупировано недеполяризующими миорелаксантами, вследствие чего сохранятся возможность повторного развития НМБ. Таким образом, клиническое и молекулярное восстановления НМП не одинаково. Клинически оно может быть 100%, но до 70% рецепторов постсинаптической мембраны при этом оккупировано молекулами MP, и, хотя клинически восстановление полное, его еще нет на молекулярном уровне. При этом миорелаксанты средней длительности значительно быстрее освобождают рецепторы на молекулярном уровне, по сравнению с ЛС длительного действия. Развитие толерантности к действию MP отмечается только при их применении в условиях интенсивной терапии при их длительном (в течение нескольких суток) постоянном введении.

Недеполяризующие миорелаксанты оказывают в организме и другие фармакологические эффекты.

Так же, как и суксаметония хлорид, они способны стимулировать выброс гистамина. Этот эффект может быть связан с двумя основными механизмами. Первый, достаточно редкий, обусловлен развитием иммунологической реакции (анафилактической). При этом антиген — MP связывается со специфическими иммуноглобулинами (Ig), обычно IgE, который фиксирован на поверхности тучных клеток, и стимулирует выделение эндогенных вазоактивных субстанций. Комплементный каскад при этом не вовлекается. Кроме гис-тамина к эндогенным вазоактивным веществам относятся протеазы, окислительные энзимы, аденозин, триптаза и гепарин. Как крайнее проявление в ответ на это развивается анафилактический шок. При этом вызванная этими агентами депрессия миокарда, периферическая вазодилатация, резкое увеличение проницаемости капилляров и спазм коронарной артерии являются причиной глубокой гипотензии и даже остановки сердца. Иммунологическая реакция обычно наблюдается, если ранее этот миорелаксант вводился больному и, следовательно, продукция антител уже стимулирована.

Выброс гистамина при введении недеполяризующих MP главным образом связан со вторым механизмом — прямым химическим влиянием ЛС на тучные клетки без вовлечения во взаимодействие поверхностных Ig (анафилактоидная реакция). Для этого не требуется предварительной сенсибилизации.

Среди всех причин аллергических реакций при общей анестезии MP стоят на 1-м месте: 70% всех аллергических реакций в анестезиологии связано с MP. Большой мультицентровый анализ тяжелых аллергических реакций в анестезиологии во Франции показал, что жизненно опасные реакции происходят с частотой приблизительно от 1 : 3500 до 1 : 10 000 анестезий (чаще 1 : 3500), причем половина из них была вызвана иммунологическими реакциями и половина химическими.

При этом 72% иммунологических реакций наблюдалось у женщин и 28% у мужчин, и 70% этих реакций было связано с введением MP. Чаще всего (в 43% случаев) причиной иммунологических реакций был суксаметония хлорид, 37% случаев было связано с введением векурония бромида, 6,8% — с введением атракурия безилата и 0,13% — панкурония бромида.

Практически все миорелаксанты могут оказывать большее или меньшее влияние на систему кровообращения. Гемодинамические нарушения при применении различных MP могут иметь следующие причины:

  • ганглионарный блок — депрессия распространения импульсов в симпатических ганглиях и вазодилатация артериол с чнижением АД и ЧСС (тубокурарина хлорид);
  • блок мускариновых рецепторов — ваголитическое действие с снижением ЧСС (панкурония бромид, рокурония бромид);
  • вагомиметический эффект — повышение ЧСС и аритмии (суксаметония хлорид);
  • блокада ресинтеза норэпинефрина в симпатических синапсах и миокарде с повышением ЧСС (панкурония бромид, векурония бромид);
  • либерация гистамина (суксаметония хлорид, тубокурарина хлорид, мивакурия хлорид, атракурия безилат).

Все четвертичные аммониевые производные, к которым относятся недеполяризующие миорелаксанты, плохо всасываются в ЖКТ, но достаточно хорошо из мышечной ткани. Быстрый эффект достигается при в/в пути введения, который является основным в анестезиологической практике. Очень редко используется введение суксаметония хлорида в/м или под язык. В этом случае начало его действия удлиняется в 3-4 раза по сравнению с в/в. Из системного кровотока миорелаксанты должны пройти через экстрацеллюлярные пространства к своему месту действия. С этим связана определенная задержка в скорости развития их миопаралитического эффекта, что является определенным ограничением четвертичных аммониевых производных в случае экстренной интубации.

Миорелаксанты быстро распределяются по органам и тканям организма. Так как миорелаксанты оказывают свой эффект преимущественно в области нейромышечных синапсов, при расчете их дозы главное значение имеет мышечная масса, а не общий вес тела. Поэтому у тучных пациентов чаще опасна передозировка, а у худых — недостаточная доза.

Читайте также:  Как принимать ванну если есть астма

Суксаметония хлорид отличается самым быстрым началом действия (1- 1,5 мин), что объясняется его низкой жирорастворимостью. Среди недеполяризующих MP наибольшую скорость развития эффекта имеет рокурония бромид (1-2 мин). Это связано с быстрым достижением равновесия между концентрацией ЛС в плазме и постсинаптическими рецепторами, что и обеспечивает быстрое развитие НМБ.

В организме суксаметония хлорид быстро гидролизуется псевдохолинэстеразой сыворотки крови в холин и янтарную кислоту, с чем связана чрезвычайно короткая продолжительность действия этого ЛС (6-8 мин). Метаболизм нарушается при гипотермии и дефиците псевдохолинэстеразы. Причиной такого дефицита могут быть наследственные факторы: у 2% пациентов одна из двух аллелей гена псевдохолинэстеразы может быть патологической, что удлиняет длительность эффекта до 20-30 мин, а у одного на 3000 встречается нарушение обеих аллелей, в результате чего НМБ может продолжаться до 6-8 ч. Кроме того, снижение активности псевдохолинэстеразы может наблюдаться при заболеваниях печени, беременности, гипотиреодизме, заболеваниях почек и искусственном кровообращении. В этих случаях длительность действия ЛС также увеличивается.

Скорость метаболизма мивакурия хлорида так же, как и суксаметония хлорида, главным образом зависит от активности плазменной холинэстеразы. Именно это позволяет считать, что миорелаксанты не кумулируются в организме. В результате метаболизации образуются четвертичный моноэфир, четвертичный спирт и дикарбоксидная кислота. Только небольшое количество активного ЛС выделяется в неизмененном виде с мочой и желчью. Мивакурия хлорид состоит из трех стереоизомеров: транс-транс и цис-транс, составляющих около 94% его потенции, и цис-цис изомера. Особенности фармакокинетики двух главных изомеров (транс-транс и цис-транс) мивакурия хлорида состоят в том, что они имеют очень высокий клиренс (53 и 92 мл/мин/кг) и низкий объем распределения (0,1 и 0,3 л/кг), благодаря чему Т1/2 этих двух изомеров составляет около 2 мин. Цис-цис изомер, имеющий менее 0,1 от потенции двух других изомеров, имеет низкий объем распределения (0,3 л/кг) и низкий клиренс (только 4,2 мл/мин/кг), в связи с чем его Т1/2 составляет 55 мин, но, как правило, не нарушает характеристики блока.

Векурония бромид в значительной степени метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — 5-гид-роксивекурония. Однако даже при многократном введении кумуляция ЛС не наблюдалась. Векурония бромид относится к MP средней продолжительности действия.

Фармакокинетика атракурия безилата уникальна в связи с особенностями его метаболизма: при физиологических условиях (нормальной температуре тела и рН) в организме молекула атракурия безилата подвергается спонтанной биодеградации по механизму саморазрушения без какого-либо участия ферментов, так что Т1/2 составляет около 20 мин. Этот механизм спонтанной биодеградации ЛС известен как элиминация Хофманна. Химическая структура атракурия безилата включает эфирную группу, поэтому около 6% ЛС подвергается эфирному гидролизу. Поскольку элиминация атракурия безилата является в основном органонезависимым процессом, его фармакокинетические показатели мало отличаются у здоровых пациентов и у больных с печеночной или почечной недостаточностью. Так, Т1/2 у здоровых пациентов и больных в терминальной стадии печеночной или почечной недостаточности составляет соответственно 19,9, 22,3 и 20,1 мин.

Следует отметить, что атракурия безилат необходимо хранить при температуре от 2 до 8° С, т.к. при комнатной температуре каждый месяц хранения снижает мощность ЛС в связи с элиминацией Хофманна на 5-10%.

Ни один из образующихся метаболитов не обладает блокирующим нервно-мышечным действием. Вместе с тем один из них — лауданозин при введении его в очень высоких дозах крысам и собакам обладает судорожной активностью. Однако у людей концентрация лауданозина даже при многомесячных инфузиях была в 3 раза ниже пороговой для развития конвульсий. Конвульсивные эффекты лауданозина могут иметь клиническое значение при использовании чрезмерно высоких доз или у пациентов с печеночной недостаточностью, т.к. он подвергается метаболизму в печени.

Цисатракурия безилат является одним из 10 изомеров атракурия (11-цис-11′-цис-изомер). Поэтому в организме цисатракурия безилат также подвергается органонезависимой элиминации Хофманна. Фармакокинетические параметры в основном сходны с таковыми у атракурия безилата. Поскольку это более мощный миорелаксант, чем атракурия безилат, он вводится в меньших дозах, и, следовательно, лауданозин продуцируется в меньшем количестве.

Около 10% панкурония бромида и пи-пекурония бромида метаболизируются в печени. Один из метаболитов панкурония бромида и пипекурония бромида (3-гидроксипанкуроний и 3-гидроксипипекуроний) обладает примерно половинной активностью исходного ЛС. Это может быть одной из причин кумулятивного эффекта этих ЛС и их продолжительного миопаралитического действия.

Процессы элиминации (метаболизм и экскреция) многих MP связаны с функциональным состоянием печени и почек. Тяжелые поражения печени могут задерживать элиминацию таких ЛС, как векурония бромид и рокурония бромид, увеличивая их Т1/2. Почки являются основным путем экскреции панкурония бромида и пипекурония бромида. Имеющиеся заболевания печени и почек следует учитывать и при применении суксаметония хлорида. Средствами выбора при этих заболеваниях являются атракурия безилат и цисатракурия безилат благодаря характерной для них органонезависимой элиминации.

Абсолютных противопоказаний к применению MP при использовании в ходе анестезиологического пособия ИВЛ, помимо известной гиперчувствительности к ЛС, нет. Отмечены относительные противопоказания для использования суксаметония хлорида. Нельзя:

  • пациенты с повреждениями глаз;
  • при заболеваниях, вызывающих повышение внутричерепного давления;
  • при дефиците плазменной холинэстеразы;
  • при тяжелых ожогах;
  • при травматической параплегии или повреждениях спинного мозга;
  • при состояниях, связанных с риском злокачественной гипертермии (врожденная и дистрофическая миотония, мышечная дистрофия Дюшенна);
  • пациенты с высоким уровнем калия плазмы и риском сердечных аритмий и остановки сердца;
  • дети.

Многие факторы могут оказывать влияние на характеристики НМБ. Помимо этого при многих заболеваниях, особенно нервной системы и мышц, реакция на введение MP также может значительно меняться.

Назначение MP детям имеет определенные отличия, связанные как с особенностями развития нейромышечного синапса у детей первых месяцев жизни, так и с особенностями фармакокинетики MP (увеличение объема распределения и замедление элиминации ЛС).

При беременности суксаметония хлорид следует применять с осторожностью, т.к. повторные введения ЛС, а также возможное наличие атипичной псевдохолинэстеразы в плазме плода могут вызвать тяжелое угнетение НМП.

Применение суксаметония хлорида у больных пожилого возраста не имеет значимых отличий от других возрастных категорий взрослых.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

В целом переносимость MP зависит от таких свойств ЛС, как наличие сердечно-сосудистых эффектов, способность освобождать гистамин или вызывать анафилаксию, способность к кумуляции, возможность прерывания блока.

Гистаминолиберация и анафилаксия. Считается, что в среднем анестезиолог может встретиться с серьезной гистаминной реакцией раз в году, однако менее серьезные, химически обусловленные выбросом гистамина реакции имеют место очень часто.

Как правило, реакция на выброс гистамина после введения MP ограничивается кожной реакцией, хотя эти проявления могут быть и значительно более тяжелыми. Обычно эти реакции проявляются покраснением кожи лица и груди, реже уртикарной сыпью. Такие грозные осложнения, как появление тяжелой артериальной гипотензии, развитие ларинго- и бронхоспазма, развиваются редко. Чаще всего они описаны при использовании суксаметония хлорида и тубокурарина хлорида.

По частоте возникновения гистамин-эффекта нейромышечные блокаторы можно расположить по следующему ранжиру: суксаметония хлорид > тубокурарина хлорид > мивакурия хлорид > атракурия безилат. Далее следуют обладающие приблизительно равной способностью к гистаминолиберации векурония бромид, панкурония бромид, пипекурония бромид, цисатракурия безилат и рокурония бромид. К этому надо добавить, что в основном это касается анафилактоидных реакций. Что касается истинных анафилактических реакций, то они зафиксированы достаточно редко и наиболее опасными являются суксаметония хлорид и векурония бромид.

Пожалуй, главным для анестезиолога является вопрос, как избежать или ослабить гистамин-эффект при использовании MP. У пациентов с аллергическим анамнезом следует применять миорелаксанты, которые не вызывают значительного выброса гистамина (векурония бромид, рокурония бромид, цисатракурия безилат, панкурония бромид и пипекурония бромид). Для профилактики гистамин-эффекта рекомендуются следующие меры:

  • включение в премедикацию Н1- и Н2-антагонистов, а при необходимости и кортикостероидов;
  • введение MP по возможности в центральную вену;
  • небыстрое введение ЛС;
  • разведение ЛС;
  • промывание системы изотоническим раствором после каждого введения MP;
  • недопущение смешивания MP в одном шприце с другими фармакологическими ЛС.

Использование этих простых приемов при любой анестезии позволяет резко снизить число случаев гистаминных реакций в клинике даже у пациентов с аллергическим анамнезом.

Очень редким, мало предсказуемым и опасным для жизни осложнением суксаметония хлорида является злокачественная гипертермия. Она почти в 7 раз чаще встречается у детей, чем у взрослых. Синдром характеризуется быстрым повышением температуры тела, значительным повышением потребления кислорода и продукцией углекислоты. При развитии злокачественной гипертермии рекомендуется провести быстрое охлаждение тела, ингалировать 100% кислород и контролировать ацидоз. Решающее значение для лечения синдрома злокачественной гипертермии имеет применение дантролена. Препарат блокирует высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, уменьшает мышечный тонус и теплопродукцию. За рубежом в последние два десятилетия было отмечено значительное снижение частоты летальных исходов при развитии злокачественной гипертермии, что связывают с применением дантролена.

Помимо аллергических и гипертермических реакций суксаметония хлорид имеет целый ряд других побочных эффектов, которые ограничивают его применение. Это мышечные боли, гиперкалиемия, повышение внутриглазного давления, увеличение ВЧД, кардиоваскулярные эффекты. В связи с этим выделяются противопоказания для его использования.

В значительной мере безопасность применения MP в ходе анестезиологического пособия может быть обеспечена мониторингом НМП.

MP всегда применяют в виде различных комбинаций с другими фармакологическими средствами и никогда не используют в чистом виде, т.к. они обеспечивают единственный компонент общей анестезии — миоплегию.

Все ингаляционные анестетики в той или иной степени потенцируют степень НМБ, вызванного как деполяризующими, так и недеполяризующими агентами. Меньше всего этот эффект выражен у динитрогена оксида. Галотан вызывает удлинение блока на 20%, а энфлуран и изофлуран — на 30%. В связи с этим при использовании ингаляционных анестетиков в качестве компонента анестезиологического пособия необходимо соответственно уменьшать дозировку MP как при интубации трахеи (если ингаляционный анестетик применялся для индукции), так и при ведении поддерживающих болюсов или расчете скорости постоянной инфузии MP. При применении ингаляционных анестетиков обычно дозы MP уменьшаются на 20-40%.

Считается, что использование для анестезии кетамина также вызывает потенцирование действия недеполяризующих MP.

Таким образом, подобные сочетания позволяют уменьшить дозировки применяемых MP и, следовательно, уменьшить риск возможных побочных эффектов и расход этих средств.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Ингибиторы холинэстеразы (неостигмина метилсульфат) применяют для декураризации при использовании недеполяризующих MP, однако они значительно удлиняют первую фазу деполяризующего блока. Поэтому их применение оправдано только при второй фазе деполяризующего блока. Следует отметить, что делать это рекомендуется в исключительных случаях из-за опасности рекураризации. Рекураризация — повторный паралич скелетных мышц, углубление остаточного действия MP под влиянием неблагоприятных факторов после восстановления адекватного самостоятельного дыхания и тонуса скелетных мышц. Наиболее частой причиной рекураризации является именно использование антихолинэстеразных средств.

Следует отметить, что при применении неостигмина метилсульфата для декура-ризации помимо опасности развития рекураризации также может наблюдаться ряд серьезных побочных эффектов, таких как:

  • брадикардия;
  • увеличение секреции;
  • стимуляция гладкой мускулатуры:
    • кишечная перистальтика;
    • бронхоспазм;
  • тошнота и рвота;
  • центральные эффекты.

Многие антибиотики могут нарушать механизм НМП и потенцировать НМБ при использовании MP. Самое сильное действие оказывает полимиксин, который блокирует ионные каналы ацетилхолиновых рецепторов. Аминогликозиды снижают чувствительность постсинаптической мембраны к АХ. Тобрамицин может оказывать прямое действие на мышцы. Подобным действием обладают и такие антибиотики, как линкомицин и клиндамицин. В связи с этим следует по возможности избегать назначения вышеперечисленных антибиотиков непосредственно перед оперативным вмешательством или во время него, используя вместо них другие ЛС этой группы.

Следует учитывать, что НМБ потенцируют следующие ЛС:

  • антиаритмические средства (антагонисты кальция, хинидин, прокаинамид, пропраналол, лидокаин);
  • сердечно-сосудистые средства (нитроглицерин — влияет только на эффекты панкурония бромида);
  • диуретики (фуросемид и, возможно, тиазидные диуретики и маннитол);
  • местные анестетики;
  • магния сульфат и лития карбонат.

Напротив, в случае длительного предшествующего применения антиконвульсантных ЛС фенитиона или карбамазепина действие недеполяризующих MP ослабевает.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Так как миорелаксанты являются слабыми кислотами, то при смешивании их со щелочными растворами между ними могут происходить химические взаимодействия. Такое взаимодействие происходит при введении в одном шприце миорелаксанта и гипнотика тиопентала натрия, что часто вызывает тяжелую депрессию кровообращения.

В связи с этим не следует смешивать миорелаксанты с какими-либо другими лекарствами, за исключением рекомендуемых растворителей. Более того, перед и после введения миорелаксанта необходимо промывать иглу или канюлю нейтральными растворами.

источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *