Меню Рубрики

Бронхиальная астма мометазона фуроат

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Мометазона фуроат, бронхиальная астма, asthma, inhaled corticosteroids, mometasone furoate

Мометазона фуроат (МФ) – высокоаффинный топический глюкокортикостероид – хорошо известен российским врачам разных специальностей. Им пользуются дер­матологи и аллергологи в виде крема, мази и лосьона Элоком (зарегистрированы в России в 2008 и 2009 гг.) для ослабления и ликвидации воспалительных явлений и зуда при дерматозах, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, у взрослых и детей в возрасте от 2 лет. Другая топическая форма мометазона – назальный дозированный спрей Назонекс (зарегистрирован в 2009 г.) – показана при сезонном круглогодичном аллергическом рините у взрослых и детей старше 2 лет, при синуситах у взрослых и детей старше 12 лет (в составе комбинированной терапии), а также при полипозе носа. МФ, назначенный внутрь в дозе 200 мкг в течение 2 месяцев, эффективен при лечении эозинофильного эзофагита, что было показано в пилотном исследовании [1].

В настоящее время в практику пульмонолога и аллерголога во­шла новая топическая форма МФ – Асманекс с многодозным порошковым ингалятором Твистхейлер [2]. К 2011 г. мометазона фуроат для лечения БА был зарегистрирован в 40 странах мира, причем в США в 2005 г. его применение было разрешено у пациентов с 12 лет, а с 2008 г. – с 4 лет [3].

Препарат имеет достаточную доказательную базу, основанную на большом количестве клинических исследований, часть из которых включена в настоящий обзор. Отметим, что в исследованиях МФ применяли в дозирующем аэрозольном ингаляторе (ДАИ) и порошковом ингаляторе (ДПИ), один и два раза в день, в сравнении и в сочетании с другими препаратами.

Аллергологи из Калифорнии в 2006 г. опубликовали обзор 57 публикаций, посвященных лечению БА с помощью МФ. Проведенные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что МФ-ДПИ, назначенный в вечернее время один раз в сутки (200 или 400 мкг), был эффективен у больных БА легкого и среднетяжелого течения, которые ранее получали только короткодействующие бета-2-агонисты (КДБА) или находились на поддерживающей терапии другими ИГКС. У больных с БА тяжелого течения МФ-ДПИ в дозе 400 мкг 2 раза в сутки позволял отказаться от применения или значительно снижал дозу системных глюкокортикостероидов при улучшении функции легких, симптомов БА и качества жизни [5, 6]. Было сделано заключение о том, что МФ обеспечивает врачей первичного звена и специалистов безопасным, эффективным и удобным препаратом для лечения БА [6].

МФ был изучен в отдельном исследовании, проведенном в Велико­британии, при неэозинофильной БА, которая может быть резистент­ной к ИГКС. В сравнении с плацебо при 8-недельной ингаляционной терапии МФ произошло улучшение результата теста с метахолином и улучшение качества жизни, связанного с БА неэозинофильной природы [7].

Американские исследователи обобщили результаты двух 12-недельных РКИ МФ-ДПИ при применении вечером 400 мкг один раз в сутки (286 больных) и 200 мкг два раза в сутки (400 больных) у пациентов, которые ранее получали ИГКС. МФ-ДПИ в суточной дозе 400 мкг (за 1 или 2 ингаляции) приводил к достоверному улучшению качества жизни у больных с персистирующей БА [8].

Новозеландские исследователи провели метаанализ 2533 случаев БА из 9 исследований и оценили эффективность применения МФ один раз в день и в зависимости от дозы МФ у больных БА. Не было выявлено преимуществ двукратного дозирования МФ перед однократным (с разницей в пулах в 0,02 л, 95% доверительный интервал (ДИ) (-0,06)–(-0,10)) в отношении изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с исходным значением. Увеличение ОФВ1 при применении дозы 400 мкг было более выраженным, чем при применении 200 мкг, с разницей между пулами в 0,09 л (95% ДИ 0,04–0,13) [9].

Входящий в практику новый препарат обязательно должен быть как минимум не хуже аналогов.

Влияние 400 мкг МФ-ДПИ 1 раз в день на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему сопоставляли с влиянием при использовании ДАИ беклометазона дипропионата (БД-ДАИ) 2 раза в день. Среднее снижение относительно исходных значений площади под кривой 24-часовой концентрации кортизола сыворотки крови AUC(0–24) у получавших МФ-ДПИ было достоверно ниже в сравнении с БД-ДАИ, доставленного как с помощью фреонового, так и бесфреонового ДАИ. Отмечена тенденция к более высоким значениям утренней и вечерней ПСВ у пациентов, получавших МФ-ДПИ, в сравнении с БД-ДАИ. Авторы сделали заключение о том, что МФ-ДПИ в меньшей степени влияет на уровень кортизола крови, чем БД-ДАИ в виде фреонового или бесфреонового ингалятора [11].

источник

А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, д.м.н., профессор, Северо-Западный государственный медицинский универси-тет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург

Высокая медико-социальная значимость бронхиальной астмы (БА) обусловлена ее широкой (5–10%) распространенностью, существенным снижением качества жизни пациентов и высокой стоимостью лечения. Тяжелые обострения астмы могут явиться причиной смерти больных разного возраста. Исследования, выполненные в разных странах мира, свидетельствуют о недостаточном контроле астмы в реальной клинической практике [1, 2]. Так, в России 56% больных, наблюдаемых специалистами и терапевтами, имеют неконтролируемое течение заболевания [3]. Эти данные определяют необходимость совершенствования терапии БА.

Одним из наиболее широко используемых в практической работе и активно изучаемых в клинических исследованиях вариантов лечения являются ингаляционные глюкокортикоиды в сочетании с b 2 — адреномиметиками длительного действия. Настоящая статья посвящена их новой фиксированной комбинации, содержащей мометазон фуроат и формотерол (Зенхейл). Она зарегистрирована для лечения пациентов 12 лет и старше в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ, 50/5, 100/5 и 200/5 мкг) со счетчиком доз.

Фармакологические свойства. Фармакодинамика

Мометазон фуроат (МФ) – это синтетический гетероциклический 17-членный глюкокортикоид, содержащий в положении 17 эстер фуроата, а в 9 и 21 положениях атомы хлора. В исследованиях in vitro установлено, что он снижает секрецию клеток, принимающих участие в развитии воспаления дыхательных путей (Т-хелперов, базофилов), тормозит экспрессию адгезивных молекул эпителием и активирует апоптоз эозинофилов. Выраженность противовоспалительного эффекта МФ in vitro аналогична таковой флутиказона пропионата (ФП) и превышает эффекты будесонида (БУД), беклометазона дипропионат (БДП), триамцинолона ацетонид [4]. При выполнении ингаляционного провокационного теста на мышах показано, что МФ достоверно по сравнению с плацебо снижает синтез интерлейкина 4, 5, а также число Т-хелперов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [5].

Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем флутиказона пропионат ( в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолон ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз) [6]. Полученные данные свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности МФ, что имеет важное значение при лечении БА.

В нескольких исследованиях показано, что МФ в дозах ≤ 1 200 мкг/сут (в форме порошкового инга-лятора) обладает минимальным действием на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по суточной продукции кортизола крови [7].

Формотерол фумарат является производным фенилэтаноламина и относится к селективным β2-адреномиметикам. Он обладает быстрым (начало через 2–3 мин) дозозависимым бронхорасширяющим эффектом, продолжающимся до 12 ч. Его максимально разрешенная доза для лечения астмы составляет 54 мкг/сут. Формотерол (Ф), как и другие 2-адреноагонисты, представляет собой ра-цемическую смесь (50:50) двух оптических изомеров- R (-) и S (+) энантиомеров. Фармакологическая активность R-изомеров в 40–100 раз выше таковой S-энантиомеров, при этом последний не препятствует воздействию (R)- энантиомера на гладкие мышцы трахеи [8].

Комбинация мометазон фуроат/формотерол (МФ/Ф) в форме ДАИ (100/10, 200/10 и 400/10 мкг 2 раза в день в течение 2 нед.) дозозависимо снижала концентрацию NO выдыхаемого воздуха и уровень эозинофилов в индуцированной мокроте, являющихся маркерами воспаления дыхательных путей у больных БА [9]. Выраженность и скорость бронхолитического эффекта МФ/Ф в дозе 400/10 мкг, оцениваемая по изменению объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) в течение 12 ч после ингаляции, была аналогична таковой у Ф в дозе 10 мкг [7].

Не выявлено влияния терапевтических и высоких доз (400/10, 400/20 и 400/40 мкг) препарата на частоту сердечного ритма, уровень глюкозы и калия сыворотки крови у здоровых и пациентов с астмой [9].

Абсолютная биодоступность МФ при ингаляции у больных астмой при cоставляет 5–7%. Она складывается из проглоченной ( 65 лет) [8].

Клинические исследования МФ/Ф. Эффективность

Эффективность и безопасность новой комбинации МФ/Ф изучалась в трех многоцентровых между-народных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы продолжительностью от 12 до 26 нед., в которых принимали участие и российские центры. В исследова-ниях участвовали пациенты с персистирующей астмой в возрасте 12 лет и старше, у которых контроль заболевания не был достигнут при назначении низких (n = 746), средних (n = 781) и высоких (n = 728) доз ИГКС. Дозы МФ/Ф (в форме ДАИ) в исследованиях составляли 100/10, 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день. В качестве групп сравнения применялись монотерапия эквивалентными дозами МФ, Ф или плацебо [14–16]. Первичными критериями эффективности в этих исследованиях являлись: время тяжелого обострения (МФ/Ф против Ф для оценки роли МФ в комбинации), прирост ОФВ1 в течение 12 ч после назначения утренней дозы препарата в конце лечения (МФ/Ф против МФ для изучения значения Ф в комбинированном препарате). Вторичные критерии эффективности: изменения качества жизни, контроля астмы, выраженности клинических симптомов, утренних показателей функции легких (ОФВ1, пиковая скорость выдоха), частота использования 2-адреномиметиков короткого действия.

У пациентов, получавших до включения в исследование низкие дозы МФ (100 мкг 2 раза в день), комбинация МФ/Ф (100/10 мкг 2 раза в день) по сравнению с Ф (10 мкг 2 раза в день) и МФ (100 мкг 2 раза в день) достоверно увеличивала время до первого тяжелого обострения астмы и обеспечивала значимый прирост функции легких через 26 нед. лечения. В группе, получавшей МФ/Ф, отмечалось существенное улучшение качества жизни и контроля астмы по сравнению с Ф и плацебо [14].

У больных, которые не достигали контроля астмы при лечении средними дозами МФ (400 мкг/ день), назначение МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в день) в течение 26 нед. достоверно удлиняло время до первого тяжелого обострения, сокращало частоту таких эпизодов и улучшало качество жизни по сравнению с Ф (10 мкг) и плацебо [15]. МФ/Ф в большей степени, чем МФ (200 мкг 2 раза в день), Ф и плацебо вызывал улучшение функции легких и контроль астмы. Прирост ОФВ1 отмечался в тече-ние 5 мин после ингаляции МФ/Ф, был максимальным через 2–3 ч и сохранялся в течение 12 ч.

В третьем исследовании участвовали пациенты, у которых контроль астмы не достигался при лечении высокими дозами МФ (800 мкг/сут). Больные получали МФ/Ф в дозах 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день, а также монотерапию МФ (400 мкг 2 раза в день) в течение 12 нед. Обе дозы МФ/Ф с первого дня назначения вызывали больший прирост ОФВ1 (первичный критерий эффективности), улучшение контроля астмы и снижение частоты ее обострений, чем МФ.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что между МФ и Ф имеется аддитивное взаимодействие. Оба компонента комбинации МФ/Ф способствуют проявлению ее клинической эффективности.

В открытом многоцентровом 12-недельном исследовании МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в сутки, n = 371 чел.) сравнивался с комбинацией флутиказона пропионат/сальметерола (ФП/Салм, 250/50 мкг 1 инг 2 раза в день в виде порошкового ингалятора, n = 352 чел.) [17]. Оба препарата вызывали одинаковый прирост легочной функции (первичный критерий эффективности). Скорость прироста ОФВ1 в первый день исследования (вторичный критерий эффективности) через 5 мин после ингаляции МФ/Ф была большей (200 мл), чем ФП/Салм (90 мл), что отражает быстроту бронхолитического эффекта Ф по сравнению с Салм. В обеих группах отмечалось в равной степени улучшение контроля астмы, качества жизни больных и уменьшение выраженности симптомов.

Полученные данные свидетельствуют о том, что по клинической эффективности МФ/Ф не уступает ФП/Салм, превосходя последний по скорости наступления бронхолитического эффекта.

Безопасность МФ/Ф в дозах 100/10, 200/10 400/10 мкг 2 раза в день изучалась в 5 многоцентровых международных рандомизированных клинических исследованиях III фазы длительностью от 12 до 52 нед., включавших более 3 000 пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше [14–19]. Основанием для назначения фиксированной комбинации было отсутствие контроля БА при использовании монотерапии низкими, средними и высокими дозами ИГКС.

Профиль побочных эффектов МФ/Ф соответствовал таковому при лечении отдельными монокомпо-нентами препарата и ФП/Салм. У пациентов не отмечалось клинически значимых изменений в анализах крови и ЭКГ.

Зарегистрированные нежелательные явления приведены в таблице 1 в зависимости от часто-ты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, Cписок литературы

источник

Бронхиальная астма (БА) представляет собой всё возрастающую социально-экономическую проблему и серьезную глобальную проблему здравоохранения и является одной из главных причин заболеваемости во всем мире.

Распространенность бронхиальной астмы варьирует в различных странах мира от 1 до 18%, и в настоящее время в мире насчитывается приблизительно 300 млн. больных этим заболеванием. На сегодняшний день отмечается неуклонное увеличение числа больных бронхиальной астмой во всем мире, такая же тенденция наблюдается и в России.

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к появлению характерной клинической симптоматики бронхиальной астмы — повторяющихся эпизодов экспираторной одышки, свистящих хрипов, ощущения заложенности в грудной клетке и кашля.

Причинами этих клинических проявлений служат распространенная, но изменяющаяся по своей выраженности обструкция дыхательных путей, обратимая спонтанно или под действием проведенного лечения, а также повышение чувствительности дыхательных путей к различным стимулам.

Клиническим симптомом болезни является приступ удушья вследствие воспалительного отека слизистой оболочки бронхов, бронхоспазма и гиперсекреции слизи. Гиперреактивность как развитие симптомов бронхиальной астмы в ответ на воздействие различных, индивидуальных для каждого пациента специфических аллергенов, а также неспецифических факторов является главным признаком нелеченой бронхиальной астмы.

Для клинической картины бронхиальной астмы характерно чередование периодов обострения и ремиссии. В периоде обострения наиболее типичными проявлениями заболевания служат приступы экспираторной одышки, сухие свистящие хрипы, малопродуктивный кашель и ощущение заложенности в грудной клетке.

Существенное значение имеет появление симптомов при контакте с аллергеном (например, при контакте с животными, при цветении березы, злаковых трав, сорных трав и т.д.), или при контакте с неспецифическими факторами (дым, газ, резкие запахи, холодный воздух), или после физической нагрузки. Все симптомы проходят или облегчаются при применении базисной терапии.

Бронхиальная астма является мультифакториальным заболеванием, в реализации которого важную роль играют как генетическая предрасположенность, так и факторы внешней среды. В настоящее время имеются доказательства того, что в патогенезе бронхиальной астмы принимают участие многочисленные гены.

Возникновение бронхиальной астмы определяется взаимодействием генов между собой, а также их взаимодействием с внешними факторами, которые не только влияют на риск развития бронхиальной астмы, но и могут провоцировать возникновение симптомов заболевания и развитие обострений.

Факторы внешней среды принято разделять на несколько групп: аллергены, инфекционные агенты, профессиональные сенсибилизаторы, стресс, курение табака, вещества, являющиеся загрязнителями воздуха, особенности питания.

Для оптимизации ведения больных в реальной клинической практике, правильного определения объема необходимой терапии и оценки ответа на лечение в настоящее время рекомендована классификация бронхиальной астмы по уровню контроля заболевания:

  1. контролируемое течение (дневные симптомы полностью отсутствуют или составляют не более 2 эпизодов в неделю, ночные симптомы и ограничения активности отсутствуют, показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) или пиковой скорости выдоха (ПСВ) находятся в пределах нормальных значений, отсутствуют обострения заболевания;
  2. частично контролируемое течение подразумевает под собой любое из указанных ниже проявлений в течение любой недели: дневные симптомы более 2 раз в неделю, наличие любых ограничений активности или ночных симптомов, показатели ОФВ1 или ПСВ меньше 80% от должных значений, одно или более обострений бронхиальной астмы за предшествующий год;
  3. неконтролируемое течение характеризуется наличием трех или более признаков частично контролируемой бронхиальной астмы в течение любой недели.
Читайте также:  Как обследоваться на бронхиальную астму

Основной целью лечения бронхиальной астмы является достижение и поддержание оптимального контроля заболевания. Опубликованные результаты многоцентрового исследования AIRE (Asthma Insights and Reality in Europe), проведенного в Западной Европе в 1999 г., показали, что, несмотря на наличие эффективных методов терапии бронхиальной астмы, полный контроль заболевания поддерживается только у 5,3% больных, о чем свидетельствует большое количество внеплановых визитов к врачу и неоднократных госпитализаций, а также частое использование препаратов неотложной помощи. Такой низкий процент случаев контролируемой бронхиальной астмы обусловлен прежде всего недостаточностью базисной противовоспалительной терапии.

О недостаточном контроле бронхиальной астмы также свидетельствуют данные исследований AIA (Asthma and America), ECRHS (European Community Respiratory Health Survey). Терапия бронхиальной астмы должна быть направлена на профилактику симптомов заболевания и поддержание нормальных показателей функции внешнего дыхания. Кроме того, важными целями лечения являются поддержание нормального уровня активности, профилактика обострений, уменьшение до минимума или полное отсутствие внеплановых визитов к врачу, вызовов скорой медицинской помощи и госпитализаций, связанных с ухудшением течения заболевания.

Для достижения этой цели лечение должно включать четыре связанных между собой компонента: развитие сотрудничества между пациентом и врачом; выявление факторов риска и уменьшение их воздействия; оценку состояния, лечение и мониторирование течения бронхиальной астмы; адекватное и своевременное лечение обострений заболевания.

Препараты для лечения бронхиальной астмы традиционно разделяют на две группы: препараты базисной, поддерживающей терапии и препараты неотложной помощи для купирования симптомов заболевания. Препараты базисной терапии бронхиальной астмы действуют на основе противовоспалительной активности своих ферментов, для адекватного контроля заболевания необходим их ежедневный длительный прием.

Ведущими препаратами в этой группе являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые в настоящее время считаются наиболее эффективным противовоспалительным средством и представляют собой препараты выбора для лечения персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести.

Широкое клиническое применение этих препаратов обусловлено следующими их эффектами: уменьшением выраженности симптомов и улучшением бронхиальной проходимости, предупреждением обострений бронхиальной астмы и повышением качества жизни пациентов, снижением частоты госпитализаций, а также предупреждением развития ремоделирования дыхательных путей.

Если не принимать базисную терапию, со временем будет возрастать потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических препаратов). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов увеличение потребности в бронходилатирующей терапии является признаком неконтролируемого течения заболевания. При бронхиальной астме применяются ИГКС, которым несвойственны побочные действия системных глюкокортикостероидов.

На сегодняшний день ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами первого выбора для базисного лечения бронхиальной астмы независимо от степени ее тяжести. Одним из лучших ИГКС является мометазона фуроат (Асманекс твистхейлер).

Мометазон (9,21-дихлоро-17[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метилпрегна-1,4-диен 3,20-дион моногидрат) — ингаляционный глюкокортикостероид (ИГКС) для ингаляций с местным противовоспалительным действием. Механизм противоаллергического и противовоспалительного эффектов мометазона фуроата в значительной степени обусловлен его способностью снижать высвобождение медиаторов воспаления. Препарат существенно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов у пациентов с аллергией, ингибирует синтез и высвобождение интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-5, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли a; также он является сильным ингибитором продукции лейкотриенов и очень сильным ингибитором продукции Тh2-цитокинов, ИЛ-4, ИЛ-5 CD4+ Т-клетками человека.

Мометазона фуроат в исследованиях in vitro продемонстрировал сродство и способность к связыванию с ГКС-рецепторами человека в 16 раз большие, чем у дексаметазона, в 7 раз большие, чем у триамцинолона ацетонида, в 5 раз большие, чем у будесонида, и в 1,5 раза большие, чем у флутиказона.

Применение Асманекса в дозе 200-800 мкг/сут приводило к улучшению функции внешнего дыхания по показателям ПСВ и ОФВ1, к более полному контролю симптомов бронхиальной астмы (БА) и снижало потребность в применении ингаляционных агонистов B2-адренорецепторов. Улучшение функции внешнего дыхания у некоторых пациентов отмечалось уже в первые 24 ч после начала терапии, однако максимальный эффект достигался через 1-2 недели применения препарата. Улучшение функции внешнего дыхания сохранялось на протяжении всего периода лечения.

У пациентов с бронхиальной астмой (БА) при многократном введении Асманекса на протяжении 4 недель в дозе от 200 мкг 2 раза в сутки до 1200 мкг/сут не выявлено значимого угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при любом уровне доз, а заметная системная активность наблюдалась при дозе 1600 мкг/сут.

Применение Асманекса приводит к улучшению функции внешнего дыхания, к более полному контролю симптомов бронхиальной астмы и снижает потребность в применении ингаляционных агонистов B2-адренорецепторов.

В долгосрочных клинических испытаниях с применением Асманекса в дозе до 800 мкг/сут признаков угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (включая снижение утреннего уровня кортизола в плазме крови) не выявлено. При ингаляционном применении препарат демонстрирует чрезвычайно низкий уровень системной биодоступности (≤1%). При применении в рекомендованных дозах концентрация препарата в плазме крови находилась на уровне или ниже предела количественного определения (50 пг/мл). В клинических исследованиях доказано, что часть мометазона фуроата, попадающая в желудочно-кишечный тракт в процессе ингаляции, полностью метаболизируется при первом прохождении через печень.

Асманекс твистхейлер (мометазона фуроат) является эффективным, хорошо переносимым ИГКС и показан для поддерживающей терапии у взрослых и юных (≥12 лет) пациентов с бронхиальной астмой (БА) (ранее получавших ИГКС или бронходилататоры). Препарат одобрен регулирующими органами США для применения у детей с 4 лет. Новейшие разработки включают в себя сочетание мометазона фуроата с длительнодействующими бронходилататорами, формотеролом и индакатеролом, что обеспечит дополнительные возможности для лечения бронхиальной астмы.

источник

Ингаляционные кортикостероиды основа базисной терапии бронхиальной астмы. В фокусе внимания мометазона фуроат

1 78 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ УДК : Л. В. Юдина Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, г. Киев Ингаляционные кортикостероиды основа базисной терапии бронхиальной астмы. В фокусе внимания мометазона фуроат Ключевые слова: ингаляционные кортикостероиды, бронхиальная астма, лечение, мометазона фуроат. Бронхиальная астма (БА) одно из наиболее распространенных хронических заболеваний, представляющее серьезную медицинскую и социально-экономическую проблему. БА страдают примерно 300 млн человек во всем мире, 250 тыс. ежегодно умирают [1]. Распространенность БА в разных странах колеблется от 1 до 18 %. Основным международным клиническим руководством по диагностике и лечению БА являются рекомендации GINA (Global Initiative for Asthma). В них представлен современный алгоритм терапии БА, включающий пять шагов с постепенным ее усилением. Критерием интенсификации лечения, то есть перехода на следующий шаг, считается отсутствие контроля заболевания, но при условии, что перед этим было проверено соблюдение режима приема и техники ингаляций, а также устранено воздействие модифицируемых факторов риска, например, аллергенов. Первый шаг в лечении БА, согласно рекомендациям GINA, предусматривает применение короткодействующих β 2 -агонистов (КДБА) по требованию. Однако в руководстве подчеркивается недостаточность доказательной базы их безопасности в монотерапии. При наличии факторов риска руководство GINA рекомендует присоединять на первом шаге прием низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и использовать в сочетании с КДБА по требованию (уровень доказательности В). В качестве второго шага терапии БА руководство GINA рекомендует регулярный прием низких доз ИГКС в сочетании с КДБА по требованию (уровень доказательности А). Этот вариант можно использовать у пациентов, которым впервые был установлен диагноз БА и которые никогда ранее не принимали базисную терапию, а также у лиц, переставших ее принимать (с перерывом более 3 мес). ГКС особенно активны при аллергическом воспалении. У пациентов с БА ИГКС вызывают апоптоз эозинофилов, подавляют синтез цитокинов эпителиальными клетками и Т-хелперами, уменьшают проницаемость эндотелия капилляров. Благодаря этому на фоне терапии ИГКС у больных полностью восстанавливается поврежденная воспалительным процессом структура эпителия бронхов. ИГКС единственные препараты, предотвращающие ремоделирование мезенхимального матрикса бронхов: гипертрофию гладких мышц, отложение коллагена в стенке дыхательных путей. Поэтому раннее назначение ИГКС для поддерживающей терапии у пациентов с БА имеет принципиальное значение и предотвращает развитие необратимой бронхообструкции [17]. Кроме того, при их применении дыхательные пути становятся более устойчивыми к воздействию аллергенов и триггерных факторов, вызывающих бронхоспазм [13]. Раннее назначение ИГКС может улучшать контроль БА и нормализовать функцию легких, а также предотвращать развитие необратимого поражения дыхательных путей. Они показаны для лечения Л. В. Юдина, 2016

2 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ 79 персистирующей БА любой степени тяжести. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже чем через 2 года от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами БА по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС более чем через 5 лет после дебюта заболевания. В GINA подчеркивается, что низкие дозы ИГКС уменьшают выраженность симптомов БА, улучшают функцию легких, повышают качество жизни, снижают риск обострений, госпитализаций и смерти (уровень доказательности А). ИГКС отличаются от системных ГКС своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим). Это обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Согласно GINA 2014 г., учитывая воспалительный генез БА, ИГКС можно назначать уже на первой ступени лечения. Степень выраженности клинических проявлений БА и нарушения функции легких определяют начальную дозу. У большинства взрослых пациентов эффект достигается при применении сравнительно низких доз ИГКС, эквивалентных 400 мкг будесонида в сутки. В таблице представлены эквипотентные суточные дозы ИГКС у взрослых. Для достижения контроля БА необходим длительный постоянный прием ИГКС в адекватных для конкретного пациента дозах. Эффект ИГКС имеет дозозависимый характер, и контроль заболевания может быть достигнут быстрее при применении более высоких доз. При неполном контроле БА увеличение объема терапии можно осуществлять несколькими способами: повысить дозу ИГКС либо присоединить другие компоненты. Дополнительными компонентами могут быть: блокаторы лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст), ДДБА (длительно действующие β 2 — агонисты), теофиллин замедленного высвобождения. Комбинация ИГКС и ДДБА ожидаемо оказывает выраженное влияние на симптомы БА и функцию Таблица Эквипотентные суточные дозы ИГКС у взрослых Препарат Беклометазона дипропионат Низкие дозы (мкг) Средние дозы (мкг) Высокие дозы (мкг) > > Будесонид > > Флутиказона пропионат Мометазона фуроат > > > > 440 легких, однако является более дорогостоящей и патогенетически не обоснована у пациентов с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1 ) > 80 %. Доказанный эффект ДДБА купирование бронхоконстрикции, однако отсутствие влияния на процесс воспаления может приводить к маскировке последнего. При этом может быть сложно оценить адекватность назначенной дозы ИГКС уровню воспалительного процесса. Такая «маскировка» воспаления способствует его прогрессированию, что увеличивает риск утраты контроля над БА. В связи с этим присоединение модификаторов лейкотриенов, обладающих выраженным противовоспалительным действием, является более целесообразным, особенно у пациентов с сопутствующим аллергическим ринитом, а также курящих пациентов. В многочисленных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС по сравнению с плацебо. Доза ИГКС может быть постепенно уменьшена на %, если в течение 3 мес был достигнут контроль БА. ИГКС уменьшают выраженность симптомов БА [2], подавляют активность аллергического воспаления [5, 7], снижают бронхиальную гиперреактивность к аллергенам и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам и др.) [6], улучшают бронхиальную проходимость [5, 7], качество жизни больных [3]. Применение ИГКС приводит к значительному снижению числа обострений и госпитализаций, уменьшает летальность от БА, а также предупреждает развитие необратимых изменений в дыхательных путях (уровень доказательности А). Ряд факторов могут уменьшать противовоспалительное действие ИГКС, что актуально примерно для 1/4 больных БА [15]. Например, у курящих под воздействием супероксидного аниона (O 2 ) и оксида азота (NO) происходит блокада фермента гистондеацетилазы-2, который необходим для подавления активности генов, отвечающих за развитие воспаления в дыхательных путях. На сегодняшний день ИГКС, как уже было сказано, считаются основными противовоспалительными препаратами для контроля течения БА. В настоящее время в Украине зарегистрированы следующие ИГКС: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат (МФ). МФ, который является новейшим в своем классе, в Украине представлен оригинальным препаратом Асманекс Твистхейлер производства MSD. МФ это синтетический гетероциклический 17-членный ГКС, содержащий в положении 17 эстер фуроата, а в 9-м и 21-м положениях атомы хлора. Асманекс Твистхейлер обладает выраженным противовоспалительным эффектом. В исследованиях in vitro установлено, что он снижает секрецию цитокинов клетками, принимающими участие в развитии воспаления дыхательных путей (Т-хелперы, базофилы), тормозит экспрессию адгезивных молекул эпителием и активирует

3 80 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ апоптоз эозинофилов. Выраженность противовоспалительного эффекта МФ in vitro аналогична таковой флутиказона пропионата и превышает эффекты будесонида, беклометазона дипропионата, триамцинолона ацетонида [8]. Механизм противоаллергического и противовоспалительного эффектов МФ заключается в его способности снижать высвобождение медиаторов воспаления. Исследование in vitro показало, что МФ ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов у пациентов с аллергическими реакциями. В культуре клеток МФ продемонстрировал высокую эффективность при подавлении синтеза и высвобождения интерлейкинов (IL) IL-1, IL-5, IL-6 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α); он также является сильным ингибитором образования лейкотриенов и дополнительно очень сильным ингибитором образования Th2-цитокинов, IL-4, IL-5 из человеческих CD4+-Т-клеток [27]. При выполнении ингаляционного провокационного теста на мышах показано, что МФ достоверно по сравнению с плацебо снижает синтез IL-4, IL-5, а также число Т-хелперов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [9]. В настоящее время сложились представления о геномном (когда в клетках активируются процессы транскрипции (трансактивациии) генов и образуются белки, обладающие противовоспалительным эффектом) и внегеномном эффектах ГКС, в том числе и у МФ. Эффекты ГКС, опосредованные через регуляцию активности генов, получили название геномных эффектов. Проявляются эти эффекты лишь через ч после назначения препарата, то есть когда регуляция активности генов проявляется на уровне биосинтеза белка [14]. Устойчивый лечебный эффект достигается спустя месяцы лечения. За счет непосредственного взаимодействия с ДНК (геномный эффект) ГКС могут оказывать неблагоприятное действие на обмен веществ. Именно поэтому одним из направлений дальнейшего совершенствования этого класса лекарственных препаратов является создание средств с преимущественно внегеномным механизмом действия. Среди ИГКС наиболее выраженным внегеномным действием обладают будесонид и МФ. Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к ГКС-рецепторам, чем флутиказона пропионат (в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолона ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз) (см. рисунок). Молекула МФ обладает самой высокой аффинностью к ГКС-рецептору, что наряду с пролонгированным периодом полувыведения положительно коррелирует с высокой противовоспалительной эффективностью. В эксперименте показано, что МФ в низких концентрациях обладает преимущественно внегеномным эффектом, уменьшая образование в клетках белков, обладающих провоспалительным действием. Последнее, вероятно, является одним из объяснений высокой безопасности этого ИГКС [12]. Безопасность ИГКС и вероятность развития системных эффектов определяется их системной биодоступностью (абсорбция со слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и легочная абсорбция). От 20 до 40 % ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (эта величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. Около % ингалируемой дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в ЖКТ и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в ЖКТ и выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до мкг/сут (для флутиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием. Чем ниже системная биодоступность ИГКС, тем более безопасно лекарственное средство. В нескольких исследованиях показано, что МФ в дозах мкг/сут (в форме порошкового ингалятора) обладает минимальным действием на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по суточной продукции кортизола крови [23]. Системная биодоступность МФ составляет менее 1 % [20, 21]. Системная биодоступность МФ в дозах 400, 800 и мкг 1 раз в сутки и 200 мкг 2 раза в сутки изучалась у 60 пациентов с БА легкого и среднетяжелого течения в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся 28 дней. У большинства пациентов концентрация препарата в плазме крови была ниже порога ее определения. Аналогичные данные были получены при назначении МФ в дозе 400 мкг 1 и 2 раза в сутки в течение 15 дней у 24 больных БА легкого и среднетяжелого МФ Флутиказона пропионат Триамцинолона ацетонид Будесонид Дексаметазон Рисунок. Высокое сродство МФ к ГКС-рецептору

Читайте также:  Что такое сердечная астма как лечить

4 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ 81 течения [12]. При использовании этого препарата у здоровых добровольцев в дозе мкг (максимальная терапевтическая доза составляет 800 мкг/сут) концентрация МФ в крови у 92 % испытуемых оказалась ниже порога чувствительности (50 пг/мл). Для сравнения: после ингаляции беклометазона дипропионата в дозе 200 мкг его концентрация в крови примерно в раз выше, чем концентрация мометазона [12]. Биодоступность ИГКС значительно зависит от способа доставки. Например, при ингаляции флутиказона пропионата в виде порошка в крови оказывается значительно меньше препарата, чем при использовании дозированного аэрозольного ингалятора с HFA (пропеллентом на фторуглеводородной основе). Важное достоинство препарата Асманекс Твистхейлер оптимальный размер аэрозольных частиц МФ 2 2,2 мкм. Известно, что аэрозольные частицы размером > 6 мкм оседают в ротоглотке, 2 6 мкм крупных бронхах, а 2 мкм периферических дыхательных путях (Dolovich et al., 2000). Попадание лекарственного средства в мелкие дыхательные пути позволяет оказывать выраженный противовоспалительный эффект на всем протяжении бронхиального дерева. Особенностью МФ является его высокая степень связывания с белками плазмы 99 % (для сравнения, у будесонида связывание с белками составляет 85 %, беклометазона дипропионата 87 %, флутиказона пропионата 90 %), что уменьшает вероятность развития системных эффектов при его использовании у пациентов [24]. Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к ГКС-рецептору. В наибольшей степени липофильность проявляется у МФ, флутиказона пропионата и циклесонида. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. Благодаря высокой липофильности молекулы МФ он задерживается в клетках дыхательных путей на длительное время, что создает условия для применения Асманекс Твистхейлер 1 раз в день. Это является важным преимуществом данного препарата. Установлено, что уменьшение кратности применения ингалятора с 2 до 1 раза в день увеличивает приверженность к лечению и, как следствие, улучшает контроль БА. Это было подтверждено в ретроспективном исследовании Friedman и соавт. (2010) с участием около 1,5 тыс. пациентов с БА в возрасте от 12 до 25 лет, в котором сравнивали МФ (1 ингаляция в сутки) с флутиказона пропионатом (2 ингаляции в сутки). В группе лечения МФ приверженность к лечению была на 60 % выше (23,5 % vs 14,5 %; p 5 82 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ Данный материал предназначен только для медицинских специалистов, распространения во время специализированных медицинских мероприятий и печати в специализированных медицинских журналах (изданиях). Эта информация предоставлена компанией в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения. Информация о любом продукте может не совпадать с инструкцией по применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения детальной информации или данных по продуктам, которые рассматриваются в этой публикации, с их назначением ООО «Универсальное агентство «ПРО-ФАРМА». Все права защищены. Материал создан в апреле 2016 г., материал пригоден до апреля 2018 г. RESP , г. Киев, ул. Амосова, 12, 3-й этаж, бизнес-центр «Горизонт Парк». Тел.: (044) В случае возникновения вопросов по препаратам МSD обращайтесь по электронному адресу: Список литературы 1. Global Initiative for Asthma (GINA Report). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update Barnes, P. J. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma // J Allergy Clin Immunol (4 pt 1). Р Pauwels, R., Pedersen, S., Busse, W., et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, doubleblind trial // Lancet Vol P Основные положения отчета группы экспертов EPR-2: ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Национальный институт сердца, легких и крови. NIH publication N A. Май 1997 / Пер. под ред. А. Н. Цой. М., Crocker, I. C., Church, M. K., Newton, S., Townley, R. G. Glucocorticoids inhibit proliferation and interleukin 4 and interleukin 5 secretion by aeroallergen-specific T-helper type 2 cell lines // Ann Allergy Asthma Immunol Vol. 80. Р Umland, S. P., Nahrebne, D. K., Razac, S., et al. The inhibitory effect of topically active glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4+ T cells // J Allergy Clin Immunol Vol Р Derendorf, H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety // Respir Med (suppl. A). Р Sharpe, M., Jarvis, B. Inhaled mometasone furoate. A review of its use in adults and adolescents with persistent asthma // Drugs Vol. 61. Р Chapman, R. W., Sehring, S. L., Gallisi, C. G. et al. Antiinflammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice // Arzneimittel Forshung Vol. 48. Р Barnes, P. Optimizing the anti-inflammatory effects of corticosteroids // Eur Respir Rev Vol. 11. Р Bartow, R. A., Brogden, R. N. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma // Drugs Vol. 55 (2). Р Емельянов, А. В., Горячкина, Л. А. Эффективная фармакотерапия // Аллергология и иммунология (1). 13. Barnes, P. J. // J Biol Chem Vol P Barnes, P. J. // Murray and Nadel s Textbook of Respiratory Medicine. 5th ed P Malmstrom, K. et al. // Ann Intern Med Vol P Barnes, P. J. et al. // Eur Respir J Vol P Selroos, O. et al. // Respir Med Vol P Affrime, M. B. et al. // J Clin Pharmacol Vol P Seale, J. P., Harrison, L. I. // Respir Med Vol. 92. Suppl. A. P Thorsson, L. et al. // Eur Respir J Johnson, M. // Respiratory Drug Deliery VI Kelly, W. H. // Allergy Clin Immunol Derendorf, H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety // Respir Med (suppl. A). Р Padden, J., Skoner, D., Hochhaus, G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocor-ticoids // J of Asthma (Suppl. 1). Р Емельянов, А. В. Мометазон фуроат/формотерол новая фиксированная комбинация для лечения бронхиальной астмы // Медицинский совет С References 1. Global Initiative for Asthma (GINA Report). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update Available from: Report_2014.pdf. 2. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998;102(4 pt 1): Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, doubleblind trial. Lancet. 2003;361: Tsoy AN. Osnovnye polozheniya otcheta gruppy ekspertov EPR-2: vedushchie napravleniya v diagnostike i lechenii bronkhial noy astmy. Natsional nyy institut serdtsa, legkikh i krovi. NIH publication N A; 1997 May. Moscow; Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoids inhibit proliferation and interleukin 4 and interleukin 5 secretion by aeroallergen-specific T-helper type 2 cell lines. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;80: Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effect of topically active glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4+ T cells. J Allergy Clin Immunol. 1997;100: Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety. Respir Med. 1997;91(suppl. A): Sharpe M, Jarvis B. Inhaled mometasone furoate. A review of its use in adults and adolescents with persistent asthma. Drugs. 2001;61: Chapman RW, Sehring SL, Gallisi CG, et al. Antiinflammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice. Arzneimittel Forshung. 1998;48: Barnes P. Optimizing the anti-inflammatory effects of corticosteroids. Eur Respir Rev. 2001;11: Bartow RA, Brogden RN. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma. Drugs. 1998;55(2): Emel yanov AV, Goryachkina LA. Effektivnaya farmakoterapiya. Allergol immunol. 2012; Barnes PJ. J Biol Chem. 2011;(286)38: Barnes PJ. Murray and Nadel s Textbook of Respiratory Medicine. 5th ed. 2010: Malmstrom K, et al. Ann Intern Med. 1999:(130)6: Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2005;(25)3: Selroos O, et al. Respir Med. 2004;(98)3: Affrime MB, et al. J Clin Pharmacol. 2000;(40)11: Seale JP, Harrison LI. Respir Med. 1998;(92 Suppl A): Thorsson L, et al. Eur Respir J Johnson M. Respiratory Drug Deliery VI Kelly WH. Allergy Clin Immunol Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety. Respir Med. 1997;91(Suppl A): Padden J, Skoner D, Hochhaus G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocorticoids. Journal of Asthma. 2008;45(Suppl 1): Emel yanov AV. Mometazon furoat/formoterol novaya fiksirovannaya kombinatsiya dlya lecheniya bronkhial noy astmy (Mometasone furoate/formoterol: a new single-aerosol combination therapy for asthma treatment). Meditsinskiy sovet. 2013;11:20 24.

6 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ Yang, D., Wang, J., Bunjhoo, H. et al. Comparison of the efficacy and safety of mometasone furoate to other inhaled steroids for asthma: a meta-analysis // Asian Pac J Allergy Immunol Vol. 31. Р Инструкция по медицинскому применению препарата Асманекс Твистхейлер. 26. Yang D, Wang J, Bunjhoo H, et al. Comparison of the efficacy and safety of mometasone furoate to other inhaled steroids for asthma: a meta-analysis. Asian Pac J Allergy Immunol. 2012;31: Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu po preparatu Asmaneks Tvistkheyler (Instruction on Medical Application of the Medication of Asmanex Twisthaler ). ІНГАЛЯЦІЙНІ КОРТИКОСТЕРОЇДИ ОСНОВА БАЗИСНОЇ ТЕРАПІЇ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ. У ЦЕНТРІ УВАГИ Л. В. Юдіна МОМЕТАЗОНУ ФУРОАТ На сьогодні інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) вважаються основними протизапальними препаратами для контролю над бронхіальною астмою (БА). Нині в Україні зареєстровані наступні ІГКС: беклометазону дипропіонат (БДП), будесонід (БУД), флутиказону пропіонат (ФП) і мометазону фуроат (МФ). МФ є новітнім у своєму класі, в Україні представлений оригінальним препаратом Асманекс Твистхейлер виробництва компанії MSD. Він має виражений протизапальний ефект, який in vitro аналогічний такому ФП і перевищує ефекти БУД, БДП, тріамцинолону ацетоніду. Механізм протиалергічного і протизапального ефектів МФ полягає в його здатності пригнічувати вивільнення медіаторів запалення. Встановлено, що МФ має більшу спорідненість до ГКСрецепторів, ніж ФП (у 1,5 раза), БУД (у 5 разів), тріамцинолону ацетонід (у 7 разів) і дексаметазон (у 12 разів). Стартову терапію як персистуючої, так і легкої інтермітуючої БА слід розпочинати з монотерапії ІГКС, наприклад, застосовуючи Асманекс Твистхейлер (МФ) компанії MSD. За відсутності ефекту від монотерапії ІГКС доцільно збільшити дозу ІГКС або додати антагоніст рецепторів лейкотрієну монтелукаст (Сингуляр). Такий варіант може бути оптимальним у пацієнтів із супутньою патологією (курці, пацієнти з алергічним ринітом). Кратність прийому препарату Асманекс Твистхейлер 1 раз на добу збільшує прихильність пацієнтів до лікування на 60 % і призводить до поліпшення конт ролю над БА на 35 %. Ключові слова: інгаляційні кортикостероїди, бронхіальна астма, лікування, мометазону фуроат. Науково-практичний журнал «Астма та алергія», 2016, 1 Л. В. Юдіна к.м.н., доцент кафедри фтизіатрії та пульмонології Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика вул. Дорогожицька, 9, м. Київ, Україна, тел.: +38 (044) ; +38 (044) INHALED CORTICOSTEROIDS BASIC THERAPY OF BRONCHIAL ASTHMA. FOCUS OF ATTENTION ON MOMETASONE FUROATE L. V. Yudina Today inhaled corticosteroids (ICS) are used like the main antiinflammatory drugs in the long-term control of asthma. Now in Ukraine there are such ICS as: beclomethasone dipropionate (BDP), budesonide (BUD), fluticasone propionate (FP) and mometasone furoate (MF). MF is a relatively new ICS agent. In Ukraine original product of MF is known like Asmanex Twisthaler (MSD). MF, like other corticosteroids, possesses anti-inflammatory properties, which in vitro demonstrates anti-inflammatory effect like FP and exceeds it in BUD, BDP and triamcinolone acetonide. MF inhibits the actions of the mediators of inflammation and has higher affinity for the glucocorticoid receptor, than FP (1,5 times), BUD (5 times), triamcinolone acetonide (10 times) and dexamethasone (12 times). ICS monotherapy should be explored as a start therapy of persistent and mild intermittent asthma, for example Asmanex Twisthaler its use 1 time per day provides good compliance by 60 % and improves asthma control by 35 %. If effect from ICS monotherapy is poor, dose of ICS should be increased or montelukast (Singulair) should be added. Adding Montelukast to therapy is effective for managing symptoms of asthma and allergic rhinitis. Key words: inhaled corticosteroids, bronchial asthma, treatment, mometasone furoate. Theoretical and practical J. «Asthma and Allergy», 2016, 1 L. V. Yudina PhD, (Associate Professor of Pulmonology Department) National Medical Academy of Postgraduate Education named after Shupik Dorogozhitska str., 9, Kiyv, Ukraine, tel.: +38 (044) ; +38 (044) ,

источник

Новый комбинированный препарат мометазона фуроат/формотерола фумарат (Зенхейл) для терапии бронхиальной астмы Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Авдеев Сергей Николаевич

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в разных странах мира колеблется от 1 до 18%, что представляет собой глобальную проблему здравоохранения. У многих больных БА отмечается персистирование симптомов заболевания. Наиболее эффективной схемой терапии персистирующей БА любой степени тяжести является комбинация ингаляционных глюкокортикостероидов и длительнодействующих β 2-агонистов . В обзоре литературы приводятся данные клинических исследований нового препарата Зенхейл ( мометазона фуроат/формотерола фумарат ), продемонстрировавшие снижение числа обострений, улучшение функциональных легочных показателей, контроля над заболеванием и качества жизни, хороший профиль безопасности и переносимости препарата и высокий уровень удовлетворенности пациентов с БА ингаляционным устройством.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Авдеев Сергей Николаевич,

Текст научной работы на тему «Новый комбинированный препарат мометазона фуроат/формотерола фумарат (Зенхейл) для терапии бронхиальной астмы»

Новый комбинированный препарат мометазона фуроат/формотерола фумарат (Зенхейл) для терапии бронхиальной астмы

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в разных странах мира колеблется от 1 до 18%, что представляет собой глобальную проблему здравоохранения. У многих больных БА отмечается персистирование симптомов заболевания. Наиболее эффективной схемой терапии персистирующей БА любой степени тяжести является комбинация ингаляционных глюкокортикостероидов и длительнодействующих в2-агонистов. В обзоре литературы приводятся данные клинических исследований нового препарата Зенхейл (мометазона фуроат/формотерола фумарат), продемонстрировавшие снижение числа обострений, улучшение функциональных легочных показателей, контроля над заболеванием и качества жизни, хороший профиль безопасности и переносимости препарата и высокий уровень удовлетворенности пациентов с БА ингаляционным устройством.

Ключевые слова: бронхиальная астма, персистирование симптомов, комбинация ингаляционных глюкокортикостероидов и длительнодействующих в2-агонистов, мометазона фуроат/формотерола фумарат, Зенхейл.

Бронхиальная астма (БА) представляет собой глобальную проблему здравоохранения — согласно обобщенным данным, распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [1-3]. У многих больных БА отмечается персистирование симптомов заболевания, что заставляет их уменьшать повседневную активность, является причиной низкого качества жизни в целом и может впоследствии приводить к снижению производительности труда и увеличению расходов на здравоохранение [4]. Согласно недавно опубликованным данным перекрестного опроса 2500 больных БА, доля пациентов, которым потребовалось неотложное лечение в связи с БА за последние 12 мес, в 2009 г. практически не отличалась от таковой в 1998 г. (34 уб 36%) [5, 6]. Бронхиальная астма является причиной 250 тыс. смертей в год, при этом показатели смертности слабо коррелируют с распространенностью заболевания [2, 3].

В настоящее время ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения персистирую-щей БА. В многочисленных исследованиях показано, что ИГКС эффективно уменьшают выраженность симптомов БА, улучшают качество жизни и функцию легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность, угнетают воспаление

Читайте также:  Бронхиальная астма и профессиональный спорт

Сергей Николаевич Авдеев — профессор, зам. директора НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва.

в дыхательных путях, снижают частоту и тяжесть обострений и летальность при БА [1].

В крупных, хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) доказано, что комбинация ИГКС и длительнодействующих Р2-агонистов (ДДБА) у больных с персистирующей БА любой степени тяжести является более эффективной схемой терапии, чем увеличение дозы ИГКС [7-9]. Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ИГКС и ДДБА: ИГКС повышают экспрессию гена Р2-рецептора и уменьшают потенциал для развития десенситизации Р2-рецептора, в то время как Р2-агонисты активируют неактивные ГКС-рецепторы [10, 11]. Высокая эффективность при БА комбинированной терапии ИГКС и ДДБА послужила предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов. Фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА очень удобны для длительного использования, обеспечивают лучший контроль течения БА по сравнению с монотерапией ИГКС [12, 13], являются выгодными с позиции “стоимость-эффективность” [14].

Настоящий обзор посвящен новому препарату Зенхейл, являющемуся фиксированной комбинацией ИГКС и ДДБА.

Характеристики препарата Зенхейл

Зенхейл (мометазона фуроат/формотерола фумарат) -новый комбинированный препарат, содержащий ИГКС мометазона фуроат (МФ) и ДДБА формотерол (Ф), примене-

Таблица 1. Рекомендуемые дозы препарата Зенхейл (МФ/Ф)

ние которого показано для длительной поддерживающей терапии БА в режиме 2 раза в день, в том числе для уменьшения обострений БА, у взрослых пациентов и детей старше 12 лет [15, 16].

Препарат показан пациентам, у которых не удается добиться адекватного контроля заболевания при применении ИГКС и ингаляционных Р2-агонистов короткого действия “по потребности”, или пациентам, у которых степень тяжести заболевания требует применения двух видов поддерживающей терапии. Также МФ/Ф может применяться у пациентов, у которых удалось добиться адекватного контроля заболевания при применении ИГКС и ДДБА [15, 16].

Препарат Зенхейл (МФ/Ф) выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) со встроенным счетчиком доз в трех дозировках: 50/5, 100/5 и 200/5 мкг (в РФ доступны дозы 100/5 и 200/5 мкг) [15, 16]. Рекомендуемые дозы препарата в зависимости от предшествующей терапии представлены в табл. 1.

Мометазона фуроат (МФ) является синтетическим ИГКС нового поколения с очень высокой липофильностью и очень высокой аффинностью к ГКС-рецепторам по сравнению с прочими ИГКС [17, 18]. Другими достоинствами МФ являются его высокая связь с белками (99%) и очень низкая системная биодоступность ( 65% от должной величины и один из следующих критериев:

1) повышение ОФВ1 на >12% и на >200 мл в пробе с бронхолитиком;

2) вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ) >20% от среднего утреннего значения до ингаляции брон-ходилататоров как минимум в течение 1 нед;

3) суточная вариабельность ПСВ >20% от разницы между утренним добронходилатационным и вечерним пост-бронходилатационным значениями, а также FeN0 >30 ррЬ (частей на миллиард) и эозинофилия мокроты >3% от общего числа клеток.

Исследование имело рандомизированный двойной слепой дизайн с двойным плацебоконтролем и продолжительностью 2 нед. Пациенты были рандомизированы в группы с учетом терапии МФ/Ф в виде ДАИ в дозах 100/10, 200/10 или 400/10 мкг, либо МФ в виде ДАИ в дозе 200 мкг, либо МФ в виде дозированного порошкого ингалятора (ДПИ) в дозе 200 мкг, либо плацебо (при использовании ДАИ больные выполняли 2 ингаляции в сутки, при использовании ДПИ — 1 ингаляцию в сутки).

В исследование были включены 93 больных БА, из которых 55% ранее принимали ИГКС или ИГКС/ДДБА. Исходный уровень FeN0 составлял 54,8-102,6 ррЬ. Все виды активной терапии привели к снижению уровней FeN0 по сравнению с исходным уровнем. Дозы МФ/Ф 100/10, 200/10 и 400/10 мкг вызывали снижение FeN0 к 7-му дню терапии на 37,9; 39,7 и 45,6% соответственно. МФ/Ф в дозе 400/10 мкг и МФ (ДПИ) в дозе 200 мкг приводили к более выраженному снижению эозинофилии мокроты, чем плацебо. Число эозинофилов в мокроте снизилось в среднем на 5,9; 6,9 и 7,3% при использовании доз МФ/Ф 100/10, 200/10 и 400/10 мкг соответственно. К концу исследования среднее число эозинофилов в мокроте составило 10% в группах плацебо, 2,2% для МФ/Ф 100/10 мкг, 0,5% для МФ/Ф 400/10 мкг, 1,0% для МФ (ДПИ), 1,7% для МФ/Ф 200/10 мкг и 2,3% для МФ (ДАИ). Снижение эози-

Предшествующая терапия Рекомендуемая доза Максимальная рекомендуемая суточная доза

ИГКС в низких дозах 50 мкг МФ/5 мкг Ф: по 2 ингаляции 2 раза/сут 200/20 мкг

ИГКС в средних дозах 100 мкг МФ/5 мкг Ф: по 2 ингаляции 2 раза/сут 400/20 мкг

ИГКС в высоких дозах 200 мкг МФ/5 мкг Ф: по 2 ингаляции 2 раза/сут 800/20 мкг

Таблица 2. Дизайн исследований, посвященных изучению клинической эффективности MФ/Ф

Описание исследования Доза МФ/Ф Препараты сравнения Количество пациентов Продолжительность исследования, нед

Meltzer E.O. et al., 2012: ИГКС в низкой дозе МФ/Ф — 50/5 мкг; 2 ингаляции 2 раза/сут (суточная доза — 200/20 мкг) Ф 5 мкг 2 ингаляции 2 раза/сут МФ 50 мкг 2 ингаляции 2 раза/сут плацебо 746 26

Nathan R.A. et al., 2010: ИГКС в средней дозе МФ/Ф — 100/5 мкг; 2 ингаляции 2 раза/сут (суточная доза — 400/20 мкг) Ф 5 мкг 2 ингаляции 2 раза/сут МФ 100 мкг 2 ингаляции 2 раза/сут плацебо 781 26

Weinstein S.F. et al., 2010: ИГКС в высокой дозе МФ/Ф — 100/5 мкг и МФ/Ф -200/5 мкг; 2 ингаляции 2 раза/сут(суточная доза -400/20 и 800/20 мкг) МФ 200 мкг 2 ингаляции 2 раза/сут 728 12

нофилов на фоне терапии было более значимым в группе МФ/Ф 400/10 мкг по сравнению с МФ/Ф 100/10 мкг.

Таким образом, в данном исследовании продемонстрировано дозозависимое воздействие МФ/Ф на эози-нофилы мокроты и FeNO у пациентов с аллергической БА. Противовоспалительное действие МФ/Ф выявлялось уже на 7-й день лечения и имело тенденцию к дальнейшему усилению через 14 дней [23].

Клиническая эффективность МФ/Ф

Безопасность и эффективность препарата МФ/Ф были изучены в трех рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях в параллельных группах продолжительностью от 12 до 26 нед (табл. 2) [24-26].

В исследования были включены 2255 пациентов в возрасте 12 лет и старше. Пациенты страдали персистирую-щей БА, не поддающейся контролю при использовании ИГКС в низких, средних и высоких дозах. Исходные значения ОФВ1 составляли от 66 до 75% от должных величин. В этих исследованиях имелся вводный период продолжительностью 2-3 нед с использованием МФ для достижения уровня контроля БА, соответствующего стандартам, принятым в клинической практике (см. табл. 2) [24-26].

Так как в нашей стране на сегодня доступны дозы МФ/Ф 100/5 мкг и 200/5 мкг, мы рассмотрим исследования, посвященные использованию МФ/Ф в средних и высоких дозах (400/20 и 800/20 мкг/сут соответственно) [25, 26].

В исследовании со средними дозами ИГКС проводилось сравнение МФ/Ф 200/10 мкг 2 раза/сут с плацебо, МФ 200 мкг 2 раза/сут и Ф 10 мкг 2 раза/сут [25], а в исследовании с высокими дозами МФ/Ф в дозах 400/10 мкг 2 раза/сут и 200/10 мкг 2 раза/сут сравнивали с МФ 400 мкг 2 раза/сут [26]. Продолжительность исследований МФ/Ф

со средними и высокими дозами ИГКС составляла 26 и 12 нед соответственно [25, 26]. В исследование с высокими дозами были включены более тяжелые пациенты БА — с плохим контролем БА, с обострениями в предшествующие 12 мес и высоким баллом по опроснику ACQ (Asthma Control Questionnaire) [26].

В качестве параметров эффективности терапии БА в данных исследованиях оценивали функциональные легочные параметры (ОФВ1 и его площадь под характеристической кривой за 12 ч (AUC0-12), добронходилатационный (trough) ОФВ1 и пиковую скорость выдоха (ПСВ)), субъективные методы оценки контроля БА (ночные пробуждения и качество жизни), а также частоту обострений БА и время до первого обострения БА [25, 26]. В представленных исследованиях качество жизни у пациентов с БА оценивалось с помощью опросника Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardized Activities (AQLQ[S]) [27], а уровень контроля БА — с помощью опросника ACQ [28]. В этих исследованиях

Время после введения утренней дозы, ч

Рис. 1. Динамика изменения ОФВ1 (по отношению к исходному значению) у пациентов с БА на 12-й неделе терапии при приеме МФ/Ф, МФ, Ф и плацебо (по [25]).

Рис. 2. Приращение ОФВ1 (по отношению к исходному значению стандартизированного измерения на 12-й неделе терапии) у пациентов с БА при приеме МФ/Ф 200/5 мкг, МФ/Ф 100/5 мкг и МФ 200 мкг (по [26]). * р i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

у пациентов, принимавших МФ/Ф или МФ, в сравнении с пациентами, принимавшими Ф или плацебо (р 1,83 балла), что указывало на плохой контроль БА, и по шкале AQLQ(S) (>5,0) — низкое качество жизни пациентов. Терапия МФ/Ф привела к значительному улучшению контроля БА по опроснику ACQ в сравнении с МФ. Во всех группах терапии наблюдалось улучшение показателей по шкале AQLQ(S), но не было отмечено значительных различий между группами терапии [26].

Безопасность и переносимость терапии МФ/Ф

Безопасность терапии МФ/Ф оценивалась в клинических исследованиях длительностью от 12 нед до 1 года, которые продемонстрировали, что комбинированный препарат МФ/Ф хорошо переносится пациентами и риск развития нежелательных явлений (НЯ) невысок. В каждом исследовании проводился мониторинг лабораторных параметров, витальных показателей и ЭКГ. Большинство НЯ, отмеченных при терапии МФ/Ф, были оценены как легкие-среднетяжелые и очень редко требовали прекращения терапии вследствие развития НЯ [25, 26, 29].

Наиболее частыми НЯ при назначении средних доз были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит

и головная боль [25]. Среди НЯ, обусловленных высокими дозами, чаще всего отмечают назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей и головную боль

[26]. В обоих исследованиях частота развития каждого из НЯ была i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В многоцентровом исследовании длительностью 52 нед пациенты с БА (п = 404, в возрасте >12 лет с анамнезом БА >12 мес) были рандомизированы на параллельные группы терапии: 1) терапия МФ/Ф 200/10 мкг 2 раза/сут;

2) терапия МФ/Ф 400/10 мкг 2 раза/сут; 3) терапия флу-тиказона пропионатом/салметеролом (ФП/С) 250/50 мкг 2 раза/сут; 4) ФП/С 500/50 мкг 2 раза/сут [29]. Исследование безопасности включало оценку НЯ, офтальмологические тесты, физикальный осмотр, витальные признаки и ЭКГ. Большинство выявленных НЯ были легкими-средне-тяжелыми, а их распределение было равномерным между группами пациентов. Тяжелые или жизнеугрожающие НЯ были выявлены только в 2 случаях (пневмония и снижение уровня сознания при приеме МФ/Ф 200/10 и выраженное психомоторное возбуждение при приеме ФП/С 500/50). Не было отмечено летальных случаев или интубаций трахеи. Дисфония чаще всего регистрировалась у пациентов, получавших МФ/Ф 100/5 мкг (у 7 из 141 пациента; 5%) и МФ/Ф 200/5 мкг (у 4 из 130 пациентов; 3,1%). Клинически значимых изменений общего и биохимического анализов крови или ЭКГ не наблюдалось.

У 5 пациентов (у 4 в группе МФ/Ф 400/10 и у 1 в группе ФП/С 250/50) были отмечены окулярные НЯ, которые, возможно, были связаны с проводимой терапией (патология хрусталика — 3, снижение зрения — 1, глаукома — 1). Случаев развития задней подкапсульной катаракты зарегистрировано не было. Во всех группах терапии было отмечено снижение уровней кортизола плазмы на 26-й и 52-й неделях терапии, за исключением группы МФ/Ф 200/10 на 52-й неделе (р = 0,076) [29].

Удовлетворенность пациента ингаляционным устройством

Особенностью ДАИ, используемого с МФ/Ф, является встроенный счетчик доз. В открытом многоцентровом исследовании у пациентов старше 12 лет с персистирующей БА или ХОБЛ в течение 4 нед изучали мнение больных по поводу ДАИ МФ/Ф [30]. В исследовании использовался

опросник, который позволил получить данные об удовлетворенности пациента ингаляционным устройством, его простотой использования, качеством и потенциалом для использования данного ДАИ в дальнейшей терапии БА.

В исследование были включены 272 больных в возрасте 12-92 лет (средний возраст 47 лет; 82% с БА и 18% с ХОБЛ). Несмотря на то что исходно большинство пациентов (52%) были удовлетворены предыдущим ингаляционным устройством, дополнительно 30% больных высказались положительно о пользе счетчика доз при использовании ДАИ с МФ/Ф. Около 90% пациентов отметили, что счетчик доз облегчает использование ингаляционного устройства, и большинство больных (>80%) высоко оценили качество ДАИ с МФ/Ф [30].

Проведенные клинические исследования продемонстрировали, что терапия новым комбинированным препаратом МФ/Ф (Зенхейл) у пациентов с БА приводит к снижению числа обострений, улучшению функциональных легочных показателей, контроля над заболеванием и качества жизни. Хороший профиль безопасности и переносимости МФ/Ф был показан во всех проведенных клинических исследованиях. Подавляющее большинство пациентов считают, что ДАИ со встроенным счетчиком доз, применяемый с МФ/Ф, является удобным и простым для использования.

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2012). http://www.ginasthma.org

2. Bateman E.D. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. P. 143.

3. Masoli M. et al. // Allergy. 2004. V. 59. P. 469.

4. Weiss K.B. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 106. P. 493.

5. Asthma Insight and Management (2009). http://www. takingaimatasthma.com/survey-results.html

6. Fuhlbrigge A.L. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 166. P. 1044.

7. Shrewsbury S. et al. // BMJ. 2000. V. 320. P. 1368.

8. Pauwels R.A. et al. // N. Engl. J Med. 1997. V. 337. P. 1405.

9. O’Byrne P.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P. 1392.

10. Barnes P.J. // Respir. Med. 2001. V. 95. Suppl. B. P. S12.

11. Roth M. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 18. Suppl. 31. P. 437s.

12. Bateman E.D. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 836.

13. Gibson P.G. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 119. P. 344.

14. Barnes P.J. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 182.

15. Berger W.E. // Expert Rev. Respir. Med. 2011. V. 5. P. 739.

16. Frampton J.E. // Drugs. 2012. V. 72. P. 1229.

17. Derendorf H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 101. P. S440.

18. Karpel J.P., Nelson H. // Curr. Med. Res. Opin. 2007. V. 23. P. 2897.

19. Tan R.A., Corren J. // Ther. Clin. Risk Manag. 2008. V. 4. P. 1201.

20. van Noord J.A. et al. // Respir. Med. 1998. V. 92. P. 1346.

21. van Veen A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003. V. 6. P. 153.

22. Palmqvist M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 244.

23. Nolte H. et al. // Respir. Med. 2013. V. 107. P. 656.

24. Meltzer E.O. et al. // Eur. Respr. J. 2012. V. 39. P. 279.

25. Nathan R.A. et al. // Allergy Asthma Proc. 2010. V. 31. P. 269.

26. Weinstein S.F. et al. // Allergy Asthma Proc. 2010. V. 31. P. 280.

27. Juniper E.F. et al. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. P. 287.

28. Nathan R.A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 113. P. 59.

29. Maspero J.F. et al. // J. Asthma. 2010. V. 47. P. 1106.

30. Weinstein C. etal.//Respir. Med. 2011. V. 105. P. 979. ,

Продолжается подписка на научно-практический журнал

источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *