1 Смоленская государственная медицинская академия Кафедра госпитальной терапии Кафедра клинической фармакологии БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА Пособие для врачей 2003
2 Смоленская государственная медицинская академия Кафедра госпитальной терапии Кафедра клинической фармакологии УДК УМО Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовской подготовки врачей. Зам. председателя УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, проректор ММА им. И.М. Сеченова, профессор И.Н. Денисов БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА Пособие для врачей 2003
3 Авторский коллектив: Д.м.н. А.А. Пунин, профессор А.И. Борохов, профессор Р.С. Богачев, к.м.н. А.О. Молотков кафедра госпитальной терапии СГМА Профессор Л.С. Страчунский, доцент Л.П. Жаркова, доцент С.Н. Козлов кафедра клинической фармакологии СГМА Рецензенты: И.В. Смоленов профессор кафедры клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии. Е.И. Шмелев профессор, заведующий отделом Центрального научноисследовательского института туберкулеза РАМН. Пособие для врачей подготовлено на основе современных отечественных и зарубежных публикаций последних лет и собственных научных данных кафедр госпитальной терапии и клинической фармакологии СГМА. Основные положения пособия представляют собой адаптированный для практических врачей вариант глобальной инициативы по астме (GINA-2002), в котором на основе принципов доказательной медицины представлены классификация, диагностика, лечение и вопросы вторичной профилактики астмы. Особое внимание уделено дифференцированному подходу к огранизации лечебной тактики при различных вариантах течения астмы, а также методам оценки эффективности проводимого лечения. Пособие предназначено для обучения и переподготовки терапевтов, пульмонологов и клинических фармакологов. СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений. 6 Введение. 7 Актуальность. 8 Определение. 9 Факторы риска возникновения. 9 Ключевые положения патогенеза. 0 Диагностика. Классификация. 3 Астматический статус. 5 Лечение. 8 Принципы и методы лечения астматического статуса Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при бронхиальной астме Препараты, контролирующие течение бронхиальной астмы Ингаляционные глюкокортикоиды Характеристика препаратов Комбинированная терапия Системные глюкокортикоиды Стабилизаторы клеточных мембран Модуляторы лейкотриенов Бета 2 -агонисты длительного действия М-холинолитики Препараты, применяющиеся для купирования приступов бронхиальной астмы Селективные симпатомиметики Характеристика препаратов Комбинированные препараты с фенотеролом Неселективные симпатомиметики Метилксантины Пролонгированные препараты теофиллина Препараты, имеющие историческое значение Оценка степени контроля бронхиальной астмы и пикфлоуметрия Заключение Список литературы
4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ АД АС БА ГГНС ГК ДИ ИВЛ ИГК КОС ЛС мин МЛ НЛР ПСВ СГК СТ сут ТФ УР ХОБЛ ШДС ШНС ч артериальное давление астматический статус бронхиальная астма гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система глюкокортикоиды дозированный ингалятор искусственная вентиляция легких ингаляционные глюкокортикоиды кислотно-основное состояние лекарственные средства минуты модуляторы лейкотриенов нежелательные лекарственные реакции пиковая скорость выдоха системные глюкокортикоиды ступенчатая терапия сутки теофиллин уровень рекомендаций хроническая обструктивная болезнь легких шкала дневных симптомов шкала ночных симптомов часы Методические рекомендации подготовлены на основе материалов Международного Консенсуса по диагностике и лечению бронхиальной астмы (992), основных положений отчета группы экспертов EPR-2: Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы (997), федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств (Формулярная система, выпуск III, 2002), обновленной версии отчета рабочей группы национального института США Сердце, Легкие, Кровь: Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA-2002), современных отечественных и зарубежных публикаций последних лет, материалов клиники госпитальной терапии и кафедры клинической фармакологии СГМА. При разработке методических рекомендаций использовались принципы доказательной медицины, основанные на рейтинге достоверности оценки клинических исследований. Уровень рекомендаций A B Рейтинг оценки клинических рекомендаций в системе доказательной медицины Рекомендации основываются на данных, полученных в крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, материалах метаанализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований Удовлетворительный уровень доказательности, основанный на небольших рандомизированных контролируемых исследованиях Уровень доказательности I II C D Доказательства основываются на исследованиях «случай-контроль», когортных исследованиях, а также на экстраполяциях исследований I-II уровня Доказательства основаны на отчетах экспертных групп, консенсусах специалистов, отдельных клинических наблюдениях III IV 6 7
5 В системе доказательной медицины конкретные клинические рекомендации по диагностике и лечению различных заболеваний имеют свою градацию силы и убедительности доказательств. Они, обычно, обозначаются латинскими буквами, и их рейтинг напрямую зависит от уровня доказательности исследований, на которых построена рекомендация. Например, рекомендации, основанные на результатах исследований, относящихся к I уровню доказательности, обозначаются буквой А, II уровню В, и т. д. АКТУАЛЬНОСТЬ Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний органов дыхания. В общей популяции она встречается более чем у 5% населения, значительно варьируясь в различных географических регионах мира от до 30%. Низкая заболеваемость БА в России (по данным официальной статистики БА встречается у -2% населения страны) не отражает истинной картины. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования в Москве, Новосибирске и других городах России свидетельствуют о наличии симптомов БА у 5-7% населения. Основная причина гиподиагностики обусловлена существовавшими длительное время взглядами на БА как заболевание, обязательным проявлением которого является приступ экспираторного удушья. Другие симптомы болезни (преходящий дыхательный дискомфорт, затруднение дыхания на выдохе, приступообразный кашель, сухие, преимущественно экспираторные дискантовые хрипы, чаще в утренние часы) расценивались как проявления хронического обструктивного (астмоидного или астматического) бронхита или предастмы. Такое представление неизбежно сужало круг больных, относившихся к БА, усложняло диагностику и препятствовало адекватному лечению. Как следствие этого преобладание тяжелых форм заболевания, высокий процент выхода на инвалидность, низкое качество жизни больных. Обеспокоенность мирового сообщества медицинскими, социальными и экономическими последствиями заболевания послужили одной из причин принятия национальных программ по борьбе с БА. Всемирная организация здравоохранения и Международный экспертный совет разработали Глобальную стратегию по профилактике и лечению БА GINA. Однако фармакоэпидемиологические исследования, проведенные в России, свидетельствуют о значительном несоответствии между научно обоснованными рекомендациями и практическим положением дел в лечении этой категории больных. Данные методические рекомендации направлены в помощь практическому врачу в реализации достижений науки в практическое здравоохранение. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Согласно современным представлениям, БА рассматривается как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в возникновении которого играют роль многие клетки и субклеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения. ФАКТОРЫ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ Различают внутренние и внешние факторы, индуцирующие БА (индукторы). Внутренние факторы: генетическая предрасположенность (существует достаточно подтверждений, что БА является генетически детерминированным заболеванием с риском наследования %); атопия (выработка повышенного количества антител Ig E реагины, как реакция на контакт с внешними аллергенами, выражается возрастанием уровня общего и специфического Ig E в сыворотке и положительной реакцией на кожные прик-тесты с использованием стандартизованных аллергенов); гиперреактивность дыхательных путей (т.е. состояние, при котором просвет бронхов сужается слишком сильно в ответ на провоцирующие вещества, контролируется геном 5q и наследуется, как правило, совместно с атопией, также порождается или выявляется хроническим воспалительным процессом в дыхательных путях); пол (в детстве БА встречается чаще у мальчиков, различие по полу исчезает после 0 лет, а в пубертатном периоде и у взрослых астма чаще встречается среди девушек и женщин); расовая принадлежность (различия встречаемости БА среди этнических групп в большей степени обусловлены не расой, а подверженностью лиц аллергенам и диетическим факторам вследствие географического расположения и социально-экономических условий жизни). 8 9
6 Внешние факторы: домашние аллергены (домашняя пыль, животные, тараканы, грибки, плесень, дрожжи); внешние аллергены (пыльца, грибки, плесень, дрожжи); профессиональные сенсибилизаторы, курение (активное, пассивное); воздушные поллютанты; респираторные инфекции (респираторно-синтициальная вирусная инфекция у детей раннего возраста); Факторы, провоцирующие обострение БА (триггеры) или являющиеся причиной сохранения симптомов: все обозначенные индукторы БА, такие как респираторные вирусные инфекции (особая роль отводится респираторно-синцитиальному вирусу, риновирусу, вирусу гриппа); физическое усилие и гипервентиляция; метеофакторы; медикаменты (НПВС, В-блокаторы); пища, пищевые добавки; диоксид серы; психоэмоциональное напряжение; раздражители (аэрозоли, испарения краски). КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ПАТОГЕНЕЗА. БА, независимо от тяжести, является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей.. Воспаление дыхательных путей ассоциировано с гиперреактивностью, бронхиальной обструкцией и респираторными симптомами.. Воспалительный процесс ведет к формированию бронхиальной обструкции, которая может быть представлена острым генерализованным бронхоспазмом, отеком слизистой бронхов, формированием хронических слизистых пробок, перестройкой стенки бронха.. Атопия, гиперпродукция антител Ig E как реакция на воздействие аллергенов окружающей среды, является одним из важнейших факторов развития БА. ДИАГНОСТИКА Диагностика астмы основывается на клинических, функциональных и лабораторных данных. Клинические признаки БА вариабельны и зависят от тяжести течения заболевания, интенсивности воздействия тригеров и индукторов, фазы заболевания (обострение, ремиссия), а также проводимого лечения. При легком течении астмы клинические признаки заболевания не носят строго специфичного характера. Пациенты отмечают наличие кашля, который может носить постоянный или эпизодический характер. Кашель провоцируется при контакте с индукторами (домашняя пыль, шерсть животных, пыльца растений, плесень) или усиливается при воздействии триггеров (вирусная инфекция, физическая нагрузка). Иногда пациенты отмечают дыхательный дискомфорт, указывают на снижение толерантности к физической нагрузке, отмечают эпизоды хрипов в груди. Как правило, аускультативная картина мало информативна, однако после теста с гипервентиляцией (пациента просят глубоко дышать с форсированным выдохом) или физической нагрузкой (например, после приседаний) на высоте выдоха можно выслушать сухие свистящие хрипы, самостоятельно исчезающие через несколько минут после пробы. Кроме того, обращают внимание на наличие признаков атопического синдрома, сопутствующего астме (заложенность носа или ринорея, чихание, покраснение глаз или слезотечение и др.). При среднетяжелой и тяжелой астме клинические признаки заболевания носят более постоянный характер, влияя на повседневную жизнь больного. Наряду с кашлем появляются эпизоды затрудненного дыхания, вплодь до развития приступов экспираторного удушья. Наиболее частыми симптомами заболевания при среднетяжелом и тяжелом течении астмы являются свистящие хрипы в груди и одышка экспираторного характера. В легких выслушиваются сухие свистящие хрипы, изменяющие локализацию и тональность в процессе аускультации и особенно после приема бронхорасширяющих средств. Наряду со свистящими хрипами, при тяжелом течении заболевания можно выявить другие признаки нарушения бронхиальной проходимости или проявления дыхательной недостаточности: одышку, цианоз, затруднения при разговоре, тахикардию, вздутие грудной клетки, включение в дыхание вспомогательной мускулатуры, втяжение межреберных промежутков. Для проведения дифференциальной диагностики рекомендуется использовать ряд вопросов, позволяющих отличить астму от других синдромосхожих заболеваний: ) Бывают ли у пациента повторяющиеся приступы свистящих хрипов? 0
7 2) Бывает ли у пациента мучительный кашель по ночам? 3) Бывают ли у пациента свистящие хрипы или кашель в результате воздействия аэроаллергенов или поллютантов? 4) «Спускается ли в грудь» или продолжается более 0 дней простуда? 5) Наступает ли облегчение в результате антиастматического лечения? Положительные ответы на поставленные вопросы свительствуют в пользу астмы. Для подтверждения диагноза БА и оценки тяжести состояния у всех больных с явлениями бронхообструктивного синдрома следует проводить исследование функции внешнего дыхания (УР С). Функциональные исследования позволяют выявить обструкцию дыхательных путей (при легком течении астмы может отсутствовать), наличие обратимого компонента обструкции, вариабельность бронхиальной проходимости или признаки гиперреактивности бронхов. Согласно рекомендациям экспертов GINA (УР D) обратимый характер бронхиальной обструкции оценивается по результатам динамики функциональных показателей через 5 мин после ингаляции В 2 -агониста (сальбутамол и др.), для которой характерен прирост ОФВ более 2 % и ПСВ более 5 %. При отсутствии положительной динамики на В 2 -агонист (встречается у больных с длительным стажем заболевания или при сочетании астмы и хронического обструктивного бронхита) возможно проведение тесттерапии с преднизолоном в течение 0-4 дней. Увеличение ОФВ более чем на 20 % под воздействием лечения преднизолоном является специфичным диагностическим критерием астмы. Верификация гиперреактивности бронхов осуществляется с использованием провокационных тестов (УР С): стандартный тест с физической нагрузкой, фармакологические тесты с бронхоконстрикторами гистамином, метахолином и др. Тест считают положительным при снижении пиковой скорости выдоха (ПСВ) более чем на 5 % от исходных значений. Для оценки вариабельности бронхиальной проходимости проводится суточное мониторирование ПСВ с помощью пикфлоуметра. Наиболее информативен данный метод при среднетяжелом и тяжелом течении астмы, для которой характерен разброс ПСВ % и более. Лабораторные тесты направлены на определение аллергического статуса больного. Для выявления сенсибилизации к индукторам проводятся кожные тесты с аллергенами (бытовыми, пыльцевыми, грибковыми и др.). Подтверждением атопического компонента заболевания является высокий титр Ig E. Возможно выявление в мокроте или бронхоальвеолярной жидкости (что информативнее) высокого содержания эозинофилов. На воспаление в дыхательных путях указывает определение в выдыхаемом воздухе высокого уровня оксида азота или окиси углерода. КЛАССИФИКАЦИЯ Согласно Международной классификации болезней (X пересмотр, ВОЗ, Женева, 996 г.), выделяется: J 45.0 БА с преобладанием аллергического компонента J 45. Неаллергическая БА J 45.8 Смешанная БА J 45.9 БА не уточненная J 46. Астматический статус (острая тяжелая БА) С практической точки зрения принципиальное значение имеет деление БА по степени тяжести заболевания, так как именно это определяет тактику ведения больного. Степень тяжести течения БА определяют по следующим критериям: до начала лечения: количество дневных и ночных симптомов; кратность использования В 2 -агонистов короткого действия; выраженность нарушений физической активности и сна; величины показателей бронхообструкции (ОФВ, ПСВ); суточные колебания ПСВ. при проведении противовоспалительной терапии: по оптимальному объему противовоспалительной терапии (например, доза ИГК), позволяющей обеспечивать контроль над течением заболевания. Если контроль установлен, доза ИГК снижается, а степень тяжести течения БА пересматривается. По степени тяжести различают:. Интермиттирующая БА 2. Легкая персистирующая БА 3. Средней тяжести персистирующая БА 4. Тяжелая персистирующая БА Интермиттирующая БА *: кратковременные непостоянные симптомы менее одного раза в неделю, ночные не чаще 2 раз в месяц, нормальные показатели ОФВ (ПСВ), разброс показателей ОФВ и ПСВ 8 влиять на физическую активность и сон, ОФВ и ПСВ > 80 % должных величин, суточный разброс этих показателей до 20 %. Средней тяжести персистирующая: ежедневные симптомы, обострения могут влиять на физическую активность и сон, ночные симптомы чаще одного раза в неделю, ежедневные ингаляции В 2 -агонистов короткого действия, ОФВ или ПСВ % должных величин, суточный разброс этих показателей %. Тяжелая персистирующая: ежедневные симптомы, регулярные обострения, регулярные ночные симптомы, ограничение физической активности, ОФВ или ПСВ 30%. Пациентов с тяжелым течением БА, длительное время принимающих системные стероиды, в практической медицине часто относят к группе так называемой стероидозависимой БА. Данный термин является дискутабельным, однако четко указывает на особенности течения болезни и используемый фармакотерапевтический режим. В рамках тяжелой персистирующей БА выделяют варианты, так называемой «сложной» БА:. Острая тяжелая БА с повторными приступами. Клиническая картина характеризуется приступами тяжелой и прогрессивно ухудшающейся обструкции, не отвечающей на должную терапию. 2. Хронически сложная БА, характеризующаяся монотонным течением с редкими острыми тяжелыми обострениями, но значительно влияющая на качество жизни в связи со слабым клиническим ответом на максимально активное лечение. 3. Хаотичная и непредсказуемо нестабильная (хрупкая) БА. Характеризуется острыми внезапными приступами, развивающимися в течение менее чем трех часов без видимой причины и на фоне практически нормальной функции бронхов или хорошо контролируемой БА. Для хрупкой, или «brittle», БА характерна значительная вариабельность ПСВ (более 40 % в течение дня на протяжении 50 % времени за период наблюдения), несмотря на применение высоких доз ИГК. 4. Фатальная БА характеризуется наличием тяжелых приступов удушья с высоким риском смертельного исхода вследствие быстрого развития респираторных и метаболических нарушений. Фазы течения:. Фаза обострения. 2. Фаза нестабильной ремиссии. 3. Фаза ремиссии. 4. Фаза стабильной ремиссии. В формулировке основного диагноза должны найти отражение форма БА (например, атопическая, или неаллергическая БА), степень тяжести заболевания (например, тяжелая персистирующая БА), фаза течения (например, обострение). В диагнозе следует также отразить осложнения БА: дыхательную недостаточность и ее форму (гипоксемическая, гипоксемически-гиперкапническая), астматический статус и др. При достижении контроля за БА с помощью стероидных препаратов целесообразно указывать поддерживающую дозу противовоспалительного средства (например, ремиссия на дозе 800 мкг беклометазона в сутки). АСТМАТИЧЕСКИЙ СТАТУС Под астматическим статусом (АС) понимают тяжелый астматический приступ, резистентный к обычной для пациента терапии бронходилататорами, ведущий к нарушениям газового состава и кислотно-основного состояния (КОС) крови. Бронхиальная обструкция при АС обусловлена: ) острым генерализованным бронхоспазмом; 2) подострым отеком слизистой бронхов; 3) обтурацией бронхов слизистыми пробками. Среди основных факторов, приводящих к развитию АС, выделяют:. Интенсивное воздействие триггеров, а именно: индукторов (аллергенов); вирусной респираторной инфекции; психоэмоциональных факторов; неблагоприятных метеорологических влияний. 2. Ошибки в лечении БА: прекращение приема поддерживающей дозы системных глюкокортикоидов (СГК); злоупотребление симпатомиметическими препаратами; назначение противопоказанных при БА лекарственных средств (В-блокаторы, аспирин и др). Клиническая картина АС характеризуется тремя синдромами: респираторным, циркуляторным и нейропсихическим. Респираторный синдром при АС проявляется:. некупирующимся приступом экспираторного удушья;. экспираторной одышкой (от 30 до 60 дыханий в мин);. выраженным «серым цианозом»;. вынужденной позой, когда грудная клетка находится в положении максимального вдоха; 4 5
9 . участием в дыхании всей дыхательной мускулатуры;. свистящими сухими хрипами, а во второй стадии «немым легким»;. прекращением отделения мокроты;. профузным потом на лице и шее;. тяжелой острой дыхательной недостаточностью гипоксемически-гиперкапнического типа, которая резко контрастирует со скудными аускультативными и рентгенологическими данными. Циркуляторный синдром при АС проявляется:. уменьшением амплитуды или даже исчезновением пульса во время вдоха;. синусовой тахикардией более 20 уд/мин;. повышением систолического АД до мм рт. ст. (пульмоногенная гипертензия) или, напротив, его снижением, что свидетельствует о крайне тяжелом состоянии;. значительной разницей систолического АД на плечевой артерии во время вдоха и выдоха;. признаками острого легочного сердца: перегрузкой правых камер сердца (ЭКГ) и дилатацией их (ЭхоКГ);. нарушениями проводимости (блокада правой, реже левой ножки пучка Гиса) и возбудимости сердца (наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы), что усугубляется передозировкой симпатомиметиков, применяемых при БА. Нейропсихический синдром при АС проявляется:. возбуждением, затем торможением, которое может прогрессировать до развития коматозного состояния;. беспокойством и тревогой;. дрожью в конечностях;. частым развитием перед гипоксически-гиперкапнической комой эпизодов психомоторного возбуждения с отказом от проводимой терапии, судорог и потерей сознания. По особенностям возникновения и течения выделяет две формы АС: анафилактическую и метаболическую. При первой из них превалируют иммунологические или псевдоаллергические реакции с высвобождением большого количества медиаторов (поэтому она и обозначается как анафилактическая). При второй ведущее место занимает функциональная блокада В-адренергических рецепторов. Анафилактическая форма АС это аллергическая реакция реагинового типа или псевдоаллергическая реакция на различные экзогенные факторы (аспирин и др.), она характеризуется:. быстрым появлением и нарастанием бронхообструкции, преимущественно за счет бронхоспазма;. быстрым появлением и нарастанием клинической симптоматики;. быстрым появлением и нарастанием артериальной гипоксемии. Метаболическая форма АС характеризуется:. постепенным (в течение нескольких дней и даже недель) развитием клинической симптоматики;. бронхообструкцией, преимущественно за счет отека слизистой бронхов и дискринии;. резистентностью к бронхолитикам;. сохранением в определенном объеме двигательной активности, хотя она в высшей степени затруднена;. функциональной блокадой В-адренергических рецепторов: отсутствие ответа на применение симпатомиметиков с развитием НЛР данной терапии (синдром «рикошета» и «закрытого объема», характерные для неселективных препаратов изопреналина, орципреналина и др.). В клиническом течении выделяют три стадии АС: I стадия (относительная компенсация) характеризуется:. сохранением сознания;. развитием длительно не купирующегося бронхолитиками приступа экспираторного удушья или умеренно выраженными одышкой, цианозом, потливостью;. определением легочного звука с коробочным оттенком, выслушиванием ослабленного дыхания, сухих рассеянных дискантовых хрипов. появлением на ЭКГ признаков перегрузки правых камер сердца;. гипервентиляцией, умеренной гипоксемией (ро2 = мм рт. ст.), нормо или гипокапнией;. снижением ОФВ или ПСВ до 30 % от должной величины;. отсутствием мокроты;. возможным возникновением ателектазов, что особенно характерно в детском возрасте, появлением болей в мышцах плечевого пояса, грудной клетки и брюшного пресса. II стадия (декомпенсация, или «немое легкое») характеризуется:. тяжелым состоянием;. вздутием грудной клетки;. аускультативно зонами «немого» легкого при сохранении дистанционных хрипов;. неспособностью говорить и двигаться;. нарастанием бронхообструкции (ОФВ мм. рт. ст.);. респираторным или смешанного типа ацидозом; 6 7
10 . увеличением ЧСС до 40 ударов в минуту, появлением парадоксального пульса;. на ЭКГ признаками перегрузки правых отделов сердца с возможными аритмиями;. тенденцией к повышению АД, часто значительному. III стадия (гипоксически-гиперкапническая кома) характеризуется:. крайне тяжелым состоянием;. церебральными и другими неврологическими расстройствами;. с потерей сознания переходом тахипное в брадипное;. редким, поверхностным дыханием;. возбуждением, иногда активным отказом от внутривенных введений;. прогрессирующим нарастанием одышки;. резко выраженным цианозом;. перед потерей сознания развитием эпилептиформных судорог;. сохранением аускультативной картины «немого» легкого;. нитевидным пульсом, гипотонией, коллапсом;. выраженной гипоксемией (ро2 мм. рт. ст. и выше);. сдвигом КОС в сторону метаболического ацидоза. ЛЕЧЕНИЕ Лечение больных БА проводится длительно, часто пожизненно. Вначале необходимо по возможности предотвратить контакт больного пациента с аллергенами и ирритантами (УР С). Пациентам следует строго воздерживаться от курения (УР В), избегать контактов с табачным дымом (УР С), а также от пребывания в помещении с высокой концентрацией ирритантов во вдыхаемом воздухе (УР-С). Подход к лечению конкретного больного зависит от его состояния и той цели, которая стоит на данный момент перед врачом. На практике необходимо разграничивать следующие варианты терапии: купирование астматического приступа; лечение обострения; базисная противорецидивная терапия; лечение АС. Для купирования астматического приступа используются бронхолитики, которые применяются самостоятельно пациентом ситуационно в виде дозированного аэрозольного устройства (например, сальбутамол при нетяжелых нарушениях дыхания) или через небулайзер (при тяжелых расстройствах дыхательной функции). При этом бронхолитики рассматриваются как препараты симптоматической терапии. Для лечения обострения рекомендуется ступенчатый подход «step down», или «сверху вниз» (см. ниже). Базисная противорецидивная терапия (табл.) осуществляется путем регулярного применения поддерживающей дозы противовоспалительных лекарственных средств (ЛС), наиболее эффективными из которых являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК). Лечение АС проводится с использованием высоких доз системных глюкокортикоидов (СГК) внутривенно и бронхолитиков при коррекции КОС и газового состава крови с помощью медикаментозных и немедикаментозных средств (кислород, ИВЛ и др.). Конкретный выбор препаратов, их доз, продолжительности курса лечения осуществляются индивидуально у каждого больного и зависят в первую очередь от тяжести течения заболевания, финансовых возможностей пациента или лечебного учреждения. Существуют два подхода к назначению противовоспалительных препаратов, в частности, ИГК. Ступенчатый подход «step up», или «снизу вверх», подразумевает назначение минимальных доз ИГК для данной ступени с последующей оценкой эффективности проводимого лечения. В случае неэффективности терапии доза препарата увеличивается до получения клинического эффекта, или происходит его замена на препарат с более выраженной противовоспалительной активностью. Ступенчатый подход «step down», или «сверху вниз», подразумевает назначение максимальной дозы противовоспалительного препарата для данной ступени с последующим снижением дозы до минимальной поддерживающей, обеспечивающей сохранение у пациента критериев хорошо контролируемой БА. Подход «step down» является предпочтительным, так как позволяет быстрее устранить клинические симптомы заболевания, сокращает сроки достижения ремиссии, ведет к снижению суммарного количества ЛС на курс лечения обострения и снижает стоимость лечения. Примером подхода «step down» является назначение СГК по схеме «спасительного» курса при лечении тяжелого обострения персистирующей БА. Как правило, назначается преднизолон в дозе мг/сутки (или эквивалентная доза другого препарата) в виде однократного приема в течение 2-5 дней, с последующим снижением или отменой препарата при стабилизации состояния. ИГК назначаются одновременно с СГК, так как клинический эффект от их применения проявляется через несколько дней проводимого лечения (через 3-5 дней при назначении флутиказона и через 7-0 дней при использовании беклометазона). Используемая доза ИГК не снижается в те- 8 9
11 Таблица. Схема ступенчатого подхода, направленного на достижение и поддержание контроля бронхиальной астмы (GINA, 2002) На всех этапах терапии для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный В 2 -агонист короткого действия*, но не чаще 3-4 раз/день Степень тяжести Этап Интермиттирующая БА*** Ежедневный прием препарата для контроля заболевания Нет необходимости Альтернативные варианты лечения** 20 2 Этап 2 Персистирующая БА легкой степени тяжести Этап 3 Персистирующая БА средней степени тяжести Степень тяжести Этап 4 Тяжелая персистирующая БА ИГК ( 000 мкг беклометазона или его эквивалент) или 4. ИГК ( мкг беклометазона или его эквивалент) + модулятор лейкотриена Продолжение табл. Альтернативные варианты лечения** На всех этапах: после достижения контроля БА и удержания его в течение минимум 3 месяцев следует попытаться постепенно уменьшить дозу поддерживающей терапии, чтобы установить минимальные дозы и количество ЛС, требующихся для поддержания контроля. * другими вариантами средств неотложной помощи (в порядке возрастания стоимости) являются: ингаляционный антихолинергический препарат, пероральный В 2 -агонист короткого действия; ** другие варианты лечения рассматриваются как альтернативные и перечислены в порядке возрастания стоимости; *** пациенты с интермиттирующей БА, имеющие нетяжелое обострение, при назначении терапии должны расцениваться как имеющие персистирующую БА средней степени тяжести (УР-Д). **** к группе кромонов относятся хромогликат натрия и недокромил натрия Примечание:. Кратность использования В 2 -агонистов короткого действия 3-4 раза в сутки является одним из основных критериев оценки эффективности противовоспалительной терапии. Дальнейшее увеличение потребности в В 2 -агонистах указывает на необходимость увеличения дозы противовоспалительных препаратов. 2. Все ингаляционные препараты должны вводиться через спейсер, что увеличивает их эффективность и снижает риск развития НЛР.
12 чение трех месяцев после полного устранения клинических и функциональных признаков БА. Только после этого начинается медленное снижение дозы (на 200 мкг каждые -3 месяца) до минимальной поддерживающей дозы для данной ступени. Данная доза оставляется как лечебно-профилактическая. Если на фоне применения ИГК у пациента появляются клинические или функциональные признаки снижения контроля за БА (например, вследствие вирусной инфекции), доза препарата должна быть повышена в 2-3 раза от исходной до полного устранения симптомов. Другой вариант ступенчатой терапии обострения основан на использовании комбинации В 2 -агониста длительного действия и ИГК. Примером является назначение препарата серетид (250 мкг флутиказона + 50 мкг сальметерола) 2 раза в день до полного устранения клинических и функциональных признаков БА. За счет синергизма сальметерола и флутиказона клинический эффект серетида эквивалентен назначению флутиказона в дозе 000 мкг/сутки, что ведет к быстрому устранению клинических признаков заболевания. Через 3 месяца после полного устранения клинических и функциональных признаков БА пациент переводится на монотерапию ИГК (флутиказон по 250 мгк 2 раза в сутки с последующим снижением дозы). Режим терапии «step down» обеспечивает более раннюю и стойкую ремиссию заболевания в короткие сроки, эффективно устраняет постнагрузочные бронхоспастические реакции и в большей степени снижает уровень бронхиальной гиперреактивности, по сравнению с режимом «step up». Изменение существующего режима терапии в сторону увеличения дозы противовоспалительных средств осуществляется при обострении БА. При этом критериями обострения заболевания следует считать: возрастание потребности в В 2 -агонистах короткого действия более 4 ингаляций за предшествующие 24 часа (по сравнению с обычными дозами); увеличение частоты симптомов БА, сочетающееся со снижением пиковой скорости выдоха (ПСВ), измеренной в утренние часы, более 20 % от индивидуальной нормы, на протяжении 3-х и более суток. ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АСТМАТИЧЕСКОГО СТАТУСА АС является показанием для немедленной госпитализации и интенсивной терапии больного. Основными принципами терапии АС являются:. немедленное введение СГК в сочетании с бронходилататорами короткого действия;. контролируемая гидратация и оксигенотерапия;. коррекция расстройств газообмена и кислотно-основного обмена;. коррекция расстройств гемодинамики. Комплексная терапия АС включает: внутривенное введение ГК; введение В 2 -агонистов короткого действия (сальбутамол) через небулайзер; внутривенное медленное введение метилксантинов (аминофиллин); инфузионную терапию; при анафилактической форме парентеральное введение адреналина; оксигенотерапию; при гиповентиляции и гиперкапнии ИВЛ; при присоединении легочной бактериальной инфекции антибактериальные препараты. Системные глюкокортикоиды (СГК) являются базисными препаратами при АС. При их применении необходимо руководствоваться следующими принципами:. назначение высоких доз эффективнее, чем низких;. введение должно быть начато незамедлительно;. стартовая доза преднизолона составляет до 8 мг/кг массы тела (но не менее 20 мг) в виде болюса, затем каждые 3-6 ч вводится по 2 мг/кг до клинического улучшения; далее производится постепенное уменьшение дозы (на % в сутки) до минимальной поддерживающей;. терапия СГК внутрь проводится из расчета 0,5 мг/кг по преднизолону с последующим постепенным уменьшением дозы;. терапия может проводиться другими СГК в эквивалентных дозах;. при крайне тяжелом состоянии пациента и малой эффективности указанных лечебных мероприятий проводится пульс-терапия метилпреднизолоном (000 мг). В 2 -агонисты короткого действия (предпочтительнее сальбутамол) вводятся ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера (устройство для перевода жидкости в аэрозоль с размером частиц 3-5 мкм). При этом достигается пролонгирование ингаляции, отпадает необходимость обязательной синхронности вдоха, производится увлажнение дыхательных путей пациентов. Доза сальбутамола в растворе для ингаляционной терапии составляет 2,5-5 мг 3-4 раза в сутки. Аминофиллин (эуфиллин), относящийся к группе метилксантинов, попрежнему остается средством, активно применяемым при АС: начальная доза 5-6 мг/кг в/в медленно (в течение 20 мин); дополнительная,0 мг/кг/ч каждые -2 часа; далее 0,7-,3 мг/кг/ч до улучшения состояния; 22 23
13 максимальная суточная доза не должна превышать 2,0 г при постоянном контроле за сердечной деятельностью из-за угрозы развития аритмий; терапевтическая концентрация теофиллина крови 0-20 мкг/мл. Оксигенотерапия в лечении АС: показана в случае артериальной гипоксемии (РаО 2 менее 60 мм рт. ст.); концентрация О 2 во вдыхаемом воздухе, как правило, %; скоростью ингаляций О 2,0-5,0 л/мин, под контролем газометрии артериальной крови через мин от начала оксигенотерапии, не допуская увеличения Ра СО 2 более чем на 0 % и снижения рн менее 7,25. Оксигенотерапия считается эффективной, если уровень РаО 2 более 80 мм. рт. ст. и SO 2 более 90 %. При наличии признаков бронхиальной инфекции и отсутствии аллергических реакций назначается антибактериальная терапия. Вспомогательная ИВЛ показана в случае сохранения артериальной гипоксемии (РаО 2 менее 60 мм. рт. ст.), прогрессирования артериальной гиперкапнии на фоне оксигенотерапии, а также при выраженном утомлении дыхательной мускулатуры. С целью профилактики экспираторного коллапса мелких бронхов, снижения чрезмерных энергетических затрат при дыхании у пациентов с высоким уровнем спонтанного положительного давления в конце выдоха рекомендуется использование внешнего положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) в пределах 5-9 см вод. ст. под контролем гемодинамических показателей. При отсутствии эффекта пациента переходят на ИВЛ. Показаниями к переводу пациента на ИВЛ при АС являются:. нарушение сознания;. фатальные аритмии сердца;. остановка сердца;. прогрессирующий ацидоз;. прогрессирующая гиперкапния (РаСО2 более 53 мм рт. ст.);. рефрактерная гипоксемия (РаО2 менее 60 мм рт. ст.);. угнетение дыхания;. ЧДД более 40 /мин;. возбуждение;. выраженное утомление дыхательной мускулатуры. Основная проблема, которая возникает во время проведения ИВЛ у больных АС, возможность воздушной травматизации (инсуфляции) легких. В этой связи рекомендуется придерживаться следующей тактики: проводить ИВЛ, не допуская развития высокого давления в дыхательных путях (более 35 см вод. ст.); частота вентиляции не должна превышать 6-0 в мин; дыхательный объем 6-8 мл/кг. Разрешение АС в результате адекватно проведенной терапии, как правило, наступает в течение нескольких часов от начала лечения: начинает отделяться вязкая мокрота, количество которой на фоне интенсивной гидратации в сочетании с ингаляцией О 2 значительно возрастает, нормализуются пульс, АД, дыхание, РаО 2. Причинами смерти больных при АС могут быть:. прогрессирование бронхиальной обструкции, в большинстве случаев за счет хронических слизистых пробок, нарушения кислотно-основного баланса, газового состава крови, развитие гипоксемически-гиперкапнической комы;. нарушения ритма сердца (фибрилляция желудочков, асистолия), связанные с передозировкой и неправильным введением В 2 -агонистов короткого действия и аминофиллина;. пневмоторакс, острое легочное сердце. Кроме этого, к летальному исходу приводят тактические ошибки врачей:. позднее и в недостаточном объеме назначение ГК;. назначение седативных препаратов, что угнетает дыхательный центр и ведет к остановке дыхания;. избыточная инфузионная терапия;. усиление бронхоспазма во время санационной бронхоскопии;. прогрессирование бронхолегочной инфекции на фоне ИВЛ. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ. ПРЕПАРАТЫ, КОНТРОЛИРУЮЩИЕ ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Препараты, контролирующие течение заболевания, принимаются ежедневно и длительно, что позволяет достичь и поддерживать ремиссию БА. К ним относятся противовоспалительные препараты (ингаляционные и системные глюкокортикоиды, стабилизаторы клеточных мембран, модуляторы лейкотриенов) и бронходилататоры длительного действия (В 2 -агонисты длительного действия, пролонгированные теофиллины). В настоящее время наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК)
14 .. Ингаляционные глюкокортикоиды Ингаляционные ГК в настоящее время являются основными лекарственными средствами для базисного лечения БА. Их эффективность доказана десятилетиями клинической практики у миллионов больных БА (УР А). Применение ИГК базируется на мощном местном противовоспалительном действии, следствием которого является улучшение функции легких, снижение гиперчувствительности бронхов, ликвидация (или значительное снижение) клинических симптомов заболевания, тяжести обострений и, как следствие этого, улучшение качества жизни. Имеющиеся опыт использования ИГК позволяет сформулировать ряд положений, характеризующих данную группу препаратов в рамках доказательной медицины:. Назначение ИГК позволяет повысить величину ПСВ и уменьшить потребность в бронхолитиках (УР А).. Лучший уровень контроля за течением БА достигается при использовании более высоких доз ИГК (УР А).. Позднее начало лечения ИГК в последующем иногда ведет к более низким результатам функциональных тестов (УР С).. Доказана высокая эффективность ИГК при назначении 2 раза в день, при применении ИГК 4 раза в день в той же суточной дозе эффективность лечения возрастает незначительно (УР А).. ИГК следует рекомендовать тем пациентам, у которых обычная потребность в применении В 2 -агонистов короткого действия составляет 2-3 раза в день и больше (УР А).. Первоначальная доза ИГК обычно должна составлять мкг/сут (по беклометазону), при более тяжелом течении БА можно рекомендовать более высокие дозы (до 2000 мкг/сут беклометазона) или начинать лечение СГК (УР С).. При достижении положительного эффекта доза ИГК постепенно снижается до минимальной, обеспечивающей контроль за проявлениями БА (УР С).. Снижение дозы ИГК следует осуществлять после того, как состояние пациента оставалось устойчивым в течение 3 месяцев, уменьшая дозу постепенно, на % от исходной (УР С).. При обострении БА дозу ИГК следует увеличить в 2-4 раза (УР D), или назначить СГК в дозе 0,5-,0 мг/кг/сут (по преднизолону) (УР А). Повышенная доза препарата должна сохраняться на протяжении 0-4 дней (УР С).. ИГК в низких и средних дозах редко вызывают клинически значимые НЛР и обладают благоприятным соотношением риск/польза (УР А).. Применение спейсера и полоскание полости рта снижает риск НЛР ИГК (УР D). Ингаляционные ГК нельзя использовать для купирования приступа БА, так как их эффект развивается медленно в течение недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии. Для ингаляционного введения используются преимущественно беклометазон, будесонид и флутиказон; значительно реже применяются флунизолид и триамцинолона ацетонид. Фармакодинамика. ИГК обладают выраженным местным противовоспалительным эффектом, в основе которого лежит снижение синтеза и высвобождения лейкотриенов и простагландинов; ингибирование выработки цитокинов; торможение активации молекул адгезии; снижение проницаемости капилляров; предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления. Кроме того, ИГК снижают гиперреактивность бронхиального дерева, повышают число и чувствительность В 2 -рецепторов гладкой мускулатуры бронхов, а также ослабляют парасимпатическую (М-холинергическую) стимуляцию бронхов. Фармакокинетика. При ингаляционном введении только 0-20 % ГК достигают дыхательных путей и оказывает местное противовоспалительное действие. Эта часть препарата практически полностью поступает в системный кровоток. Остальные % задерживаются в полости рта и затем проглатываются. При использовании спейсера степень проникновения препарата в бронхи увеличивается, а осаждение в полости рта резко сокращается. После всасывания в ЖКТ значительная часть препарата подвергается пресистемному метаболизму в печени. Минимальную системную биодоступность имеет флутиказон ( 20 %) (табл. 2). Таблица 2. Сравнительная характеристика ингаляционных глюкокортикоидов (Applied Theraрeutics, 995) Препарат Беклометазон Флунизолид Триамцинолон Будесонид Флутиказон Местная активность 5 > 0 0 Системная биодоступность (%) 15 Таблица 3. Дозы ингаляционных глюкокортикоидов у взрослых Препарат Беклометазон Будесонид Флунизолид Флутиказон Триамцинолон низкая Доза (мкг/сут) средняя высокая > 000 > 800 > 2000 > 600 > 2000 ГК различаются по мощности противовоспалительного действия и биодоступности после ингаляционного введения. Сравнение доз различных ИГК затруднено из-за различной продолжительности их действия и относительно «плоского» характера кривых дозозависимости. В табл. 3 приведены примерные эквивалентные дозы ИГК, позволяющие в случае необходимости заменить один препарат на другой. Так, примерно с равнозначным клиническим эффектом, 500 мкг флунизолида могут быть заменены 200 мкг беклометазона или 00 мкг флутиказона. Если возникает необходимость в повышении дозы ИГК, необходимо помнить, что кривая зависимости клинического эффекта от дозы ИГК относительно плоская, особенно в области высоких доз, поэтому целесообразнее добавлять к ИГК препарат другого класса, предпочтительнее длительно действующий В 2 -агонист (УР А). Нежелательные реакции. ИГК практически не вызывают системных реакций, присущих пероральным препаратам. Только при длительном использовании их в высоких суточных дозах они могут оказывать незначительное угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС). Низкая системная активность связана с их быстрой инактивацией в печени и, частично, в легких. Местные реакции отмечаются редко: Дисфония ( 16 Формы выпуска Дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 00 мкг (пульмикорт), 200 мкг (бенакорт) и 250 мкг (будесонид-форте) будесонида. ФЛУНИЗОЛИД По местной противовоспалительной активности уступает беклометазону, применяется в более высоких дозах. Вероятность системного действия выше, но развитие кандидоза ротовой полости отмечается реже за счет использования спейсера, входящего в комплект к ингалятору. Дозировка: ингаляционно мкг/сут в 2 приема. Формы выпуска Дозированный ингалятор со спейсером, содержащий в одной дозе 250 мкг флунизолида (ингакорт). Дозированный ингалятор для интраназального применения, содержащий в одной дозе 25 мкг флунизолида (синтарис). ТРИАМЦИНОЛОНА АЦЕТОНИД По глюкокортикоидной активности триамцинолона ацетонид в 8 раз превосходит преднизолон, хотя сам триамцинолон активнее лишь на 20 %. Как и другие ИГК, быстро инактивируется в печени. В России не зарегистрирован. Дозировка: ингаляционно мкг/сут в 3-4 приема. Формы выпуска Дозированный ингалятор со встроенным спейсером, содержащий в одной дозе 00 мкг триамцинолона ацетонида (азмакорт). Дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе 55 мкг триамцинолона ацетонида (назакорт). Комбинированная терапия Одним из возможных путей повышения эффективности лечения больных БА, в том числе и при лечении вариантов сложной астмы, является применение комбинированной терапии. В настоящее время наиболее эффективной комбинацией признано сочетание ИГК + В 2 -агонист длительного действия. Увеличение эффективности терапии достигается благодаря особенностям механизма действия каждого из препаратов, а также их синергизму. Точные механизмы потенцирующего влияния ИГК и В 2 -агонистов длительного действия при их комбинированном назначении продолжают изучаться, однако многие факты, объясняющие высокую эффективность комбинированной терапии, уже являются установленными:. В2 -агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы;. ГК повышают количество В2 -адренорецепторов за счет стимуляции синтеза соответствующих протеинов и тем самым способствуют усилению бронходилатации в ответ на введение В 2 -агониста;. в результате синергизма между В2 -агонистами и ГК отмечается ингибирование продукции цитокинов (ФНОa, ИЛ-8 и др.);. ГК обладают протекторным эффектом в отношении снижения экспрессии В 2 -адренорецепторов;. В2 -агонисты (сальметерол) усиливают угнетающее влияние ГК на аллерген-индуцированную активацию мононуклеарных клеток периферической крови. Таким образом, комбинация длительно действующего В 2 -агониста и ИГК ведет к благоприятным изменениям фармакодинамики без влияния на фармакокинетические параметры. Поэтому для поддержания определенного уровня глюкокортикоидной активности требуется меньшая доза ГК. Доказательная медицина о комбинации «ИГК + длительно действующий В 2 -агонист»:. Включение ингаляционных В2 -агонистов длительного действия (сальметерол, формотерол) в схему лечения больных БА позволяет достичь лучшего результата по достижению контроля, чем просто увеличение дозы ИГК в два раза (УР А).. Ингаляционные В2 -агонисты длительного действия следует назначать вместо или до повышения дозы ИГК в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГК не позволяют достичь контроля за БА (УР А).. Комбинация «ИГК + длительно действующий В2 -агонист» улучшает балльную оценку симптомов, снижает ночные проявления БА, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает потребность в применении ингаляционных В 2 -агонистов короткого действия и уменьшает число обострений (УР А).. Применение ИГК и В2 -агонистов длительного действия с помощью одного ингалятора столь же эффективно, как и раздельное введение каждого препарата. Однако использование фиксированных комбинаций более удобно для пациентов, повышает комплаентность, дешевле, чем раздельное применение ИГК и В 2 -агониста длительного действия (УР В). СЕРЕТИД МУЛЬТИДИСК Комбинированный ингаляционный препарат, состоящий из флутиказона и сальметерола. Выпускается в виде порошкового ингалятора со счетчиком доз. Ингаляция активируется вдохом. По эффективности серетид превосходит флутиказон и сальметерол, назначаемые по отдельности. Для обеспечения оптимальных режимов терапии применяют следующие вари- 30 3
17 анты сочетания доз флутиказона и сальметерола: 00 мкг флутиказона + 50 мкг сальметерола, 250 мкг + 50 мкг и 500 мкг + 50 мкг соответственно. Фармакодинамика, фармакокинетика и НЛР препарата обусловлены входящими компонентами и описаны в соответствующих разделах. Дозировка: в зависимости от состояния по ингаляции (50 мкг сальметерола и 00 мкг флутиказона; или 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказона; или 50 мкг сальметерола и 500 мкг флутиказона) 2 раза в сутки..2. Системные глюкокортикоиды Для контроля тяжелой персистирующей БА может потребоваться длительная пероральная терапия СГК, однако ее применение сопряжено с риском развития серьезных НЛР. Эффективность применения СГК в лечении больных БА обусловлена следующими факторами:. быстрое подавление аллергического воспаления в бронхах. повышение чувствительности В2 -рецепторов бронхов к симпатомиметикам и катехоламинам. снижение гиперреактивности бронхов. Особенности применения СГК при БА: При тяжелом приступе СГК следует применять как можно раньше, так как они предотвращают внезапную смерть, снижают вероятность рецидива. В таких случаях более безопасно для больного получить «излишнюю» терапию СГК, чем подвергнуться риску развития потенциально фатального астматического приступа. При тяжелом приступе БА необходимо вводить внутривенно один из водорастворимых СГК (преднизолона фосфат, метилпреднизолона сукцинат, дексаметазон), оказывающих быстрый эффект за счет «негеномного» действия. «Негеномный» эффект СГК развивается быстро (от нескольких секунд до нескольких минут в зависимости от дозы), в то время как «геномный» (классический) эффект СГК отмечается только через -2 часа после их введения. Для усиления терапевтического эффекта СГК их необходимо комбинировать с В 2 -агонистами и/или аминофиллином. Если нет возможности парентерального введения, больной должен принимать препарат внутрь. В ряде случаев прибегают к назначению «спасительного» курса СГК внутрь. Показаниями для проведения «спасительного» курса являются: прогрессивное ухудшение состояния больного и снижение ОФВ ; снижение ОФВ ниже 60 % от нормы; нарушение сна, вызванное БА; сохранение утренних симптомов на протяжении дня; снижение эффективности ингаляционных бронхолитиков; необходимость введения В 2 -агонистов с помощью стационарного ингалятора или инъекций. Наиболее предпочтительными для перорального приема являются СГК средней длительности действия преднизолон, преднизон и метилпреднизолон (табл. 4). В большинстве случаев СГК следует принимать в виде одной утренней дозы. Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и оставшейся дозы около полудня. Прием СГК в утренние часы снижает риск угнетения ГГНС и развития остеопороза, поскольку утром ГГНС наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК. У пациентов с тяжелой персистирующей БА при невозможности обеспечения режима приема СГК внутрь (дезориентированные больные, выраженные возрастные изменения психики) допускается внутримышечное введение водонерастворимых инъекционных препаратов, эффект которых развивается относительно медленно, но сохраняется длительно. Длительность лечебного эффекта зависит от вида используемого препарата (табл. 5), однако во многих случаях эффект может зависеть от индивидуальной реакции пациента и сохраняться более продолжительное время. Таблица 4. Сравнительная активность системных глюкокортикоидов Препарат Короткого действия: Гидрокортизон 20 Кортизон 25 Преднизолон Преднизон Метилпреднизолон Триамцинолон Дексаметазон Бетаметазон Эквивалентные дозы ,75 0,75 ГК* активность 0,8 Средней продолжительности действия: Длительного действия: * ГК глюкокортикоидная ** МК минералокортикоидная МК** активность 0,8 0,8 0,5 Период полужизни в плазме (мин) > 200 > 300 > 300 в тканях (сут) 0,5 0,5 0,5-,5 0,5-,5 0,5-,5-2,5-3,
18 Таблица 5. Средняя продолжительность эффекта водонерастворимых глюкокортикоидов Препарат Длительность, дни Гидрокортизона ацетат 6 Преднизолона ацетат (преднигексал) 8 Метилпреднизолона ацетат (метипред, депо-медрол) 8 Бетаметазона ацетат (целестон хронодозе) 9 Бетаметазона фосфат/дипропионат (дипроспан, флостерон) 4 Триамцинолона ацетонид (кеналог 40, трикорт) 4 Доказательная медицина о применении СГК при БА :. Все больные с обострением БА, поступившие в стационар по скорой медицинской помощи, должны получать СГК (УР А).. СГК при внутривенном и пероральном введении у пациентов с тяжелым обострением БА демонстрируют одинаковую эффективность (УР А), поэтому при обострениях БА в первую очередь следует использовать пероральные ГК (УР А).. Если продолжительность лечения пероральными ГК не превышает 7-0 дней (по некоторым данным 2 недели), их можно отменять одномоментно (УР С).. При тяжелом обострении БА преднизолон назначается в дозе мг/сут до тех пор, пока БА не становится контролируемой, а показатели функции внешнего дыхания не возвращаются к исходным. Обычно этот срок составляет 7-4 дней, хотя лечение может быть продолжено до 3 недель (УР С)..3. Стабилизаторы клеточных мембран К стабилизаторам мембран относятся хромогликат натрия (далее хромогликат) и недокромил натрия (далее недокромил). Из обобщенных публикаций в рамках доказательной медицины по опыту применения стабилизаторов мембран вытекают следующие положения: Хромогликат и недокромил можно применять в качестве альтернативы В 2 -агонистам для предупреждения БА физического усилия (УР А). Не существует убедительных свидетельств, на основании которых можно предпочесть недокромил хромогликату и наоборот (УР А). Хотя недокромил более эффективен, чем плацебо, с учетом степени эффективности он не рекомендуется в качестве препарата первого ряда (УР А). У пациентов c легким течением БА недокромил может являться альтернативой низким дозам ИГК, не обладая присущими последним НЛР (УР А). Кетотифен не рекомендуется для лечения БА (УР В) ХРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ Фармакодинамика. Хромогликат натрия стабилизиpует мембраны сенсибилизиpованных тучных клеток и пpедупpеждает внутриклеточное поступление кальция, вследствие чего тормозит высвобождение из них медиаторов воспаления, обусловленное Ig E-механизмом. Блокирует раннюю и, в меньшей степени, позднюю фазу аллергениндуцированного бронхоспазма. Снижает реактивность бронхов, предупреждает рефлекторный бронхоспазм при воздействии некоторых химических агентов (диоксид серы), холодного воздуха, а также на физическую нагрузку. Таким образом, хромогликат прерывает процессы, приводящие к формированию воспаления и деструкции эпителия, вызывающих развитие астматических реакций. Кроме того, он уменьшает проницаемость сосудов слизистой и ограничивает доступ аллергена и неспецифических стимулов к тучным, нервным и гладкомышечным клеткам слизистой бронхов. Не обладает прямым бронхорасширяющим действием. Фармакокинетика. Плохо всасывается в ЖКТ (-3%), но легко абсоpбиpуется в легких. После ингаляции около 90 % препарата оседает в трахее и крупных бронхах. Концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 5-0 мин после ингаляции и затем быстро падает. Выводится из организма в неизмененном виде с мочой и желчью приблизительно в равных количествах. Период полувыведения около,5 ч. Длительность действия после однократной ингаляции 5 ч. Для улучшения проникновения в бронхиальное дерево при наличии бронхоспазма за 5-0 мин до ингаляции хромогликата натрия рекомендуется сделать -2 вдоха В 2 -агониста короткого действия (сальбутамол и др.). Место в терапии. Применяется только профилактически: для предупреждения астмы физического усилия, а также при персистирующей БА легкой степени тяжести (как альтернатива низким дозам ИГК). Клинический эффект развивается медленно (проявляется через 2 недели, максимальная выраженность через 4-6 недель) и сохраняется некоторое время после отмены. Эффективность выше у лиц молодого возраста при наличии атопического синдрома. Нежелательные реакции. Хромогликат натрия, как правило, хорошо переносится. Иногда может отмечаться кашель, обусловленный механическим раздражением верхних отделов дыхательных путей. В капсуле кроме активного вещества содержится наполнитель лактоза, которая у некотоpых пациентов может провоцировать бpонхоспазм (неспецифический)
19 Дозировка. При БА хромогликат применяют для ингаляций в фоpме поpошка с помощью специального ингалятоpа (спинхалеpа), дозированного ингалятора или раствора. Назначается 4 pаза в день с 4-6 часовыми интеpвалами. Формы выпуска Интал капсулы по 20 мг, дозированный ингалятор ( доза и 5 мг), раствор для нейбулайзера ( ампула 20 мг). Кропоз дозированный ингалятор ( доза 5 мг). Кромоген легкое дыхание дозированный ингалятор ( доза 5 мг). НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ Фармакодинамика. По сравнению с хромогликатом натрия недокромил натрия подавляет активацию и высвобождение медиаторов из большего числа клеток (эозинофилы, нейтрофилы, тучные клетки, моноциты, макрофаги, тромбоциты), участвующих в хроническом воспалении бронхов. По выраженности противовоспалительного эффекта в 4-0 раз превосходит хромогликат. Фармакокинетика. После ингаляционного введения около 90 % препарата оседает в полости рта, трахее, крупных бронхах и лишь около 0 % попадает в легочную ткань. Большая часть препарата проглатывается, но в ЖКТ всасывается лишь около 3 %. Концентрация в плазме достигает максимума через несколько минут после ингаляции. Не метаболизируется, экскретируется с мочой и стулом. Период полувыведения,5 часа. Место в терапии. См. хромогликат натрия. Нежелательные реакции. Может отмечаться кашель или кратковременный бронхоспазм, неприятный вкус (5-20 %), тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, головная боль. Местные реакции встречаются редко в виде набухания слизистой носа и чувства раздражения. Дозировка: ингаляционно, начиная с 2 мг 2 раза в сутки до 4-8 мг 4 раза в сутки. Формы выпуска Тайлед дозированный аэрозоль для ингаляций ( доза 2 мг). Тайлед Минт лекарственная форма с с синхронером для детей старше 5 лет и пожилых, имеет приятный мятный вкус..4. Модуляторы лейкотриенов Модуляторы (в некоторых источниках модификаторы) лейкотриенов (МЛ) представляют собой новое поколение пероральных противовоспалительных препаратов для длительной терапии БА. К ним относятся блокаторы рецепторов к цистеинил-лейкотриенам (цислт ) зафирлукаст и монтелукаст, а также ингибитор 5-липооксигеназы зилеутон Основные доказательные данные о применении МЛ:. МЛ являются альтернативой увеличению доз ИГК при недостаточном контроле за течением БА (УР А).. МЛ могут применяться совместно со средними и высокими дозами ИГК (УР А).. Нет достаточного количества данных, которые позволили бы отнести МЛ к числу противовоспалительных препаратов первого ряда у больных БА, однако у пациентов, которые не могут принимать ГК, они являются препаратами выбора (УР D).. МЛ показаны больным с аспириновой БА (УР D). ЗАФИРЛУКАСТ, МОНТЕЛУКАСТ Используются в лечении БА с конца 90-х годов XX века. Рекомендованы в виде монотерапии на -й и 2-й ступенях лечения, и в качестве дополнительной терапии (например, в сочетании с ИГК) при более тяжелом течении БА. Могут назначаться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, а также при лечении аспириновой БА. Фармакодинамика. Блокируют цислт -рецепторы гладкой мускулатуры бронхов и других клеток, вследствие чего угнетают эффекты цистеиниллейкотриенов (С 4, В 4, Е 4 ), которые высвобождаются из тучных клеток и эозинофилов. Подавляют сократимость гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшают гиперреактивность бронхов, улучшают функцию легких, снижают выраженность симптомов БА и число эозинофилов в периферической крови. Фармакокинетика. Хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зафирлукаста составляет 80 % (в присутствии пищи, особенно жирной, может снижаться в,5-2 раза), монтелукаста %. Оба препарата хорошо распределяются в организме, но не проходят через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно через ЖКТ. Период полувыведения зафирлукаста 0 ч, монтелукаста 3-6 ч. Место в терапии. Используются при легком и среднетяжелом течении БА в виде монотерапии, при тяжелом течении в комбинации с ИГК, при аспириновой астме, а также для профилактики бронхоспазма, провоцируемого физической нагрузкой. Нежелательные реакции: головная боль; аллергические реакции; боли в животе, тошнота, рвота; 36 37
20 повышение частоты инфекционных заболеваний (чаще у пожилых); гепатотоксичность повышение уровня трансаминаз, желтуха (при применении зафирлукаста описаны случаи развития лекарственного гепатита); гриппоподобный синдром лихорадка, артралгии, миалгии. Предупреждения: необходимо с осторожностью применять при беременности, кормлении грудью, тяжелых нарушениях функции печени. Лекарственные взаимодействия Зафирлукаст, являясь ингибитором микросомальных ферментов печени, замедляет метаболизм варфарина. В то же время, он не оказывает влияния на метаболизм теофиллина, пероральных контрацептивов. Клинически значимых лекарственных взаимодействий монтелукаста зарегистрировано не было. ЗИЛЕУТОН Подавляет синтез лейкотриенов С 4, D 4, Е 4 и оказывает дополнительное блокирующее действие на лейкотриен В 4, не характерное для блокаторов цислт -рецепторов. Применяется для лечения легкой персистирующей БА у взрослых и детей старше 2 лет. Менее эффективен, чем монтелукаст и зафирлукаст. В России в настоящее время не зарегистрирован. Дозировка и формы выпуска МЛ указаны в табл Бета 2 -агонисты длительного действия Данная группа включает два препарата сальметерол и формотерол, созданные в конце 80-х годов ХХ века. Характеризуются высокой селективностью в отношении В 2 -адренорецепторов (табл. 7, 8). Основные доказательные данные о применении В 2 -агонистов длительного действия при БА:. В2 -агонисты длительного действия являются альтернативой увеличению доз ИГК при недостаточном контроле за течением БА, они могут применяться в качестве дополнительной терапии при умеренном и тяжелом течении БА (УР А).. Не рекомендуется использовать В2 -агонисты длительного действия для купирования острых приступов БА (кроме формотерола) и применять их без противовоспалительной терапии (УР В).. На фоне применения В2 -агонистов длительного действия должен быть продолжен прием препаратов короткого действия для купирования симптомов БА (УР В). Таблица 6. Формы выпуска и дозировка модуляторов лейкотриенов Препарат Монтелукаст Зафирлукаст Зилеутон Изопреналин Сальбутамол Формотерол Сальметерол Торговое название Сингулар Аколат Зуфло Форма выпуска Табл. 0 мг Жевательные табл. 5 мг Табл. 20 мг Табл. 600 мг Дозировка Внутрь 0 мг на ночь Внутрь 20 мг 2 раза в сутки Внутрь 600 мг 4 раза в сутки Примечание Принимать за ч до или через 2 ч после еды Контроль АСТ до лечения и затем ежемесячно в течение 3 месяцев Таблица 7. Сравнительная активность В-агонистов Препарат Сила связывания В -рецепторы В 2 -рецепторы,0 0,0004 0,05 0,000 Таблица 8. Рецепторная селективность В-агонистов,0 0,55 20,0 8,5 Препарат Соотношение сродства к В-рецепторам В 2 : В Изопреналин,0 Сальбутамол 375 Формотерол 400 Сальметерол У большинства больных, получавших сальметерол, удовлетворительный контроль за течением БА достигнут при назначении препарата в дозе 50 мкг 2 раза в сутки (УР В).. Применение В2 -агонистов длительного действия (сальметерол 2 раза в сутки) более эффективно, чем использование В 2 -агонистов короткого действия 4 раза в сутки (УР А)
источник