Меню Рубрики

Что такое даи при бронхиальной астме

Бронхиальная астма (БА) в настоящее время занимает ведущее место среди других хронических респираторных заболеваний по распространенности, тяжести течения, сложности терапии и затратам на лечение. В последние годы значительно изменились представления о том, какой должна быть терапия бронхиальной астмы: ее целью стало не облегчение симптомов, а эффективный контроль над заболеванием и улучшение качества жизни пациентов.

Контроль бронхиальной астмы — это непрерывный цикл, который включает в себя оценку тяжести заболевания при постановке диагноза, назначение терапии, направленной на достижение контроля, и постоянную ее коррекцию в соответствии с критериями контроля.

Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения лекарственных средств при бронхиальной астме (БА) — ингаляционный. Главное преимущество ингаляционной терапии заключается в возможности доставки лекарственного препарата непосредственно в дыхательные пути, при этом достигаются быстрый положительный эффект, а также высокая местная концентрация препарата и низкая системная концентрация, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и нежелательных эффектов) и безопасность лекарственного средства. Однако эффективная доставка лекарства в легкие является сложной задачей и зависит от условий образования относительно стабильного и качественного аэрозоля и от ингаляционной техники пациента.

Современный фармацевтический рынок выпускает различные виды ингаляторов для лечения бронхиальной астмы, один из главных параметров эффективности ингаляционного устройства — степень депонирования препарата в дыхательных путях, которая в зависимости от различных систем ингаляционной доставки колеблется от 4 до 60% отмеренной дозы. Свойства аэрозоля, эффективность его продукции ингалятором и доставка в дыхательные пути зависят также от технических особенностей ингаляционного устройства.

На депонирование лекарственного препарата в дыхательных путях влияют состояние дыхательных путей, паттерн дыхания больного и свойства лекарственных компонентов, а также размер частиц аэрозоля. Лучше всего депонируется в легких аэрозоль с размером частиц 90 до 60 л/мин. При скорости вдоха ниже порогового значения использование ингалятора не будет эффективным.

У некоторых порошковых ингаляторов (ПИ) инспираторный поток определяет уровень депонирования препарата в легких. Так, Newman et al. (1991) показали, что для Турбухалера депонирование в легких тербуталина составляло 35% при скорости инспираторного потока 60 л/мин и 8,9% — при скорости потока 15 л/мин, у других ПИ (Аэролайзер) в исследовании in vitro респирабельная фракция также снижалась с уменьшением скорости респираторного потока.

Прямое сравнение эффективности доставки различными дозирующими ПИ представляет собой большую техническую сложность. В последние годы была создана «электронная модель» легкого, с помощью которой было показано, что Мультидиск превосходит Турбухалер по объему отгруженной дозы и величине мелкодисперсной фракции. Вероятнее всего, это связано с более низким внутренним сопротивлением Мультидиска и механизмом дозирования препарата (блистерный, а не резервуарный). Существуют данные о значительном влиянии инспираторного потока на воспроизводимость дозы при использовании Симбикорта Турбухалера, в то время как дозы Серетида Мультидиска на выходе из ингалятора при разных скоростях инспираторного потока практически не менялись.

Требуемая скорость инспираторного потока определяет выбор ингалятора для больных с тяжелой бронхиальной обструкцией, выраженной дыхательной недостаточностью или тяжелыми обострениями бронхолегочной патологии. Как правило, эти категории больных не могут эффективно применять ПИ, требующие высокой скорости вдоха. Таким образом, среди всех ПИ оптимальное сочетание низкой скорости вдоха, необходимой для активации ингалятора, и достаточно высокой респирабельной фракции встречается у Мультидиска.

Умение пациента правильно пользоваться разными типами ингаляторов крайне важно для эффективной терапии и изучалось многими авторами. В исследовании Molimard et al., охватившем 575 центров Франции и включавшем 3811 пациентов, использовавших Аэролайзер (769 больных), Аутохалер (728 больных), Мультидиск (894 больных), ДАИ (552 больных) и Турбухалер (868 больных), продемонстрировано, что пациенты совершают хотя бы одну ошибку при использовании любых типов ингаляторов.

При использовании ДАИ в среднем 66% пациентов делали по крайней мере одну ошибку, при использовании ингаляторов, активируемых вдохом, одну ошибку и более совершили 49-55% пациентов. Минимальное число пациентов совершали критические ошибки при использовании Мультидиска и Аутохалера (11%), максимальное количество — при использовании Турбухалера (32%).

Существуют пневматические, или компрессорные небулайзеры, в которых используется поток сжатого газа, благодаря чему жидкость забирается из резервуара и разбивается на мелкие капли. Такие небулайзеры относительно малоэффективны, депонирование в легких препаратов при их применении относительно невелико — до 10%.

В компрессорных небулайзерах, активируемых вдохом, аэрозоль генерируется только при вдохе, что устраняет потери лекарства во время выдоха. Эти небулайзеры более эффективны и увеличивают депонирование препаратов в легких до 19%.

В ультразвуковых небулайзерах раствор распыляется за счет высокочастотных вибраций пьезоэлектрического кристалла, передающихся на поверхность раствора лекарственного препарата. Ультразвуковые небулайзеры не подходят для суспензий и белковых препаратов, например дорназы альфа.

Все лекарственные средства для медикаментозного лечения бронхиальной астмы (БА) подразделяются на два вида: препараты для использования по потребности и купирования обострений и препараты для длительного контроля заболевания. Учитывая персистирующий характер воспаления при БА, в основе ее лечения лежит противовоспалительная терапия, а наиболее эффективными препаратами для контроля бронхиальной астмы (БА) являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Их назначение рекомендовано при персистирующей БА любой степени тяжести. Длительная терапия ИГКС значимо снижает частоту и тяжесть обострений.

Высокая эффективность комплексной терапии ИГКС и длительнодействующими B2-агонистами (ДДБА) послужила предпосылкой к созданию комбинированных препаратов, одним из которых является Серетид Мультидиск, представляющий собой комбинацию ДДБА салметерола и ИГКС флутиказона пропионата (ФП). Разовая доза Серетида в порошковом ингаляторе (ПИ) Мультидиск содержит 50 мкг салметерола в комбинации со 100, 250 или 500 мкг ФП.

Флутиказона пропионат — один из самых высокоактивных противовоспалительных препаратов на сегодняшний день. Эквивалентные терапевтические (эквипотентные) дозы флутиказона почти в 2 раза меньше, чем беклометазона дипропионата. Препарат представлен в виде ДАИ (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг в 1 ингаляционной дозе) и ПИ (Фликсотид Дискхалер — ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг в 1 ингаляционной дозе). Препарат имеет низкую системную биодоступность (

1%), а абсолютная биодоступность составляет 10-30% в зависимости от типа ингалятора. В связи с высоким противовоспалительным действием флутиказон показан больным с тяжелым течением БА и зависимостью от системных глюкокортикостероидов.

В ранее проведенных клинических исследованиях показано, что комбинированная терапия ИГКС с ДДБА превосходит по эффективности монотерапию ИГКС в удвоенных дозах, это обусловлено комплементарным воздействием обоих веществ на молекулярном и рецепторном уровнях. Для обеспечения синергизма двух компонентов препарата оба лекарственных средства должны одновременно присутствовать в клетке.

Прием препаратов через отдельные ингаляторы может приводить к поступлению ИГКС и ДДБА в разные отделы дыхательных путей из за естественной вариабельности глубины вдоха при их последовательной ингаляции и разных физических свойств частиц лекарственных препаратов. С помощью лазерной спектроскопии субстанции Серетида продемонстрировано, что частицы салметерола и ФП внутри ингалятора находятся в состоянии физической ассоциации. Такая ассоциация частиц препарата доказана только для Серетида в отличие от других фиксированных комбинаций.

Комбинированная терапия салметеролом и флутиказона пропионатом (ФП) в одном ингаляторе упрощает схему лечения бронхиальной астмы (БА), способствует снижению количества назначаемых ингаляторов и улучшению приверженности пациента лечению. Приверженность пациента ингаляционной терапии определяется целым рядом факторов, таких как возраст пациента, клиническое течение болезни, наличие удобного ингалятора и соответствующего лекарственного препарата, умение правильно проводить ингаляцию, время и кратность ингаляций, возможность использовать ингалятор как в амбулаторных, так и в стационарных условиях; не менее значимым аспектом является экономическая доступность терапии.

Благодаря тому, что Серетид Мультидиск имеет ряд преимуществ (стабильная воспроизводимость дозы, общая разовая доза практически не зависит от скорости вдоха (30-90 л/мин), респирабельная фракция составляет 15-30%, конструкция прибора эффективно защищает лекарство от влаги, прибор имеет точный счетчик доз и не содержит фреона), он способен максимально удовлетворить запросы как пациента, так и врача.

В настоящее время комбинированные ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и длительнодействующие B2-агонисты (ДДБА) в виде порошковых ингаляторов (ПИ) являются средствами первой линии для базисной терапии больных бронхиальной астмой (БА).

Для повышения эффективности терапии и оптимального подбора ингалятора для конкретного пациента врач должен учитывать следующие параметры: особенности функционирования дыхательной системы больного, аэродинамические характеристики ингалятора, количество лекарственного препарата, доставляемого в дыхательные пути, клиническое состояние больного и его способность создать необходимый инспираторный поток. Необходимо регулярно обучать больных ингаляционной технике и контролировать правильность выполнения ингаляций пациентом.

источник

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: бронхиальная астма, ингаляционные системы доставки, порошковый ингалятор Изихейлер, формотерол, будесонид, asthma, inhalation delivery systems, a dry powder inhaler Easyhaler, formoterol, budesonide

Адекватное лечение бронхиальной астмы (БА) – одна из наиболее острых проблем здравоохранения в мире. Несмотря на появление новых препаратов и постоянное совершенствование лечебных стратегий и профилактических мероприятий, ряд вопросов остается нерешенным. Всемирная организация здравоохранения приводит неутешительные данные:

  • БА страдают более 300 млн человек в мире;
  • рост заболеваемости БА продолжается;
  • астма становится одним из наиболее распространенных заболеваний в детской популяции;
  • данные официальной статистики БА не соответствуют реальным показателям, большинство пациентов не получают адекватного лечения [1].

В последние годы представления о том, какой должна быть терапия БА, существенно изменились. Сегодня ее целью является не облегчение симптомов, а эффективный контроль над заболеванием и улучшение качества жизни пациентов [2, 3]. Контроль БА – это непрерывный цикл, который включает в себя оценку тяжести заболевания при постановке диагноза, назначение терапии, направленной на достижение контроля, и ее постоянную коррекцию в соответствии с критериями контроля [3–5].

Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения лекарственных средств (ЛС) при БА – ингаляционный [2, 3]. Главное преимущество ингаляционной терапии заключается в возможности доставки ЛС непосредственно в дыхательные пути. При этом быстро достигается положительный эффект, а также высокая местная концентрация препарата и низкая системная концентрация, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и нежелательных эффектов) и безопасность ЛС [6].

Залогом успешной ингаляционной терапии служит не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, выбор оптимальной системы доставки ЛС [7]. Идеальное устройство доставки предполагает достаточно высокую депозицию (оседание) препарата в легких, надежность и простоту в использовании, возможность применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания [8].

Краткий экскурс в историю

Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) – метод лечения, заключающийся во введении аэрозолей ЛС в дыхательные пути.

В древней Индии, Египте, Греции, Риме, Китае применялись пары горячих минеральных вод, ароматических веществ, курение лекарственных трав (например, Atropa belladonna).

В 1859 г. J. Sales-Girons создал первый аэрозоль-генератор (вода под давлением проходила через мелкую сетку) и первый портативный ингалятор для паров смолы и антисептиков.

В 1876 г. система ингаляционной доставки была предложена для больных туберкулезом. W. Seegers разработал небулайзер (от лат. nebula – туман или облако), основанный на испарении лекарств при нагревании.

В 1935 г. в США появился небулайзер, который по конструкции близок к современному. Его использовали для лечения больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Важной вехой в истории ингаляционных средств доставки стал день, когда 13-летняя девочка, страдавшая БА, сказала отцу – президенту фармацевтической компании River Laboratories, что лекарства для лечения БА надо заправлять в такие же баллончики, которые используются для лака для волос. В 1956 г. группа под руководством Charles Thiel предложила первый дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), без которого сегодня представить терапию БА невозможно [9]. После этого фармацевтическими компаниями было разработано множество ингаляторов, поскольку стало очевидным, что совершенное устройство – ключевой фактор успеха лечения.

Преимущества и недостатки ингаляционной терапии

Преимуществами ингаляционной терапии являются:

  • непосредственное воздействие на орган-мишень – трахеобронхиальное дерево;
  • высокая концентрация ЛС в легких;
  • эффективность значительно меньшей (в 15–20 раз) дозы по сравнению с вводимой внутрь;
  • отсутствие при местном применении побочных явлений (неизбежны при системном действии препаратов);
  • быстрый ответ на препарат;
  • проникновение препарата в дистальные отделы дыхательных путей.

Наряду с преимуществами имеются и определенные недостатки:

  • технологические сложности при изготовлении специальных лекарственных форм и ингаляционных устройств;
  • необходимость обучения пациента технике выполнения ингаляции;
  • зависимость эффективности лечения не только от самого препарата, но и от полноты его доставки к органу-мишени;
  • возможность местного раздражающего действия;
  • высокая доза депозиции препаратов в ротоглотке (около 80%);
  • невозможность доставки больших доз ЛС;
  • ошибки, допускаемые пациентами.

Задачи рабочей группы ERS/ISAM

Европейским респираторным обществом (European Respiratory Society, ERS) и Международным обществом по использованию аэрозолей в медицине (International Society for Aerosols in Medicine, ISAM) была создана объединенная рабочая группа экспертов разных специальностей, занимающихся фармакологическими аэрозолями. Эксперты должны были подготовить четкие клинические рекомендации, позволяющие врачу-пульмонологу выбрать тип устройства для аэрозольной терапии, наиболее подходящий конкретному пациенту для применения амбулаторно и в стационаре, а также описать технику ингаляции при применении каждого вида устройства.

Была сформирована рабочая группа из 11 участников с опытом применения аэрозольной терапии в пульмонологии. Весь объем информации был разделен на темы. Каждая тема освещалась как минимум двумя экспертами. Все участники подбирали литературу по собственной методике. Отбор литературы заканчивался в декабре 2009 г. Предварительную версию каждого раздела рассылали участникам рабочей группы на совещаниях в рамках конгресса ISAM 2009 г. и конгресса ERS 2009 г., а также на совещании рабочей группы в рамках Школы ERS по аэрозольной медицине в 2009 г. Во время встреч участники рабочей группы обсуждали предлагаемые рекомендации. Каждая рекомендация принималась по соглашению большинства участников. Если мнения расходились, рекомендации пересматривали до достижения консенсуса. Рабочая группа пыталась создать согласительный документ, который можно было бы использовать во всех странах независимо от вида лекарственных препаратов и ингаляционных устройств [10].

Правовой контроль применения ингаляционных устройств

В Европе ингаляционные устройства для аэрозольной терапии контролируются Европейским лекарственным агентством (European Medicines Agency, ЕМА). В США контролирующим органом является Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (US Food and Drug Administration, FDA).

Врач, назначающий лечение,
обязан:

1. Знать типы устройств, которые доступны для доставки конкретных препаратов и классов препаратов.

2. Оценить преимущества и недостатки каждого устройства.

3. Выбрать устройства, которые пациент будет эффективно использовать.

4. Выбрать устройства, одобренные законодательными органами.

5. Научить пациентов правильному маневру вдоха, соответствующему назначенному устройству.

6. Регулярно проверять технику ингаляций, применяемую пациентом.

7. Во время каждого визита опрашивать пациента о соблюдении режима назначенной терапии.

8. Не переводить больного на другое устройство без согласования с пациентом и без последовательного обучения технике использования нового устройства доставки [10].

Что должен знать специалист, назначающий аэрозольную терапию

Для ингаляций используют ЛС, которые разрешены для применения в этих целях регуляторными органами.

Листок-вкладыш к препарату должен допускать или рекомендовать ингаляционный путь введения.

Независимо от личного опыта врача и рекомендаций так называемой старой школы в настоящее время для ингаляций не рекомендованы водорастворимые глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон), Эуфиллин, антигистаминные препараты, многие антибактериальные препараты.

Создание произвольных смесей препаратов для ингаляций, не оговоренное в листке-вкладыше или стандартах оказания медицинской помощи, недопустимо.

Для ингаляционной терапии используют следующие группы ЛС [10].

  • Традиционные препараты для аэрозольной доставки:
  • короткодействующие бета-2-агонисты (КДБА);
  • длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА);
  • антихолинергические средства;
  • ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС);
  • нестероидные противовоспалительные средства;
  • антибиотики;
  • муколитики.
  • Перспективные препараты (в стадии разработки для аэрозольной доставки):
  • инсулин для лечения диабета;
  • генные векторы для лечения муковисцидоза;
  • вакцины против кори и вируса папилломы человека;
  • химиотерапевтические препараты для лечения рака легких;
  • новые формы антибиотиков;
  • антипротеазы для лечения муковисцидоза и дефицита альфа-1-антитрипсина;
  • морфин для облегчения боли;
  • эрготамин для облегчения головной боли.
Читайте также:  Рекомендуемые анестетики при бронхиальной астме

В программе «Глобальная инициатива по лечению и профилактике бронхиальной астмы» (Global Initiative for Asthma, GINA) и в рекомендациях Британского торакального общества (British Thoracic Society, BTS) содержится требование: при назначении ингаляционной терапии следует оценить умение пациента пользоваться ингаляционной техникой и соблюдение им режима дозировки [11].

В действительности 76% больных, использующих ДАИ, и 49–54% пациентов, применяющих ДАИ, активируемые вдохом (ДАИ-АВ), допускают во время процедуры как минимум одну ошибку [12]. Порошковые ингаляторы (ПИ) применяют неправильно от 4 до 94% больных, а 25% никогда не обучались их корректному использованию. Распространенные ошибки при применении ПИ – недостаточно глубокий выдох перед ингаляцией (не достигающий функциональной остаточной емкости) и недостаточно мощный и глубокий вдох [13]. При использовании ДАИ обычно возникают проблемы, связанные с неполной координацией вдоха и активацией ингалятора [14].

Перечислим параметры, характеризующие возможности систем доставки:

  • объем отгруженной дозы – количество препарата (мкг), высвобождаемое из ингалятора в процессе его активации. С практической точки зрения важен показатель воспроизводимости дозы, то есть точности отгрузки (недостаток контейнерных ПИ);
  • респирабельная фракция – количество препарата (в % от разовой дозы или мкг), поступающее в дыхательные пути, причем преобладающее количество частиц препарата, составляющих эту фракцию, имеет размер 5 мкм и менее. Увеличение респирабельной фракции является стратегической задачей, для чего контролируется техника ингаляции, дополнительно используются спейсеры, холдинг-камеры, лицевые маски;
  • легочная фракция – количество препарата (в % от разовой дозы или мкг), распределяющееся преимущественно в центральных и нижних отделах дыхательных путей, размер частиц препарата – 2–5 мкм. Терапевтический эффект при бронхиальной астме связан с действием частиц именно такого размера;
  • альвеолярная фракция – количество препарата c размером частиц менее 2 мкм, которое достигает альвеол и, абсорбируясь, попадает в системный кровоток, увеличивая тем самым суммарную биодоступность препарата.

Один из главных параметров эффективности ингаляционного устройства – степень депонирования ЛС в дыхательных путях, которая зависит от системы ингаляционной доставки и колеблется от 4 до 60% отмеренной дозы [15].

На депонирование аэрозоля в дыхательных путях влияют следующие факторы:

  • размеры частицы;
  • аэродинамический диаметр;
  • морфология ротоглотки;
  • морфология гортани;
  • объем вдоха;
  • скорость воздушного потока при вдохе;
  • скорость перемещения ингалируемых веществ [10].

Частицы размером более 5 мкм c максимальной долей вероятности будут скапливаться в ротоглотке и проглатываться [16]. В какой-то степени это результат инерции, связанной с массой частицы: способность частиц перемещаться со струей воздуха уменьшается, когда последняя меняет направление от ротоглотки к нижним дыхательным путям. Важно минимизировать депонирование ИГКС в ротоглотке, чтобы снизить риск местных побочных эффектов, таких как охриплость голоса и кандидоз ротовой полости.

Частицы размером 4–5 мкм депонируются в первую очередь в бронхах, а более мелкие остаются в воздушной струе и достигают периферических отделов дыхательных путей и альвеол. На периферии легких скорость воздушного потока меньше, и частицы депонируются преимущественно за счет осаждения (седиментации), когда «выпадают» под воздействием гравитации. Большинство частиц размером 0,1–1 мкм перемещаются по принципу броуновского движения и депонируются после столкновения со стенкой дыхательных путей. Чем больше время пребывания аэрозоля в мелких периферических дыхательных путях, тем активнее депонирование за счет седиментации и броуновского движения. Задержка дыхания после ингаляции аэрозоля увеличивает время его нахождения в дыхательных путях и усиливает депонирование в периферических отделах. Частицы аэрозоля, которые не осели в дыхательных путях, выводятся с выдыхаемым воздухом [16]. Для оценки аэродинамических характеристик исследуемых препаратов используют импакторы. С их помощью моделируется in vitro вдох пациента и производится количественный анализ частиц препарата, собранных на ступенях импактора.

Скорость перемещения ингалируемых частиц обычно определяется скоростью инспираторного потока, что влияет на вероятность оседания аэрозоля в ротоглотке и гортани [17]. Чтобы минимизировать депонирование в верхних дыхательных путях и усилить доставку ЛС в легкие при использовании ДАИ со спейсером или без него либо ДАИ-АВ, пациент должен делать вдох медленно. После глубокого выдоха ребенок должен сделать полный вдох за 2–3 с, а взрослый – за 4–5 с. Это обеспечивает скорость потока

30 л/мин, которая считается идеальной при использовании ДАИ. В случае применения ПИ пациент должен сделать глубокий и мощный вдох, чтобы преодолеть внутреннее сопротивление ингалятора и генерировать аэрозоль. ПИ также требуют турбулентной энергии для дезагрегации ЛС во время маневра вдоха и создания мелкодисперсной дозы. Чем выше скорость инспираторного потока, тем эффективнее дезагрегация частиц аэрозоля.

Ингаляционные устройства можно разделить на пять групп [10].

1. ДАИ – ингалятор под давлением, отмеряющий дозу (применяется самостоятельно, со спейсерами, с аэрокамерами, оснащенными клапаном).

2. ДАИ-АВ (ингалятор «Легкое Дыхание», Аутохалер).

3. ПИ – ингаляторы сухого порошка или дозирующие порошковые ингаляторы (капсульные, резервуарные, блистерные).

4. «Мягкие» аэрозоли (soft-mist) (Респимат).

5. Небулайзеры (струйные, ультразвуковые, электронно-сетчатые).

Преимущества и недостатки разных типов ингаляционных устройств приведены в табл. 1 [10].

Дозирующие аэрозольные ингаляторы

ДАИ были введены в практику в 1956 г. как первые портативные многодозовые устройства для ингаляции бронходилататоров и по сей день остаются наиболее распространенными и часто назначаемыми [18].

До недавнего времени ЛС, ингалируемые с помощью ДАИ, содержали хлорфторуглеродный пропеллент (ХФУ). Однако, несмотря на давно известные отрицательные свойства фреона, на дальнейшую судьбу фреонсодержащих ДАИ (ДАИ-ХФУ) повлияли не медицинские, а экологические проблемы.

Образование «озоновой дыры» в стратосфере, приводящей к увеличению частоты таких заболеваний, как катаракта, рак кожи, ХОБЛ, связали с широким использованием фреона во многих областях деятельности человека, в том числе в медицине. В 1987 г. был подписан Монреальский протокол «Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя». В протоколе жестко регламентировано ограничение производства различных озоноистощающих химических веществ, в частности фреона. При подписании Монреальского протокола был оговорен ряд жизненно важных областей, в которых не представлялось возможным немедленно прекратить использование фреона, не заменив его новым пропеллентом (это касалось и медицинских аэрозолей для лечения БА).

Почти 10 лет 1400 исследователей (90 лабораторий из 10 стран) вели работу по поиску нового пропеллента. Был проведен анализ 15 000 субстанций, прежде чем эксперты пришли к выводу, что единственно приемлемая альтернатива ХФУ в медицинской практике – гидрофторалканы (ГФА) – ГФУ-134а и ГФА-227.

В связи с заменой ХФУ на ГФА потребовалось изменить конструкцию ингалятора, чтобы сохранить характеристики генерируемого аэрозоля, и заменить материалы, из которых были выполнены отдельные детали ингалятора. Значительные изменения претерпела и формула ЛС. Неизменной осталась только сама субстанция. В ходе многочисленных исследований была подтверждена пригодность обоих пропеллентов – ГФА-134а и ГФА-227 – для медицинских целей. Доказано, что они являются инертными веществами, не взаимодействующими с компонентами аэрозольных лекарственных форм и имеющими нулевой озоноразрушающий потенциал. Введение новых пропеллентов не влияло на стабильность ЛС.

В результате изучения токсичности ГФА-134а (норфлуран) было установлено, что по профилю безопасности он аналогичен пропеллентам на основе ХФУ.

В конце 1995 г. Комитет ЕС по патентованным медицинским продуктам (СРМР) заключил, что ГФА-134а и ГФА-227 представляют собой «приемлемую альтернативу ХФУ, используемым в настоящее время в медицинских целях, включая дозированные аэрозольные ингаляторы для лечения астмы».

В ходе клинических испытаний ДАИ-ГФА было установлено, что:

  • ЛС – жидкость, а не суспензия, поэтому не требуется тщательно встряхивать ингалятор, нет необходимости и переворачивать канистру вверх дном;
  • при актуации ДАИ-ГФА пропеллент с ЛС образует легкое облачко, а не струю со значительной скоростью;
  • для стабилизации раствора ЛС используются спирт и цитратные присадки, что определяет привкус ингалируемого препарата, впрочем, он быстро исчезает;
  • температура ЛС достаточно высокая (соответствует условиям хранения ДАИ), что не вызывает ирритативных эффектов;
  • в отличие от фреоновых ДАИ в канистре не остаются неиспользованные дозы препарата;
  • доза ингалируемого препарата не зависит от температуры окружающей среды.

Кроме того, доклинические и клинические испытания бесфреоновых препаратов выявили положительные свойства ГФА. Наиболее интересное из них – увеличение дисперсности аэрозоля и соответственно респирабельной фракции ингалируемых ЛС [19]. Например, некоторым ИГКС свойственно увеличение доли мелких частиц, которые не оседают в ротоглотке, а проникают глубоко в дыхательные пути. В результате перераспределения крупно- и мелкодисперсных фракций в аэрозоле может меняться эквипотентная доза ИГКС, его системная активность. В результате снижается риск побочных эффектов [20].

В большинстве европейских стран ДАИ-ХФУ полностью заменены на ингаляторы с другим пропеллентом. После 2013 г. ДАИ-ХФУ не будут использоваться в США.

При использовании ДАИ около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров ( 60 л/мин. В исследованиях показано, что дети дошкольного возраста с БА иногда испытывают затруднения при использовании некоторых ПИ, поскольку не могут создать инспираторный поток необходимой мощности. К тому же инспираторный поток снижается при обострениях БА [10].

Среди ПИ, используемых для лечения БА, представляет интерес новый для России порошковый ингалятор Изихейлер, который является оригинальной разработкой компании «Орион Фарма» (Финляндия). В России в 2011 г. зарегистрированы, а с 2012 г. доступны Формотерол Изихейлер 12 мкг/120 доз и Будесонид Изихейлер 200 мкг/200 доз.

В других странах более 15 лет помимо названных применяются изихейлеры, содержащие сальбутамол и беклометазон.

Изихейлер – это дозирующий порошковый ингалятор с относительно высоким внутренним сопротивлением. Испытания in vitro показали, что доставка дозы происходит единообразно и точно, начиная с минимального потока при вдохе через ингалятор 28 л/мин [30, 31].

При ингаляции препарата из дозирующего порошкового ингалятора Изихейлера генерируются частицы размером более 5 мкм. Считается, что предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий его равномерное распределение в крупных и дистальных бронхах, для взрослых 1–5 мкм [32], для детей 1,1–3 мкм [33, 34]. Чем больше таких частиц генерируется при ингаляции, тем эффективнее распределение препарата в легких. Использование Изихейлера обеспечивает лучшее распределение ЛС по сравнению с аэрозольными ингаляторами (рис. 1) [30].

В условиях in vitro определяли депозицию препаратов при использовании пяти моделей ПИ: Спирива ХандиХалер, Реленза Дискхалер, Сальбутамол Изихейлер, Пульмикорт Турбухалер и Форадил Аэролайзер. Эту депозицию сравнивали с величиной регионарной депозиции, полученной в ходе исследований in vivo со сцинтиграфией.

Как показали результаты исследования, в условиях in vitro средний процент общей легочной депозиции препарата при использовании ингалятора Спирива ХандиХалер составил 17,3 ± 1,2, Реленза Дискхалер – 22,6 ± 1,1, Сальбутамол Изихейлер – 29,0 ± 1,1, Пульмикорт Турбухалер – 28,0 ± 3,0, Форадил Аэролайзер – 21,7 ± 1,2. Установлена корреляция между величиной депозиции, полученной в условиях in vitro, и величиной регионарной депозиции, полученной в ходе исследований in vivo. Данное исследование продемонстрировало высокую (29%) легочную депозицию препарата с использованием изихейлеров, что выгодно отличает их от других ПИ [35].

Кроме того, проводилось сравнение депонирования в легких ЛС при ингаляции с помощью ПИ Изихейлер и ДАИ + спейсер у 12 здоровых добровольцев. Отмечено преимущество формы доставки Изихейлер (рис. 2) [36].

Техника использования ингалятора

Порядок применения ПИ Изихейлера, равно как и любого аэрозольного ингалятора, следующий:

1. Снять защитный колпачок ингалятора.

2. Встряхнуть устройство, удерживая его в вертикальном положении.

3. Нажать на устройство, медленно сдавливая его между большим и указательным пальцами до появления характерного щелчка, чтобы отмерить дозу лекарственного средства. Затем вернуть устройство в исходную позицию.

4. Сделать медленный выдох до комфортного уровня для опорожнения легких. Не делать выдох в ингалятор!

5. Вдох должен быть мощным с самого начала. Не следует постепенно наращивать скорость вдоха. Вдох необходимо продолжать до полного заполнения легких.

6. В конце вдоха вынуть ингалятор изо рта и сомкнуть губы. Задержать дыхание насколько возможно, но не менее 10 с, затем сделать выдох.

8. Если необходимо проингалировать еще 1 дозу препарата будесонид, повторить шаги 2–7.

9. Закрыть мундштук Изихейлера защитным колпачком.

Применение ингалятора Изихейлер: результаты клинических исследований

Основным преимуществом устройства Изихейлер является стабильная доставка одинаковой дозы ЛС, независимо от возраста пациента, тяжести течения БА или от того, как используется устройство. При постоянно стабильной дозе, доставляемой пациентом с помощью ингалятора Изихейлер, любые изменения в течении БА обусловлены самим заболеванием, а не дефектами дозирования. Это важно как для пациента, так и для врача-специалиста, назначающего ему противоастматические средства, поскольку позволяет достичь лучшего результата лечения заболевания [37].

Для оценки приверженности терапии был проведен метаанализ приемлемости устройства Изихейлер при лечении БА в сравнении с другими ингалирующими устройствами [38]. Были собраны данные по 9 клиническим исследованиям с участием 802 пациентов, применявших ЛС с помощью Изихейлера, ДАИ (со спейсерным устройством или без него) и ПИ Турбухалер и Дискхалер.

Предметом изучения стали пять аспектов:

  • удобство использования;
  • легкость обучения, как применять устройство;
  • простота дозирования;
  • легкость ингаляции;
  • выбор устройства пациентом.

Терапевтическая эквивалентность Изихейлера с устройствами сравнения была подтверждена во всех исследованиях. Кроме того, результаты метаанализа показали, что устройству Изихейлер отдают предпочтение по всем анализируемым аспектам. Наиболее четко выраженным преимуществом устройства Изихейлер названо удобство использования (p

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

П ри заболеваниях дыхательных путей (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и др.) основной способ введения лекарственных препаратов – ингаляция медицинских аэрозолей ( b 2–агонисты, антихолинергические препараты, глюкокортикостероиды, кромоны). Ингаляционные устройства представляются наиболее логичными и эффективными, так как лекарственный препарат непосредственно направляется к тому месту, где он должен действовать – в дыхательные пути. Можно выделить следующие преимущества ингаляционного способа введения лекарств: более быстрое начало действия лекарственного средства, требуется меньшая доза препарата, снижается риск развития побочных эффектов.

Любая ингаляционная техника предназначена для доставки лекарственного препарата в дыхательные пути. Одним из главных параметров эффективности ингаляционного устройства является такая величина, как депозиция (т.е. отложение) препарата в дыхательных путях. Легочная депозиция препаратов при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60% от отмеренной дозы.

Основные механизмы депозиции – инерционное столкновение, седиментация (оседание) и диффузия (Swift, 1985). Депозиция аэрозоля путем инерционного столкновения происходит, когда инерция частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока. Такой механизм имеет место в верхних дыхательных путях, в глотке, гортани и в местах бифуркации дыхательных путей. Седиментация (оседание) ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие. Седиментация увеличивается при задержке дыхания и при медленном, спокойном дыхании. Броуновская диффузия является важнейшим механизмом, ответственным за депозицию в легких частиц размерами менее 0,5 мкм. Такая депозиция имеет место в дистальных, газообменных отделах легких и составляет очень малую долю общей легочной депозиции терапевтического аэрозоля.

Основным фактором, определяющим депозицию частиц в дыхательных путях, является размер частиц аэрозоля. В аэрозольной медицине принято использовать следующие понятия:

  • Срединный массовый аэродинамический диаметр частиц (mass median aerodynamic diameter: MMАD) – определяется тем, что половина массы аэрозоля содержится в частицах большего диаметра, а другая половина – в частицах меньшего диаметра.
  • Респирабельные частицы – частицы с аэродинамическим диаметром Дозированные аэрозольные ингаляторы
Читайте также:  Дыхательные упражнения при бронхиальной астме детям видео

Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) являются наиболее известными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Первый ДАИ Medihaler™ был изготовлен в 1956 г., сначала в стеклянном, а с 1963 г. – в алюминиевом корпусе (Huchon, 1997).

В классическом ДАИ под давлением содержатся микронизированный препарат в виде суспензии и пропеллент фреон (Ф), представляющий собой хлорфторуглерод (chlorofluorocarbon – CFC). Кроме того, для смазывания клапана и сохранения лекарственного вещества в виде суспензии в состав ДАИ входит также и сурфактант (рис. 1). Обычно лишь около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (менее 5 мкм).

Рис. 1. Генерация аэрозоля с помощью ДИ. А — канистра, В — клапан, С — мундштук

Достоинствами ДАИ является их удобство, портативность, быстрота выполнения процедуры, низкая стоимость. Высвобождаемая из ДАИ доза препарата хорошо воспроизводима. Однако несмотря на относительную простоту, ДАИ имеют серьезные недостатки. Главные проблемы связаны с использованием фреона, который создает высокоскоростное «облако» аэрозоля (скорость более 30 м/с) в течение короткого отрезка времени. Высокая скорость аэрозоля приводит к массивной депозиции препарата на задней стенке глотки (около 80%), в то время как легочная депозиция обычно не превышает 10% от отмеренной дозы; еще около 10% дозы остается в ингаляторе (Newman et al., 1984). Другим недостатком, связанным с фреоном, является его низкая температура (до –30°С), что при его контакте с мягким небом может приводить к рефлекторному прерыванию вдоха – так называемый эффект холодного фреона.

Еще одно последствие высокой скорости аэрозоля – сложность координации вдоха с высвобождением препарата из ингалятора. Неправильно используют ДАИ от 8 до 54% всех больных бронхиальной астмой (БА) (мета–анализ Cochrane et al., 2000). Правильная ингаляционная техника позволяет добиться значительного эффекта при доставке препарата в легкие. У больных с хорошей координацией вдоха и высвобождения аэрозоля легочная депозиция препарата (18,6%) почти втрое больше, чем у пациентов с неадекватной техникой использования ДАИ (7,2%) (Newman et al., 1991). Обучение больных правилам ингаляции значительно снижает остроту проблемы координации, хотя до 20% всех пациентов все же не способны правильно пользоваться ДАИ. Озабоченность вызывает то, что даже медицинский персонал при демонстрации ингаляционной техники допускает порой не меньше ошибок, чем больные (табл. 1).

Оптимальная техника ингаляции – медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) с последующей задержкой дыхания до 10 сек (Pedersen, 1996). При этом требуется встряхивать ДАИ перед каждой ингаляцией: лекарственный препарат в резервуаре ингалятора находится в виде суспензии, а по тому необходимо равномерно распределять его перед ингаляцией.

К недостаткам ДАИ относятся также постепенное снижение эффективности препарата по мере его хранения и непредсказуемые колебания его дозы после использования заданного количества доз – «феномен остатка». Данный феномен означает, что после высвобождения номинальных 200 доз препарата в камере ДАИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует (June, 1997), что негативно влияет на результативность терапии в целом.

Наконец, существенный недостаток классических ДАИ – наличие в них фреонов, участвующих в повреждении озонового слоя атмосферы, что ведет к глобальному потеплению климата («парниковый эффект»).

Для замены фреонов были предложены другие пропелленты – гидрофторалканы (HFA–134a) (June, 1997). В отличие от фреона, HFA не содержит атома хлора, не вызывает разрушения озонового слоя, имеет очень низкую химическую реактоспособность; период сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, и к тому же он обладает меньшим (примерно в 6 раз) потенциалом создания «парникового эффекта» (Tashkin, 1998). Новый пропеллент HFA абсолютно не токсичен, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах (Leach, 1997). Создание новых ДАИ с пропеллентом HFA привело не просто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии ДАИ. В бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора (для его стабилизации используется этанол, олеиновая кислота или цитраты). Новшество сделало ненужным предварительное взбалтывание содержимого ингалятора, однако больной может ощущать появившийся привкус алкоголя.

Достоинством бесфреоновых ДАИ является создание низкоскоростного «облака» аэрозоля, что приводит к значительно меньшей депозиции препарата в ротоглотке и меньшему риску развития эффекта холодного фреона (температура «облака» около 3°С) (Lipworth, 2000). Бесфреоновые ДАИ лишены таких недостатков классических ДАИ, как потеря дозы, «феномен остатка»; они могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды (June, 1997).

Создание новых ДАИ с наполнителем HFA позволило также уменьшить и размер частиц аэрозоля. Например, MMAD частиц, образуемых ДАИ с беклометазоном–HFA, значительно меньше, чем у обычного ДАИ с беклометазоном–Ф – 1,1 мкм против 3,5 мкм (Lipworth, 2000). Изменение размера частиц аэрозоля влияет на величину легочной депозиции препарата. Так, при использовании ДАИ беклометазона–HFA депозиция у больных БА достигает 56% по сравнению с 4% при применении ДАИ беклометазона–Ф (Leach, 1998). Очевидно, такое различие требует пересмотра доз ингаляционных глюкокортикостероидов – для обеспечения контроля симптомов БА с помощью ДАИ беклометазона–HFA достаточно дозы в 2,6–3,2 раза меньше обычной (Lipworth, 2000).

ДАИ, активируемые вдохом, были созданы для преодоления проблемы координации вдоха и активации ингалятора. К таким ингаляторам относятся Autohaler (3M Pharmaceutical), Easy–Breath (зарегистрирован в России под названием «Легкое Дыхание», Baker Norton) и Breath–Operated Inhaler (Baker Norton). Их главным отличием является пружинный механизм, который взводится либо открытием колпачка (Легкое Дыхание, рис. 2), либо поднятием специального рычажка (Autohaler). В ответ на вдох (средний инспираторный поток 20 и 30 л/мин) в течение 0,2 с происходит высвобождение дозы препарата. Легочная депозиция препаратов достигает значений в 2 раза больших по сравнению с обычными ДАИ (18–21%) (Newman, 1991).

Рис. 2. Устройство ДАИ А — клапан, В — пружина, С — диафрагма, D — пусковое устройство, E — держатель баллончика

Клинические исследования показали, что больные очень быстро обучаются ингаляционной технике с использованием ДАИ, активируемых вдохом (Crompton & Duncan, 1989). В исследовании Lenney et al. (2000) хорошая техника ингаляции с помощью ДАИ «Легкое Дыхание» и Autohaler была продемонстрирована у 91% больных. Кроме того, активируемые вдохом ДАИ являются устройствами, которым больные чаще всего отдают предпочтение по сравнению со всеми другими системами для ингаляций.

Комбинация ДАИ со спейсерами

Спейсер представляет собой объемную камеру, которая соединяет дозированный ингалятор и дыхательные пути больного. Спейсеры позволяют решать проблемы координации вдоха пациента и высвобождения лекарственного препарата, а также уменьшить орофарингеальную депозицию препарата и связанные с ней местные побочные эффекты. Выполняя роль аэрозольного резервуара, спейсеры замедляют скорость струи аэрозоля и увеличивают время и дистанцию пути аэрозоля от ДАИ до рта пациента, в результате чего в дыхательные пути больного проникают частицы малого размера, а более крупные оседают на стенках камеры (рис. 3).

Рис. 3. Схема спейсеров. А — ДИ, В — камера спейсера, С — однонаправленный клапан, D — загубник (сверху), Е — маска

Спейсеры снижают риск эффекта «холодного фреона» и преждевременного прекращения вдоха. Техника использования спейсеров намного проще по сравнению с ДАИ, что делает возможным их применение у пациентов практически всех возрастных категорий, включая и детей.

Оптимальной техникой ингаляции аэрозоля через спейсер является глубокий медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) или два спокойных глубоких вдоха (до 4–5 вдохов для детей) после высвобождения одной дозы в камеру небулайзера, или даже обычное спокойное дыхание – для детей. Достоинством спейсера является возможность отсрочки выполнения ингаляции после высвобождения препарата до нескольких секунд без снижения клинического эффекта аэрозольной терапии. Однако очень длительная пауза (более 5–10 секунд) снижает количество респирабельных частиц, поэтому следует стремиться к максимально быстрому выполнению вдоха после активации ингалятора, особенно при использовании спейсеров малого объема. Необходимо также помнить: ингаляция аэрозоля из спейсера должна производиться после каждого высвобождения препарата в камеру спейсера (одна доза – один вдох).

Все спейсеры значительно снижают орофарингеальную депозицию лекарственных препаратов – до 17% (Newman SP et al., 1984), что ведет к уменьшению местных побочных эффектов при использовании глюкокортикостероидов (кандидоз и дисфония) и системных эффектов при применении b 2–агонистов вследствие уменьшения абсорбции препарата со слизистых желудочно–кишечного тракта.

Спейсеры приводят к значительному увеличению депозиции препарата в легких по сравнению с ДАИ (в 2–4 раза). По данным исследований с использованием радиоактивной метки, легочная депозиция препаратов при ингаляции через систему спейсер–ДАИ составляла 21–45% (Newman SP et al., 1984; Pierart et al., 1999).

Объем спейсера является важной характеристикой. Считается, что спейсеры большого объема (750 мл: Volumatic, Nebuhaler) более эффективны по сравнению со спейсерами меньших объемов. Однако Agerhort и Pedersen (1994) показали сходную клиническую эффективность ингаляционного будесонида при сравнении ингаляций через Babyspacer (200 мл, 23 см) и Nebuhaler (750 см, 23 см), а в исследовании Bisgaard et al. (1995) поликарбоновые спейсеры по степени эффективности были расположены в следующем порядке: Babyhaler (350 мл, 23 см), Nebuhaler и Aerochamber (145 мл, 11 см). Эти данные говорят в пользу того, что эффективность спейсера определяется не столько объемом, сколько его длиной.

Металлические спейсеры (Nebuchamber), по сравнению с пластиковыми (поликарбоновыми) системами, обладают антистатическими свойствами, т.е. не имеют электростатического заряда на своей поверхности и не вызывают повышенного осаждения частиц аэрозоля (Barry & O’Callaghan, 1999). Электростатический заряд является значимым фактором, влияющим на выход аэрозоля при использовании пластиковых спейсеров. Для решения данной проблемы предлагается создание антистатического покрытия на поверхности спейсера, что может быть достигнуто либо «примированием» устройства лекарственным препаратом, либо обработкой спейсера ионными детергентами. «Примирование» нового или вымытого спейсера создается впрыскиванием в него нескольких доз из ДАИ (обычно около 15 доз), вследствие чего образуется тонкий антистатический слой (Pedersen, 1996). Обработка спейсера ионными детергентами является очень эффективным методом: она обеспечивает повышение легочной депозиции препаратов от 11,5 до 45,6% – в 4 раза (Pierart et al., 1999).

Оборудование спейсеров лицевыми масками позволяет использовать данный тип доставки аэрозоля у детей до 3 лет (O’Callaghan & Barry, 1995).

Основным недостатком спейсеров является их относительная громоздкость, что затрудняет их использование больными вне дома.

Первым порошковым ингалятором (ПИ) явился ингалятор Spinhaler, созданный для доставки в легкие высоких доз кромогликата натрия (Bell et al., 1971). Новый тип ингалятора сразу привлек к себе внимание, так как в основу работы устройства был положен принцип высвобождения лекарственного препарата в ответ на инспираторное усилие больного (активация вдохом). Тем самым решалась проблема координации.

ПИ используют лекарственное вещество в сухом виде (порошок), которое при помощи энергии вдоха пациента доставляется в его дыхательные пути. В ПИ препарат находится в виде больших агрегатов (около 60 мкм) либо в чистом виде – Turbuhaler (AstraZeneca), либо, в большинстве случаев, в соединении с носителем – лактозой или бензоатом натрия – Циклохалер (Пульмомед). Во время вдоха больного в ингаляторе создаются турбулентные потоки и часть лекарственного вещества, проходя через устройство, «разбивается» до частиц респирабельных размеров. Эти респирабельные частицы сухого вещества аэродинамически более стабильны, нежели частицы ДАИ, так как транспортируются в легкие со скоростью потока воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют своего размера и формы после высвобождения из устройства, а по тому обеспечивают большую депозицию препарата в легких – до 40% (табл. 2). Частицы, которые не подверглись микронизации, в т.ч. и с носителем, оседают в ротоглотке, причем для ПИ орофарингеальная депозиция по–прежнему остается довольно значимой проблемой (50–80%) (Pedersen, 1996).

Достоинствами ПИ являются (как и у ДАИ) их портативность, компактность, удобство и относительная простота использования (не у всех моделей!). В отличие от ДАИ порошковые ингаляторы не используют фреоны. Нельзя не отметить, что переход на бесфреоновые формы ингаляционных устройств в течение последнего десятилетия значительно стимулировал появление новых моделей ПИ.

Зависимость функционирования ПИ от инспираторного потока больного может быть не только достоинством (хорошая координация), но и недостатком, поскольку доставка препарата в дыхательные пути может находиться в прямой связи с величиной инспираторного потока. Некоторые ПИ для преодоления сопротивления ингалятора требуют относительно высокого инспираторного потока (60 л/мин), что иногда становится проблемой при их использовании у детей и в случаях тяжелого бронхоспазма. Например, Newman et al. (1991) показали, что при использовании Turbuhaler (AstraZeneca) легочная депозиция тербуталина составляла 35% при инспираторном потоке 60 л/мин и 8,9% – при потоке 15 л/мин. Другой проблемой ПИ, связанной с инспираторным усилием больного, является более высокая вариабельность высвобождаемой дозы препарата по сравнению с ДАИ. Ингалятор Aerolizer (Novartis), ранее называвшийся Ciclohaler, имеет умеренное сопротивление, что позволяет применять его при более низких инспираторных потоках (30 л/мин) (Chew et al., 2001). Однако эффективность Aerolizer также зависит от величины потока. В исследовании in vitro показано снижение фракции респирабельных частиц с уменьшением инспираторного потока: MMAD аэрозольных частиц составлял 7,2 и 5,3 мкм при потоках 40 л/мин и 80 л/мин, соответственно (Zanen et al., 1992).

Новые ПИ, такие как HandiНaler (Boehringer Ingelheim) и Clickhaler (ML Laboratories PLC), не меняют свой профиль функционирования и при таких низких потоках, как 15–30 л/мин (Chodosh et al., 2001; Newhouse et al., 1999).

Эффективность работы практически всех ПИ зависит от инспираторного потока. В свою очередь, инспираторный поток через ингаляционную систему зависит от двух факторов – внутреннего сопротивления устройства и инспираторного усилия пациента. По уровню внутреннего сопротивления потоку ПИ можно расположить в следующем порядке: Inhaler M (Boehringer Ingelheim) > Easyhaler (Orion) > Turbuhaler (AstraZeneca) > Novolizer (Sofotec) > Diskus (GlaxoSmithKline) > Aerolizer (Novartis) > Diskhaler (GlaxoSmithKline) > Rotahaler (GlaxoSmithKline) (Fyrnys et al., 2001). Низкое сопротивление устройства, безусловно, дает возможность достичь высокого инспираторного потока при менее интенсивном усилии больного и позволяет использовать ПИ с низким сопротивлением даже при тяжелом бронхоспазме.

С другой стороны, при ингаляции через ПИ с низким сопротивлением инспираторный поток может достичь очень высоких значений, вследствие чего депозиция респирабельных частиц в ротоглотке значительно увеличивается, а в периферических дыхательных путях – снижается. Поэтому, например, оптимальные значения легочной депозиции достигаются при использовании ПИ с высокими-средними внутренними сопротивлениями потоку: Turbuhaler (20–35%), Novolizer (20–32%), Easyhaler (18– 29%), а худшие показатели – при использовании ПИ с низкими сопротивлениями: Rotahaler (6–11%), Spinhaler (6–12%), Diskhaler (11–15%).

При использовании ПИ больным рекомендовано вдыхать через устройство с максимальным усилием – такой прием позволяет обеспечить максимальный инспираторный поток, что ведет к повышению респирабельной фракции аэрозоля. Однако, с другой стороны, очень быстрая ингаляция снижает депозицию в периферических отделах бронхиального дерева, что особенно актуально для ПИ с низким сопротивлением. Задержка дыхания после ингаляции, наклон головы и вдох от уровня более низких легочных объемов не влияют на эффективность ПИ (Pedersen, 1996). Необходимо помнить, что при использовании ПИ пациент не должен выдыхать в ингалятор перед ингаляцией, чтобы не «выдуть» дозу из ингалятора.

По типу дозирования лекарственного препарата все ПИ можно разделить на несколько классов (Цой, 1997; Огородова, 1999):

  • однодозовые капсульные
  • мультидозовые резервуарные
  • мультидозовые блистерные.
Читайте также:  Бронхиальная астма куда обратится

Самые ранние модели ПИ (Rotahaler и Spinhaler) и более современные (Aerolizer и Handihaler) используют желатиновую капсулу с лекарственным препаратом. Достоинством капсульных моделей ПИ является точность дозирования препарата, компактный размер устройств, защита лекарственной субстанции от влажности, возможность назначения большой дозы препарата (до 20–30 мг) и низкая стоимость ингалятора. К недостаткам можно отнести неудобство, связанное с частой заправкой ингалятора, и технические проблемы: неадекватное вскрытие капсулы, застревание капсулы в камере ингалятора и возможность ингаляции частиц капсулы (Nielsen et al., 1997). Необходимость заправки ПИ перед каждой ингаляцией не становится большой проблемой при ингаляции бронхолитиков пролонгированного действия – формотерола (Foradil Aerolizer) или тиотропиума бромида (Spiriva HandiНaler), когда требуется использование ингалятора не чаще 1–2 раз в сутки, однако это может вызвать достаточные неудобства при использовании ПИ с другими препаратами, требующими ингаляции чаще 3 раз в сутки.

Более удобны с этой точки зрения мультидозовые резервуарные ПИ (Turbuhaler, Easyhaler, Novolizer, Clickhaler, Airmax, Pulvinal, Циклохалер, Twisthaler), которые по концепции дозирования приближаются к ДАИ. Недостатки резервуарных ПИ – вариабельность дозы, ограничение дозы размером резервуара, сложность устройства и более высокая стоимость. Кроме того, проблемой данного класса ПИ является их влагочувствительность. Абсорбция влаги из окружающей среды или во время использования ингалятора пациентом может повлиять на взаимодействие между частицами препарата или носителя, значительно уменьшив образование респирабельного аэрозоля.

Компромиссом между капсульными и резервуарными ПИ являются мультидозовые блистерные ПИ, в которых используется несколько запакованных в блистеры доз, в виде диска (4 и 8 доз) – Diskhaler или полоски (60 доз) – Diskus. Блистерные ингаляторы успешно решают проблему защиты лекарственного вещества от влаги и обеспечивают довольно высокую точность дозирования.

Немаловажный аспект использования ПИ – их простота и удобство. Наиболее сложной системой является Diskhaler, использование которого требует выполнения особого 5–ступенчатого алгоритма. Достаточно просты Easyhaler, Clickhaler и Airmax™, которые по своей форме напоминают ДАИ. Впрочем, и сама процедура ингаляции через них требует таких же навыков, как при использовании ДАИ: встряхивание и нажатие на дно устройства (или просто открывание мундштука – при использовании Airmax) с последующим вдохом. Такой фактор, как наличие цифрового счетчика доз (Turbuhaler, Easyhaler, Clickhaler, Novolizer, Diskus), также значительно облегчает использование ПИ и улучшает комплайнс к ингаляционной терапии.

Самую длительную историю использования имеют небулайзеры – они применяются уже почти 150 лет. Слово «небулайзер» происходит от латинского «nebula» (туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 г. для обозначения «инструмента, превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей» (Muers, 1997). Один из первых портативных «аэрозольных аппаратов» был создан J.Sales–Girons в Париже в 1859 г. Небулайзеры тогда использовали в качестве источника энергии струю пара, и применялись они для ингаляции паров смол и антисептиков у больных туберкулезом.

В настоящее время в зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, различают два основных типа небулайзеров: 1) струйные или компрессорные, пневматические – использующие струю газа (воздух или кислород); 2) ультразвуковые – использующие энергию колебаний пьезокристалла.

Продукция аэрозоля в ультразвуковом небулайзере практически бесшумная и более быстрая по сравнению со струйными. К числу недостатков относятся: неэффективность образования аэрозоля из суспензий и вязких растворов; как правило, больший остаточный объем; повышение температуры лекарственного раствора во время небулизации и вероятность разрушения структуры лекарственного препарата (Nikander, 1994).

Преимущества небулайзеров: легкая техника ингаляция (спокойное дыхание), отсутствие потребности в форсированном маневре, возможность использования системы даже при самых тяжелых состояниях (астматический статус), у пожилых и у детей, при двигательных расстройствах, при нарушениях уровня сознания.

Достоинством небулайзеров является возможность доставки большой дозы препарата (в случае необходимости во время ингаляции допускается использование кислорода).

Задачей ингаляционной терапии при помощи небулайзера является продукция аэрозоля с высокой пропорцией (> 50%) респирабельных частиц (менее 5 мкм) в течение довольно короткого временного интервала, обычно не более 10–15 минут (Muers, 1997).

Эффективность продукции аэрозоля, свойства аэрозоля и его доставка в дыхательные пути зависят от типа небулайзера, его конструкционных особенностей, объема наполнения и остаточного объема, величины потока рабочего газа, «старения» небулайзера, сочетания системы компрессор–небулайзер и др. (Авдеев, 2001).

Несмотря на сходный дизайн и конструкцию, небулайзеры разных моделей могут существенно отличаться по своим показателям. В исследовании Loffert et al. (1994) при сравнении 17 типов струйных небулайзеров in vitro было установлено, что различия в выходе аэрозоля достигали 2 раз, в величине респирабельной фракции аэрозоля – 3,5 раз, а в скорости доставки частиц респирабельной фракции препаратов – 9 раз. В другом исследовании при сравнении эффективности доставки аэрозоля (8 небулайзеров) было показано, что средняя депозиция препарата в легких различалась в 5 раз, а средняя орофарингеальная депозиция – в 17 раз (Thomas et al., 1991).

Типы струйных небулайзеров. Различают три основных типа струйных небулайзеров (Knoch & Sommer E. 2000).

Конвекционный (обычный) небулайзер является наиболее распространенным типом систем доставки. Такой небулайзер производит аэрозоль с постоянной скоростью, во время вдоха происходит вовлечение воздуха через Т–трубку и разведение аэрозоля. Аэрозоль поступает в дыхательные пути только во время вдоха, а во время выдоха аэрозоль попадает во внешнюю среду, т.е. происходит потеря большей его части (около 55–70%) (Jackson W.F., 1998). Легочная депозиция препаратов при использовании таких небулайзеров относительно невелика – до 10%.

Небулайзеры, активируемые вдохом (известные также, как небулайзеры Вентури): продуцируют аэрозоль постоянно на протяжении всего дыхательного цикла, однако высвобождение аэрозоля усиливается во время вдоха. Такой эффект достигается благодаря поступлению дополнительного потока воздуха во время вдоха через специальный клапан в область продукции аэрозоля, общий поток увеличивается, что ведет и к увеличению образования аэрозоля. Таким образом, соотношение выхода аэрозоля во время вдоха и выдоха увеличивается (до 70:30), повышается количество вдыхаемого препарата, снижается потеря препарата, а время небулизации сокращается (Jackson W.F, 1998). Небулайзеры Вентури позволяют добиться вдвое большей депозиции препарата в дыхательных путях по сравнению с обычным небулайзером (до 19%) (Devadason SG, 1997).

Небулайзеры, синхронизованные с дыханием (дозиметрические небулайзеры), производят аэрозоль только во время фазы вдоха. Генерация аэрозоля во время вдоха обеспечивается при помощи электронных сенсоров потока либо давления, и теоретически выход аэрозоля во время вдоха достигает 100%. Основным достоинством дозиметрического небулайзера является снижение потери препарата во время выдоха (Nicander, 1997).

Новые виды ингаляционных систем

Ингалятор Respimat (Boehringer Ingelheim) является представителем нового класса ингаляционных систем – жидкостных дозированных ингаляторов (Ganderton, 1999). Устройство имеет съемные картриджи, поворот корпуса взводит пружину. При активации ингалятора раствор проходит через сопло с двумя сходящимися каналами. На выходе из них образуются две жидкостных струи, их столкновение друг с другом формирует медленнодвижущееся «облако» аэрозоля (10 м/с). Устройство имеет компактный дизайн и снабжено цифровым счетчиком доз. Легочная депозиция аэрозоля при использовании достигает 45%, а орофарингеальная депозиция колеблется от 26 до 54% (Dolovich, 1999).

На сегодняшний день практически все рассмотренные выше системы доставки аэрозолей имеют не только достоинства, но и недостатки (табл. 3). Аэрозольные технологии – бурно развивающееся направление медицины. Практически каждый год на мировом рынке появляется несколько новых ингаляционных устройств, приближающих нас к заветной цели – созданию «идеального ингалятора». Идеальный ингалятор характеризуют свойства аэрозольного «облака», удобство устройства для больного и общие фармакологические аспекты (Ganderton, 1999).

Условно требования к идеальному ингалятору можно представить следующим образом.

1. Свойства аэрозольного «облака».

  • Генерация аэрозольного «облака» должна быть независимой от инспираторного потока больного.
  • Генерация аэрозоля должна быть довольно продолжительной, в среднем время генерации аэрозоля более 1 секунды позволяет решить проблему координации вдоха.
  • Аэрозоль должен состоять из частиц менее 5 мкм. Частицы меньших размеров необходимы для доставки препарата в периферические отделы дыхательных путей. Возможность варьировать средний размер частиц аэрозоля и распределение может стать дополнительным преимуществом.
  • Скорость аэрозольного «облака» должна быть низкой для снижения орофарингеальной депозиции препарата и обеспечения большей доставки препарата в легкие.

2. Удобство использования ингалятора пациентом.

  • Простота использования.
  • Размеры, близкие к размерам ДАИ.
  • Ингалятор должен содержать большое количество доз (более 50).
  • Предпочтительно наличие цифрового счетчика доз.

3. Общие фармакологические аспекты.

  • Разумная цена ингаляционного устройства.
  • Ингалятор должен создавать одинаковую дозу препарата на протяжении всего срока использования, не быть подверженным контаминации и иметь длительный срок службы.
  • Отсутствие пропеллента.

1. Swift DL. Aerosol characteristics and generation. In: Moren F, Dolovich MB, Newhouse MT, et al., eds. Aerosols in medicine; principles, diagnosis and therapy. Elsevier Science (Biomedical Division), New York, 1985; 53–76

2. Task Group on Lung Dynamics. Deposition and retention models for internal dosimetry of the human respiratory flow; tract. Health Physics 1966;12:173–208.

3. Goldberg J, Freund E, Beckers B, Hinzmann R. Improved delivery of fenoterol plus ipratropium bromide using Respimat( compared with conventional metered dose inhaler. Eur Respir J 2001; 17: 225– 232.

4. Huchon G. Metered dose inhalers part and present: advantages and limitations. Eur Respir Rev 1997; 7: 41, 26– 28.

5. Newman SP, Millar AB, Lennard–Jones TR, et al. Improvement of pressurised aerosol deposition with Nebuhaler spacer device. Thorax 1984; 39:935–941

6. Cochrane MG, Bala MV, Downs KE, Mauskopf J, Ben–Joseph RH. Inhaled corticosteroids for asthma therapy. Patient compliance, devices, and inhalation technique. Chest 2000; 117: 542– 550.

7. Newman SP, Weisz AWB, Talaee N, et al. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax 1991; 46:712–716

8. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why. Respi Med 1996; 90: 69– 77.

9. June D. Achieving to change: challenges and successes in the formulation of CFC–free MDIs. Eur Respir Rev 1997; 7, 41: 32– 34.

10. Tashkin DP. New devices for asthma. J Allerg Clin Immunol 1998; 101: S409– S416.

11. Leach CL. Safety asessment of the HFA propellant and the new inhaler. Eur Respir Rev 1997; 7: 41, 35– 36.

12. Lipworth BJ. Targets for inhaled treatment. Respir Med 2000; 94(suppl D): S13– S16.

13. Leach CL. Safety asessment of the HFA propellant and the new inhaler. Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways. Respir.Med. 1998; 92(Suppl.A): 3– 8.

14. Lenney J, Innes JA, Crompton GK. Inappropriate inhaler use: assessment of use and patient preference of seven inhalation devices. EDICI. Respir Med 2000; 94: 496– 500.

15. Crompton G, Duncan J. Clinical assessment of a new breath–actuated inhaler. Practitioner 1989;233:268–9.

16. Newman SP, Millar AB, Lennard–Jones TR, et al. Improvement of pressurised aerosol deposition with Nebuhaler spacer device. Thorax 1984; 39:935–941

17. Pierart F, Wildhaber JH, Vrancken I, Devadason SG, Le Souel PN. Washing plastic spacers in household detergent reduces electrostatic charge and greatly improves delivery. Eur Respir J 1999; 13: 673– 678.

18. Agertoft L, Pedersen S. Influence of spacer device on drug delivery to young children with asthma. Arch Dis Child 1994;71:217–20.

19. Bisgaard H, Anhoj J, Klug B, Berg E. A non–electrostatic spacer for aerosol delivery. Arch Dis Child 1995;73:226–30.

20. Barry PW, O’Callaghan C. The output of budesonide from spacer devices assessed under simulated breathing conditions. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1205– 1210.

21. Barry PW, O’Callaghan C. The optimum size and shape of spacer devices for inhalational therapy. J Aerosols Med 1995;8:303–5.

22. Bell JH, Hartley PS, Cox JSG. Dry powder aerosols. I. A new powder inhalation device. J Pharm Sci 1971; 78: 176– 180.

23. Newman SP, Moren F, Trofast E, Talaee N, Clarke SW. Terbutaline sulphate Turbuhaler effect of inhaled flow rate on drug deposition and efficacy. Int J Pharmaceutics 1991;74:209–13

24. Chew NY, Chan HK. In vitro aerosol performance and dose uniformity between the Foradile Aerolizer and the Oxis Turbuhaler. J Aerosol Med 2001 Winter; 14: 495–501

25. Zanen P, van Spiegel PI, van der Kolk H, Tushuizen E, Enthoven R. The effect of the inhalation flow on the performance of a dry powder inhalation systems. Int J Pharmaceut 1992; 81: 199– 203.

26. Chodosh S, Flanders JS, Kesten S, Serby CW, Hochrainer D, Witek TJ Jr. Effective delivery of particles with the HandiHaler dry powder inhalation system over a range of chronic obstructive pulmonary disease severity. J Aerosol Med 2001 Fall; 14: 309– 315.

27. Newhouse MT, Nantel NP, Chambers CB, Pratt B, Parry–Billings RN, Parry–Billings M. Clickhaler (a novel dry powder inhaler) provides similar bronchodilation to pressurized metered–dose inhaler, even at low flow rates. Chest. 1999; 115: 952– 956.

28. Fyrnys B, Stang N, Wolf–Heuss E. Stability and performance characteristics of a budesonide powder for inhalation with a novel dry powder inhaler device. Curr Opin Pulm Med 2001; 7(suppl 1): S7– S11.

29. Огородова ЛМ. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология 1999; № 1: 84– 87.

30. Цой АН. Преимущества и недостатки приспособлений для индивидуальной ингаляционной терапии. Пульмонология 1997; № 3: 71– 74.

31. Nielsen KG, Auk IL, Bojsen K, Ifversen M, Klug B, Bisgaard H. Clinical effect of Diskus dry–powder inhaler at low and high inspiratory flow–rates in asthmatic children. Eur Respir J 1998; 11: 350– 354.

32. Muers M.F. Overview of nebulizer treatment. Thorax 1997; 52 (Suppl.2): S25– S30.

33. Sales–Girons J. Traitement de la phtisie pulmonaire par l’inhalation des liquides pulverises et apr les fumigation de gudron. Paris, F. Savy, 1859; p. 528.

34. Nikander K. Drug delivery systems. J Aerosol Med 1994; 7(Suppl 1): S19– 24

35. Muers M.F. The rational use of nebulizers in clinical practice. Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 189– 197.

36. Авдеев С.Н. Использование небулайзеров в клинической практике. Русский Медицинский Журнал 2001; 9, № 5(124): 189– 196.

37. Loffert D.T., Ikle D., Nelson H.S. A comparison of commercial jet nebulisers. Chest 1994; 106: 1788– 1793.

38. Thomas S.H., O’Doherty M..J., Page C.J., Nunan T.O., Bateman N.T. Which apparatus for inhaled pentamidine? A comparison of pulmonary deposition via eight nebulisers. Eur.Respir.J. 1991; 4: 616– 622.

39. Knoch M., Sommer E. Jet nebulizer design and function. Eur.Respir.Rev. 2000; 10: 183– 186.

40. Jackson W.F., Nebulised Pulmocort therapy. A scientific and practical review. Clinical visison Ltd, Oxford 1998: p. 83.

41. Devadason S.G., Everald M.L., Linto J.M., Le Souef P.N. Comparison of drug delivery from conventional versus «Venturi» ulizers. Eur.Respir.J. 1997; 10: 2479– 2483.

42. Nicander K. Adaptive aerosol delivery: the principles. Eur.Respir.Rev. 1997; 7: 385– 387

43. Ganderton D. Targeted delivery of inhaled drugs: current challenges and future goal. J Aerosol Med 1999(Suppl 1) 12: S3– S8.

44. Dolovich MB. New propellant–free technologies under investigation. J Aerosol Med 1999; 12(Suppl 1):S9–S17.

источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *