Монография подготовлена профессором Астафьевой Натальей Григорьевной и коллективом авторов кафедры клинической иммунологии и аллергологии (И.В. Гамова, Е.Н. Удовиченко, И.А. Перфилова, Д.Ю. Кобзев, О.С. Наумова, М.С. Капишникова, И.Э. Михайлова, Г.Н. Стрилец, М.Б. Варгин). Научное издание содержит полное и всестороннее исследование проблемы современной терапии бронхиальной астмы и предназначено для педиатров, врачей общей практики, терапевтов, аллергологов-иммунологов, ординаторов, врачей других специальностей.
В работе, посвященной классическим и инновационным подходам к фармакотерапии бронхиальной астмы, рассмотрены и проанализированы с позиций доказательной медицины взгляды на диагностику, контроль и последние достижения в терапии бронхиальной астмы, включая антицитокиновую терапию и моноклональные антитела. Детально освещены вопросы организации образовательных программ для врачей и пациентов.
Издание построено согласно требованиям, предъявляемым к научным изданиям, и состоит из 8 глав, введения и заключения. В вводном разделе рассматриваются приоритетные задачи по изучению бронхиальной астмы и позиции Брюссельской декларации и других международных и национальных документов по разработке стратегий профилактики и лечения этой легочной патологии. В первой главе описаны проблемы гетерогенности астмы. Четко и глубоко представлены механизмы развития болезни во второй главе книги. Третий раздел, посвященный эволюции классификации от степени тяжести к уровню контроля, позволяет рассматривать проблему контроля заболевания как ключевую проблему ведения пациентов. Четвертая глава характеризует особенности адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, которые рассматриваются как основа базисной терапии, позволяющей контролировать клинические проявления бронхиальной астмы у большинства больных. Далее, в главе пятой, авторы акцентируют внимание на приверженности к терапии для оптимизации контроля на примерах известных и сравнительно новых препаратов, а также стратегий их использования для повышения комплаентности пациентов. С появлением новых знаний о фенотипах и эндотипах тяжелой бронхиальной астмы в главе 6 представлена концепция персонализированной медицины. Определение индивидуальных генетических и функциональных особенностей пациента, индивидуальный учет молекулярной неоднородности заболеваний человека дает возможность развивать новые тенденции в терапии тяжелой рефрактерной астмы с использованием моноклональных антител, антицитокиновой терапии.
Авторы акцентируют внимание на том, что для лучшего менеджмента астмы все заинтересованные стороны (включая специалистов, врачей первичного звена, медицинских сестер, диетологов, психологов, самих пациентов через пациентские организации, представителей фарминдустрии, политиков) должны быть интегрированы в решение приоритетных задач по выявлению и устранению всех барьеров, препятствующих доступности диагностики и важнейших лекарственных средств при астме и аллергии лицам с низким социально-экономическим статусом.
В монографии проведен глубокий анализ как данных современной литературы, так и собственных исследований по образованию в сфере астмы и аллергии, современным технологиям обучения, оценке эффективности образовательных программ для разных целевых аудиторий (глава 7). Логичным продолжением этой темы становится анализ подготовки врача в области знаний и умений по аллергии и астме (глава 8). Авторами подчеркивается важность признания специальности аллерголога, выделения ее в самостоятельную врачебную дисциплину. Аллергология/клиническая иммунология, по мнению авторов, – это интегральная основная специальность, стоящая в одном ряду с терапией, педиатрией и хирургией. Подчеркивается большой положительный опыт преподавания аллергологии в России с точки зрения требований к врачебной деятельности в аллергологии. Важно, что текущая экспертная оценка проблем развития образования по аллергологии совпадает с периодом глубоких преобразований и модернизации всего медицинского образования, что дает надежду на успех подготовки врача по аллергологии-иммунологии. Процессы формирования компетентности врача как субъекта будущей профессиональной деятельности в сфере клинической иммунологии, астмы и аллергии касаются новых ролей субъектов образовательного процесса, особенно студентов, определения степени влияния преподавателей на процессы развития образовательной среды и формирования личности, и, безусловно, тех перемен, которые связаны с методическим обеспечением образовательного процесса с учетом развития новых информационных технологий, процессов аккредитации специалистов. Безусловно, издание коллективом саратовских аллергологов монографии «Гетерогенная астма: как лечить, чему учить» под редакцией профессора Н.Г. Астафьевой является важным событием для врачей разных специальностей и преподавателей вузов.
источник
Гетерогенность и фармакотерапия бронхиальной астмы По материалам Европейского респираторного общества
Примечательно, что по своей частоте вирусная инфекция при БА не отличается от уровня ее распространенности в общей популяции, но эти больные отвечают на нее более интенсивной реакций, что утяжеляет прогноз. Тяжелое обострение при этом становится главной причиной смерти при БА [21].
Пока еще незыблемым фундаментом для новых подходов в тактике фармакотерапии БА остается комбинированная терапия ГКС и ингаляционными β2-агонистами [6], предпочтительнее в едином ингаляторе (Symbicort Maintenance and Reliever Therapy – SMART-тактика).
Общеизвестно действие ГКС на воспалительные аллергические реакции, которое довольно быстро реализуется через генетический аппарат: в клетках легких через несколько минут происходит деацетилирование ядерных гистонов, вследствие чего подавляются воспалительные гены NFκB; через 2 ч количество мРНК антивоспалительного энзима – фосфатазы протеинкиназы (МКР-1) увеличивается в 10 раз, а через 4 ч – и количество самого белка. Через 2 ч также увеличивается число β2-рецепторов в легких вследствие активации соответствующих генов. ГКС способны угнетать гены и цитокинов, и хемокинов через 6-12 ч in vitro , уменьшать количество эозинофилов в мокроте у больных уже через 6 ч, бронхоконстрикцию – через 2 ч. Однако не следует забывать о нежелательных лекарственных реакциях ГКС: орофарингеальном кандидозе, заложенности носа, носовых кровотечениях, редких проявлениях анафилаксии, гиперчувствительности, глаукомы (уровень доказательности А); к ним с 2003 года добавлены снижение костной плотности при длительном применении у взрослых (уровень С), задержка роста у детей (уровень А), катаракта у пожилых (уровень С), капилляропатия и истончение кожи (уровень В).
Среди новых аспектов возникает гипотеза «прямого» эффекта стероидов на гладкие мышцы бронхов и их сократимость [13], так как оба компонента обструкции требуют внимания и разграничения – воспаление и гиперреактивность бронхов. Эта тенденция может рассматриваться как альтернативная воспалительной теории у некоторых больных. Физиология мышечного сокращения и роль в ней ГКС могут расширить представления о «секретной жизни стероидов»: подразумевается прямой физиологический эффект – влияя на мембраны или каналы миоцитов, транспорт кальция, контрактильные белки, цитоскелет. Что предпочтительнее и более выгодно – антивоспалительные эффекты или непосредственная релаксация гладких мышц стероидами – остается пока еще не ясным [16].
Аспект взаимодействия между рекомендуемым сочетанием ГКС и пролонгированных β2-агонистов (long-acting β-agonist – LABA) продолжает дополняться преимуществами такого сочетания. На уровне доказательной медицины показано, что применение единого ингалятора с препаратами флутиказон + салметерол (Серетид, GlaxoSmithKline) или будесонид + формотерол (Симбикорт, AstraZeneca) обеспечивают лучший контроль, чем увеличение дозы ингаляционных ГКС при отсутствии контроля над астмой [12]. Однако между двумя препаратами LABA – салметеролом и формотеролом – выявлены отличия, которые позволяют считать формотерол более оптимальным для применения.
Салметерол, как частичный агонист β2-рецепторов – имеет медленное начало действия, более пролонгированные системные побочные эффекты; замечено незначительное, но достоверное увеличение смертности в афроамериканской популяции (у 26 000 больных), что может определяться генетическим полиморфизмом или неудачами сопутствующего применения ингаляционных ГКС [3].
Формотерол, полный агонист β2-рецепторов (связывает рецептор, а также липофильную и гидрофильную части мембран) оказывает и быстрое, и пролонгированное действие, что позволяет применять его и для неотложной помощи (доказательства его скорой помощи получены у 18 124 больных, уровень доказательности А); имеет дозозависимую эффективность, побочные реакции от формотерола менее длительны, но возможно утяжеление течения обострения и не исключаются смертельные исходы. Дополнительными эффектами формотерола считают снижение плазменной экссудации через активацию β2-рецепторов эндотелиальных клеток посткапиллярных венул, именно в зоне этой локализации происходит главная утечка плазмы – формотерол закрывает «окна» в них [2], он также подавляет выход β2-макроглобулина в мокроту (плазменный маркер воспаления и проницаемости), стабилизирует тучные клетки и снижает их толерантность к ГКС. Формотерол также подавляет «кислородный взрыв» в нейтрофилах через β2-рецепторы, что способствует защите окружающих тканей от окислительного стресса и выброса супероксидного радикала; снижению содержания нейтрофилов и их дегрануляции в мокроте, бронхах, бронхоальвеолярном лаваже; снижает концентрацию цитокина IL-8. Поэтому единый ингалятор ГКС + LABA подавляет воспалительные реакции практически во всех клеточных популяциях: в нейтрофилах, тучных клетках, эпителиоцитах, эозинофилах и лимфоцитах [3]. Эти эффекты еще полнее реализуются через бронходилатацию – при потенцировании стероидами экспрессии β2-рецепторов, защите их от толерантности и более интенсивном ответе на β2-агонисты. Единый ингалятор снижает потребность в системных ГКС, улучшает функцию внешнего дыхания и обеспечивает лучший контроль у детей 4-11 лет, хотя причины этого неясны. Возможно, БА у них более лабильна. С другой стороны, именно применение единого ингалятора с двумя препаратами рекомендуется при первых признаках потери контроля над астмой – возрастании использования ингаляторов короткого действия больными (по потребности), что позволяет своевременно купировать начало скрытого обострения в бронхах.
Очевидно, что перспективы более эффективной диагностики и фармакотерапии БА будут связаны с расшифровкой сути различных ее эндотипов в сочетании с индивидуальными клиническими, биохимическими, генетическими характеристиками каждого больного. Научные перспективы этого направления связаны с пониманием роли эндотипов астмы и поисками новых молекулярных мишеней.
Список литературы находится в редакции
источник
1 КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 ГЕТЕРОГЕННОСТЬ АЛЛЕРГИИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ НОВИКОВА В.И.*, НОВИКОВ П.Д.*, ТИТОВА Н.Д.** *УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Республика Беларусь **ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», Республика Беларусь Резюме. Проведен анализ роли аллергических реакций в патогенезе бронхиальной астмы у детей. Показана гетерогенность этих реакций, формирующих разные фенотипы астмы. На примере аллергии к грибковым аллергенам приведены данные о IgE-зависимых и IgE-независимых аллергических реакциях. На грибковые аллергены у больных атопической астмой легкой и средней степени тяжести выявлены 7 различных вариантов иммунозависимых аллергических реакций как с наличием IgЕ-антител в крови, так и при их отсутствии с участием антител других изотипов и/или сенсибилизации гранулоцитов и лимфоцитов. Сделан вывод, что атопическая астма у детей может реализовываться без IgE-зависимого механизма. Ключевые слова: бронхиальная астма, аллергия, дети. Abstract. The analysis of the allergic reactions role in the pathogenesis of bronchial asthma in children has been performed. The heterogeneity of these reactions, forming different phenotypes of asthma has been shown. The data about IgEdependent and IgE-independent allergic reactions on the pattern of allergy to fungal allergens have been presented. Seven different types of immunodependent allergic reactions to fungal allergens both with the presence of IgEantibodies in blood and in their absence with the participation of other isotopes antibodies and/or granulocytes and lymphocytes sensibilization have been revealed in patients with atopic asthma of mild and moderate degree of severity. It has been concluded that atopic asthma in children can be realized without IgE-dependent mechanism. Key words: bronchial asthma, allergy, children. В докладах GINA и в последнем консенсусе по бронхиальной астме у детей [1] утверждается воспалительная природа БА, и этим обосновывается противово спалительная терапия глюкокортикостероидами. При этом БА рассматривается как однородное заболевание без учета присущей ей гетерогенности механизмов, фенотипов и эндотипов. Основой воспаления при аллергической астме служит гиперреактивность дыхательных путей на аллергены и соответственно аллергическое воспаление, механизмы которого отличаются от неспецифического, предшествующая заболеванию, подавление которой любыми средствами предупреждает развитие БА. По определению Д.К. Новикова [2]: «БА гетерогенное хроническое рецидивирующее заболевание дыхательных путей, клинически проявляющееся приступами удушья, основой которых служит обратимая обструкция бронхов, развивающаяся из-за их повышенной аллергической и неаллергической гиперчувствительности и гиперреактивности на аллергены и неспецифические факторы, которые индуцируют бронхоспазм, гиперсекрецию и отек слизистой оболочки бронхов». В данном определении заболевания подчеркивается конкретный характер нарушений функции дыхательных путей: их обратимая обструкция, в наиболее выраженной форме являющаяся причиной основного клинического признака — удушья. Указывается на главную причину этой обструкции гиперреактивность бронхиального дерева на аллергены или неспецифические провоцирующие факторы, реализующие ее соответственно специфическим аллергическим или неспецифическим псевдоаллергическим путями. 110
2 ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, 4 Разнообразие аллергиков и индукторов обуславливает гетерогенность механизмов астмы, в связи с чем у детей выделяют фенотипы БА: аллергическая астма, вирусиндуцированная, вызванная физической нагрузкой, неспецифическая [1]. Хроническое персистирующее воспаление наблюдается и при других легочных и нелегочных заболеваниях, но причины, механизм его различаются. Несмотря на универсальность основополагающих механизмов, воспаление в каждом конкретном случае уникально по своим проявлениям [3]. Это зависит от генотипических особенностей больного и вида индуктора воспаления или аллергена. Основой аллергической астмы служит аллергическое воспаление, отличающееся от других его вариантов тем, что включает специфические механизмы адаптивного иммунитета [4]. Аллергия и IgE-зависимые реакции при астме Принято считать, что основной формой БА у детей является атопическая, обусловленная IgЕ-опосредованными механизмами. Так, на уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА как детей, так и взрослых [4], по другим данным, у 90% детей имеет место атопическая форма БА [5]. Ведущее значение в ее развитии занимает немедленный, реагинзависимый тип аллергических реакций, связанный с выработкой IgE-антител, что приводит к появлению реакций гиперчувствительности I типа. Однако отмечается, что наряду с IgE-антителами в аллергических реакциях I типа могут участвовать IgG4-антитела и при таком варианте иммунного ответа часто поражаются альвеолы легких [2]. Неатопическую форму астмы имеют 20-30% детей, и эта форма астмы, как правило, протекает более тяжело [6]. Согласно концепциям патогенеза БА [1, 5] в ее развитии участвуют специфические (иммунные, IgE-опосредованные) и неспецифические механизмы, которые кодируются генетически, что приводит к образованию различных конституциональных типов людей атопического типа (имеющих гены, кодирующие в основном специфические механизмы или специфические и неспецифические) и псевдоатопического (с преимущественным наличием неспецифических механизмов). Вариабельность клинико-патогенетических вариантов атопических заболеваний объясняется тем, что гены, кодирующие признаки атопии, располагаются на разных хромосомах и передаются по наследству независимо друг от друга [5, 6]. В настоящее время известно, что за регуляцию синтеза IgE ответственны субпопуляции Тх-клеток, выделяющих специфические цитокины, влияющие на В-клетки продуценты антител. Получены убедительные данные, что при БА имеет место дисбаланс в системе Т-хелперов преобладание Т-хелперов 2-го типа и относительное снижение активности Т-хелперов 1-го типа. Цитокины, в частности гамма-интерферон, индуцируют дифференцировку Th0 в направлении Th1 и ингибируют формирование Th2 клеток [6, 7]. Th2 продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ- 6, ИЛ-10, ИЛ-13, которые участвуют в развитии аллергического воспаления. ИЛ-4 и ИЛ-13 обладают способностью переключать В-клетки на синтез IgE. ИЛ-4 считается одним из центральных цитокинов аллергического ответа, так как играет главную роль в синтезе IgE. Между уровнем ИЛ-4 и IgE нашли положительную корреляционную взаимосвязь. Антагонистом ИЛ-4 является гамма-интерферон [7, 8]. ИЛ-10, ИЛ-13 вместе с ИЛ-4 ингибируют образование Th1 лимфоцитов. Ил-5 играет ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов, уровень его экспрессии коррелирует с маркерами активации как Т-лимфоцитов, так и эозинофилов [8]. Вариант иммунного ответа с преимущественным развитием Th1 или Th2 во многом зависит от генетических факторов, характера антигена, интенсивности взаимодействия антигена с Т-клеточным рецептором. Иммунный ответ на аллергены не ограничен образованием IgE, а также связан и с другими классами иммуноглобулинов [9]. Поскольку продукция IgE и эозинофильные реакции контролируются цитокинами, относящимися к Th2-типа, то ясно, что такой характер ответа должен предопределяться уже в раннем периоде жизни у детей, у которых в последующем развивается БА. Наследственные и средовые факторы, усиливающие INF-гамма 111
3 ответ в течение первых лет жизни, могут предотвращать развитие ранней сенсибилизации и снизить вероятность развития БА [2, 5]. Несмотря на признание атопического механизма как ведущего в формировании БА у детей, у части детей не выявлено четких доказательств атопии [9, 10]. У них не обнаруживаются признаки атопии (нормальный общий IgE, отрицательные кожные пробы, неотягощенная наследственность, отсутствие поражения кожи в возрасте до года и др.), в то время как диагноз БА у них не вызывает сомнения. Согласно определению Европейской академии аллергологов и клинических иммунологов (EAACI) понятие атопии следует рассматривать как наследственную предрасположенность к выработке IgE-антител на низкие дозы аллергенов и развитие таких типичных симптомов, как астма, риноконъюктивит, атопический дерматит (экзема) [11]. Астма в детском возрасте не является однородным заболеванием. Проведенное длительное исследование, начатое в 80-е годы, свидетельствует о наличии различных фенотипов «wheezing» (свистящего дыхания), а, следовательно, и астмы [12]. В работах некоторых авторов предлагается выделять два вида иммунного ответа по IgE-зависимому типу: атопический (выработка специфических IgE на низкие дозы сразу многих аллергенов), обычно развивающийся в раннем детстве, проявляющийся симтомами астмы, экземы, риноконъюктивита и неатопический IgE-ответ, требующий сильных антигенных стимулов, т.е. чтобы «неатопик» стал сенсибилизированным «аллергиком», требуется более высокий и/или длительный контакт с аллергеном, чем для атопиков. Этот неатопический IgE-ответ приводит к образованию IgE-антител в том же количестве, как и при «классическом» атопическом IgE-ответе, а иногда даже выше. Такой неатопический IgEответ развивается, как правило, на небольшой круг аллергенов и встречается у детей в более старшем возрасте без семейной предрасположенности [13]. Вопрос о том, может ли развиваться атопия у детей без IgE-антител, остается открытым. Однако младенческая экзема пример атопии, которая может быть и без IgE, которые у детей раннего возраста нередко отсутствуют. Реакции поздней клеточной фазы атопии при бронхиальной астме являются продолжением развития ее патохимической фазы. В последние годы классическая схема аллергических реакций дополнена представлением о поздней или отсроченной ее фазе, которая характеризуется неспецифическим и специфическим вовлечением в реакцию эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов. При позднем ответе роль специфических аллергенов нередко отходит на второй план, в формировании гиперреактивности бронхов участвует весь комплекс взаимодействующих друг с другом клеток в основном состоящий из нейтрофилов, эозинофилов, Т и В-клеток, моноцитов и макрофагов [2]. Поздняя воспалительная реакция вызвана индуцированным синтезом и секрецией активированными тучными клетками лейкотриенов, хемокинов и цитокинов. Эти медиаторы ответственны за рекрутирование Th2, эозинофилов, нейтрофилов и других лейкоцитов в очаг аллергического воспаления. Показано участие провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, TNFα, ИЛ-6, GM-CSF, хемокинов, продуцируемых мобилизованными в очаг моноцитами. Многие хемокины опосредуют не только хемотаксис клеток, но и секрецию гистамина и лейкотриенов базофилами. В очаге аллергического воспаления накапливаются цитокины Th2: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-3. В воспалительном инфильтрате преобладают эозинофилы и Th2 [14]. При бронхиальной астме эозинофилы обнаруживаются в большом количестве как в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, так и в биопсийном и аутопсийном материалах. При обострении заболевания наблюдается активация эозинофилов и повышенная секреция ими медиаторов. В специфических эозинофильных гранулах находятся четыре различных катионных белка: основной белок МВР (токсичен для гельминтов и опухолевых клеток, активирует тучные клетки, нейтрализует гепарин), эозинофильный катионный протеин ЕСР, эозинофильный нейротоксин-еdn [4]. Эозинофилы могут специфично взаимодействовать с аллергеном. У больных с эозинофилией по сравнению со здоровыми донорами число FcεRII повышено на эозинофилах низкой и нормальной плотности. Связывание аллергена молекулой IgE, ассоциированной с 112
4 ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, 4 эозинофилом, приводит к высвобождению эозинофильной пероксидазы и продукции тромбоцит-активирующего фактора. Эозинофилы человека также способны связывать мономерный и секреторный IgA, что было подтверждено при использовании иммунофлюоресцентного анализа на эозинофилах крови здоровых и больных аллергией. Через этот IgA они тоже могут взаимодействовать с аллергеном [2]. Нейтрофильный лейкоцит является первой эффекторной клеткой, появляющейся в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после введения аллергена, а другие эффекторные клетки воспаления появляются позже и характеризуют позднюю фазу ответа [14]. У больных со слабой выраженностью заболевания и непродолжительным сроком течения в слизистой оболочке содержится мало нейтрофилов, а с увеличением тяжести БА и длительности заболевания их количество повышается, что может быть связано как с поздней стадией патологического процесса, так и с наличием инфекции дыхательных путей. У атопиков на нейтрофилах имеются рецепторы (Mac-2/e и FcεRI) для IgE, а также высокоаффинные Fcγ для IgG, которые, связывая IgE- и IgG-антитела, обеспечивают специфическое взаимодействие нейтрофилов с аллергенами с последующей дегрануляцией [15, 16]. Аллергические IgE-независимые реакции при бронхиальной астме Цитотоксические и иммунокомплексные реакции при бронхиальной астме Эти реакции опосредованы IgG или IgM-антителами к антигенам клеточной поверхности и внеклеточного матрикса. Так как антитела взаимодействуют с антигенами на клетках своими Fab- фрагментами, то Fcфрагменты остаются свободными и активируют систему комплемента. В процессе активации комплемента образуется цитотоксический мембраноатакующий комплекс, разрушающий клетку-мишень. Аллергенами могут быть лекарственные препараты, пищевые добавки, химические вещества, бактериальные, вирусные антигены [2]. Помимо комплементзависимых реакций, существуют цитотоксические реакции без участия комплемента. Лизис клетки, покрытой антителами, могут вызывать любые лейкоциты, которые несут соответствующий Fcрецептор, связывающийся с Fc-фрагментом антитела. Взаимодействие эффекторных клеток (нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов, киллерных клеток) посредством своих Fc-рецепторов с фиксированными на клетках антителами, а затем с аллергенами приводит к продукции ими больших количеств цитокинов-медиаторов, выполняющих важную роль в процессе воспаления. При вдыхании экзогенных антигенов иммунные комплексы могут образовываться в легких. Такие реакции могут наблюдаться после повторного вдыхания антигенов грибкового происхождения или миграции личинок паразитов. Антитела к таким антигенам относятся преимущественно к классу IgG, а не IgE. Когда антиген поступает в организм аэрогенным путем, в альвеолах образуются локальные иммунные комплексы, что приводит к развитию воспаления. У некоторых детей клинические и лабораторные данные (аллергическая пневмония, динамика содержания иммуноглобулинов, повышенные уровни циркулирующих иммунных комплексов) свидетельствуют об участии иммунокомплексных реакций [9, 11]. Роль антител различных изотипов при астме Наряду с обычным немедленным IgЕзависимым механизмом основой приступа удушья при БА могут быть отсроченные (поздние) IgG-опосредо ванные аллергические реакции, развивающиеся через 4-12 ч после контакта с аллергеном [4]. Известно, что аллергические реакции немедленного типа могут быть связаны не только с IgE, но и с IgG4- ответом, т.к. обнаружены IgG4-антитела против многих аллергенов, хотя существует точка зрения, что их роль в развитии аллергических реакций незначительна [16]. Развитие БА обусловлено не только IgE, но и IgG-антителами [17]. Уровни IgG1, IgG2 антител к клещам выше у детей, имеющих положительные кожные тесты и IgE-антитела в сыворотке крови. Также была найдена высокая корреляция между IgE и IgG1, IgG2 антителами к аллергенам клещей [16]. Сделан вывод о том, что в начальный период брон хо констрикции следующий за кон- 113
5 тактом с аллергеном вовлекаются не только тучные клетки или IgE-зависимые реакции, но и IgG-зависимые реакции. Обнаружена значительная взаимосвязь между наличием антиген-специфичного IgA в бронхоальвеалярной жидкости и специфическими IgE- и IgA-антителами в сыворотке крови, а также отмечена возможность их независимого вовлечения в патогенез реакций поздней фазы [18]. IgА-антитела к аллергену домашней пыли были найдены нами [9] в сыворотке крови у 35,7% (39) детей из 109. У 15 из 39 (38,4%), детей с наличием IgА-антител к домашней пыли выявлялись и положительные кожные пробы к этому аллергену, причем у 12 детей были и IgЕ-антитела в сыворотке крови, К D.pteronyssinus антитела IgА выявлены у 27,5% (30) детей из 109. У 11 из 30 (36,6%) детей имелись IgА антитела и положительные кожные пробы IgG4-антитела в сыворотке крови к аллергену домашней пыли выявлялись у 39,4% больных детей с БА из 109, причем у 39,5% (17) из этих детей имелись и IgE антитела к домашней пыли (r=+0,5607, р 6 ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, 4 Участие IgE-антител в развитии аллергических реакций к грибковым аллергенам наблюдалось всего у 45,8% (38) детей из 83 (рис. 1), а у 45 детей (54,2%) обнаружены IgEнезависимые реакции. Следует отметить, что чисто IgE-зависимый механизм (т.е. без участия антител классов IgG 4 и IgA, сенсибилизированных гранулоцитов и лимфоцитов) имел место только у 12,1% (10) детей, сенсибилизированных к грибковым аллергенам. Спектр IgE-независимых реакций у детей на грибковые аллергены представлял собой комбинации различных вариантов аллергического иммунного ответа. Нередко встречался вариант сочетания IgG 4 — и IgA-антител и сенсибилизации гранулоцитов (у 16,9% детей) или лимфоцитов (у 14,7% детей). Гранулоцитарнолимфоцитарный вариант встречался у 13,3% детей, а наличие антител без клеточной сенсибилизации у 9,6% детей. Всего у 76,2% детей с астмой имелись различные варианты микогенной сенсибилизации и только 23,8% (26) всех обследованных детей с БА не имели в сыворотке крови ни специфических иммуноглобулинов классов IgE, IgG 4, IgA, ни сенсибилизации лимфоцитов или гранулоцитов к аллергенам грибов. Таким образом, нами установлена гетерогенность механизмов микогенной аллергии и выявлены следующие основные варианты иммунозависимых реакций на грибковые аллергены у детей. Микогенная аллергия часто протекает преимущественно по немедленному типу с участием IgE-антител, и повышение их уровня наблюдается у большинства больных. Грибы относятся к инфекционным аллергенам, но содержат в клеточных стенках меньше белков и липидов по сравнению с бактериями, а больше углеводных компонентов, поэтому титры IgG-антител невысокие, а в основном к ним накапливаются IgE-антитела и формируется устойчивая гиперчувствительность немедленного типа. Наряду с участием Th2, грибы активируют новые эпитопспецифические клоны Th1 типа Th17, продуцирующие семейство ИЛ- 17 и ряд других цитокинов, участвующих в иммунных реакциях [20]. Поэтому обычный ранний иммунный ответ при нарастающей стимуляции антигенами грибов (в случае прогрессирования процесса) неизбежно переходит в аллергический смешанного атопическогуморально-клеточного характера. Заключение Аллергические реакции при астме у детей гетерогенны, включают разные типы или фенотипы, нередко смешанные, что влияет на клинику заболевания. На грибковые аллергены у больных атопической астмой легкой и средней степени тяжести выявлены 7 различных вариантов иммунозависимых аллергических реакций как с наличием IgЕ-антител в крови, так и при их отсутствии с участием антител других изотипов и/или сенсибилизации гранулоцитов и лимфоцитов. У детей старшего возраста к аллергенам грибов чаще встречались антитела всех изотипов (IgE, IgG, IgA). Следовательно, на гетерогенность аллергических реакций у детей влияет возраст ребенка. Поэтому средства и методы лечения БА необходимо дифференцировать с учетом разно- Рисунок 1 Основные типы и варианты реакций к грибковым аллергенам у детей с бронхиальной астмой. 115
7 образия гуморально-клеточных механизмов аллергии. Литература 1. International consensus on (ICON) pediatric asthma / N. G. Papadopoulos [et al.] //Allergy Aug. Vol. 67, N 8. P Новиков, Д. К. Бронхиальная астма у взрослых и детей / Д. К. Новиков, В. И. Новикова, Э. А. Доценко. М. ; Витебск, с. 3. Саркисов, Д. С. Очерки истории общей патологии / Д. С. Саркисов. М. : Медицина, с. 4. Титова, Н. Д. Аллергия, атопия, IgE-антитела и концепция аллергенной сети / Н. Д. Титова // Иммунопатология, аллергология, инфектология С Балаболкин, И. И. Значение генетических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей / И. И. Балаболкин, О. Н. Брянцева // Иммунопатология, аллергология, инфектология С Association of the ADAM 33 gene with asthma and bronchial hyper-responsiveness / P. Van Eerdewegh [et al.] // Nature Jul. Vol. 418, N Р Зайцева, О. В. Роль у-интерферона гамма в генезе бронхиальной астмы у детей / О. В. Зайцева, В. В. Малиновская // Астма Т. 2, 2. С Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum E concentrations / D. G. Marsh [et al.] // Science May. Vol. 264, N Р Новикова, Н. Д. Спектр антител к бытовым и эпидермальным аллергенам в слюне и сыворотке крови детей с бронхиальной астмой / Н. Д. Новикова, П. Д. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология С Randerath, W. Kosten-nutzen-analise der behandlung von asthma bronchiale / W. Randerath, K. H. Ruhle // Allergologie Vol. 22. Р Аллергические болезни /Д. К. Новиков [и др.] ВГМУ : Витебск, с. 12. Wright, A. L. Analysis of epidemiological studies: facts and artifacts / A. L. Wright // Paediatric Respiratory Reviews Sep. Vol. 3, N 3. Р Атопический статус детей инвалидов по бронхиальной астме / Д. С. Коростовцев [и др.] // Аллергология С Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А. Г. Чечулина. М. : Атмосфера, с. 15. Expression of the High Affinity IgE Receptor by Neutrophils of Individuals with Allergic Asthma is Both Minimal and Insensitive to Regulation by Serum IgE / J. Mora [et al.] // Clin. Immunol Jul. Vol. 132, N 1. Р Human neutrophils express the high-affinity receptor for immunoglobulin E (Fc epsilon RI): role in asthma / A. S. Gounni [et al.] // FASEB J Apr. Vol. 15, N 6. Р Distribution of IgE and IgG antibody levels against house dust mites in schoolchildren and their relation with asthma / M. Shibasaki [et al.] // J. Asthma Vol. 34, N 3. Р Antigen-specific IgE and IgA antibodies in bronchial veolar lavage fluid are associated with stronger antigen-induced late phase reaction / R. S. Jr. Peebles [et al.] // Clin. Exp. Allergy Feb. Vol. 31, N 2. Р Титова, Н. Д. Комплексная диагностика различных вариантов микогенной аллергии при бронхиальной астме / Н. Д. Титова // Иммунопатология, аллергология, инфектология С Бережная, Н. М. Семейство интерлейкинов-17 / Н. М. Бережная, Р. И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология Т. 11, 3. С Поступила г. Принята в печать г. Сведения об авторах: Новикова В.И. д.м.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»; Новиков П.Д. д.м.н., доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»; Титова Н.Д. д.м.н., доцент кафедры поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования». Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, , г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК. Новиков Павел Дмитриевич. 116
источник
Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, как правило, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей и наличием таких симптомов, как свистящее дыхание, одышка, чувство сжимания в грудной клетке и кашель, с переменной частотой и интенсивностью, связанных с различным по степени нарушением экспираторного потока воздуха через дыхательные пути. Ограничение потока воздуха вызвано: спазмом гладких мышц и отеком слизистой оболочки бронхов, формированием слизистых пробок, а с течением времени, также с перестройкой стенки бронха. БА с точки зрения этиологии делится на аллергическую (чаще всего начинается в детском возрасте, часто сопутствуют другие атопические заболевания, обычно эозинофилия индуцированной мокроты и хороший ответ на ингаляционные ГКС) и неаллергическую (обычно у взрослых лиц, часто худший ответ на ингаляционные ГКС). Кроме того, выделяют фенотипы БА:
2) с постоянной бронхиальной обструкцией;
3) сопровождающейся ожирением.
При аллергической астме связывание аллергена со специфическими антителами IgE на поверхности тучных клеток высвобождает медиаторы (в том числе гистамин, протеолитические энзимы, цистеиновые лейкотриены), которые вызывают бронхиальную обструкцию. В некоторых случаях спустя 6–8 часов после ранней фазы аллергической реакции наступает поздняя фаза, в которой тучные клетки, базофилы и другие клетки высвобождают цитокины и хемокины, многократно усиливающие приток воспалительных клеток, в частности, эозинофилов, в бронхи. Патомеханизм неаллергической астмы до конца не исследован, но гистопатологическая картина похожа на аллергическую астму. Повреждение эпителия бронхов стимулирует процессы репарации, результатом чего является перестройка стенки бронхов, которая приводит к тому, что в особенно тяжелых случаях обструкция становится необратимой.
Факторы, вызывающие приступы и обострения БА или провоцирующие их персистирование: аллергены, инфекции дыхательных путей (в основном вирусные), загрязнение воздуха (в том числе табачный дым, аэрозоли, используемые в домашнем хозяйстве, пары красок и т. д.), физическая нагрузка, сильные эмоции, изменения погоды, ЛС (β-блокаторы, НПВП), еда и пищевые добавки.
Факторы, повышающие риск обострений БА: неконтролируемые симптомы БА (в т. ч., чрезмерное потребление β 2 -агонистов короткого действия (ежемесячно >1 упаковки, содержащей 200 доз), неправильное использование ингаляционных ГКС (несоблюдение приема назначенного пациенту препарата, неправильная техника ингаляции), низкий ОФВ 1 (особенно
Факторы риска фиксации бронхиальной обструкции: неиспользование ингаляционных ГКС, воздействие табачного дыма или других вредных веществ (в том числе на рабочем месте), низкий исходный ОФВ 1 , хроническая чрезмерная продукция секрета в дыхательных путях, эозинофилия мокроты или крови.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх
1. Субъективные симптомы : пароксизмальная одышка, в основном экспираторная (иногда ощущаемая как сжимание в грудной клетке), которая проходит спонтанно или под влиянием лечения; свистящее дыхание; сухой, приступообразный кашель (сопровождающий одышку или как единственный симптом [так называемый кашлевой вариант астмы]; изолированный кашель у взрослых редко является симптомом БА). У больных с аллергической БА сопутствуют симптомы других аллергических заболеваний, наиболее часто аллергического ринита. Субъективные и объективные симптомы имеют изменчивый характер и могут не проявляться за исключением эпизодов приступов и обострений БА.
2. Объективные симптомы : диффузные, двусторонние свистящие хрипы (в основном экспираторные) и сухие хрипы, удлиненный выдох (иногда симптомы, которые выслушиваются только при форсированном выдохе); во время обострений работа вспомогательных мышц и тахикардия. При очень тяжелом обострении аускультативные симптомы могут не наблюдаться (так называемое «немое легкое»).
3. Естественное течение : БА может возникнуть в любом возрасте. Если она начинается в зрелом возрасте, то чаще является неаллергической и имеет более тяжелое течение. В течение БА происходят обострения, которые развиваются внезапно (в течение нескольких минут или часов) или постепенно (в течение нескольких часов или дней) и без применения лечения могут привести к смерти. Многолетняя неконтролируемая БА приводит к прогрессирующей, необратимой обструкции дыхательных путей.
Дополнительные методы исследования
1. Спирометрия: у большинства пациентов результат базовой спирометрии находится в пределах нормы. Для БА характерна обструкция, в особенности с изменчивой интенсивностью (существенные колебания между очередными исследованиями, или под влиянием лечения); при бронходилатационной пробе — существенное улучшение ОФВ 1 и/или ФЖЕЛ (≥200 мл и ≥12 % от должного) и часто даже устранение обструкции (при тяжелой БА или при БА с ремоделированием бронхов обструкция может быть необратимой), а также гиперреактивность бронхов при провокационной пробе с метахолином или гистамином. В особых случаях диагноз можно подтвердить с помощью специфических провокационных проб с аллергеном, ацетилсалициловой кислотой, присутствующими на рабочем месте факторами, физической нагрузкой.
2. Пиковая скорость выдоха (ПСВ): характерной является средняя (в течение 2 нед. измерений) суточная вариабельность ПСВ ([ПСВ макс – ПСВ мин ] / ПСВ средн ) >10 %; измерения используются для подтверждения диагноза, мониторинга заболевания (следует рассмотреть целесообразность у больных с тяжелой формой бронхиальной астмы или со слабым восприятием симптомов) и определения факторов, провоцирующих симптомы (напр. профессиональные факторы).
3. РГ грудной клетки: обычно в норме, при обострении могут присутствовать признаки гиперпневматизации легких (воздушные ловушки) и осложнения обострения (напр. пневмоторакс).
4. Пульсоксиметрия и газометрия артериальной крови: используйте с целью оценки тяжести и мониторинга течения обострений →см. ниже.
5. Исследования, определяющие IgE -опосредованную аллергию: кожные пробы, концентрация общего и специфического IgE — может определить сенсибилизирующий аллерген у пациента с аллергической астмой.
6. Исследование индуцированной мокроты на эозинофилию: в центрах, имеющих опыт, может использоваться для изменения лечения у пациентов с умеренной или тяжелой БА.
7. Исследование концентрации окиси азота в выдыхаемом воздухе ( FE NO ): в качестве дополнительного исследования при дифференциальной диагностике с ХОБЛ →табл. 3.8-1. У ранее не получавших лечение пациентов повышенный показатель (>50 ppb) коррелирует с хорошим ответом на лечение ингаляционными ГКС.
Для постановки диагноза БА (согласно GINA) требуется наличие симптомов заболевания, а также изменение выраженности бронхиальной обструкции при функциональных исследованиях →табл. 3.9-1. Необходимо оценивать степень тяжести заболевания.