Стратегия и тактика нужна не только в период военных действий.
Именно стратегия и тактика являются определяющими в лечении многих серьезных заболеваний. Сегодня речь пойдет о бронхиальной астме. В том, что это серьезное, требующее длительного лечения заболевание, когда у человека развиваются приступы затрудненного дыхания, связанные с хроническим аллергическим воспалением стенки бронхов в результате воздействия аллергенов многих других факторов риска сомневаться не приходится. Приступы астмы происходят из-за резкого сужения просвета бронхов, что приводит удушью и недостатку кислорода.
В последние годы во всем мире возросло число людей, испытывающих затрудненное дыхание в результате бронхиальной астмы. Причин для увеличения частоты бронхиальной астмы в современном мире предостаточно.
Вот поэтому для людей, страдающих бронхиальной астмой так важны правильная стратегия и тактика в ведении борьбы с недугом.
«Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» так называется программный документ Всемирной Организации Здравоохранения, который используют врачи во всем мире при лечении пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Основными силами для борьбы с заболеванием в этом документе признаны бронхолитики или бронхорасширяющие препараты. Как известно каждому просвещенному в астма-школе астматику бронхолитики снимают симптомы заболевания, но не лечат воспаление. Для этого есть другие «боевые подразделения» медикаментов – это глюкокортикостероиды и кромоны.
Иногда глюкокортикоиды и бронхолитики объединяют в одну команду, и тогда речь идет о комбинированных препаратах.
Но глобальная стратегия – это общие принципы лечения, а каждому конкретному пациенту с бронхиальной астмой врач назначает индивидуальное, только для него подходящее лечение. Основной вопрос, который решается в первую очередь:
«Как лучше доставить медикамент по назначению, то есть непосредственно в бронхи?»
Потому что большинство современных лекарств для лечения бронхиальной астмы выпускаются в виде порошков, аэрозолей, растворов для ингаляций.
В разные периоды заболевания пациент может использовать разные способы доставки этих медикаментов. Это связано, прежде всего, с физическим состоянием человека, проще говоря, с возможностью осуществлять глубокий вдох, задерживать дыхание для лучшего осаждения медикамента и координировать распыление и вдыхание медикамента, например, из баллончика или порошкового ингалятора.
К сожалению, нередко состояние пациентов (тяжелый приступ удушья, сопутствующие заболевания такие, например, как деформирующий артрит, неврологичесике заболевания), возраст (пожилые люди или маленькие дети) не позволяет правильно провести ингаляцию медикамента из стандартных аэрозольных или порошковых ингаляторов и получить быстрое облегчение состояния или проводить ежедневное профилактическое лечение.
При этом неправильная техника ингаляции может существенно снижать эффективность лечения и создавать впечатление о назначении «неправильного» лекарства.
Кроме того, медикаменты могут осаждаться в полости рта и вызывать такие неприятные побочные эффекты как развитие молочницы (кандидоза), осиплость голоса, першение в горле.
Как избежать астматику этих неприятных моментов?
Нужно правильно экипироваться. Использовать специальные устройства и приборы.
Самый простой, но дастаточно эффективный прибор – это спейсер. Он представляет собой пластмассовую камеру, куда вначале распыляется медикамент, а затем пациент по мере сил и возможностей вдыхает его через мундштук или маску.
Спейсеры бывают разные, от самых простых, напоминающих пустую бутылку из-под газировки, до более сложных, но и более эффективных.
Что необходимо знать при выборе спейсера?
1. Все ли ингаляторы можно использовать с выбранным спейсером?
Ведь в процессе лечения врач может назначать медикаменты разных фармкомпаний и лучше всего подойдет спейсер с универсальным адаптером для присоединения баллончика с аэрозолем медикамента.
2. Из какого материала спейсер изготовлен?
Если камера непрозрачная и поверхность его негладкая скорее всего большое количество медикамента просто «приклеится к стенкам», кроме того нельзя увидеть как распыляется медикамент из баллончика и тем самым контролировать ингаляцию. Это особенно важно при лечении детей и пожилых пациентов. Самым лучшим вариантом является камера, изготовленная из прозрачной металлизированной пластмассы.
3. Имеется ли клапан вдоха?
Клапан вдоха очень важная деталь спейсера, так как позволяет осуществлять дыхание только в одном направлении, только при вдохе, что увеличивает попадание медикамента в легкие.
Возможно, вам или вашим близким потребуется спейсер со звуковым индикатором, который будет всякий раз информировать о том, что пациент вдохнул правильно, не слишком быстро.
Есть еще более эффективный способ доставки лекарства в бронхи – с помощью современного небулайзера. Этот прибор позволяет превращать раствор медикамента в мелкий аэрозоль для ингаляции.
Особенно эффективны небулайзерные ингаляции для лечения тяжелого обострения бронхиальной астмы . Небулайзерные ингаляции имеют ряд существенных преимуществ и позволяют доставить в легкие большую дозу лекарства за короткое время даже в тех случаях, когда невозможно использовать другие методы ингаляций.
Каковы же эти преимущества?
1. При использовании небулайзера пациент просто дышит через мундштук или маску, не требуется никакой особой техники дыхания, не возникает неприятных ощущений в дыхательных путях (чувство холода, ощущение инородного тела).
2. Во время ингаляции медикамента через небулайзер, большая его часть попадает глубоко в бронхи, а осаждение в ротоглотке незначительно, по сравнению с вдыханием порошков или аэрозоля из баллончиков, когда может ощущаться сухость во рту, неприятный вкус медикамента. При длительном применении таких устройств всегда есть риск развития грибковых поражений слизистой оболочки полости рта и ротоглотки.
3. Во время ингаляции пациенты концентрируются на равномерном и глубоком дыхании, что положительно влияет на их психологическое состояние. Поэтому ингаляция с помощью небулайзера воспринимается как более эффективная.
Регулярные небулайзерные ингаляции при хронических заболеваниях легких, оказывают тренирующее действие на дыхательные мышцы.
Как правильно выбрать небулайзер?
— Для пациента с бронхиальной астмой лучше всего подойдет ингаляционный прибор, состоящий из компрессора создающего средний воздушный поток, так как вовремя приступа уменьшается мощность вдоха, а значит, более мощный компрессор будет распылять часть лекарства в окружающую среду, а не в легкие. Ингаляционный прибор такого типа должен производить достаточное количество (не менее 60-70%) мелких частиц раствора медикамента диаметром от 2,5 до 5 мкм. Именно такие частицы являются респирабельной частью потока аэрозоля для осаждения в бронхах среднего и мелкого калибра. Стоит обратить внимание и на современные электронно-сетчатые или иначе мэш-небулайзеры. Основным преимуществом таких приборов является компактность, бесшумная работа.
— Лучше всего, если сам распылитель (небулайзер) оснащен системой клапанов вдоха и выдоха и прерывателем воздушного потока, когда продукция аэрозоля увеличивается во время вдоха и снижается или прекращается во время выдоха. Это нужно для уменьшения потерь медикамента, а значит для более точного дозирования лекарства и более быстрого эффекта от его применения. И конечно ваш небулайзер должен выдерживать основательную гигиеническую обработку при многократном использовании, лучше всего — кипячение.
Надеюсь, что из этой статьи вы узнали кое-что полезное о главных стратегических направлениях, тактических подходах и необходимой экипировке при лечении бронхиальной астмы.
источник
Ингаляционные устройства, применяемые в терапии бронхиальной астмы Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»
Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Терехова Екатерина Петровна
В обзоре представлена современная классификация ингаляционных систем доставки, дана подробная характеристика ингаляционных устройств. Описаны преимущества и недостатки использования ингаляционных систем доставки, факторы, влияющие на депозицию частиц в дыхательных путях. Изложены принципы выбора системы доставки в зависимости от возраста пациента, степени обструкции дыхательных путей, внутреннего сопротивления устройства. Представлено средство доставки дозированный аэрозольный ингалятор со встроенным счетчиком доз лекарственного препарата Тевакомб (салметерол/флутиказон).
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Терехова Екатерина Петровна,
Новости клинической фармакологии
Ингаляционные устройства, применяемые в терапии бронхиальной астмы
В обзоре представлена современная классификация ингаляционных систем доставки, дана подробная характеристика ингаляционных устройств. Описаны преимущества и недостатки использования ингаляционных систем доставки, факторы, влияющие на депозицию частиц в дыхательных путях. Изложены принципы выбора системы доставки в зависимости от возраста пациента, степени обструкции дыхательных путей, внутреннего сопротивления устройства. Представлено средство доставки — дозированный аэрозольный ингалятор со встроенным счетчиком доз лекарственного препарата Тевакомб (салметерол/флутиказон).
Ключевые слова: бронхиальная астма, ингаляционные системы доставки, дозированный аэрозольный ингалятор со встроенным счетчиком доз лекарственного препарата Тевакомб (салметерол/флутиказон).
Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения лекарственных средств (ЛС) при бронхиальной астме (БА) — ингаляционный [1, 2]. Главное преимущество ингаляционной терапии заключается в возможности доставки ЛС непосредственно в дыхательные пути, при этом достигается быстрый положительный эффект, а также отмечаются высокая местная концентрация препарата и низкая системная биодоступность, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и нежелательных эффектов) и безопасность ЛС [3].
Залогом успешной ингаляционной терапии является не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, а также подбор оптимальной системы доставки ЛС [4]. Идеальное устройство доставки предполагает достаточно высокую депозицию препарата в легких, надежность и простоту в использовании, возможность применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания [5].
Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) -метод лечения, заключающийся во введении аэрозолей ЛС в дыхательные пути.
Преимущества ингаляционной терапии: • непосредственное воздействие на орган-мишень — трахеобронхиальное дерево;
I Екатерина Петровна Терехова — канд. мед. наук, доцент кафедры клинической аллергологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва._
• высокая концентрация ЛС в легких;
• эффективность значительно меньшей (в 15-20 раз) дозы по сравнению с вводимой пер-орально;
• отсутствие при местном применении побочных явлений (неизбежных при системном действии препаратов);
• быстрый ответ на препарат;
• проникновение препарата в дистальные отделы дыхательных путей.
Недостатки ингаляционной терапии:
• технологические сложности при изготовлении специальных лекарственных форм и ингаляционных устройств;
• необходимость обучения пациента технике выполнения ингаляции;
• зависимость эффективности лечения не только непосредственно от препарата, но и от полноты его доставки к органу-мишени;
• возможность местного раздражающего действия — высокая депозиция препарата в ротоглотке (примерно 80%);
• невозможность доставки больших доз ЛС;
• ошибки, допускаемые пациентами.
Что должен знать специалист, назначающий
• для ингаляций используют ЛС, которые разрешены для применения в этих целях регулятор-ными органами;
• в листке-вкладыше к препарату ингаляционный путь введения должен быть указан как допустимый или рекомендуемый;
• независимо от личного опыта врача и рекомендаций так называемой «старой школы» в настоящее время для ингаляций не рекомендова-
ны водорастворимые глюкокортикостероиды (ГКС) (преднизолон, гидрокортизон), эуфил-лин, антигистаминные препараты, многие антибактериальные препараты;
• создание произвольных смесей препаратов для ингаляций, не оговоренных в листке-вкладыше или в стандартах оказания медицинской помощи, недопустимо.
Один из главных параметров эффективности ингаляционного устройства — степень депонирования ЛС в дыхательных путях, которая зависит от системы ингаляционной доставки и колеблется в диапазоне от 4 до 60% отмеренной дозы [6]. На депонирование аэрозоля в дыхательных путях влияют следующие факторы [7]:
• скорость воздушного потока при вдохе;
• скорость перемещения ингалируемых веществ.
Частицы размером более 5 мкм наиболее вероятно будут скапливаться в ротоглотке и проглатываться [8]. Частицы размером менее 5 мкм имеют наибольшую вероятность проникновения в более глубокие отделы дыхательных путей и депонирования в легких. Современные ингаляционные устройства создают аэрозоль с большой долей частиц, имеющих размер 1-5 мкм. Считается, что предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий равномерное распределение его в крупных и дистальных бронхах, составляет для взрослых 1,0-5,0 мкм, а для детей — 1,1-3,0 мкм, и чем больше таких частиц генерируется при ингаляции, тем эффективнее распределение препарата в легких [9-11].
Частицы размерами 4-5 мкм депонируются в первую очередь в бронхах, а более мелкие остаются в воздушной струе и достигают периферических отделов дыхательных путей и альвеол.
Чем больше время пребывания аэрозоля в мелких периферических дыхательных путях, тем активнее депонирование за счет седиментации и броуновского движения [12]. Задержка дыхания после ингаляции аэрозоля увеличивает время его нахождения в дыхательных путях и усиливает депонирование в периферических отделах. Частицы аэрозоля, не осевшие в дыхательных путях, выводятся с выдыхаемым воздухом [8]. Для оценки аэродинамических характеристик исследуемых препаратов используют импакто-ры. С их помощью моделируется in vitro вдох пациента и производится количественный анализ частиц препарата, собранных на ступенях импактора.
Значимыми факторами являются морфология ротоглотки и гортани, объем вдоха пациента и скорость воздушного потока при вдохе. Скорость перемещения ингалируемых частиц обычно определяется скоростью инспираторного потока, что влияет на вероятность оседания аэрозоля в ротоглотке и гортани [13].
Классификация ингаляционных устройств
Ингаляционные устройства можно разделить на пять групп [7].
1. Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) — ингаляторы под давлением, отмеряющие дозу (применяются самостоятельно, со спейсера-ми, с аэрокамерами, оснащенными клапаном).
2. Дозированные аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом (ДАИ-АВ) («Легкое Дыхание», Аутохалер).
3. Порошковые ингаляторы (ПИ) — ингаляторы сухого порошка, или дозированные ПИ (кап-сульные, резервуарные, блистерные).
4. «Мягкие» аэрозоли (soft-mist) (Респимат).
5. Небулайзеры (струйные, ультразвуковые, электронно-сетчатые).
Преимущества и недостатки разных типов ингаляционных устройств приведены в табл. 1.
Таблица 1. Преимущества и недостатки ингаляционных устройств
Тип устройства Преимущества Недостатки
ДАИ • Малые размеры • Короткое время, затрачиваемое на ингаляцию • Высокая воспроизводимость между дозами • Отсутствие риска контаминации • Необходимость координации вдоха и активации ингалятора • Большинство больных делают слишком быстрый вдох • Низкое депонирование в легких и высокое — в ротоглотке • Необходимо выпустить несколько доз в воздух перед первым применением нового ингалятора или после длительного перерыва в использовании • При ингаляции следует держать ингалятор в вертикальном положении • В большинстве ингаляторов трудно определить число оставшихся доз
Тип устройства Преимущества Недостатки
ДАИ + + спейсер • В меньшей степени требует координации вдоха с активацией ингалятора • Меньше депонирование препарата в ротоглотке • Лучше распределение препарата в легких • Эффективен для сохранения достаточной доставки лекарства в дыхательные пути при обострении • При использовании клапанного спейсера ингаляция может выполняться при спокойном дыхании • Некоторые спейсеры подают звуковой сигнал при слишком высокой скорости вдоха • Более дорогой и менее портативный, чем простой ДАИ • Высокая вероятность уменьшения или вариабельности ингалируемой дозы из-за электростатических свойств пластмассы • Специальные инструкции по обработке • Важно соблюдать инструкцию по ингаляции препарата через спейсер • Ошибки в ингаляционной технике могут привести к уменьшению или полному отсутствию поступления препарата в легкие (например, высвобождение в спейсер нескольких доз подряд до начала вдоха, пауза между высвобождением дозы и началом вдоха) • Некоторым детям нравится вызывать звуковой сигнал, специально могут делать слишком быстрый вдох
ДАИ-АВ • Эффективны у больных, которые не могут координировать вдох с активацией ингалятора, а также у пожилых • Высокая легочная депозиция • Невозможность использования при тяжелом обострении БА • Иногда пациенты останавливают вдох в момент активации ингалятора • При активации вдохом не контролируется скорость инспираторного потока, поэтому следует проинструктировать пациента делать медленный вдох • Возможна значительная орофарингеальная депозиция (если пациент не использует оптимизатор)
ПИ • Компактный. Многие ПИ многодозовые, некоторые — однодозовые (каждая доза в отдельной упаковке) • Активируются вдохом, поэтому не нуждаются во внешнем источнике энергии • В отличие от ДАИ не требуют координации вдоха и активации ингалятора • Большинство многодозовых ПИ снабжены счетчиком доз • Короткое время, затрачиваемое на ингаляцию • Однодозовые ПИ требуют повторной загрузки перед каждой ингаляцией, что повышает риск ошибок. Для ингаляции каждой дозы нужно сделать 2 вдоха • ПИ могут приводить к высокому депонированию лекарства в ротоглотке, потому что для активации ингалятора требуется большая скорость инспираторного потока • В некоторых ПИ высвобождение дозы зависит от скорости инспираторного потока. При низкой скорости, слишком медленном вдохе возможно плохое высвобождение дозы или полное отсутствие высвобождения лекарства из ингалятора • Прежде чем ингалировать лекарство, пациент должен сделать глубокий выдох до уровня функциональной остаточной емкости без ингалятора. Нельзя делать выдох в ингалятор, поскольку можно выдуть из ингалятора приготовленную дозу лекарства • Пациент должен с самого начала делать мощный вдох, а не наращивать скорость вдоха постепенно • Риск недополучения дозы лекарства во время обострения • Более высокая стоимость, чем у ДАИ • После подготовки дозы для ингаляции следует держать ингалятор вертикально. Во время ингаляции следует держать ингалятор вертикально или наклонив его горизонтально • Необходимо хранить ингалятор в прохладном сухом месте
Небулайзеры • Могут применяться в любом возрасте • Вибрационный электронно-сетчатый небулайзер портативный и не нуждается во внешнем источнике электроэнергии • Не требуется координации действий пациента • Могут использоваться для ингаляции лекарств, которые не выпускаются в виде ДАИ или ПИ • Не содержат пропеллента • В отличие от пневматических компрессорных небулайзеров у небулайзеров, активируемых вдохом, дозиметрических и электронно-сетчатых небулайзеров потеря лекарственного препарата в окружающую среду гораздо меньше • Дозиметрические небулайзеры продуцируют аэрозоль только во время вдоха в течение заданного периода и отключаются после высвобождения дозы • Пневматическим компрессорным небулайзерам для работы требуется источник энергии и компрессор • Время ингаляции может значительно увеличиваться • Суспензии небулизируются плохо • Функциональные характеристики (эмитируемая доза и размеры частиц) могут существенно различаться для разных приборов • В пневматических компрессорных небулайзерах часть лекарства теряется, диспергируясь в окружающую среду во время выдоха, при этом окружающие лица и медицинский персонал подвергаются воздействию этого лекарственного препарата • Из-за потерь лекарства во многих пневматических компрессорных ингаляторах некоторый объем раствора не диспергируется (так называемый «мертвый объем») • При недостаточно тщательной обработке небулайзера существует риск бактериального загрязнения • Более новые виды небулайзеров (вибрационные электронно-сетчатые небулайзеры) имеют высокую стоимость
Дозированные аэрозольные ингаляторы
Дозированные аэрозольные ингаляторы были введены в практику в 1956 г. как первые портативные многодозовые устройства для ингаляции бронходилататоров и по сей день остаются наиболее распространенными и часто назначаемыми ингаляторами [14]. При использовании ДАИ обычно возникают проблемы, связанные с неполной координацией вдоха и активацией ингалятора.
Как показали результаты клинических исследований, оптимальную технику ингаляции соблюдали только 22% взрослых и 20% детей. Характерными нарушениями были следующие: неправильное положение ингалятора, недостаточно глубокий выдох перед ингаляцией и недостаточно мощный и глубокий вдох, начатый одновременно с распылением препарата, неоднократное нажатие на баллончик, неправильная задержка дыхания, слишком быстрая ингаляция следующей дозы — менее чем через 1 мин после первой [15]. В метаанализе, проведенном M.G. Cochrane et al., было выявлено, что неадекватное использование ДАИ отмечается у 8-54% больных БА [4]. В то же время даже при адекватном применении ДАИ в легкие поступает только 10-15% от номинальной дозы препарата [10]. Дети младше 7 лет, пожилые люди, а также пациенты, неспособные произвести адекватный маневр вдоха (при выраженной обструкции, заболеваниях, ограничивающих подвижность грудной клетки, и т.д.), не могут пользоваться ДАИ.
Для пациентов, применяющих ДАИ, одним из серьезных затруднений является отслеживание количества израсходованных доз и определение времени замены ингалятора. Для того чтобы определить, не закончилось ли содержимое ДАИ, пациенты используют такие недостоверные методы, как встряхивание, оценка по массе баллончика или проверочные распыления, которые могут ввести их в заблуждение, поскольку пропелленты и другие инертные компоненты остаются в баллончике даже после полного употребления лекарственного вещества. Если в ингаляционном устройстве отсутствует счетчик доз (индикатор количества препарата, оставшегося внутри баллончика от начала его использования), пациент может ввести дозу, недостаточную для достижения терапевтического эффекта, выбросить не полностью использованный ингалятор или использовать его сверх номинального количества доз, когда качество ингаляции изготовителем уже не гарантируется.
В марте 2003 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) вы-
пустило руководство «Встраивание в ДАИ с лекарственным средством устройства для подсчета доз», в котором рекомендуется установка счетчиков, показывающих количество доз, оставшихся в ДАИ [16].
Согласно рекомендациям FDA компания Teva разработала ДАИ со встроенным счетчиком доз и в июле 2013 г. зарегистрировала в России ДАИ со встроенным счетчиком доз лекарственного препарата Тевакомб (салметерол/флутика-зон) [17]. Установка счетчика доз в ДАИ позволяет повысить удовлетворенность пациентов, что подтверждено в исследовании с участием 268 пациентов, страдающих БА и хронической обструктивной болезнью легких и имевших не менее чем четырехлетний опыт применения ингаляторов [18]:
• 92% пациентов выразили удовлетворение от наличия счетчика доз;
• 92% пациентов согласились, что счетчик доз поможет предотвратить неожиданное окончание лекарства;
• 93% пациентов согласились, что счетчик доз давал бы возможность узнавать о необходимости замены баллончика;
• 90% пациентов согласились, что счетчик доз помог бы им отслеживать использование лекарства;
• 90% пациентов согласились, что счетчик доз дал бы им дополнительную уверенность в обеспеченности лекарственным средством.
При этом исходно 62% пациентов высказывали обеспокоенность по поводу того, что не знают, какое количество лекарства осталось у них в ингаляторе.
Приведенные результаты показывают, что дополнение ДАИ встроенным счетчиком доз является для пациентов надежным индикатором количества оставшихся в ингаляторе рекомендованных доз и повышает уверенность врача в том, что больной не будет применять ингалятор после того, как количество рекомендованных доз израсходовано.
Преимущества ДАИ со счетчиком доз:
• позволяет пациенту знать количество израсходованных и оставшихся доз;
• предупреждает пациента о необходимости приобрести новый ингалятор при малом количестве оставшихся доз;
• позволяет пациенту отслеживать потребление лекарства (особенно в случае контролирующих препаратов);
• позволяет родителям лучше следить за использованием ингалятора их ребенком, особенно если речь идет об ингаляторе, который ребенок берет с собой в школу;
• избавляет от беспокойства по поводу неожиданного окончания лекарства;
• уменьшает риск приема пациентом доз, недостаточных для достижения терапевтического эффекта;
• улучшает соблюдение предписанного режима приема лекарства и приверженность терапии;
• усиливает доверие пациента и его веру в эффективность препарата.
Характеристика ДАИ со встроенным счетчиком доз препарата Тевакомб:
• отображает численные показания;
• сохраняет прежний вид (благодаря привычному внешнему виду ингалятора не требуется дополнительного обучения пациентов его использованию);
• имеет надежную конструкцию, которая не подведет в реальной жизни.
Таким образом, ДАИ со встроенным счетчиком доз предоставит пациентам надежный способ определения количества оставшихся доз лекарства в ингаляторе, повысит удовлетворенность пациентов, создаст условия для соблюдения предписанного режима приема лекарства и приверженности терапии. Кроме того, врачам будет обеспечено объективное средство контроля за выполнением предписаний в лечении. Счетчики доз должны помочь снизить расход денежных средств на необоснованное приобретение новых запасов препарата, а также уменьшить количество обращений в поликлинику.
Чтобы решить проблему координации вдоха с активацией ДАИ, было предложено использовать ДАИ с дополнительным устройством -спейсером. Это могут быть как простые приспособления, увеличивающие расстояние между ДАИ и ротоглоткой пациента, тем самым уменьшающие депонирование ЛС в ротоглотке и снижающие системную биодоступность, так и более сложные. Некоторые спейсеры снабжены односторонним клапаном (клапанные спейсеры), позволяющим пациенту ингалировать статичное облако аэрозоля. Клапанные спейсеры не требуют координации вдоха с активацией ингалятора и повышают депонирование ЛС в легких у тех пациентов, которые не могут добиться оптимальной координации при пользовании ДАИ [19]. Спейсеры и клапанные спейсеры уменьшают нежелательное воздействие ЛС на ротоглотку и рекомендуются при назначении ингаляционных ГКС (ИГКС). Тем не менее, поскольку оро-фарингеальное депонирование всё же возможно, пациентам советуют полоскать рот после ин-
галяции ИГКС независимо от ингаляционного устройства.
Высвобождение в спейсер сразу нескольких доз ЛС повышает его потерю в результате усиления турбулентности, поэтому каждая доза должна высвобождаться в спейсер и ингалироваться из него отдельно. Более того, каждую дозу следует ингалировать из спейсера немедленно после ее высвобождения. Отсрочка ингаляции снижает эмитируемую дозу: чем дольше ЛС находится в спейсере, тем больше частиц оседает на его стенках [20]. На практике это означает, что больной должен сделать ингаляцию через 5 с после нажатия на баллончик, однако если на стенках спейсера не накопился заряд статического электричества, то эффективная доставка препарата возможна и через 30 с.
Дозированные аэрозольные ингаляторы,
В 1990 г. был создан ДАИ-АВ Аутохалер (Easy Breathe). В России он зарегистрирован под названием «Легкое Дыхание». Такое ингаляционное устройство было разработано для того, чтобы решить проблему плохой координации вдоха с активацией ингалятора при использовании стандартных ДАИ. Особенностью подобной ингаляционной системы является наличие пружинного механизма, который взводится при открытии колпачка. В ответ на вдох в течение 0,2 с происходит высвобождение фиксированной дозы препарата. Для активации ингалятора пациенту достаточно развить скорость вдоха примерно 10-25 л/мин. Эта характеристика устройства делает его доступным для большинства больных БА [21].
Ингалятор «Легкое Дыхание», содержащий беклометазона дипропионат, комплектуется небольшим спейсером-оптимизатором (объем 50 мл). Особенностью спейсера этого типа является возможность выполнять вдох без предварительного впрыскивания дозы ЛС в спейсер. Использование оптимизатора имеет большое значение для уменьшения орофарингеальной депозиции ЛС и, следовательно, риска развития нежелательных эффектов [15].
Первый ПИ — Спинхалер был разработан в 1971 г. для ингаляции высоких доз кромоглика-та натрия, содержащегося в капсулах.
Принцип действия ПИ заключается в том, что ингаляция ЛС осуществляется за счет силы вдоха пациента. Это исключает проблемы координации, характерные для ДАИ, и определяет широкое использование ПИ как средств достав-
ки. Среди преимуществ ПИ можно отметить следующие:
— отсутствие пропеллентов (в отличие от ДАИ);
— отсутствие проблемы синхронизации;
— необходимая скорость вдоха 30-75 л/мин;
— низкая скорость выброса (фактически соответствует скорости вдоха);
— возможность использования у пациентов разных возрастных групп.
В ПИ препарат находится в чистом виде или в соединении с носителем (лактозой, бензоатом натрия) и является крупнодисперсным по своему составу (приблизительно 60 мкм). Во время вдоха часть ЛС вместе с турбулентным потоком, проходя через устройство ингалятора, измельчается до частиц респирабельных размеров. Эти частицы сухого вещества аэродинамически более стабильны, чем частицы ДАИ, поскольку транспортируются в легкие со скоростью потока воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не изменяют своего размера и формы после высвобождения из устройства, а потому обеспечивают большую депозицию препарата в легких — до 40% [1].
Существует два основных типа ПИ: многодо-зовые и однодозовые капсульные (Спинхалер, Ротахалер, Аэролайзер, ХандиХалер и др.).
Многодозовые ПИ представлены:
• ингаляторами, содержащими большое количество ЛС в резервуаре, которое дозируется пациентом при использовании ингалятора (Турбу-халер, Новолайзер, Изихейлер, Твистхейлер, Циклохалер, Кликхалер);
• ингаляторами, для которых ЛС расфасовано заводским способом в блистеры внутри ингаляционного устройства (Мультидиск, Дискха-лер) [7].
Все существующие ПИ функционируют за счет усилия вдоха больного (или инспираторного потока). В свою очередь, инспираторный поток зависит от внутреннего сопротивления устройства и инспираторного усилия пациента. Порошковые ингаляторы имеют разное внутреннее сопротивление. Это означает, что для получения необходимой дозы препарата пациент должен сделать глубокий мощный вдох через ингалятор. Недостаточно мощный вдох является одной из распространенных ошибок при применении ПИ. Именно поэтому при использовании капсульно-го ПИ важен инспираторный объем пациента. Необходимо сделать повторный вдох, чтобы убедиться, что получена вся доза препарата.
В исследованиях показано, что дети дошкольного возраста с БА могут сталкиваться с труд-
ностями при использовании некоторых ПИ, так как неспособны создать инспираторный поток необходимой мощности, и что инспираторный поток снижается при обострениях [22].
«мягкий» аэрозоль (soft mist)
В настоящее время выпускается только один ингалятор, продуцирующий «мягкий» аэрозоль, — Респимат (Soft Mist). В России он используется для ингаляций тиотропия бромида (2,5 мкг в одной дозе). Респимат расщепляет раствор лекарства, используя механическую энергию пружины. Когда пружина распрямляется, раствор проталкивается через чрезвычайно тонкую форсунку [23]. Это создает мельчайший «туман» с медленной скоростью движения, обеспечивающей низкое депонирование препарата во рту и глотке и относительно высокое депонирование в легких (
Небулайзерная терапия — метод ингаляционной терапии, в котором используется эффект преобразования жидких форм лекарственных препаратов в мелкодисперсный аэрозоль (от лат. nebula — «туман, облако»).
Важнейшей особенностью ингаляционной небулайзерной терапии является простота, доступность, необременительность и возможность проведения лечения в домашних условиях, в машине «скорой помощи», в больничной палате.
Важнейшее значение небулайзеры имеют в лечении детей и лиц пожилого возраста, для которых простота метода позволяет обеспечить высокую эффективность терапии [25].
В настоящее время в зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, различают три основных типа небулайзеров:
• компрессорные (струйные) — с использованием струи газа (воздух или кислород);
• ультразвуковые — с использованием энергии колебаний пьезокристалла;
• мембранные (mesh) — с использованием вибрирующей мембраны или пластины с множественными микроскопическими отверстиями (сито), через которую пропускается жидкая лекарственная субстанция [26, 27].
Лицевые маски и мундштуки. Чаще всего при применении небулайзеров используют мундштуки. Однако при лечении больных с тяжелым обострением, больных с нарушением сознания или грудных детей могут потребоваться лицевые маски.
К числу основных препаратов, используемых для небулайзерной терапии обструктивных забо-
Таблица 2. Корректный выбор ингаляционного устройства для пациентов с хорошей и плохой координацией вдоха с активацией ингалятора
Хорошая координация вдоха с активацией ингалятора Плохая координация вдоха с активацией ингалятора
скорость инспираторного потока*
>30 л/мин 30 л/мин i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Небулайзер Небулайзер Небулайзер Небулайзер
* Скорость инспираторного потока можно определить по кривой поток-объем во время спирометрии либо с помощью приборов, аналогичных In-Check Dial.
леваний легких, относятся бронходилататоры -короткодействующие Р2-агонисты (сальбутамол, фенотерол), короткодействующие антихолинер-гические препараты (ипратропий), их комбинации (сальбутамол/ипратропий, фенотерол/ипра-тропий), которые по сравнению с теофиллинами являются более мощными бронходилататорами и обладают меньшим числом побочных эффектов [28]. Кроме того, довольно часто при обструктив-ных заболеваниях легких применяется небулай-зерная терапия ГКС [29].
Необходимо помнить, что категорически запрещается использовать для ингаляций через не-булайзер эфирные масла и масляные растворы, а также суспензии и растворы, содержащие взвешенные частицы, в том числе настои и настойки трав, метилксантины, папаверин, платифиллин, антигистаминные препараты и системные ГКС (гидрокортизон, преднизолон).
Для проведения небулайзерной терапии используются только специально предназначенные для этих целей растворы ЛС, разрешенные к применению Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации. Даже маленькая частица раствора в аэрозоле сохраняет все лекарственные свойства вещества, растворы не вызывают повреждения слизистой бронхов и альвеол, а упаковка в виде флаконов или небул позволяет удобно дозировать препараты как в стационарных, так и в домашних условиях [21].
Выбор ингаляционного устройства
Выбор ингалятора для конкретного ЛС определяется существующими устройствами, применяемыми для доставки данного препарата, а также способностью и желанием пациента использовать его правильно. Дозированные аэрозольные ингаляторы требуют хорошей координации вдоха с активацией ингалятора для оптимального депонирования лекарства, тогда как для ПИ
необходим соответствующий инспираторный поток. В табл. 2 представлена информация по поводу правильного выбора ингаляционного устройства для больных с хорошей координацией вдоха и активации ингалятора с достаточным инспира-торным усилием. К пациентам с плохой координацией вдоха и активации ингалятора относятся дети и пожилые больные.
Во всех клинических ситуациях выбор ингаляционного устройства зависит от:
• способности пациента правильно использовать ингалятор;
• наличия необходимого ЛС в виде конкретных ингаляционных устройств;
• объемной скорости вдоха (скорость воздушного потока у больного на вдохе, в л/мин);
• внутреннего сопротивления (респираторного сопротивления) устройства (скорость воздушного потока, необходимая для приведения ингалятора в действие или проведения оптимальной ингаляции);
• возможности врача обучить больного правильному применению ингалятора и мониториро-вать приобретенные навыки впоследствии;
• стоимости терапии и возможности ее компенсации страховыми компаниями.
Был сделан важный вывод: в идеале пациент должен использовать только один тип ингалятора для всех назначенных ему ингаляционных ЛС, это упрощает обучение больного и снижает вероятность ошибок [7, 15]. Данное заключение соответствует рекомендациям Европейского респираторного общества и Международного общества по использованию аэрозолей в медицине при выборе ингаляционного устройства.
Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения ЛС при БА — ингаляционный. Преимуществом ингаляционной терапии
является создание высокой концентрации лекарства в дыхательных путях при минимальных системных нежелательных эффектах. Эффективность лечения ингаляционными препаратами во многом зависит от характеристики средства доставки и отношения пациента к ингалятору. При выборе ингалятора среди прочих факторов следует учитывать степень обструкции дыхательных путей у пациента, его навыки обращения с различными типами ингаляторов.
Дозированный аэрозольный ингалятор со встроенным счетчиком доз лекарственного препарата Тевакомб (салметерол/флутиказон) предоставляет пациентам надежный способ определения количества оставшихся доз ЛС в ДАИ, создает условия для соблюдения предписанного режима приема ЛС и приверженности терапии.
1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Workshop Report 2007 // http://www.ginasthma.org
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2009 // http://www.ginasthma.org
3. Цой А.Н. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. № 3. С. 16.
4. Cochrane M.G. et al. // Chest. 2000. V. 117. № 2. P. 542.
5. Авдеев С.Н. // Consilium Medicum. 2011. Т. 13. № 3. С. 36.
6. Авдеев С.Н. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 5. С. 255.
7. Современные ингаляционные устройства для лечения респираторной патологии: отчет рабочей группы Европейского респираторного общества и Международного общества по использованию аэрозолей в медицине // Пульмонология. 2011. № 6. С. 17.
8. Labiris N.R., Dolovich M.B. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. V. 56. № 6. P. 588.
9. Esposito-Festen J.E. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 64. № 3. Р. 328.
10. Lindström M. Particles in Small Airways: Mechanisms for Deposition and Clearance & Pharmacokinetic Assessment of Delivered Dose to the Lung. Stockholm, 2004.
11. Schuepp K.G. et al. // J. Aerosol Med. 2005. V. 618. № 2. Р. 225.
12. Newman S.P. et al. // Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 1982. V. 119. P. 57.
13. Usmani O.S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 172. № 12. P. 1497.
14. Laube B.L. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 37. № 6. P. 1308.
15. Княжеская Н.П., Новиков Ю.К. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2007. № 3. С. 37.
16. Integration of Dose Counting Mechanisms into MDI Drug Products // http://www.fda.gov/drugs/guidancecompliance regulatoryinformation/guidances/ucm064981.htm
17. Инструкция по медицинскому применению препарата Тевакомб ЛСР-008795/10 (изменение № 2 от 03.07.2013 г.).
18. Wasserman R.L. et al. // Allergy Asthma Proc. 2006. V. 27. № 6. P. 486.
19. Roller C.M. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 299.
20. Barry P.W., O’Callaghan C. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 40. P. 76.
21. Локшина Э.Э. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2012. № 4. С. 41.
22. Bentur L. et al. // Pediatr. Pulmonol. 2004. V. 38. P. 304.
23. Zierenberg B. // J. Aerosol Med. 1999. V. 12. Р. 19.
24. Newman S.P. et al. // Chest. 1998. V. 113. P. 957.
25. Татарский А.Р. и др. // Consilium Medicum. 2007. Т. 9. № 3. С. 70.
26. Dennis J.H. // J. Aerosol Med. 1998. V. 11. P. 73.
27. Dhand R. // Respir. Care. 2002. V. 47. P. 1406.
28. Siefkin A.D. // Am. J. Med. 1996. V. 100. Suppl. 1A. P. 54S.
29. Авдеев С.Н. Небулайзерная терапия суспензией Пульми-корта: место в лечении заболеваний дыхательных путей: Метод. пособ. для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2008.
Статья подготовлена при поддержке ООО «Тева», Россия, Москва, 119049, ул. Шаболовка, 10, корп. 2, Бизнес-центр «Конкорд», сектор А, 3-й этаж.
источник
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: бронхиальная астма, ингаляционные системы доставки, порошковый ингалятор Изихейлер, формотерол, будесонид, asthma, inhalation delivery systems, a dry powder inhaler Easyhaler, formoterol, budesonide
Адекватное лечение бронхиальной астмы (БА) – одна из наиболее острых проблем здравоохранения в мире. Несмотря на появление новых препаратов и постоянное совершенствование лечебных стратегий и профилактических мероприятий, ряд вопросов остается нерешенным. Всемирная организация здравоохранения приводит неутешительные данные:
- БА страдают более 300 млн человек в мире;
- рост заболеваемости БА продолжается;
- астма становится одним из наиболее распространенных заболеваний в детской популяции;
- данные официальной статистики БА не соответствуют реальным показателям, большинство пациентов не получают адекватного лечения [1].
В последние годы представления о том, какой должна быть терапия БА, существенно изменились. Сегодня ее целью является не облегчение симптомов, а эффективный контроль над заболеванием и улучшение качества жизни пациентов [2, 3]. Контроль БА – это непрерывный цикл, который включает в себя оценку тяжести заболевания при постановке диагноза, назначение терапии, направленной на достижение контроля, и ее постоянную коррекцию в соответствии с критериями контроля [3–5].
Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения лекарственных средств (ЛС) при БА – ингаляционный [2, 3]. Главное преимущество ингаляционной терапии заключается в возможности доставки ЛС непосредственно в дыхательные пути. При этом быстро достигается положительный эффект, а также высокая местная концентрация препарата и низкая системная концентрация, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и нежелательных эффектов) и безопасность ЛС [6].
Залогом успешной ингаляционной терапии служит не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, выбор оптимальной системы доставки ЛС [7]. Идеальное устройство доставки предполагает достаточно высокую депозицию (оседание) препарата в легких, надежность и простоту в использовании, возможность применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания [8].
Краткий экскурс в историю
Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) – метод лечения, заключающийся во введении аэрозолей ЛС в дыхательные пути.
В древней Индии, Египте, Греции, Риме, Китае применялись пары горячих минеральных вод, ароматических веществ, курение лекарственных трав (например, Atropa belladonna).
В 1859 г. J. Sales-Girons создал первый аэрозоль-генератор (вода под давлением проходила через мелкую сетку) и первый портативный ингалятор для паров смолы и антисептиков.
В 1876 г. система ингаляционной доставки была предложена для больных туберкулезом. W. Seegers разработал небулайзер (от лат. nebula – туман или облако), основанный на испарении лекарств при нагревании.
В 1935 г. в США появился небулайзер, который по конструкции близок к современному. Его использовали для лечения больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Важной вехой в истории ингаляционных средств доставки стал день, когда 13-летняя девочка, страдавшая БА, сказала отцу – президенту фармацевтической компании River Laboratories, что лекарства для лечения БА надо заправлять в такие же баллончики, которые используются для лака для волос. В 1956 г. группа под руководством Charles Thiel предложила первый дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), без которого сегодня представить терапию БА невозможно [9]. После этого фармацевтическими компаниями было разработано множество ингаляторов, поскольку стало очевидным, что совершенное устройство – ключевой фактор успеха лечения.
Преимущества и недостатки ингаляционной терапии
Преимуществами ингаляционной терапии являются:
- непосредственное воздействие на орган-мишень – трахеобронхиальное дерево;
- высокая концентрация ЛС в легких;
- эффективность значительно меньшей (в 15–20 раз) дозы по сравнению с вводимой внутрь;
- отсутствие при местном применении побочных явлений (неизбежны при системном действии препаратов);
- быстрый ответ на препарат;
- проникновение препарата в дистальные отделы дыхательных путей.
Наряду с преимуществами имеются и определенные недостатки:
- технологические сложности при изготовлении специальных лекарственных форм и ингаляционных устройств;
- необходимость обучения пациента технике выполнения ингаляции;
- зависимость эффективности лечения не только от самого препарата, но и от полноты его доставки к органу-мишени;
- возможность местного раздражающего действия;
- высокая доза депозиции препаратов в ротоглотке (около 80%);
- невозможность доставки больших доз ЛС;
- ошибки, допускаемые пациентами.
Задачи рабочей группы ERS/ISAM
Европейским респираторным обществом (European Respiratory Society, ERS) и Международным обществом по использованию аэрозолей в медицине (International Society for Aerosols in Medicine, ISAM) была создана объединенная рабочая группа экспертов разных специальностей, занимающихся фармакологическими аэрозолями. Эксперты должны были подготовить четкие клинические рекомендации, позволяющие врачу-пульмонологу выбрать тип устройства для аэрозольной терапии, наиболее подходящий конкретному пациенту для применения амбулаторно и в стационаре, а также описать технику ингаляции при применении каждого вида устройства.
Была сформирована рабочая группа из 11 участников с опытом применения аэрозольной терапии в пульмонологии. Весь объем информации был разделен на темы. Каждая тема освещалась как минимум двумя экспертами. Все участники подбирали литературу по собственной методике. Отбор литературы заканчивался в декабре 2009 г. Предварительную версию каждого раздела рассылали участникам рабочей группы на совещаниях в рамках конгресса ISAM 2009 г. и конгресса ERS 2009 г., а также на совещании рабочей группы в рамках Школы ERS по аэрозольной медицине в 2009 г. Во время встреч участники рабочей группы обсуждали предлагаемые рекомендации. Каждая рекомендация принималась по соглашению большинства участников. Если мнения расходились, рекомендации пересматривали до достижения консенсуса. Рабочая группа пыталась создать согласительный документ, который можно было бы использовать во всех странах независимо от вида лекарственных препаратов и ингаляционных устройств [10].
Правовой контроль применения ингаляционных устройств
В Европе ингаляционные устройства для аэрозольной терапии контролируются Европейским лекарственным агентством (European Medicines Agency, ЕМА). В США контролирующим органом является Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (US Food and Drug Administration, FDA).
Врач, назначающий лечение,
обязан:
1. Знать типы устройств, которые доступны для доставки конкретных препаратов и классов препаратов.
2. Оценить преимущества и недостатки каждого устройства.
3. Выбрать устройства, которые пациент будет эффективно использовать.
4. Выбрать устройства, одобренные законодательными органами.
5. Научить пациентов правильному маневру вдоха, соответствующему назначенному устройству.
6. Регулярно проверять технику ингаляций, применяемую пациентом.
7. Во время каждого визита опрашивать пациента о соблюдении режима назначенной терапии.
8. Не переводить больного на другое устройство без согласования с пациентом и без последовательного обучения технике использования нового устройства доставки [10].
Что должен знать специалист, назначающий аэрозольную терапию
Для ингаляций используют ЛС, которые разрешены для применения в этих целях регуляторными органами.
Листок-вкладыш к препарату должен допускать или рекомендовать ингаляционный путь введения.
Независимо от личного опыта врача и рекомендаций так называемой старой школы в настоящее время для ингаляций не рекомендованы водорастворимые глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон), Эуфиллин, антигистаминные препараты, многие антибактериальные препараты.
Создание произвольных смесей препаратов для ингаляций, не оговоренное в листке-вкладыше или стандартах оказания медицинской помощи, недопустимо.
Для ингаляционной терапии используют следующие группы ЛС [10].
- Традиционные препараты для аэрозольной доставки:
- короткодействующие бета-2-агонисты (КДБА);
- длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА);
- антихолинергические средства;
- ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС);
- нестероидные противовоспалительные средства;
- антибиотики;
- муколитики.
- Перспективные препараты (в стадии разработки для аэрозольной доставки):
- инсулин для лечения диабета;
- генные векторы для лечения муковисцидоза;
- вакцины против кори и вируса папилломы человека;
- химиотерапевтические препараты для лечения рака легких;
- новые формы антибиотиков;
- антипротеазы для лечения муковисцидоза и дефицита альфа-1-антитрипсина;
- морфин для облегчения боли;
- эрготамин для облегчения головной боли.
В программе «Глобальная инициатива по лечению и профилактике бронхиальной астмы» (Global Initiative for Asthma, GINA) и в рекомендациях Британского торакального общества (British Thoracic Society, BTS) содержится требование: при назначении ингаляционной терапии следует оценить умение пациента пользоваться ингаляционной техникой и соблюдение им режима дозировки [11].
В действительности 76% больных, использующих ДАИ, и 49–54% пациентов, применяющих ДАИ, активируемые вдохом (ДАИ-АВ), допускают во время процедуры как минимум одну ошибку [12]. Порошковые ингаляторы (ПИ) применяют неправильно от 4 до 94% больных, а 25% никогда не обучались их корректному использованию. Распространенные ошибки при применении ПИ – недостаточно глубокий выдох перед ингаляцией (не достигающий функциональной остаточной емкости) и недостаточно мощный и глубокий вдох [13]. При использовании ДАИ обычно возникают проблемы, связанные с неполной координацией вдоха и активацией ингалятора [14].
Перечислим параметры, характеризующие возможности систем доставки:
- объем отгруженной дозы – количество препарата (мкг), высвобождаемое из ингалятора в процессе его активации. С практической точки зрения важен показатель воспроизводимости дозы, то есть точности отгрузки (недостаток контейнерных ПИ);
- респирабельная фракция – количество препарата (в % от разовой дозы или мкг), поступающее в дыхательные пути, причем преобладающее количество частиц препарата, составляющих эту фракцию, имеет размер 5 мкм и менее. Увеличение респирабельной фракции является стратегической задачей, для чего контролируется техника ингаляции, дополнительно используются спейсеры, холдинг-камеры, лицевые маски;
- легочная фракция – количество препарата (в % от разовой дозы или мкг), распределяющееся преимущественно в центральных и нижних отделах дыхательных путей, размер частиц препарата – 2–5 мкм. Терапевтический эффект при бронхиальной астме связан с действием частиц именно такого размера;
- альвеолярная фракция – количество препарата c размером частиц менее 2 мкм, которое достигает альвеол и, абсорбируясь, попадает в системный кровоток, увеличивая тем самым суммарную биодоступность препарата.
Один из главных параметров эффективности ингаляционного устройства – степень депонирования ЛС в дыхательных путях, которая зависит от системы ингаляционной доставки и колеблется от 4 до 60% отмеренной дозы [15].
На депонирование аэрозоля в дыхательных путях влияют следующие факторы:
- размеры частицы;
- аэродинамический диаметр;
- морфология ротоглотки;
- морфология гортани;
- объем вдоха;
- скорость воздушного потока при вдохе;
- скорость перемещения ингалируемых веществ [10].
Частицы размером более 5 мкм c максимальной долей вероятности будут скапливаться в ротоглотке и проглатываться [16]. В какой-то степени это результат инерции, связанной с массой частицы: способность частиц перемещаться со струей воздуха уменьшается, когда последняя меняет направление от ротоглотки к нижним дыхательным путям. Важно минимизировать депонирование ИГКС в ротоглотке, чтобы снизить риск местных побочных эффектов, таких как охриплость голоса и кандидоз ротовой полости.
Частицы размером 4–5 мкм депонируются в первую очередь в бронхах, а более мелкие остаются в воздушной струе и достигают периферических отделов дыхательных путей и альвеол. На периферии легких скорость воздушного потока меньше, и частицы депонируются преимущественно за счет осаждения (седиментации), когда «выпадают» под воздействием гравитации. Большинство частиц размером 0,1–1 мкм перемещаются по принципу броуновского движения и депонируются после столкновения со стенкой дыхательных путей. Чем больше время пребывания аэрозоля в мелких периферических дыхательных путях, тем активнее депонирование за счет седиментации и броуновского движения. Задержка дыхания после ингаляции аэрозоля увеличивает время его нахождения в дыхательных путях и усиливает депонирование в периферических отделах. Частицы аэрозоля, которые не осели в дыхательных путях, выводятся с выдыхаемым воздухом [16]. Для оценки аэродинамических характеристик исследуемых препаратов используют импакторы. С их помощью моделируется in vitro вдох пациента и производится количественный анализ частиц препарата, собранных на ступенях импактора.
Скорость перемещения ингалируемых частиц обычно определяется скоростью инспираторного потока, что влияет на вероятность оседания аэрозоля в ротоглотке и гортани [17]. Чтобы минимизировать депонирование в верхних дыхательных путях и усилить доставку ЛС в легкие при использовании ДАИ со спейсером или без него либо ДАИ-АВ, пациент должен делать вдох медленно. После глубокого выдоха ребенок должен сделать полный вдох за 2–3 с, а взрослый – за 4–5 с. Это обеспечивает скорость потока
30 л/мин, которая считается идеальной при использовании ДАИ. В случае применения ПИ пациент должен сделать глубокий и мощный вдох, чтобы преодолеть внутреннее сопротивление ингалятора и генерировать аэрозоль. ПИ также требуют турбулентной энергии для дезагрегации ЛС во время маневра вдоха и создания мелкодисперсной дозы. Чем выше скорость инспираторного потока, тем эффективнее дезагрегация частиц аэрозоля.
Ингаляционные устройства можно разделить на пять групп [10].
1. ДАИ – ингалятор под давлением, отмеряющий дозу (применяется самостоятельно, со спейсерами, с аэрокамерами, оснащенными клапаном).
2. ДАИ-АВ (ингалятор «Легкое Дыхание», Аутохалер).
3. ПИ – ингаляторы сухого порошка или дозирующие порошковые ингаляторы (капсульные, резервуарные, блистерные).
4. «Мягкие» аэрозоли (soft-mist) (Респимат).
5. Небулайзеры (струйные, ультразвуковые, электронно-сетчатые).
Преимущества и недостатки разных типов ингаляционных устройств приведены в табл. 1 [10].
Дозирующие аэрозольные ингаляторы
ДАИ были введены в практику в 1956 г. как первые портативные многодозовые устройства для ингаляции бронходилататоров и по сей день остаются наиболее распространенными и часто назначаемыми [18].
До недавнего времени ЛС, ингалируемые с помощью ДАИ, содержали хлорфторуглеродный пропеллент (ХФУ). Однако, несмотря на давно известные отрицательные свойства фреона, на дальнейшую судьбу фреонсодержащих ДАИ (ДАИ-ХФУ) повлияли не медицинские, а экологические проблемы.
Образование «озоновой дыры» в стратосфере, приводящей к увеличению частоты таких заболеваний, как катаракта, рак кожи, ХОБЛ, связали с широким использованием фреона во многих областях деятельности человека, в том числе в медицине. В 1987 г. был подписан Монреальский протокол «Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя». В протоколе жестко регламентировано ограничение производства различных озоноистощающих химических веществ, в частности фреона. При подписании Монреальского протокола был оговорен ряд жизненно важных областей, в которых не представлялось возможным немедленно прекратить использование фреона, не заменив его новым пропеллентом (это касалось и медицинских аэрозолей для лечения БА).
Почти 10 лет 1400 исследователей (90 лабораторий из 10 стран) вели работу по поиску нового пропеллента. Был проведен анализ 15 000 субстанций, прежде чем эксперты пришли к выводу, что единственно приемлемая альтернатива ХФУ в медицинской практике – гидрофторалканы (ГФА) – ГФУ-134а и ГФА-227.
В связи с заменой ХФУ на ГФА потребовалось изменить конструкцию ингалятора, чтобы сохранить характеристики генерируемого аэрозоля, и заменить материалы, из которых были выполнены отдельные детали ингалятора. Значительные изменения претерпела и формула ЛС. Неизменной осталась только сама субстанция. В ходе многочисленных исследований была подтверждена пригодность обоих пропеллентов – ГФА-134а и ГФА-227 – для медицинских целей. Доказано, что они являются инертными веществами, не взаимодействующими с компонентами аэрозольных лекарственных форм и имеющими нулевой озоноразрушающий потенциал. Введение новых пропеллентов не влияло на стабильность ЛС.
В результате изучения токсичности ГФА-134а (норфлуран) было установлено, что по профилю безопасности он аналогичен пропеллентам на основе ХФУ.
В конце 1995 г. Комитет ЕС по патентованным медицинским продуктам (СРМР) заключил, что ГФА-134а и ГФА-227 представляют собой «приемлемую альтернативу ХФУ, используемым в настоящее время в медицинских целях, включая дозированные аэрозольные ингаляторы для лечения астмы».
В ходе клинических испытаний ДАИ-ГФА было установлено, что:
- ЛС – жидкость, а не суспензия, поэтому не требуется тщательно встряхивать ингалятор, нет необходимости и переворачивать канистру вверх дном;
- при актуации ДАИ-ГФА пропеллент с ЛС образует легкое облачко, а не струю со значительной скоростью;
- для стабилизации раствора ЛС используются спирт и цитратные присадки, что определяет привкус ингалируемого препарата, впрочем, он быстро исчезает;
- температура ЛС достаточно высокая (соответствует условиям хранения ДАИ), что не вызывает ирритативных эффектов;
- в отличие от фреоновых ДАИ в канистре не остаются неиспользованные дозы препарата;
- доза ингалируемого препарата не зависит от температуры окружающей среды.
Кроме того, доклинические и клинические испытания бесфреоновых препаратов выявили положительные свойства ГФА. Наиболее интересное из них – увеличение дисперсности аэрозоля и соответственно респирабельной фракции ингалируемых ЛС [19]. Например, некоторым ИГКС свойственно увеличение доли мелких частиц, которые не оседают в ротоглотке, а проникают глубоко в дыхательные пути. В результате перераспределения крупно- и мелкодисперсных фракций в аэрозоле может меняться эквипотентная доза ИГКС, его системная активность. В результате снижается риск побочных эффектов [20].
В большинстве европейских стран ДАИ-ХФУ полностью заменены на ингаляторы с другим пропеллентом. После 2013 г. ДАИ-ХФУ не будут использоваться в США.
При использовании ДАИ около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров ( 60 л/мин. В исследованиях показано, что дети дошкольного возраста с БА иногда испытывают затруднения при использовании некоторых ПИ, поскольку не могут создать инспираторный поток необходимой мощности. К тому же инспираторный поток снижается при обострениях БА [10].
Среди ПИ, используемых для лечения БА, представляет интерес новый для России порошковый ингалятор Изихейлер, который является оригинальной разработкой компании «Орион Фарма» (Финляндия). В России в 2011 г. зарегистрированы, а с 2012 г. доступны Формотерол Изихейлер 12 мкг/120 доз и Будесонид Изихейлер 200 мкг/200 доз.
В других странах более 15 лет помимо названных применяются изихейлеры, содержащие сальбутамол и беклометазон.
Изихейлер – это дозирующий порошковый ингалятор с относительно высоким внутренним сопротивлением. Испытания in vitro показали, что доставка дозы происходит единообразно и точно, начиная с минимального потока при вдохе через ингалятор 28 л/мин [30, 31].
При ингаляции препарата из дозирующего порошкового ингалятора Изихейлера генерируются частицы размером более 5 мкм. Считается, что предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий его равномерное распределение в крупных и дистальных бронхах, для взрослых 1–5 мкм [32], для детей 1,1–3 мкм [33, 34]. Чем больше таких частиц генерируется при ингаляции, тем эффективнее распределение препарата в легких. Использование Изихейлера обеспечивает лучшее распределение ЛС по сравнению с аэрозольными ингаляторами (рис. 1) [30].
В условиях in vitro определяли депозицию препаратов при использовании пяти моделей ПИ: Спирива ХандиХалер, Реленза Дискхалер, Сальбутамол Изихейлер, Пульмикорт Турбухалер и Форадил Аэролайзер. Эту депозицию сравнивали с величиной регионарной депозиции, полученной в ходе исследований in vivo со сцинтиграфией.
Как показали результаты исследования, в условиях in vitro средний процент общей легочной депозиции препарата при использовании ингалятора Спирива ХандиХалер составил 17,3 ± 1,2, Реленза Дискхалер – 22,6 ± 1,1, Сальбутамол Изихейлер – 29,0 ± 1,1, Пульмикорт Турбухалер – 28,0 ± 3,0, Форадил Аэролайзер – 21,7 ± 1,2. Установлена корреляция между величиной депозиции, полученной в условиях in vitro, и величиной регионарной депозиции, полученной в ходе исследований in vivo. Данное исследование продемонстрировало высокую (29%) легочную депозицию препарата с использованием изихейлеров, что выгодно отличает их от других ПИ [35].
Кроме того, проводилось сравнение депонирования в легких ЛС при ингаляции с помощью ПИ Изихейлер и ДАИ + спейсер у 12 здоровых добровольцев. Отмечено преимущество формы доставки Изихейлер (рис. 2) [36].
Техника использования ингалятора
Порядок применения ПИ Изихейлера, равно как и любого аэрозольного ингалятора, следующий:
1. Снять защитный колпачок ингалятора.
2. Встряхнуть устройство, удерживая его в вертикальном положении.
3. Нажать на устройство, медленно сдавливая его между большим и указательным пальцами до появления характерного щелчка, чтобы отмерить дозу лекарственного средства. Затем вернуть устройство в исходную позицию.
4. Сделать медленный выдох до комфортного уровня для опорожнения легких. Не делать выдох в ингалятор!
5. Вдох должен быть мощным с самого начала. Не следует постепенно наращивать скорость вдоха. Вдох необходимо продолжать до полного заполнения легких.
6. В конце вдоха вынуть ингалятор изо рта и сомкнуть губы. Задержать дыхание насколько возможно, но не менее 10 с, затем сделать выдох.
8. Если необходимо проингалировать еще 1 дозу препарата будесонид, повторить шаги 2–7.
9. Закрыть мундштук Изихейлера защитным колпачком.
Применение ингалятора Изихейлер: результаты клинических исследований
Основным преимуществом устройства Изихейлер является стабильная доставка одинаковой дозы ЛС, независимо от возраста пациента, тяжести течения БА или от того, как используется устройство. При постоянно стабильной дозе, доставляемой пациентом с помощью ингалятора Изихейлер, любые изменения в течении БА обусловлены самим заболеванием, а не дефектами дозирования. Это важно как для пациента, так и для врача-специалиста, назначающего ему противоастматические средства, поскольку позволяет достичь лучшего результата лечения заболевания [37].
Для оценки приверженности терапии был проведен метаанализ приемлемости устройства Изихейлер при лечении БА в сравнении с другими ингалирующими устройствами [38]. Были собраны данные по 9 клиническим исследованиям с участием 802 пациентов, применявших ЛС с помощью Изихейлера, ДАИ (со спейсерным устройством или без него) и ПИ Турбухалер и Дискхалер.
Предметом изучения стали пять аспектов:
- удобство использования;
- легкость обучения, как применять устройство;
- простота дозирования;
- легкость ингаляции;
- выбор устройства пациентом.
Терапевтическая эквивалентность Изихейлера с устройствами сравнения была подтверждена во всех исследованиях. Кроме того, результаты метаанализа показали, что устройству Изихейлер отдают предпочтение по всем анализируемым аспектам. Наиболее четко выраженным преимуществом устройства Изихейлер названо удобство использования (p
источник