Генетические факторы развития бронхиальной астмы

До сих пор нет однозначного мнения о точных причинах возникновения такого серьезного хронического заболевания, как бронхиальная астма. Течение этого недуга сопровождается появлением эпизодов одышки и удушья (астматические приступы). При этом тяжелое течение таких приступов может приводить к возникновению серьезной дыхательной недостаточности и даже – смерти.

Более 10% людей во всем мире болеют бронхиальной астмой, большая часть из которых – дети. Знание факторов, способствующих развитию бронхиальной астмы, может позволить облегчить течение, а некоторых случаях – и предотвратить появление болезни.

Учеными доказано, что на развитие этого недуга влияют две группы факторов:

Внутренние (обуславливающие предрасположенность конкретного человека к этому заболеванию).
Внешние – способствуют манифестации заболевания у предрасположенных людей, а также провоцируют возникновение обострений (астматических приступов).

Эти факторы тесно взаимосвязаны между собой. Например, длительное вдыхание вредных профессиональных испарений у человека, предрасположенного к бронхиальной астме, приводит к началу заболевания. И в то же время у людей без такой предрасположенности могут формироваться другие болезни дыхательной системы – бронхиты, бронхиолиты, пневмониты и т. п.

Внутренние факторы риска развития бронхиальной астмы включают в себя:

Разумеется, что наличие одного или нескольких этих факторов не обозначает, что такой человек обязательно заболеет бронхиальной астмой. Но при дополнительном влиянии провоцирующих внешних факторов вероятность заболеть у таких людей существенно повышается.

В результате множества научных исследований был доказан факт наследственной природы бронхиальной астмы. Вероятность появления этой болезни у детей, чьи родители уже страдают бронхиальной астмой, достаточно высока. По статистике, заболевают более четверти всех детей, если бронхиальная астма имеется у одного из родителей (матери или отца). А если болеют оба, то риск заболевания существенно возрастает – более 75%.

Сейчас доказано, что к формированию заболевания предрасполагают дефекты в таких группах генов:

У людей, болеющих бронхиальной астмой, часто прослеживаются дефекты сразу в нескольких генах. Этот факт обуславливает раннюю манифестацию болезни (в детском возрасте) и более тяжелое протекание приступов.

По существующей статистике, в возрасте примерно до десяти лет мальчики подвержены заболеванию бронхиальной астмой намного чаще, чем девочки. Далее, по мере взросления, соотношение заболевших по половому признаку постепенно уравнивается. Научных доказательств, объясняющих это наблюдение, пока еще нет.

Излишек массы тела также является предрасполагающим фактором риска, способствующим заболеванию бронхиальной астмы. При этом установлена четкая и прямая связь со степенью ожирения: чем она больше, тем тяжелее протекает болезнь, и чаще возникают астматические приступы.

Связь ожирения с бронхиальной астмой заключается в расстройстве метаболизма некоторых биологически активных веществ, возникающем при наличии излишка жировой ткани. Эти вещества способствуют возникновению и поддержанию хронического воспалительного процесса в бронхах, что запускает последующий каскад патологических реакций (гиперреактивность бронхиального дерева и атопия).

В конечном итоге у такого человека при наличии провоцирующих причин может появиться бронхиальная астма.

Такие факторы риска бронхиальной астмы иначе еще называют «триггеры» (англ. Trigger – «спусковой крючок»). Влияние триггеров непосредственно запускает патологический процесс, способствуя манифестации заболевания, либо вызывает его обострение.

Наиболее важными причинами являются:

Различные аллергены (особенно – ингаляционные, то есть непосредственно действующие на дыхательные пути).
Профессиональные вредные факторы.
Загрязнение окружающей среды.
Курение.

Также пусковыми факторами, способствующими обострению астматических приступов, могут выступать:

Эмоциональное перенапряжение.
Воздействие холода или перегрев.
Острые заболевания дыхательных путей (вирусные или бактериальные).
Физические нагрузки.
Менструация и беременность.
Некоторые лекарственные препараты и другие причины.

Ниже будут рассмотрены наиболее распространенные триггеры, избегая воздействия которых можно предупредить развитие приступа заболевания.

В последнее время об аллергии слышал, наверное, практически каждый человек. А большинство – даже сталкивались с ее проявлениями у себя или у окружающих людей.

Аллергией называют острую патологическую реакцию иммунной системы организма на совершенно безобидные для других людей вещества (аллергены). Проявления аллергии бывают разнообразными – от минимальных, даже незаметных для человека, до фатальных (например, анафилактического шока).

При бронхиальной астме аллергены являются пусковым моментом: при попадании их в организм, предрасположенный к развитию заболевания, запускается специфическая иммунная реакция и формируется сенсибилизация (повышенная восприимчивость к данному веществу-аллергену). Далее это приводит к формированию аллергического воспаления бронхов с последующей манифестацией болезни. Также установлена прямая связь между попаданием аллергена и последующим возникновением астматического приступа (обострения заболевания).

Аллергены, которые чаще всего провоцируют развитие этой болезни, можно условно разделить на такие группы:

Бытовые.
Эпидермальные.
Пыльцевые.
Грибковые.
Пищевые.
Лекарственные.

Выраженность аллергической реакции зависит от пути попадания аллергена в организм. Разумеется, при бронхиальной астме ведущую роль занимают так называемые ингаляционные аллергены, которые проникают непосредственно в дыхательные пути с током вдыхаемого воздуха.

У детей первых лет жизни манифестация заболевания чаще связана с реакцией на пищевые или лекарственные аллергены. В дошкольном возрасте на первый план выходит сенсибилизация бытовыми, эпидермальными или пыльцевыми аллергенами. Также большую роль играют экологические факторы: загрязненность воздуха выхлопными газами, выбросы промышленных предприятий и т. д.

Очень часто встречается поливалентная аллергия, при которой в роли аллергенов выступают сразу несколько веществ.

Эти вещества-аллергены окружают абсолютно каждого человека в привычной ему обстановке. Наиболее распространенной из них является домашняя пыль, которая представляет собой огромное количество частичек размерами менее десятой доли миллиметра. Значительный объем домашней пыли представляют отшелушившиеся клетки кожного покрова человека. Помимо этого, в ее состав входят:

Частицы перхоти.
Остатки и экскременты насекомых.
Мелкие волокна хлопка и других материалов.
Пух.
Частицы тканей и бумаги.
Мельчайшие элементы отделочных материалов и т. п.

Но все же эти компоненты редко провоцируют аллергию. Только в XX веке была обнаружена истинная причина сенсибилизации к домашней пыли. Оказалось, что помимо механических частиц, в ней существуют живые существа – клещи.

Эти насекомые имеют микроскопический размер и абсолютно безвредны для человека, так как питаются частичками слущенного поверхностного слоя (эпидермиса) кожи человека. Отсюда и произошло их научное название – Dermatophagoides (лат. «питающиеся кожей»). На данный момент уже известно более сотни видов этих клещей, но установлено, что аллергические реакции обычно провоцируют только два из них – D. pteronyssinus и D. farinae.

Любимыми местами обитания пылевых клещей являются те, где человек оставляет самую большую концентрацию частичек слущенного эпидермиса: кровати, подушки, диваны, стулья и т. д. Также способствуют их интенсивному размножению сырость и помещения с недостаточной вентиляцией.

Аллергенами являются не сами клещи, а продукты их жизнедеятельности (фекалии) и фрагменты мертвых насекомых. Попадая в воздух, эти частички подолгу находятся там во взвешенном состоянии. Далее при дыхании они проникают в бронхиальную систему человека и могут спровоцировать аллергическую реакцию.

К эпидермальным аллергенам относят частички кожи, ее придатков, а также – продукты жизнедеятельности живых существ, окружающих человека (животные, птицы, насекомые). При этом источниками аллергенов служат:

Шерстяной покров.
Пух.
Перья.
Фекалии.
Моча.
Выделения потовых, слюнных и сальных желез и т. п.

Чаще всего выявляется аллергическая реакция на шерсть домашних животных и сухой корм для аквариумных рыбок. Также установлено, что не менее трети больных бронхиальной астмой реагируют на экскременты тараканов, являющихся сильным аллергеном.

Пыльца представляет собой порошкообразное вещество, образующееся у некоторых растений в период их цветения. Выделяют три основных группы пыльцевых растений, которые могут провоцировать развитие бронхиальной астмы:

Деревья и кустарники (ольха, береза, тополь и т. д.).
Злаки (например, рожь, тимофеевка, пшеница).
Сорные травы (амброзия, полынь, лебеда и т. п.).

Для пыльцевой аллергии характерна сезонность, что связано с определенным периодом цветения растения-аллергена.

Часто у таких людей астматические приступы сопровождаются симптомами поллиноза – аллергическим ринитом и конъюнктивитом.

В этом случае причиной развития заболевания является вдыхание микроскопических спор-аллергенов плесневых и дрожжевых грибков, которые в большой концентрации находятся как в домашней пыли, так и в воздухе окружающей среды. Такой тип заболевания характеризуется наиболее тяжелым течением с редкими и короткими светлыми промежутками.

Это наиболее распространенная причина заболевания в детском возрасте. Самая большая концентрация грибковых спор выявляется в воздухе сырых и плохо проветриваемых помещений. Источником спор плесени могут выступать испорченные пищевые продукты, органические отходы, системы кондиционирования воздуха и т. п.

Возникновению бронхиальной астмы также может способствовать не только ингаляционный путь проникновения аллергена, но и алиментарный (пищевой). В таком случае аллергеном служит какой-либо продукт или пищевая добавка.

Самыми распространенными продуктами-аллергенами могут быть: белки коровьего молока, яйца, шоколадные изделия, цитрусовые, арахис и другие. Широко распространенные пищевые добавки (консерванты, ароматизаторы и красители) сами по себе являются достаточно сильными аллергенами.

Иногда причиной возникновения приступа может служить прием некоторых лекарственных препаратов: антибиотиков (особенно – пенициллинов и макролидов), сульфаниламидов, витаминов и других.

В отдельную категорию выделена так называемая аспириновая астма. При этом астматический приступ развивается в ответ на прием аспирина (ацетилсалициловой кислоты) либо других нестероидных противовоспалительных препаратов, к примеру, ибупрофена, индометацина, диклофенака. Также отмечается повышенная чувствительность к природным салицилатам, содержащимся в некоторых овощах, фруктах и ягодах. У таких больных, помимо вышеперечисленного, также выявляется полипозный риносинусит (триада Фернана-Видаля).

Табакокурение относят к основным факторам риска бронхиальной астмы. В табачном дыме содержится более 4 тыс. разнообразных химических веществ, из которых свыше 40 обладают раздражающим и токсическим воздействием на все отделы дыхательной системы. Все это способствует формированию заболевания, а также увеличивает тяжесть и продолжительность астматических приступов.

У курильщиков под воздействием табачного дыма нарушаются защитные системы респираторного тракта. Также возникает избыточное выделение слизи в бронхах и ее застой (вследствие нарушения дренажной функции структур дыхательной системы). Все это создает благоприятную среду для присоединения инфекции с последующим хроническим воспалительным процессом.

Вредные составляющие табачного дыма накапливаются в структурах респираторного тракта, оказывая спазмирующее действие на бронхи. Это способствует прогрессированию бронхообструктивного состояния.

Пассивное курение не менее опасно, чем активное. Люди, находящиеся рядом с курильщиком, поглощают столько же вредных веществ табачного дыма, что и сам курящий. Наиболее пагубно пассивное курение влияет на детей, родители которых курят.

Отмечено, что у пассивных курильщиков астматические приступы возникают чаще, протекают тяжелее и трудно поддаются терапии.

На людей, чья деятельность связана с профессиональными вредностями, могут оказывать влияние более сотни веществ, непосредственно участвующими в генезе бронхиальной астмы. Был даже выделен отдельный термин «профессиональная бронхиальная астма», включающий в себя все случаи заболевания, причиной которого явилось воздействие профессии.

Наиболее подвержены риску заболеть бронхиальной астмой люди таких специальностей:

Работающие на предприятиях деревообработки (древесная пыль).
Занятые на производстве пластмассовых и резиновых изделий, полиуретана, пестицидов, дезинфицирующих веществ, дезинсектов и т. п.
Контактирующие с лакокрасочными и изоляционными материалами, латексом.
Работники биологических и клинических лабораторий, лечебных учреждений, текстильной и химической промышленности и многие другие.

Разумеется, вероятность развития бронхиальной астмы намного больше у людей, работающих на крупных промышленных предприятиях, которые непосредственно контактируют с заведомо опасными веществами. Но в то же время «безвредные», на первый взгляд, профессии, например, библиотекаря, парикмахера, косметолога, продавца зоомагазина также могут содержать риски возникновения этого серьезного заболевания.

Увеличение в последнее время частоты случаев возникновения бронхиальной астмы врачи связывают с прогрессирующей степенью загрязнения воздуха как внутри, так и вне помещений. Ухудшающаяся экологическая обстановка, влияние ксенобиотиков, увеличение количества выхлопных газов автомобилей и вредных выбросов в атмосферу промышленными предприятиями создают благоприятные условия для прогрессирующего роста заболеваемости (особенно – среди детей).

У населения, живущего в экологически неблагополучных районах (мегаполисы, рядом расположенные автомагистрали, промышленные и химические предприятия), отмечается более ранняя манифестация бронхиальной астмы с тяжелым течением и частыми рецидивами.

К загрязнению воздуха внутри помещений могут приводить:

Химические вещества, образуемые в процессе отопления помещения и приготовления пищи. К примеру, дым при сжигании дров и/или угля.
Химические соединения при использовании различных строительных и отделочных материалов (линолеум, мастики, клеи, лаки, краски и т. п.).
Составляющие табачного дыма.
Аэрозоли и средства бытовой химии (освежители воздуха, дезодоранты и т. д.).

Помимо этого, длительное воздействие вредных веществ, содержащихся в загрязненном воздухе, оказывает непосредственное влияние на формирование иммунитета, создавая предпосылки для развития различных аллергических и воспалительных заболеваний дыхательной системы. Все это в итоге может привести к возникновению бронхиальной астмы.

В заключение еще раз следует отметить, что для развития такого заболевания, как бронхиальная астма, факторы риска достаточно разнообразны. Ведение здорового образа жизни, отказ от вредных привычек, регулярные гигиенические мероприятия позволят сократить частоту и тяжесть астматических приступов, а в некоторых случаях – и предупредить развитие болезни.

источник

К развитию бронхиальной астмы предрасполагают нарушения в следующих генах[16]:

• Гены, ответственные за выработку иммуноглобулинов[17] класса E. Эти гены определяют количество выработки аллергенспецифических антител в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды. Исследователи установили, что распространенность бронхиальной астмы среди лиц с высоким уровнем иммуноглобулина Е значительно выше по сравнению с теми, кто имеет низкие его значения[18].

• Гены, ответственные за проявления бронхиальной гиперреактивности. Чем выше степень бронхиальной гиперреактивности, тем больше вероятность заболеть бронхиальной астмой.

• Гены, ответственные за синтез медиаторов воспаления (например, цитокинов, хемокинов и др.). Образование этих веществ увеличивается при повреждении генов. Чем больше образуется медиаторов воспаления, тем выше вероятность возникновения бронхиальной астмы.

Чаще всего наследуется аллергическая форма бронхиальной астмы.

Если один из родителей болен этой формой астмы, то вероятность, что заболеет ребенок, составляет 25 – 30%. Если болеют оба родителя, то вероятность равна 75%. Каждый третий пациент с аллергической астмой имел одного или двух родителей, страдающих этой патологией.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАНИПУЛЯЦИИ Размеры члена, как цвет глаз, фигура, телосложение, оттенок кожи, достаются нам по наследству. Если у вашего отца или деда был большой пенис, то у вас есть все шансы заиметь точно такой же. «Ключи» к пониманию наследственных размеров полового

ГЛАВА 11. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГАМЕТОПАТИИ) В ядре каждой клетки тела человека в норме содержится 46 хромосом, содержащих всю наследственную информацию, в каждой половой клетке – по 23 хромосомы. Слияние двух половых клеток, яйцеклетки и

Наследственные и генетические факторы Тип обмена веществ, конечно – фактор, который передается генетически. Это выражается в количественном и качественном составе ферментов пищеварительного тракта, составе крови, интенсивности желез внутренней секреции. Это все имеет

Психологические факторы Точно так же, как и язва желудка, боль в спине имеет как физиологические, так и психологические особенности и способна изменить характер человека. Всякий, кто сам испытывал боль в спине или жил рядом с таким человеком, знает, как нелегко в этих

Факторы риска Некоторые факторы риска могут указать на то, у каких женщин возможно развитие эндометриоза. По определению, эндометриоз встречается почти исключительно в репродуктивные годы. Иногда его диагностируют в подростковом возрасте. Недавно проводилось

Факторы риска Женщины могут значительно повлиять на степень риска развития дисплазии шейки матки, практикуя безопасный секс, избегая курения и делая регулярные тесты. Несомненно, определенные факторы воздействуют на развитие болезни, тогда как другие можно избежать,

Генетические эмоциональные программы Энергетическая природа эмоций очевидна. Не случайно слово «эмоция» в переводе с латыни означает «возбуждать». Эмоции сопровождают нас неотступно: в одних случаях они придают яркость и силу различным проявлениям психики –

Генетические риски Часто будущая мать просится на консультацию к специалисту по генетике или требует проведения дополнительных обследований, либо опасаясь передачи наследственного недуга, либо из страха перед аномалией в её здоровье, вскрытой во время наблюдения

Генетические исследования Исследование кариотипаКариотип — это исследование хромосом соматических клеток организма на стадии метафазы деления. Основой хромосом является ДНК — носитель генетической информации. Вне процесса деления клеток хромосомы находятся в ядре

Этнические факторы В медицинской литературе нередко можно найти публикации об исследованиях зависимости частоты разных форм атеросклероза от этнических и расовых особенностей населения. Сердечно-сосудистая смертность относительно редко встречается у эскимосов,

Физиологические и генетические последствия Млекопитающие имеют более совершенные физиологические и биохимические системы детоксификации и выведения из организма вредных веществ, чем все другие классы животных. Это объясняется тем, что млекопитающие возникли в

Что нам дают генетические часы? В то же время специалисты считают, что даже решительная победа над сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями может увеличить среднюю продолжительность жизни всего на 10–15 лет. Это тоже немало.Но, оказывается, гораздо более

Предрасполагающие факторы Хронический пиелонефрит, как правило, является следствием невыявленного, протекающего в скрытой форме (особенно у пожилых людей) острого пиелонефрита или недолеченного острого пиелонефрита, когда не удалось полностью уничтожить всех

источник

Бронхиальная астма — болезнь наследственная. Это утверждение настолько общеупотребительно, что, казалось бы, и не нуждается в доказательствах. Однако пока, даже несмотря на расшифровку генома человека, в области генетики бронхиальной астмы вопросов всё еще больше, чем ответов, и утверждать, какую роль наследственность играет в развитии бронхиальной астмы, очень сложно. Но все же, есть интересные факты, которые говорят о генетической теории заболевания бронхиальной астмой, постараемся в них разобраться.

Термин наследственная астма означает что заболевание способно передаваться от родителей к детям, а раз это так, то причины болезни должны храниться в генах человека. При этом не надо путать наследственные болезни с врожденными (с которыми ребенок рождается — они могут быть как генетическими, так и связанными с действием на плод внешних факторов), а также с семейными (не все случаи повторяющихся в семье болезней являются генетически обусловленными).

Определившись, что такое наследственные болезни, давайте вспомним начала генетики. Итак, вся генетическая информация о конкретном человеке записана в его геноме и хранится в ядре каждой клетки организма (кроме эритроцитов, которые ядра лишены за ненадобностью).

Носителем информации служат молекулы ДНК, состоящие из двух параллельных цепочек нуклеотидов и закрученные в спираль. Каждая хромосома (их у человека 23 пары, итого — 46) представляет собой отдельную молекулу ДНК, «намотанную» на особые белки, причем если эту молекулу «растянуть», то ее длина может достигать 5 сантиметров.

В одной хромосоме содержится от 50 до 250 миллионов нуклеотидов — «букв» генетического кода, а из этих «букв» складываются «слова» — гены. Прочитав один ген, клетка получает «техническое задание» на синтез определенного белка. Всего же у человека около 28 тысяч генов, при этом нужная информация (собственно гены) занимает лишь 1,5% от всего объема генома, а весь остальной набор из 3 миллиардов «букв» — так называемая «мусорная» ДНК (во всяком случае, функция этих участков неизвестна).

Стойкие изменения в составе генома называют мутациями. Нарушая синтез белка, который кодирует пораженный ген, мутации могут приводить к изменению ее функции, смерти клетки или опухолевому перерождению. Если же мутация произошла в половой клетке (или получена от родителей), она может передаться детям, приводя к развитию генетических заболеваний.

Передача потомкам моногенных заболеваний, когда мутацией затронут один конкретный ген, подчиняется известным законам Менделя — доминантному или рецессивному типу наследования. Что это значит?

Каждый ген у человека представлен двумя копиями (аллелями), одна из которых получена от отца, а другая — от матери. Доминантный аллель будет «работать», то есть считываться для синтеза его продукта, независимо от его пары, а рецессивный аллель — только в паре с рецессивным. Пример доминантного признака — карий цвет глаз, а рецессивного — голубой.

Большинство наследственных заболеваний являются рецессивными и возникают, когда у ребенка встречаются два рецессивных дефектных гена, полученных от родителей. При этом сами родители, будучи носителями дефектного гена, данным заболеванием не страдают, так как у них функционирует другой (доминантный) аллель. Рецессивно наследуется, например, муковисцидоз — серьезное заболевание, одним из проявлений которого служит тяжелое поражение легких.

Существуют также наследственные заболевания, сцепленные с полом. Характерный представитель этой группы — гемофилия, проявляющаяся избыточной кровоточивостью. Гемофилией болеют почти исключительно мужчины, но передается болезнь по женской линии, поскольку дефектный рецессивный ген находится на женской Х-хромосоме (у мужчин пару ей составляет Y-хромосома, где этого гена нет, и поэтому у них рецессивный ген всегда проявляется).

Наследственность, конечно же, не ограничивается перечисленными закономерностями и содержит множество других интереснейших феноменов: кодоминирование генов, неполная пенетрантность, взаимодействия генов и т.д. Однако в этой статье мы не сможем очертить их круг — пора от затянувшегося вступления переходить к генетике собственно бронхиальной астмы.

Астма и наследственность конечно же имеют взаимосвязь, но скажем сразу, что «гена бронхиальной астмы» не существует, а значит, и законы наследования Менделя к астме неприменимы. Бронхиальная астма относится к тем заболеваниям, при которых наследственность играет важную, но не единственную роль. Ведь можно заболеть астмой без всякой отягощенной наследственности, а можно, наоборот, остаться здоровым, даже если вся родня — астматики.

Если попытаться представить в виде уравнения риск заболеть бронхиальной астмой, то неизвестных в нем окажется намного больше двух. Скорее можно говорить о взаимодействии двух больших групп факторов — внешних (прежде всего аллергенов) и внутренних — генетических. Учитывая, что внутри этих групп закономерности тоже плохо поддаются анализу, можно представить себе всю сложность задачи. Строго говоря, такое уравнение применительно к конкретному человеку вовсе нельзя решить, а можно лишь приблизительно оценить риск, опираясь на результаты эпидемиологических исследований.

Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы можно измерить с помощью такого показателя, как относительный семейный риск; он показывает, во сколько раз чаще, чем в среднем, это заболевание обнаруживается у ближайших родственников больного (детей, братьев и сестер).

Бронхиальная астма выявляется у 20-25% ближайших родственников астматика, поэтому при средней распространенности болезни в популяции 4-5% относительный семейный риск примерно равен 5. Много ли это? Для ряда других болезней с наследственной предрасположенностью относительный семейный риск выше: для шизофрении — 8, для сахарного диабета 1-го типа — 15, а для уже упоминавшегося моногенного заболевания муковисцидоза — 500.

Вдумчивые читатели могут возразить: накопление случаев астмы в одной семье может быть связано с влиянием одинакового внешнего окружения: спектра аллергенов, привычек питания и т.д. Это действительно так, но исследования с близнецами (в том числе выросшими порознь) убедительно доказывают значимость генетических факторов: у однояйцевых близнецов процент совпадений по астме высок (65-80%) и примерно в два раза выше, чем у разнояйцевых. В целом же научные данные позволяют считать, что наследственность определяет риск развития бронхиальной астмы на 50–60%.

Итак, мы знаем, что отягощенная наследственность повышает риск развития астмы примерно в 5 раз и что один виновный ген выявить не удается. С какими же генетическими аномалиями связана «эпидемия» астмы в развитых странах?

Исследователям в этой области приходится сталкиваться с большими трудностями, и зачастую данные одной работы не находят подтверждения в последующих. Во многом это обусловлено межэтническими различиями, а также тем, что в разные возрастные периоды астма имеет неодинаковый генетический портрет.

Кроме того, как ни парадоксально, до сих пор не стандартизованы сами критерии диагностики бронхиальной астмы, согласно которым происходит отбор пациентов в генетические исследования. Мы знаем, какими клиническими признаками описывается заболевание — это повышение уровня иммуноглобулина Е (аллергических антител) в сыворотке, положительные кожные аллергопробы, обструкция и повышенная реактивность бронхов, хрипы и приступы удушья, наконец, собственно диагноз бронхиальной астмы, установленный врачом по совокупности симптомов. Однако относительная значимость каждого из этих признаков не вполне определена, а отбор по диагнозу астмы, установленному врачом, оказывается наименее достоверным.

Перефразируя эпиграф, можно сказать, что трудно найти у астматиков несколько одинаковых «опечаток» в наборе из 3 миллиардов букв генетического кода. Особенно если у части испытуемых астмы вообще нет.

И всё же ученым удалось достичь некоторых успехов в выявлении генов, если не виновных, то подозреваемых в причастности к развитию астмы. Наиболее доказанной и важной выглядит роль нескольких генов, располагающихся на длинном плече пятой хромосомы (локусы 31-33). Эти гены кодируют те рецепторы и сигнальные молекулы (интерлейкины), с помощью которых Т-лимфоциты (особая их подгруппа, называемая хелперами 2-го типа) организуют каскад аллергического воспаления при астме.

Одну из главных ролей играют гены интерлейкина-4 и рецептора к нему, так как данный интерлейкин дает сигнал к выработке иммуноглобулинов Е и заставляет Т-лимфоциты специализироваться в хелперы 2-го типа. Точечные мутации в данных генах (или в участках, регулирующих их считывание) приводят к усилению этих сигналов и способствуют развитию аллергических заболеваний и бронхиальной астмы.

Интерлейкин-13 также кодируется геном пятой хромосомы и тоже регулирует синтез иммуноглобулинов Е. Наряду с этим мутации данного гена могут способствовать бронхиальной гиперреактивности.

На 11-й хромосоме локализован ген рецептора к иммуноглобулину Е, от мутаций которого зависит сила ответа тучных клеток на контакт с аллергеном. С этого звена начинается каскад воспаления, приводящий к приступу астмы или симптомам других аллергических болезней.

Этот список можно было бы продолжать, но нам нужно еще несколько слов сказать о роли наследственных факторов в определении тяжести астмы и в ответе на лечение.

На всё той же пятой хромосоме расположен ген, определяющий свойства Р2-адренорецепторов. Именно через эти рецепторы действуют на бронхи сальбутамол и родственные ему бронхорасширяющие лекарства (Р2-агонисты). Нарушения в структуре этого гена определяют склонность организма снижать чувствительность бронхов к повторному применению Р2-агонистов: гладкомышечные клетки бронхов перестают обновлять эти рецепторы или «убирают» их с наружной мембраны внутрь. Это не только уменьшает ответ на повторные ингаляции Р2-агонистов, но и увеличивает риск нежелательных эффектов. Не исключено, что замены одной «буквы» в этом гене могут быть связаны с более тяжелым течением бронхиальной астмы.

Генетические факторы, вероятно, лежат в основе изредка наблюдаемых случаев нечувствительности пациентов к глюкокортикостероидам — основным лечебным препаратам при бронхиальной астме. Механизм этого нарушения заключается в неправильной склейке фрагментов рецептора к глюкокортикостероидам. Сниженный ответ на антагонисты лейкотриенов (сингуляр или аколат) у некоторых астматиков также может быть обусловлен генетически.

И наконец, ответим на один из самых волнующих вопросов: если при бронхиальной астме генетически предопределено так много характеристик болезни, то как передается тяжесть астмы? Обязательно ли ребенок унаследует тяжелое течение заболевания от своих родителей? К счастью, здесь достоверных связей не обнаружено: тяжесть астмы у ребенка не зависит от тяжести заболевания у его родителей, а также от того, болеет ли астмой только один или оба родителя.

Так что давайте относиться к генетике без фатализма: то, что «написано на роду» относительно аллергических заболеваний, часто возможно предотвратить или сгладить. Мы пока не умеем изменять наши гены (может быть, это и к лучшему), но повлиять на аллергены и другие факторы внешней среды нам вполне по силам.

источник

Роль наследственных факторов и факторов внешней среды в развитии и течении бронхиальной астмы у детей (обзор литературы)

Роль наследственных факторов и факторов внешней среды в развитии и течении бронхиальной астмы у детей (обзор литературы).

Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу распространенных болезней и является чрезвычайно актуальной проблемой современной педиатрии. В последние годы отмечается рост частоты БА у детей (2, 13,15). Эпидемиологические исследования, проведенные в России соответствии с Международной программой ISAAC (73), позволили установить, что распространенность БА среди детей и подростков составляет от 5% до 15% и значительно превышает данные официальной статистики. Тяжелые формы составляют 12-14% всех случаев БА, увеличилось количество больных с непрерывно — рецидивирующим течением заболевания, отмечается увеличение летальности у детей с тяжелым течением БА (13, 33,82).

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что подавляющее большинство больных БА имеют дебют заболевания в периоде раннего детства (52,58,67,123,171). В тоже время, достаточно часто диагноз БА устанавливается спустя 5-10 после появления первых клинических симптомов болезни (13, 25). Дети с БА, как правило, наблюдаются по поводу рецидивирующего бронхообструктивного синдрома (БОС), ОРВИ с обструктивным синдромом и т.п. По данным J.Levy , ребенок обращается к педиатру в среднем 16 раз до того, как ему поставят диагноз «бронхиальная астма». Лишь у 25% детей диагноз ставится в течение первого года после появления симптомов заболевания (60).

Начальные проявления БА, как правило, протекают в виде БОС. В работах отечественных авторов было показано, что почти у половины детей раннего возраста, госпитализированных по поводу БОС, заболевание является дебютом БА. В тоже время, среди детей дошкольного возраста, часто, более 6 раз в году, болеющих респираторными заболеваниями, БА имела место в 20% случаев (13,56).

Согласно данным литературы, БОС остается частой патологией у детей раннего возраста, однако сведения о его частоте разноречивы (13,62,108, 123,171). Дифференциальный диагноз БОС сложен, на возникновение и развитие бронхообструкции у детей оказывают влияние различные факторы, в том числе особенности строения бронхиального дерева, свойственные детям первых лет жизни. Известно около 100 заболеваний, проявлением которых может быть БОС. В тоже время, дебют БОС у подавляющего большинства детей развивается на фоне респираторной инфекции, что может маскировать проявление основного заболевания. Являясь, по сути, гетерогенным состоянием, БОС имеет разные исходы. По данным литературы у детей раннего возраста БА является вариантом течения БОС в 30-50% случаев (56,108,247). Таким образом, дети с БОС являются группой высокого риска развития БА, однако не ясно, в каких случаях БОС трансформируется в БА. Показано, что 40% детей с БОС имеют профиль цитокинов, характерный для атопии (11). В тоже время, гиподиагностика БА, особенно у детей раннего возраста, — достаточно частое явление в повседневной педиатрической практике. Позднее начало лечебных мероприятий, неадекватная фармакотерапия ведут к ухудшению качества жизни детей, более тяжелому течению БА, инвалидизации и плохому прогнозу заболевания. (29,58).

Данные литературы свидетельствуют, что оптимальным является проведение первичной профилактики БА у детей из групп риска развития болезни (15,58,99,206). Цель первичной профилактики состоит в предупреждении развития астмы. В настоящее время эта проблема активно изучается исследователями многих стран, что нашло отражение в Программе ВОЗ и Национальной программе России «Первичная профилактика аллергии и бронхиальной астмы». В рамках программ проводятся широкомасштабные исследования по выявлению надежных маркеров для оценки степени предрасположенности ребенка к атопии, изучается степень вероятности развития заболевания при наличии факторов риска, разрабатываются методы ранней, доклинической диагностики БА и патогенетически обоснованные схемы профилактических мероприятий. Безусловно, эти исследования ведутся в неразрывной связи с углублением знаний о механизмах развития и течения БА (15,58).

В девяностые годы существенным образом изменились представления об этиопатогенезе БА, разработаны новые подходы в лечении заболевания. Основополагающим документом явилась Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997), в которой учтены основные положения официального совместного документа ВОЗ и Национального института здоровья США «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия» (1995). Основная цель программы – внедрение в практическое здравоохранение научных достижений последних лет, патогенетически обоснованных, унифицированных подходов к лечению и профилактике бронхиальной астмы у детей (14,29,58).

Современная концепция патогенеза БА предполагает, что заболевание у детей развивается на основе хронического аллергического воспаления бронхов, их гиперреактивности и характеризуется периодически возникающими приступами затрудненного дыхания в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов (27,58).

Наиболее существенными в развитии БА являются наличие предрасположенность к атопии и гиперреактивности бронхов наследственного характера. Большинством авторов признается, что атопия является полигенно наследуемым заболеванием (13,15,130,189). Значимость генетических факторов подтверждается семейной концентрацией атопических заболеваний, высокой частотой атопии у однояйцовых близнецов в сравнении с разнояйцовыми и экспериментальными генетическими исследованиями (10,130).

Созданы шкалы риска развития атопии в зависимости от особенностей генеалогического анамнеза в семьях пробандов. *** Генетический риск развития БА у ребенка повышается пропорционально наличию у него одного или двух больных родителей или сибсов (130). По данным H. Kaufman и O. Frick (139), риск заболевания у ребенка при отсутствии атопии у родителей составляет от 0 до 20%; наличие атопических проявлений у одного из родителей повышает риск до 30-50%, у двух – до 60-100%. В настоящее время определен ряд генов, нарушение которых может быть значимым для формирования БА. К ним, в частности, относится кластер генов, кодирующий синтез ИЛ-4 и общего IgE (189) и кластеры генов, ответственных за возникновение бронхиальной гиперреактивности. Существует предположение о вероятном участии гена, кодирующего синтез ИФН-g, в формировании атопического заболевания (164,228,229).

Установлено, что кластеры генов, кодирующие синтез и секрецию основных цитокинов, которые принимают участие в реализации атопического иммунного ответа, расположены на 5 хромосоме (интерлейкины-3, -4, -5, -9, -13); на 11 хромосоме (b-цепь высокоаффинного рецептора к общему IgЕ), 16 хромосоме (рецептор к интерлейкину-4), 12 хромосоме (ИФНg). Генетический контроль специфического IgE осуществляется кластером генов, локализованных в участке 6р21.3. Ген b2-адренорецептора включен в регион 5q31-5q33, причем в целом ряде исследований продемонстрирована роль этого гена и в изменении бронхиальной гиперреактивности при астме. Следовательно, установлено независимое наследование как минимум трех факторов, определяющих развитие атопической БА: общего IgЕ, специфических IgЕ и бронхиальной гиперреактивности. Кроме того, выявлено, что генетический полиморфизм объясняет индивидуальные особенности ответа на разные экзогенные аллергены у больных БА (121,176,181,187,189,210,211,254).

Однако в настоящее время интерес большинства исследований сфокусирован на проблемах экспессионной генетики. Известно, что БА является мультифакториальным заболеванием, при котором генетическая предрасположенность реализуется при воздействии факторов внешней среды (2,13,15,120,193). К факторам внешней среды относят любые воздействия (факторы риска), способные экспрессировать гены атопии.

Теория мультифакториальной природы возникновения БА приобретает все большую значимость в связи с возможностью разработки методов лечения и профилактики с учетом максимально значимых факторов риска. В настоящее время внимание исследователей приковано к внутриутробному периоду развития ребенка и периоду раннего детства, которые являются основным в формировании такого заболевания, как бронхиальная астма. Уже в период внутриутробного развития, на начальных этапах формирования иммунной системы плода, различные агенты, включая инфекции, пищевые аллергены и факторы окружающей среды, на фоне генетической предрасположенности, включаются в сложный процесс формирования фенотипа болезни. Кульминацией этих многочисленных взаимодействий явится развитее Th2-воспаления, бронхиальной гиперреактивности и обструкции дыхательных путей, которые и будут характеризовать клиническую картину астмы. Понимание механизмов развития БА на самых ранних этапах ее формирования может обеспечить возможность новых исследований и приблизить реализацию первичной профилактики этого заболевания (58,99,206).

Следовательно, фенотипические проявления заболевания, включая его клиническое течение, степень бронхиальной гиперреактивности, гиперпродукцию общего и специфических IgE, зависят от суммы генетических факторов и факторов внешней среды. Среди многочисленных факторов, повышающих вероятность развития БА, выделяют неуправляемые (как правило, наследственно обусловленные) и управляемые (поддающиеся коррекции) (58). Потенциальная изменчивость управляемых факторов может быть использована для первичной профилактики БА.

Ключевую роль в развитии БА у предрасположенных лиц играет сенсибилизация к различным чужеродным антигенам. Раннему развитию БА у детей способствует внутриутробная сенсибилизация плода при повышении фетоплацентарного барьера при токсикозах беременных, острых вирусных или бактериальных инфекций у них, обострении хронических воспалительных заболеваний. Наличие у матери профессиональных вредностей, злоупотребление в период беременности или кормления грудью высокоаллергенными продуктами, неконтролируемый прием лекарств могут вызывать сенсибилизацию ребенка и обусловить в дальнейшем развитие клинических проявлений БА (111,246). Возникновению болезни могут способствовать патологическое течение беременности и нерациональное питание матери в анте– и постнатальном периодах, загрязнение атмосферного воздуха и воздуха жилищ, пассивное курение и многие другие факторы (4,13,58,156,172,253). Концепция возможной внутриутробной сенсибилизации плода была подтверждена и некоторыми экспериментальным исследованиям (61,160,239,240).

Неблагоприятные факторы окружающей среды способствуют ранней манифестации БА у детей, причем не столько загрязнение атмосферного воздуха, сколько избыточная бытовая антигенная нагрузка: запыленность жилища, способствующая размножению клещей рода Dermatophagoides, сырость, наличие плесени в помещениях, домашний контакт с животными, птицами, сухим кормом для рыб и т.д. Загрязнение домашней среды особенно существенно в связи с тем, что дети первых трех лет жизни большую часть времени проводят в жилом помещении (13,55,110).

В тоже время, результаты исследований позволяют доказательно говорить о вкладе сенсибилизации промышленными химическими аллергенами в формирование БА у детей. При этом низкомолекулярные экопатогены (нитриты, сульфиты) выступают в роли промоторов аллергии, способствуя сенсибилизации к широкому спектру аллергенов (13).

В целом вклад экологических факторов в формирование БА составляет 15-25% (197), однако в практическом отношении эти факторы являются управляемыми, т.к. экологию жилища, экологию окружающей среды можно активно изменять. Поэтому решение остро стоящей проблемы роста БА у детей в современных условиях требует осуществления масштабных профилактических, в том числе экологических, программ (15).

Большой интерес представляет изучение наличие атопии у матери, как фактора внешней среды, в становления иммунного ответа у ребенка. Показано, что высокий уровень цитокинов Th2 матери может вызвать снижение секреции ИФН-g плода, тем самым способствуя поляризации неонатальной иммунной системы по пути Th2 и развитию аллергии в постнатальном периоде. Эту концепцию подтверждают исследования продукции цитокинов неонатальными Т-клетками (191,242,244). Результаты исследования объясняют увеличение риска развития аллергического заболевания у ребенка при наличии аллергии именно у матери, чем при наличии аллергии у отца (146). Подчеркивается роль материнского влияния, так называемый эффект Carter’a: при наличии атопии только у матери 48% сибсов имели проявления атопии, а у 38% наблюдалась БА; при наличии же атопии только у отца атопические проявления выявлялись у 33% детей, а астма – у 25%.

В настоящее время существует предположение, что IgE не проникает через плаценту. Принимая во внимание тот факт, что кровь плода и матери не смешиваются, встает вопрос о существовании других механизмов внутриутробной сенсибилизации. Возможное объяснение этого феномена заключается в том, что антигенные протеины, циркулирующие в крови матери, проходят плаценту и сенсибилизируют фетальные лимфоциты. Благодаря некоторым экспериментальным исследованиям установлен высокий риск внутриутробной сенсибилизации детей с семейным атопическим анамнезом. Причем, с одной стороны, ребенок имеет достаточно высокий риск наследования генетических факторов атопии, с другой стороны, наличие атопии у матери может явиться дополнительным, в данном случае средовым фактором, экспрессирующим гены атопии и реализующим фенотип болезни (160,191,208,209).

Реакция организма на воздействие неблагоприятных стимулов во многом определяется функциональным состоянием внутренних органов и систем. Наличие сопутствующих соматических заболеваний оказывает существенное влияние на течение БА (2,5,29,43,62,65,66,90). Данные литературы свидетельствуют, что заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, сердечно-сосудистой системы, ЛОР-органов могут являться отягчающим фоном течения БА, уменьшать эффективность проводимой терапии и ухудшать прогноз заболевания (15,23,48,54).

Установлено, что одной из причин повышения реактивности бронхиального дерева и, как следствие, манифестации проявлений БА является гастро-эзофагальный рефлюкс (ГЭР) (86,147,235). По мнению ряда авторов, наиболее значимым в формировании ГЭР-индуцированной астмы является рефлекторный механизм развития приступов удушья: забрасываемое агрессивное содержимое желудка вызывает стимуляцию вагусных рецепторов дистальной части пищевода, рефлекторно индуцируя бронхоконстрикторный эффект (141). Чаще ГЭР находят у детей с ярко выраженными симптомами ночной бронхиальной астмы (7). Патологический ГЭР у детей с бронхиальной астмой по данным различных авторов выявляется в 25-80% случаев. Вариабельность частоты зависит от использованных критериев диагностики заболевания.

Обсуждается связь ГЭР с клиническими и функциональными проявлениями БА у детей. Некоторые авторы отмечают достоверное улучшение клинических симптомов БА на фоне проводимой консервативной или хирургической терапии ГЭР у детей (100), другие исследователи высказывают определенные сомнения в эффективности антирефлюксной терапии в лечении БА (136).

Современные представления о патогенезе БА создали предпосылки детального исследования эндокринного звена с целью поиска новых резервов в лечении и профилактике заболевания (40). В этой связи сочетание патологии щитовидной железы и БА остается одной из нерешенных проблем (22,39,44,45). Одна из вероятных теорий влияния гормонов щитовидной железы на течение БА связана с их регулирующим действием на количество, соотношение и активность различных субпопуляций адренергических рецепторов. Показано, что у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом потребность в b₂-агонистах в 2 раза больше, чем у пациентов не имеющих патологии щитовидной железы. Эти данные могут служить объяснением наблюдаемой у ряда больных пониженной чувствительности к b₂ агонистам. Уменьшение количества b-адренорецепторов нередко выявляется и при гипотиреозе. Таким образом, необходим дифференцированный подход к назначению лекарственных препаратов у больных БА и детей из групп высокого риска по формированию БА при сопутствующей патологии щитовидной железы.

Особое значение у больных БА имеет сочетанная патология с другими заболеваниями атопической природы. Высказывается мнение, что клиническая реализация атопического заболевания у лиц с наследственной предрасположенностью зависит от сочетанного воздействия факторов внешней среды и при определенных условиях может изменяться (2). Подтверждением этому служат данные эпидемиологических исследований, проведенные в рамках Международной программы ЕТАС, которые свидетельствуют о том, что атопический дерматит достаточно часто является маркером будущего развития респираторной аллергии (59,251).

Чрезвычайно важной в патогенезе БА, как фактора, определяющего фенотипическую реализацию заболевания, а затем – его течение, а порой и исходы БА, является роль инфекции (58,134,152,225,245). Хорошо известно, что инфекционный процесс может явиться триггером приступа бронхоспазма, а возбудитель — стать причинно-значимым аллергеном. Кроме того, показано, что повторные респираторные инфекции в раннем детском возрасте повреждают незрелую систему иммунитета в виде возможной активации клона Th2 и угнетения клона Th1, а также подавления супрессорной функции Т-лимфоцитов. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей могут способствовать гиперпродукции IgE, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам (2,68, 104,134, 139,152,225,245). Таким образом, респираторная инфекция является фактором риска, который может иметь отношение как к формированию БА в детском возрасте, так и провоцировать обострения болезни.

Влияние инфекции, обусловленной внутриклеточными («атипичными») возбудителями, на течение аллергического воспаления бронхов у больных БА еще более многогранно (94,95,119,142). Многочисленные данные литературы последнего десятилетия свидетельствуют о том, что хламидийная и микоплазменная инфекции активно влияют на иммунологические реакции больного БА, изменяя течение заболевания (47,95). Кроме того, больные с атопической формой БА генетически предрасположены к персистирующему течению внутриклеточных инфекций. Уточнение роли и места атипичных возбудителей в возникновении, течении и прогнозе БА имеет принципиальное значение для определения тактики лечебных и профилактических мероприятий заболевания (8,28,46).

Хламидийные инфекции занимают значительный удельный вес среди многообразия инфекционной патологии человека. Хламидии являются облигатными внутриклеточными патогенами, т.е. они способны размножаться только внутриклеточно (32,79,87,133). Нормальный жизненый цикл хламидий обычно составляет 48-72 часа. Однако при определенных условиях возможна персистенция хламидий. Персистенция подразумевает долговременную ассоциацию хламидий с клеткой-хозяином, хламидийные клетки находятся в жизнеспособном состоянии, но культурально не выявляются. Однако покоящийся возбудитель сохраняет способность возобновить активный рост и процесс реорганизации в инфекционные формы (8,46,85,157).

Наиболее актуальными представляются исследования по иммунологически индуцированной персистенции (16). Показано, что прецедент персистенции могут индуцировать многие факторы иммунной системы: интерфероны, интерлейкины 4, 5, фактор некроза опухолей-альфа, макрофаги и др. (105,175).

Ключевую роль во взаимодействии хламидийной инфекции с иммунной системой организма-хозяина, определяющей течение заболевания и влияющей на персистенцию хламидий, играет синтез интерферона-гамма (ИФН-g). Установленно, что высокие уровни ИФН-g могут полностью задерживать репликацию хламидий и, кроме того, способствовать лизису инфицированных клеток с выходом нежизнеспособных форм возбудителя, что и лежит в основе освобождения от инфекции (74). Низкие уровни ИФН-g индуцируют развитие морфологически аномальных внутриклеточных форм, что приводит к персистенции возбудителя (46,96).

Установлено, что хламидийная клетка вырабатывает антилизосомальные ферменты, препятствует перевариванию фагосомы, тем самым резко снижая эффективность фагоцитоза. Таким образом, фагоцитоз при хламидийной инфекции является незавершенным и сопровождается крайне неблагоприятной разновидностью внутриклеточного паразитирования, что приводит к гибели фагоцитов или накоплению лейкоцитов с незавершенным фагоцитозом, которые, в свою очередь, выделяют в пораженный орган большое количество медиаторов воспаления (46,137).

Также необходимо учитывать, что наличие смешанных инфекций, как правило, ухудшает течение и прогноз хламидиозов. Особенно неблагоприятно сочетание хламидийной и трихомонадной инфекции, поскольку трихомонада является резервуаром для хламидий и обеспечивает устойчивость хламидийной инфекции к антибактериальной терапии (53).

Таким образом, развитие, течение и исход хламидийной инфекции определяется, прежде всего, состоянием макроорганизма, особенностями его иммунных реакций (в том числе и генетически обусловленных), показателей гомеостаза, наличием сопутствующей патологии и многими другими факторами, а также уникальными биологическими свойствами возбудителя, его способностью к длительной персистенции, антигенной и иммунологической мимикрии.

Наибольший интерес у исследователей в настоящее время вызвают инфекции, обусловленные Chlamydophila pneumoniae (C.pn). Данные по распространенности этой инфекции достаточно разноречивы. Имеются указания, что частота серопозитивных случаев у взрослого населения достигает 70% (чаще выявляются “остаточные “ иммуноглобулины класса G) (21). Однако исследования последних лет, в которых были использованы современные высокоспецифичные серологические методы, свидетельствуют о том, что антитела к C.pn. обнаруживаются только в 17-40% случаев (79,119,140).

C.pn. является одной из причин респираторной патологии — до 15-25% всех случаев. Наиболее часто инфекция, обусловленная C.pn. , встречается у детей и молодых взрослых людей и протекает в виде пневмонии (т.н. атипичные пневмонии), острого и хронического бронхита, фарингита, синусита, отита. Заболевания, как правило, протекают малосимптомно. Возможно реинфицирование C.pn., в этом случае течение болезни более тяжелое, чем при первичном инфицировании (1,21,119).

Новая страница в изучении роли C.pn. была открыта в середине 90-х годов, когда широкое использование серологических методов диагностики позволило уточнить роль хламидийной инфекции при таких соматических заболеваниях, как бронхиальная астма, атеросклероз и другие.

*** В настоящее время сформировалась стройная концепция, что ключевую роль в регуляции иммунного ответа при БА играют Т-лимфоциты хелперы (CD4+). При попадании аллергена происходит переработка его антиген-презентирующими клетками (макрофагами и др.), которые способствуют активации хелперных Т-лимфоцитов (Th0) и в дальнейшем — их пролиферации и дифференцировке. Под воздействием определенного спектра цитокинов может формироваться один из двух вариантов Т лимфоцитов: Th1, которые продуцируют IL-2 и ИФН-g, являющегося мощным активатором фагоцитоза, и, поэтому, занимают центральное место в клеточном иммунном ответе, и Th2, продуцирующие цитокины IL-4, IL-5, ИЛ-10, ИЛ-13, ответственные за формирование гуморального иммунного ответа (113,163,196). В свою очередь, цитокины Th1 клеток индуцируют дифференцировку Th0 в направлении Th1 и ингибируют образование Th2 клеток, тогда как цитокины, продуцируемые Th2 клетками, вызывают обратный эффект: IL-4 направляет дифференцировку Th0 в сторону Th2 (126,213,217).

Вариант иммунного ответа зависит, во-первых, от генетически обусловленных особенностей иммунологических реакций организма (так у лиц с атопией имеется генетически обусловленная поляризация дифференцировки Th0 по пути Th2), во-вторых, от характера аллергена (126). ИЛ-4, продуцируемый Th2 хелперными лимфоцитами, играет ключевую роль в переключении В-клетки с синтеза IgG на синтез IgE, который является основным иммунологическим маркером сенсибилизации (126,215). Помимо IL-4, Th2 клетки продуцируют IL-5, который ассоциируют с эозинофильным воспалением при БА (216). В тоже время является установленным, что в иммунологическом ответе при хламидийной инфекции ИЛ-5, наряду с низким уровнем ИФН-g, во многом обуславливает персистенцию микроорганизма (105).

Таким образом, у больных с атопической БА, инфицированных C. pn., с одной стороны, имеет место генетически обусловленная гиперпродукция Ig E и ряда цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ФНО-a и др.) которые поддерживают аллергическое воспаление, с другой стороны, низкий уровень ИФН-g и гиперпродукция ИЛ-5, характерные для этой группы больных, облегчают инфицирование и способствуют персистенции возбудителя.

Данные литературы свидетельствуют, что с серологически подтвержденной хламидийной респираторной инфекцией ассоциируют как развитие острых приступов удушья, так и хроническое, рецидивирующее течение БА, что подтверждает роль этого внутриклеточного патогена в развитии гиперреактивности дыхательных путей (15, 107,132,169,177). По мнению Hahn D.L и McDonald R. респираторная инфекция, обусловленная C. рn., может привести к развитию БА у генетически предрасположенных, но ранее не страдавших астмой пациентов (145,178). Показано, что у детей с БА в возрасте до 5 лет, инфицированных C. рn., бронхоспазм возникает достоверно чаще, чем не у инфицированных (142,143). Установлено, что у детей с БА, резистентной к проводимой терапии, достоверно чаще выявлена ассоциация с инфекцией C. рn.(142). В тоже время некоторые исследователи высказывают сомнение о роли C. рn. в развитии БА, не обнаружив убедительных доказательств взаимосвязи инфекционного процесса и аллергического воспаления (148,202).

Чрезвычайно важными представляются многочисленные исследования, показавшие эффективность противохламидийной терапии у больных с БА, инфицированных C.pn.. Мультицентровые международные исследования, проведенные среди больных 13-65 лет, страдающих БА, показали значительное улучшение течения заболевания и уменьшение стероидозависимости после 3 месячного курса антибактериальной терапии антибиотиками из группы макролидов (103,142). Учитывая наличие в жизненном цикле хламидий антибиотикорезистентной фазы развития (ретикулярное тельце), а также способность хламидийной инфекции к персистированию, большинство исследователей считают, что длительность лечения макролидами больных с БА, ассоциированной с C. pn., не должна быть меньше 4-6 недель (95,103,142). Имеются указания на высокую эффективность малых доз макролидов у больных с БА при длительном, до 3-6 месяцев, применении (168).

Исследования, проведенные в Великобритании и США (145,159), выявили статистически достоверное увеличение стероидозависимых форм бронхиальной астмы у больных, инфицированных C. рn., по сравнению с неинфицированными. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное проспективное плацебо-контролируемое исследование по оценке терапевтической эффективности рокситромицина показало, что после проведения специфической антибактериальной терапии отмечалось улучшение в течение заболевания и снижение стероидозависимости (142,145,159). Кроме того, было показано, что терапия рокситромицином оказывает не только этиотропное действие, но и положительный иммуномодулирующий эффект (70,173,174).

Достаточно активно в настоящее время обсуждается вопрос об использовании в комплексном лечении БА, ассоциированной с хламидийной инфекцией, иммуномодуляторов и препаратов интерферона. Экспериментальные данные на животных демнострируют выраженное противохламидийное действие некоторых иммуномодуляторов(18,34,35). Однако единого мнения по этому вопросу пока не существует. Большинство исследователей с осторожностью относятся к индукторам интерферона у данной категории больных, учитывая имеющуюся у них генетически обусловленную несостоятельность интерфероногенеза. Применение препаратов интерферона считают предпочтительнее (16,255).

Наряду с большим количеством работ о роли хламидийной инфекции в развитии и течении БА, имеется немало сведений о влиянии и других инфекционных возбудителей, особенно – Mycoplasma pneumoniae (M.pn). Так по данным некоторых авторов инфицированность детей с БА этим возбудителей достигает 90% (36,47).

К патогенному потенциалу микоплазм следует отнести их способность длительно персистировать и размножаться в тканях макроорганизма, а также изменять метаболизм инфицированных клеток, нарушать нормальные регуляторные механизмы иммунокомпетентных клеток (63,106,108,182,183).

Установлено, что микоплазмы способны стимулировать синтез макрофагами ИЛ-6, имеющего широкий спектр биологической активности (153). Известно, что ИЛ-6 является провоспалительным цитокином, синтез которого достоверно выше у больных с атопией, особенно в стадию обострения заболевания (232,238). Кроме того, была показана способность ИЛ-6 вызывать спонтанный IgE синтез в культуре В-лимфоцитов у больных атопическими болезнями. Таким образом, микоплазменная инфекция может явиться патогенетически значимым звеном в развитии атопического заболевания у предрасположенных лиц. Так в литературе имеются указания на дебют БА у детей на фоне микоплазменной пневмонии (15).

Микоплазмы оказывают цитопатическое действие на фагоцитирующие клетки, тем самым подавляют фагоцитарную активность. С другой стороны, длительно персистируя в фагосомах, микоплазмы индуцируют незавершенный фагоцитоз. Это приводит к нарушению функции презентации макрофагами антигена и вследствие этого нарушается клеточная кооперация в системе иммунного ответа (101,117,167,243).

Некоторые виды микоплазм обладают свойствами так называемых суперантигенов и способны непосредственно связываться на мембране антигенпредставляющих клеток с антигенами ГКС II класса (комплементарности их участков) и с участком V_b рецептора Т-клеток. При этом происходит стимуляция Т-лимфоцитов к пролиферации и продукции лимфокинов, а В-клеток – к продукции антител. Обнаруженный феномен, по мнению авторов, позволяет раскрыть механизмы инициации и регуляции некоторых аллергических и иммунопатологических процессов, вызванных микоплазмами. В эксперименте было показано, что спектр генов, локализованных в 6 хромосоме и контролирующий функции ГКС, определяет чувствительность лимфоцитов к действию микоплазм. Так некоторые виды микоплазм способны индуцировать или усиливать экспрессию макрофагами антигенов ГКС 1 и II классов. Установлено, что существует генетический контроль индукции киллерной активности Т-лимфоцитов и чувствительности их к митогенному действию микоплазм (117,129,167,251).

В тоже время, M.pn. способны стимулировать лимфоцитами синтез ИЛ-2, основной индуктор синтеза ИФН-g. Индуцирующая способность этого возбудителя сравнима по интенсивности с конковалином А. (200).

Микоплазмы индуцируют синтез гуморальных антител всех классов, появление которых обычно носит характер временной последовательности. Однако гуморальный ответ при микоплазмозах несколько отличается от последовательного синтеза антител к другим возбудителям. Так установлено, что при инфекции, вызванной M.pn., продукция IgM может продолжаться в течение многих месяцев после инвазии возбудителя и, следовательно, не может указывать на недавнее инфицирование (101,138,192).

Описаны различные клинические формы микоплазменной инфекции дыхательных путей, вызванные M.pn. Тяжесть заболевания и спектр его клинических проявлений зависят от уровня поражения респираторного тракта, возраста больного, вирулентности возбудителя и потенциала иммунологической защиты инфицированного человека. Частым проявлением микоплазменой инфекции респираторного тракта является наличие признаков нарушения проходимости бронхов в виде бронхоспазма (63,84). Даже при легком течении микоплазменной инфекции нижних дыхательных путей отмечается снижение вентиляционной функции легких, уменьшается объем легких и бронхиальная проходимость. БА, ассоциированная с микоплазменной инфекцией, имеет тенденцию к затяжному течению и частым рецидивам заболевания (36,47). Кроме того, у больных с БА, инфицированных M.pn., значительно замедляется процесс очищения дыхательных путей, причем тенденция к замедлению очищения отмечена даже через год, а функциональные изменения респираторного тракта после перенесенной микоплазменной инфекции выявлялись как у взрослых, так и у детей на протяжении от одного до трех лет (138). Снижение функций дыхательной системы и цилиарной активности мерцательного эпителия способствует инвазивности возбудителя и возможности вторичной реинфекции.

При смешанной инфекции возбудители, взаимодействуя друг с другом в организме человека, могут существенно изменять свои патогенные свойства, а также влиять на механизмы регуляции иммунитета. Вследствие этого клиническая картина при смешанной инфекции не является простым суммированием симптомов, характерных для моноинфекций, а имеет определенные особенности и нередко тяжелое течение, т.е. это качественно новая форма инфекционного процесса (63,131,155).

Таким образом, литературные данные свидетельствуют, что инфекция, вызванная внутриклеточными возбудителями, изменяет иммунный ответ человека (как общий, так и местный), вследствие чего острый инфекционный процесс может обусловить дебют БА у лиц с наследственной предрасположенностью к атопии (140). В тоже время, атипичные инфекции у больных БА усиливают аллергическое воспаление бронхов, повышают бронхиальную гиперреактивность, способствуют колонизации дыхательных путей другими патогенами. Данная цепь событий ухудшает течение болезни, приводит к рецидивированию и прогрессирующему течению БА, а также развитию стероидозависимых форм (94,95,144). Cвоевременно проведенная эрадикация атипичных патогенов у детей групп риска может уменьшить вероятность развития заболевания, что обосновывает целесообразность этиотропной терапии к комплексе мероприятий первичной профилактики БА. В тоже время, у больных БА, инфицированных внутриклеточными возбудителями, комплексное лечение, включающее антибактериальную терапию в сочетании с базисной противовоспалительной и, при необходимости, бронхолитической терапией может явиться основой вторичной профилактики, что должно способствовать улучшению течения и прогноза заболевания.

Данные литературы свидетельствуют о значительной роли факторов внешней среды в развитии и течении БА, однако, их фенотипическая реализация в болезнь возможна, как правило, у лиц с генетической предрасположенностью к атопии и имеющих четко прослеживающиеся особенности иммунного и интерферонового статуса.

Система интерферона, одна из основных регулирующих систем организма, играет важную роль в развитии всех иммунных и воспалительных реакций, и аллергического воспаления в частности (2,13,31,214). Интерфероны (ИФН) представляют собой гликопротеиды с молекулярной массой 18-20 кД, секретируемые различными клетками под влиянием вирусов, бактерий и некоторых других биологически активных веществ. По современным представлениям, ИФН относят к цитокинам — растворимым межклеточным медиаторам. ИФН были открыты в 1957 году Isaacs A. и Lindemann G. и согласно классификации, принятой ВОЗ в 1980 году, делятся на три класса ИФН: альфа, бета и гамма (19,34,51,72,224).

В настоящее время установлено, что система ИФН включает несколько компонентов: сами интерфероны; гены и их репрессоры; специфические клеточные рецепторы и ферментные системы, активизирующиеся при взаимодействии ИФН с рецепторами (221). Функционирование системы интерферона строго закономерно и складывается из четко следующих друг за другом этапов: индукция, продукция, эффекты и представляет своеобразную цепную реакцию в ответ на «сигнал тревоги». Основные эффекты ИФН можно подразделить на противовирусные, антимикробные, радиопротективные, антипролиферативные (в том числе антитуморогенные) и иммуномодулирующие. Доказаны взаиморегулирующие связи системы интерферона с иммунной и нейроэндокринной системами организма (34,186).

Основными клетками-продуцентами ИФНa являются В-лимфоциты, а также натуральные киллеры (ЕK), моноциты, макрофаги. Этот тип ИФН циркулирует по всему организму и имеет выраженное противовирусное, антипролиферативное и иммунорегуляторное действие. Тогда как ИФНb синтезируется фибробластами, эпителиальными клетками, макрофагами, но обладает практически теми же биологическими эффектами, что и ИФНa, однако действует только в месте образования.

ИФНg в норме продуцируется преимущественно Тh1-клетками, ЕК-клетками и большими гранулосодержащими лимфоцитами (CD3 + , CD4 + , CD8 + , CD11 + ) (2,83), причем его синтез наиболее активно происходит в присутствии вспомогательных клеток (обычно моноцитов и макрофагов)(34,54). Кроме того, доказано, что способностью вырабатывать ИФНg в той или иной мере обладают все иммунокомпетентные клетки (34,199,201,203). Индукторами его синтеза являются аллергены, митогены, вирусы, бактерии и некоторые лимфокины (в частности ИЛ-1 и IL-2), причем продукция ИЛ-1 и ИФНg находится в положительной корреляционной зависимости, что является физиологичным для организма человека (30,237). Наибольшее внимание аллергологов привлечено к изучению иммунорегуляторных функций ИФНg. Установлено, что этот цитокин активирует макрофаги, стимулирует фагоцитоз и функции ЕК, регулирует силу иммунного ответа, способствует адгезии гранулоцитов к эндотелиальным клеткам. Необычайно важным представляется способность ИФНg тормозить аллергический ответ. Многочисленными исследованиями доказано, что при недостаточной продукции ИФНg происходит поляризация иммунного ответа в направлении Th-2, что при антигенном воздействии может приводить к гиперпродукции иммуноглобулинов класса Е. Таким образом, ИФНg, играет важнейшую роль в развитии и становлении атопической патологии у индивидуума, что весьма значимо также и для БА (2,13,165).

По основному механизму действия, ИФНg может быть отнесен к провоспалительному медиаторному звену (13), способствуя активированию макрофагов, увеличивая продукцию цитокинов, в частности ФНО-a и ИЛ-1, и усиливая бактерицидную активность сыворотки крови (121,186,214). В то же время ИФНg, являясь антагонистом ИЛ-4, приводит к снижению гиперпродукции IgE, что имеет важнейшее значение в регуляции иммунного ответа при атопических заболеваниях (54,75,92,116,214). С этих позиций, эффект ИФНg при атопическом воспалении может расцениваться как противовоспалительный.

Традиционным является мнение, что система ИФН является звеном иммунитета, ответственным за обеспечение противовирусной толерантности организма. В тоже время, в свете современных исследований появляется все больше данных о том, что ИФН являются важными медиаторами иммунитета и это позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов (51,205).

Среди проявлений иммуномодулирующей функции системы ИФН наиболее значимыми являются следующие:

— роль основных модуляторов системы естественной цитотоксичности, воздействующие на активность естественных киллеров (34,226);

— усиление под действием ИФНa и ИФНb экспрессии антигенов гистосовместимости I класса (199);

— активация Т-супрессоров и инициация синтеза растворимого фактора супрессии иммунного ответа под действием ИФНg (128,203);

— увеличение под действием ИФН? числа Fc к IgG на мембранах макрофагов, способствующее выполнению таких важных функций, как фагоцитоз, антителообразование и антителозависимая цитотоксичность (34,194);

— усиление с помощью ИНФ? экспрессии антигенов главного комплекса гистосовмстимости П класса, приводящая к увеличению активности антигенпрезентирующих клеток, усилению сенсибилизации Т-хелперов, увеличению цитотоксических моноцитов, повышению секреции других лимфокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкин-2 (ИЛ-2) (199); при этом важнейшим свойством ИФНg является его способность поляризовать иммунный ответ в сторону преобладания первого типа Т-хелперов (Th-1), обеспечивая таким образом полноценное функционирование клеточного иммунитета.

Посредством реализации вышеперечисленных свойств достигается высокая эффективность и универсальность ИФНов как факторов, обеспечивающих вместе с защитой организма от инфекционных агентов, реализацию широкого спектра иммуномодулирующих воздействий. Именно эта универсальность и послужила основанием для предложенного Ф.И. Ершовым (1980) понятия «интерфероновый статус».

Первые сведения о возрастных особенностях системы ИФН появились в 30-е гг. нашего столетия. В дальнейшем работами В.Д. Соловьева, Т.А. Бектемирова, Ф.И. Ершова, В.В. Малиновской и др. был установлен ряд механизмов морфо-функционального созревания системы ИФН, начиная с раннего периода онтогенеза.

У новорожденных функция этой системы осуществляется преимущественно ИФНg, однако, и его синтез значительно снижен, особенно у недоношенных детей (51). Это обусловливает, наряду с другими факторами, сдвиг показателей иммунорегуляторного индекса в сторону преобладания супрессорной активности Т-лимфоцитов, снижения киллерной активности клеток, количественный и функциональный дефицит фагоцитов и, как результат, частоту развития различных инфекций у новорожденных (250). Среди причин угнетения продукции ИФН у новорожденных значимой является свойственное этому периоду жизни состояние системы ПОЛ-АОЗ: высокая интенсивность перекисного окисления липидов, являющаяся на раннем этапе жизни основной составляющей энергетического обмена, и недостаточность антиокислительных ферментов (3,17,50).

В период новорожденности в крови у детей циркулирует «ранний» ИФН, количество которого тем больше, чем значительнее недоношенность (50,51). Такой «незрелый» ИФН отличается по физико-химическим и биологическим свойствам от ИФНов, синтезируемых клетками взрослого организма: гидрофобности, сниженным антивирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим свойствам. Защитные свойства «раннего» ИФН, по-видимому, незначительны, но имеются данные о его влиянии на дифференциацию клеток плода и о связи снижения его продукции с отклонениями во внутриутробном развитии (51,223).

В процессе развития ребенка происходит поэтапное созревание системы ИФН: исчезает «ранний» интерферон, расширяется спектр активных ИФНов, увеличивается их продукция и совершенствуется взаимодействие с иммунной и другими системами (17,38,50,51,80,81,224). Однако синтез ИФН у детей, особенно раннего возраста, значительно снижен по сравнению со взрослыми. Это обстоятельство, в сочетании с несовершенством иммунитета и нейроэндокринной регуляции, обусловливает восприимчивость к инфекционным заболеваниям, большую частоту их тяжелых и затяжных форм (38,233).

Наряду с возрастными (физиологическими) особенностями, различные отклонения в системе ИФН могут наблюдаться и по ряду других причин. Среди них — нарушения питания, действие радиации, техногенные загрязнения окружающей среды и др., отрицательное влияние которых на организм, прежде всего детский, уже доказано. Сниженная способность лейкоцитов к продукции ИФН обнаружена у детей, находящихся на раннем искусственном вскармливании, часто болеющих, живущих в условиях повышенной радиации, а также у детей, подвергшихся внутриутробному или постнатальному инфицированию (6,9). У 10-20% доноров в крупных промышленных городах отмечаются признаки дефектности системы ИФН. Подтверждено снижение интерферонпродуцирующей реакции лейкоцитов в ответ на воздействие ионизирующего излучения, оцениваемое как стрессовое состояние системы ИФН. Установлено, что снижение вплоть до глубокого подавления интерфероногенных потенций клеток может наступить после продолжительных и интенсивных упражнений, при стрессовых ситуациях, длительном пребывании в состоянии невесомости. (34). При этом отмечается повышенная предрасположенность к инфекционным заболеваниям. Снижение интерферонпродуцирующей активности клеток крови происходит и в зимние месяцы, чем, возможно, определяются сезонные подъемы заболеваемости некоторыми инфекционными заболеваниями. Дефицит синтеза интерферонов может быть транзиторным, но не исключена возможность дефекта и на генетическом уровне (19,248).

Новые, патогенетически обусловленные, фармакологические направления терапии БА связывают с разработкой антагонистов цитокинов Тh2 лимфоцитов и активаторов Тh1 клеточного ответа (166,234,236). Одним из таких подходов является попытка применения препаратов интерферона и индукторов интерфероногенеза. Предпосылками для их применения при лечении БА служат снижение продукции ИФН-g, обусловленное патогенетическими механизмами развития атопического воспаления, частые респираторные инфекции у данной категории больных, необходимость применения глюкокортикоидов (20,34,69,88,111,170).

Экспериментальные работы на животных показали ингибирующее действие ИФНg на слизеобразование бронхиальных желез, снижение гиперреактивности и количества эозинофилов в дыхательных путях, уменьшение уровня иммуноглобулина Е в сыворотке крови (150,151).

Ряд исследований в отечественной и зарубежной литературе посвящены применению препаратов ИФН и индукторов ИФН при атопии у детей. Имеются сведения о клинической эффективности и безопасности применения препаратов рекомбинантного ИФН. Однако недостатком этих работ является оценка эффективности, основанная только на клинических симптомах заболевания (20,50,89,218).

Объективная оценка эффективности этих препаратов в комплексной терапии БА, с определением динамики показателей интерферонового статуса, проводилась в немногочисленных исследованиях и при малой выборке наблюдений (49,97,236). Полученные результаты неоднозначны и требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, данные литературы свидетельствуют, что у лиц, генетически предрасположенных к атопии, преобладание субпопуляций Тh2-клеток, ответственных за дифференцировку В-лимфоцитов в IgE-продуцирующие плазматические клетки, и снижение физиологического ингибирующего действия ИФНg на синтез IgE, приводит к гиперпродукции IgE, уровень которого во многом определяет тяжесть течения атопической патологии (13,75,165). С другой стороны, у этих индивидуумов может отмечаться снижение противовирусной и противомикробной защиты, степень которой во многом зависит от наличия дизрегуляторных нарушений в системе интерферона. Следовательно, в исследованиях последних лет установлен очевидный вклад ИФНg как в развитие, так и в становление атопических болезней у ребенка. Более того, изучение спонтанной и индуцированной способности клеток к продукции ИФНg, может явиться фактором, определяющим как степень риска развития атопической патологии, так и прогноз развития заболевания в каждом конкретном случае (11). Применение препаратов ИФН и индукторов интерфероногенеза может явиться одним из перспективных направлений как первичной профилактики атопии, так и в лечении заболевания.

В тоже время течение атопических реакций определяется не только нарушением функционирования системы ИФН, но и дисрегуляцией основных звеньев цитокинового каскада. Имеется достаточно работ, посвященных изучению и характеристике иммунологических показателей и межклеточных цитокинопосредованных взаимодействий при развитии воспаления у больных БА. Описан ряд медиаторов воспаления (цитокинов), определение содержания которых в различных биологических жидкостях человека может служить одним из критериев, отражающих тяжесть воспалительной реакции (57,78,248).

Определяющая роль в развитии атопического воспаления принадлежит интерлейкину-4 (ИЛ-4), продуцирующемуся, в основном, активированными Тh2 лимфоцитами. Этот монокин оказывает свое действие, связываясь со специфическими рецепторами, экспрессируемыми на клеточных мембранах. ИЛ-4 кодируется геном, расположенным на 5 хромосоме рядом с генами для ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ КСФ. ИЛ-4 воздействует на покоящиеся В-клетки, делая их чувствительными к действию различных стимулов, кроме того, он повышает пролиферативную активность Т- и В-лимфоцитов. Одной из важнейших особенностей этого цитокина является его способность индуцировать селективную экспрессию IgE и IgG. Многие эффекты ИЛ-4 регулируются ИФН-g (2,34,57,71).

ИЛ-4 – предмет главного интереса аллергологов в связи с его центральной ролью в синтезе IgE. Способность Т-клеточных клонов поддерживать продукцию IgE прямо пропорциональна продукции ИЛ-4. Известно, что при оценке иммунного статуса лиц, страдающих БА, основное внимание уделяется, как правило, содержанию сывороточного иммуноглобулина Е (IgE) (как общего, так и специфического). Это связано с тем, что IgE является основным патогенетическим звеном в механизме развития любых атопических воспалительных реакций, к числу которых относят и воспаление бронхов при подавляющем большинстве форм БА (2,34,54,75,76,116,158). Akcakaya N. И соавт. (93) определяли уровни ИЛ-4 и IgE у больных с бронхиальной астмой и их здоровых сверстников. Содержание цитокинов в обеих группах составило ИЛ-4 0,318 + 0,09 нг/мл и 0,106 + 0,017нг/мл; IgE 469 + 256U/ml и 62 + 25U/ml.

Показано, что содержание ИЛ-4 в крови детей с аллергическими болезнями коррелирует с клиническими проявлениями (в т.ч. с периодом болезни и длительностью заболевания) и уровнем IgE (57). Tang M. И соавт.(227) исследовали стимулированную продукцию ИЛ-4 и ИФНg клетками периферической крови у детей с аллергическими заболеваниями. Отмечено, что у детей с высоким уровнем сенсибилизации (IgE более 600U/ml) продукция ИЛ-4 была достоверно выше, а ИФН-g достоверно ниже, чем у здоровых сверстников. Тогда как при средней и слабой степенью сенсибилизации уровень ИЛ-4 и ИФН-g были сопоставимы в обеих группах. Делается вывод о более выраженном дисбалансе в продукции цитокинов у детей с более выраженной сенсибилизацией.

В формировании атопического воспаления принимает участие множество различных медиаторов воспаления, их функции во многом взаимосвязаны. К их числу относятся фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-a) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) (42,158). Следует отметить, что перечисленные цитокины, наряду с ИФН-g, относятся к индукторам апоптоза, что имеет немаловажное значение при оценке их механизмов действия.

Основными продуцентами ИЛ-1 являются фагоцитирующие мононуклеары различной тканевой локализации, но он может также продуцироваться и другими типами клеток, такими как фибробласты, эндотелиальные клетки, кератиноциты, нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, ЕК-клетки (41,54). Покоящиеся клетки не продуцируют ИЛ-1, экспрессия гена ИЛ-1 с образованием биологически активного белка начинается только после активации клеток различными индукторами (98,155). К числу наиболее активных индукторов синтеза ИЛ-1 относятся различные типы аллергенов, компоненты клеточной стенки бактерий, агрегированный IgE, рецептор для IgE (CD 23), а также ряд цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-a, ИФН-g. Обратная регуляция синтеза ИЛ-1 имеет место в присутствии кортикостероидов, простагландинов, циклоспорина А и ряда других веществ (34,42,54,71).

Биологические эффекты ИЛ-1 чрезвычайно разнообразны и проявляются почти во всех органах и тканях (71). Одним из наиболее существенных свойств ИЛ-1 является стимуляция пролиферации антигенчувствительных Т-лимфоцитов. ИЛ-1 способствует дифференцировке «нулевых» Т-хеперных лимфоцитов (Тh0) в Т-хелперные клетки первого (Тh1) и второго (Тh2) класса. Кроме того, доказано, что ИЛ-1 способен индуцировать синтез ИЛ-2 и ИЛ-4, а также усиливать экспрессию рецепторов клеток к этим медиаторам, причем наибольшая стимулирующая активность ИЛ-1 связана с Тh2-клетками, продуцирующими IL-4 (41,71,112).Кроме того, существует мнение, что ИЛ-1 способствует выбросу гистамина из базофила (180).

Установлено, что имеется две формы ИЛ-1, называемые интерлейкином-1-альфа (ИЛ-1a) и интерлейкином-1-бета (ИЛ-1b)(41,71). В норме, доминирующей секреторной формой у человека является ИЛ-1b, тогда как практически весь ИЛ-1a остается внутри клетки или в связанном с цитоплазматической мембраной состоянии (71). При различных патологических процессах имеет место повышение содержания в интерстициальной жидкости ИЛ-1a (41,71). Таким образом, при патологическом процессе наибольшую информативность несет обнаружение в биологических средах организма секреторной формы ИЛ-1a. Существуют работы, свидетельствующие об увеличении содержания этого цитокина в сыворотке крови при БА. Установлено, что количество ИЛ-1a в сыворотке крови детей, больных БА значительно повышалось в приступном и раннем постприступном периоде заболевания, а затем его сывороточное содержание резко снижалось (57). При изучении данных литературы, нам не встретилось работ, посвященных изучению содержания ИЛ-1a у больных БА, в зависимости от тяжести приступного периода заболевания.

Таким образом, ИЛ-1 является главным медиатором развития местной воспалительной реакции. Определение циркулирующих форм ИЛ-1a может служить важным показателем, характеризующим выраженность любой воспалительной реакции, в том числе и атопического воспаления.

Основными продуцентами ФНО-a являются моноциты и макрофаги, но он также может синтезироваться лимфоцитами и гранулоцитами крови, ЕК-клетками, Т-лимфоцитами (135). Главными индукторами синтеза ФНО-a считаются липополисахариды и другие компоненты бактерий, кроме того, стимуляторами образования ФНО-a являются некоторые цитокины, к которым относится и ИЛ-1 (54,125).

По механизму биологического действия, ФНО-a входит в группу провоспалительных цитокинов и в период запуска воспалительного процесса, выполняет важнейшие функции: активирует эндотелий, способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию за счет индукции экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул и последующей трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов в очаг воспаления, активирует лейкоциты, индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6), обладающих синергидным с ФНО-a действием. Кроме того, ФНО-a, в синергизме с ИЛ-2, усиливает продукцию Т-клетками ИФН-?. Биологическое действие ФНО-a во многом сходно с эффектами ИЛ-1 (42,64).

При атопическом воспалении, секретируемый тучными клетками ФНО-a, участвует в регуляции экспрессии молекул адгезии, ответственных за избирательную адгезию эозинофилов на эндотелии местных сосудов. Продукция и секреция ФНО-a является одним из механизмов, с помощью которого эозинофилы участвуют в мукозном воспалении, а также в повреждении клеток эпителия и эндотелия при хронических воспалительных заболеваниях воздухоносных путей. Кроме того, существует мнение, что ФНО-a является веществом, ответственным за хронизацию атопического воспаления (54,252). Помимо перечисленных эффектов, ФНО-a способен вмешиваться в процессы регуляции синтеза IgE, способствуя гиперпродукции этого иммуноглобулина (31).

Обсуждая иммунитет индивидуумов, предрасположенных к атопии, нельзя не учитывать такое важное звено клеточного иммунитета, как фагоцитоз. Многочисленные данные литературы свидетельствуют о наличии функциональных нарушений фагоцитарной системы у больных БА, причем одной из причин этой дисфункции является снижение продукции ИФН-g, мощного активатора фагоцитоза (13). Исследование функционального состояния фагоцитарной системы ранее относили к изучению факторов неспецифической защиты организма. Однако в работах последних лет отмечено, что фагоцитирующие клетки через синтезируемые ими цитокины оказывают огромное влияние на формирование специфических иммунных реакций (13,42,200). Следовательно, функции клеток фагоцитарной системы сводятся не только к поглощению и перевариванию чужеродных агентов, но прежде всего к презентации антигенов Т-лимфоцитам и секреции цитокинов и других биологически активных веществ. Важно, что данная цепь событий приводит к нарушению функции презентации макрофагами антигена и вследствие этого нарушается клеточная кооперация в системе иммунного ответа.

Кроме того, макрофаги, в частности альвеолярные, экспрессируют на своей мембране рецепторы для IgЕ-антител, что способствует их вовлечению в аллергические реакции 1 типа. При активации макрофаги в легких освобождают активные формы кислорода, что приводит к изменению оксидантно-антиоксидантной системы клеток, а также воздействию на b-адренорецепторы (31). Степень выраженности той или иной иммунопатологической реакции, задействованной в патогенезе заболевания, в значительной мере может обусловить клиническую картину БА. Поэтому, по последним рекомендациям ВОЗ, исследование функционального состояния фагоцитарной системы является обязательным иммунологическим критерием больных с атопией (13).

Таким образом, природа атопии мультифакториальна, в ее развитии, фенотипическом проявлении участвуют генетические факторы и факторы окружающей среды. Их взаимодействие взаимообусловлено, но не является простым суммированием отдельных факторов. Например, известно, что фенотип БА зависит от генетических характеристик индивидуума, прежде всего, от генетически обусловленного характера иммунного ответа, и влияния средовых факторов, в том числе сопутствующих инфекций. Однако установлено, что инфекционный процесс может определять поляризацию иммунного ответа, причем некоторые вирусы и атипичные возбудители активируют Th2 клоны лимфоцитов, что способствует клинической реализации атопии, в то время как Mycobacterium vaccae, вирус кори (219) поляризуют иммунный ответ в направлении Th1 и препятствуют развитию болезни. Результаты экспериментов, позволяют говорить о том, что раннее воздействие микобактерий может предупреждать развитие аллергических реакций (220,234).

Некоторыми авторами высказывается предположение, что рост заболеваемости атопическими болезнями в развитых странах связан с изменившимся типом инфекционного воздействия на человека, особенно на первом году жизни ребенка (152,154). Результаты исследования, проведенного в Великобритании, предполагают вероятность того, что медицинские противоинфекционные мероприятия способствовали росту числа проявлений атопии (134). В этом исследовании у 2 тысяч детей, получивших иммунизацию коклюшной вакциной, частота атопии возросла в 1,6 раза. В экспериментальных моделях было показано, что коклюшные белки могут действовать как активаторы Th2 реакций иммунитета (198).

Одни из самых актуальных вопросов, стоящих перед врачом: сочетание каких факторов определяет, чтобы болезнь состоялась и каков ее дальнейший прогноз? Ответы на эти вопросы можно найти только в результате широкомасштабных исследований, проводимых на стыке иммунологии, аллергологии, педиатрии, эпидемиологии и экспрессионной генетики.

В настоящее время перед учеными всего мира реально стоят задачи создания объективной оценки степени риска развития заболевания и разработки принципов и методов первичной профилактики атопии, в том числе, БА (15,99,154,206). Поднимая вопрос о первичной профилактике астмы, прежде всего, необходимо четко определить группы высокого риска по формированию БА и разработать комплекс программ, дифференцированной для каждой группы (99,206,207).

Наиболее доступными методами первичной профилактики БА в настоящее время являются мероприятия, уменьшающие или исключающие воздействие управляемых факторов окружающей среды (58,230).

Среди профилактических мероприятий несомненна роль грудного вскармливания, снижающего риск развития аллергии, а также прекращение курения во время беременности; избежание пассивного курения матерью и ребенком; рациональное питание беременной, кормящей женщины с ограничением продуктов, обладающих высокой аллергенной и гистаминлибераторной активностью; предупреждение острых респираторных вирусных инфекций у матери во время беременности и у ребенка; ограничение лекарственного лечения во время беременности строгими показаниями; грамотная вакцинация ребенка (156,172,253); уменьшение экспозиции ребенка к аэроаллергенам жилищ; предотвращение контакта с домашними животными; предупреждение контакта с тараканами; уменьшение контакта детей с химическими агентами в быту; улучшение общей экологической обстановки (2,13,58). Однако до сих пор не существует единого мнения относительно того, насколько эффективными являются вышеперечисленные меры первичной профилактики, некоторыми авторами высказываются сомнения достоверной значимости некоторых из них (114,124,154,188,204).

С целью определения перспектив первичной профилактики атопии, в последние годы появились исследования, изучающие природу генетических факторов, способствующих поляризации Т-лимфоцитов по пути Th2 (250). Считают, что стратегически важным направлением может явиться комплекс мероприятий, направленный на активацию синтеза интерферонов, прежде всего – на увеличение продукции ИФН-? (231,236). Однако это является сложной проблемой, учитывая наличие наследственно обусловленной рефрактерности к синтезу ИФН-? у пациентов с атопией. Обнадеживающие результаты получены при экспериментальном использовании ИЛ-12 и вакцины Mycobacterium vaccae, что предотвращало поляризацию лимфоцитов в направлении Th2 (166,234). Новые научные направления в разработке методов первичной профилактики относятся к области экспессиионной генетики, однако, пока обсуждается возможность управление экспрессией гена только в эксперименте.

Активный научный поиск проводится в последние годы и по изучению новых методов терапии БА, которые могут внести коренной перелом в существующие схемы вторичной профилактики заболевания. Ведется разработка ингибиторов IgE ответа, блокирующих антител против ИЛ-4, ИЛ-5 и молекул адгезии. В клинической практике применены моноклональные антитела к IgE, которые ингибируют связывание IgE с рецептором (127,222).

Необычайно актуальными являются работы по фармакогенетике, изучающие наследственные различия реакций организма на лекарства (12). Установлен полиморфизм генов ?₂-адренорецепторов, промотера 5-липооксигеназы, КС-рецепторов (161). Показано, что полиморфизм генов может значительно изменить ответ на терапию, вплоть до значительного снижения терапевтического эффекта. В тоже время рефрактерность к проводимой терапии может коренным образом изменить судьбу больного.

Таким образом, до настоящего времени не изучены информативность факторов риска развития БА у детей и эффективность профилактических мероприятий заболевания на основе объективных методов доказательной медицины, науки, позволяющей «осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогнозов» (77). Необходимы дальнейшие исследования формирования фенотипа БА у предрасположенных лиц под воздействием факторов окружающей среды, создание научно-обоснованных принципов первичной и вторичной профилактики БА у детей. Однако в пульмонологической и аллергологической практике нет надежных маркеров для оценки степени предрасположенности ребенка к БА, не разработаны методы ранней диагностики заболевания. В связи с этим концептуальное значение приобретает выделение, основанное на методах доказательной медицины, информативных факторов риска развития БА, особенно в периоде раннего детства, формирование на этой же основе групп высокого риска развития заболевания и разработка научно-обоснованных программ первичной и вторичной профилактики бронхиальной астмы у детей.

источник

Генетические факторы развития бронхиальной астмы

Роль наследственных факторов и факторов внешней среды в развитии и течении бронхиальной астмы у детей (обзор литературы)

Добавить комментарий Отменить ответ