Возникающая обструкция бронхов обратима под действием проводимого лечения, либо спонтанно.
Развитие БА тесно связано с воздействием генетических и внешнесредовых (экологических) факторов. Знание различных факторов риска БА может способствовать ее профи-лактике.
Начало заболевания у детей в большинстве случаев связано с респираторными заболеваниями, экспозицией различных аллергенов и ксенобиотиков.
Факторы риска возникновения БА у детей
Предрасполагающие факторы:
атопия;
гиперреактивность бронхов;
наследственность.
Причинные (сенсибилизирующие) факторы:
бытовые аллергены (домашняя пыль, клещи домашней пыли);
зпидермальные аллергены животных, птиц, аллергены тараканов и других насекомых;
пыльцевые аллергены;
грибковые аллергены;
пищевые аллергены;
лекарственные средства;
вирусы и вакцины;
химические вещества.
Факторы, способствующие возникновению БА, усугубляющие действие причинных факторов:
вирусные респираторные инфекции;
патологическое течение беременности у матери ребенка;
недоношенность;
нерациональное питание;
атопический дерматит;
различные поллютанты;
табачный дым.
Факторы, вызывающие обострение БА — триггеры:
аллергены;
вирусные респираторные инфекции;
физическая и психоэмоциональная нагрузка;
изменение метеоситуации;
экологические воздействия (ксенобиотики, табачный дым, резкие запахи);
непереносимые продукты, лекарства, вакцины.
Критерии диагностики
Анамнестические: отягощенный индивидуальный и семейный аллергоанамнез; эпизоды одышки, свистящих хрипов, кашля, преимущественно в ночное время; обострения провоциру-ются контактом с аллергенами, вирусной инфекцией, физической нагрузкой, ирритантами; исчезновение симптомов при элиминации аллергенов или после применения бронходилататора.
Клинические:
Клиническая диагностика бронхиальной астмы у детей базируется на выявлении таких симптомов, характерных для данного заболевания, как эпизодическая экспираторная одышка, свистящие хрипы, чувство сдавления в груди, кашель. Положение ребенка в момент астматического приступа вынужденное (ортопноз). Отмечается раздувание крыльев носа, набухание шейных вен, бледность кожных покровов, цианоз носогубного треугольника, акроцианоз.
При физикальном обследовании в легких на фоне неравномерно проводимого дыхания выслушиваются диффузные сухие, свистящие хрипы, и нередко — разнокалиберные влажные хрипы. Симптомы болезни, как правило, появляются или усиливаются ночью и в предутренние часы.
У подавляющего числа больных детей приступы бронхиальной астмы протекают типично — в виде удушья или повторных эпизодов обструктивного бронхита. Нетипичные (атипичные) проявления астмы выражаются приступами упорного кашля, острого эмфизематозного вздутия легких.
Инструментальные и лабораторные:
оценка функции внешнего дыхания (ФВД) — обструктивный тип нарушений вентиляции легких;
положительный ответ на ингаляцию р2-антагониста (прирост основных показателей ФВД более 12-15%);
проба с физической нагрузкой (снижение показателей проходимости бронхов после стандартной физической нагрузки более чем на 15%);
пикфлоуметрия — суточный разброс пиковой скорости выдоха, измеряемый в течение 2-3 нед, — более 20%;
рентгенография легких в период обострения — вздутие легких (повышение прозрачности по периферии легочных полей, низкое стояние куполов диафрагмы, расширение межреберных промежутков), усиление корневого рисунка;
зозинофилия крови;
увеличение содержания общего и аллергенспецифических 1дЁ в крови;
положительные кожные пробы с аллергенами;
гипоксемия, гипо- или гиперкапния.
Классификация бронхиальной астмы
Классификация бронхиальной астмы у детей утверждена на XIII Национальном Конгрессе по заболеваниям органов дыхания и поддержана Всероссийским научным обществом пульмонологов Союза педиатров России и Ассоциацией детских аллергологов и иммунологов России.
Классификация бронхиальной астмы у детей по тяжести Критерии тяжести* Легкая Среди в-тяжелая Тяжелая иитврмитирующая пврсистирующая Частота приступов 3-4 раза в году, , 1 раза в неделю несколько раз в неделю затрудненного дыхания купируются или ежедневно самостоятельно Клиническая эпизодические, эпизодические, приступы средней тяжести тяжелые приступы, характеристика быстро исчезающие быстро исчезающие протекают с отчетливыми астматические состояния приступов купируются однократным нарушениями функции использованием внешнего дыхания бронхолитика Ночные приступы отсутствуют отсутствуют или редки 1-2 раза в неделю почти ежедневно Переносимость не изменены не изменены снижение переносимости значительно снижена физической нагрузки, физических нагрузок переносимость активность физических нагрузок, и нарушения сна нарушение сна Показатель РЕ\/1; и РЕР 80% от допжного значения 80% и более 60-80% от должного менее 60% и более значения Суточные колебания не более’ 20% не более 20% 20-30% более 30% бронхиальной проходимости Характеристика симптомы отсутствуют симптомы отсутствуют, неполная неполная периодов ремиссии нормальные показатели клинико-функциональная клинико-функциональная функции’внешнего ремиссия ремиссия (дыхательная дыхания недостаточность разной степени выраженности) Длительность более 3-4 мес более 3 мес менее 3 мес 1-2 месяца периодов ремиссии Ипособ купирования спонтанно приступы купируются приступы купируются приступы купируются приступов спонтанно или бронхолитиками бронхолитиками однократным приемом (в ингаляциях и/или в ингаляциях и/или бронхолитика парентерально), парентерально, Схема патогенеза бронхиальной астмы
Дифференциальный диагноз бронхиальной астмы (С.Ю.Каганов и др., 1993) Нозологические Анамнестические Осиевиые клини Рентгенологи Функциональные Осиевиые специфи формы данные ческие проявления ческие признаки признаки ческие тесты Бронхиальная Наследственная Приступы Эмфизематозное Обструктивный тип Увеличение уровня (дБ. астма отягощенность затрудненного вздутие легочной дыхательной Положительные по аллергическим дыхания. ткани, недостаточности кожные пробы с заболеваниям. Терапевтический преимущественно причинно-значимыми Атопический диатез. эффект в период приступа аллергенами. Лекарственная, бронхолитиков, Высвобождение пищевая аллергия кортикостероидов лейкотриенов С*, Оа, Аллергический Наследственная Повторные бронхиты Усиление Обструктивные Увеличение уровня 1дЕ. бронхит отягощенность при нормальной сосудистого нарушения Высвобождение по аллергическим температуре тела, рисунка при обострении лейкотриенов В4 заболеваниям. кашель, сухие бронхита Атопический диатез. рассеянные Лекарственная, и влажные хрипы пищевая аллергия Хроническая Повторные Повторные Локальный фиброз, Смешанные — пневмония пневмонии с первых пневмонии, деформация обструктивные лет жизни елажный кашепь, бронхиального и реструктивные стабильные дерева изменения локализованные преимущественно влажные хрипы в период обострения Муковисцидоз Наличие в семье Непрерывно текущий Диффузные Стабильные Увеличение содержания заболеваний пегких, воспалительный про поражения легких, обструктивные хлоридов в поте кишечника, мертво- цесс 8 легких, посто- фиброз, ателектазы и рестрикгивные более 60 ммоль/л. рождений, спонтанных янная одышка, кишеч- нарушения Выявление мутагенного абортов, поражений ные нарушения, отста гена муковисцидоза легких с первых вание в физическом месяцев жизни развитии Синдром Повторные Прогрессирующая Эмфизема легких. Резко выраженный — Вильямса- респираторные одышка обструктив При бронхографии обструктивный Кемпбепла заболевания, ного типа. Эмфизема «баллонирующие» синдром. Увеличение одышка, потеря легких. Легочное бронхоэктазы 00 и 00/0ЕЛ- массы сердце. Деформация грудной клетки Экзогенный Наследственная Одышка, кашель, Диссеминированные Рестрикгивные, Специфические 1дЕ, аллергический предрасположенность «целлофановые« тени, диффузный возможно, преципитаны, высокий альвеолит к аллергическим хрипы, потеря массы, фиброз обструктивные уровень циркулирующих заболеваниям «барабанные палочки» нарушения иммунных комплексов (ЦИК) Бронхолегочный Проживание в сыром Проявления Диссеминированные Рестрикгивные, Специфические 1дЕ, аспергиллез помещении, отяго бронхиальной астмы тени, диффузный возможно, преципитины к грибам. щенная по аллергии и альвеолита фиброз обструктивные Высев грибов наследственность нарушения из мокроты Инородное тело Указание Кашель, одышка, Ателектаз сегмента Возможны — трахеобронхиального на возможную ослабленное дыхание, (доли) легкого обструктивные дерева аспирацию отсутствие эффекта изменения от терапевтических мероприятий Дыхательные Указания Одышка, исчезающая Отсутствуют Гипервентиляцион — нарушения на невротические во время сна. Отсутст ный синдром нейрогенного реакции, психические вие эффекта в резуль и психогенного заболевания тате применения корти генеза костероидов. Истеро- идные реакции. Прояв ления психических заболеваний ’00 — остаточный объем, ОЕЛ — общая емкость легких.
Исходя из патогенеза бронхиальной астмы, современная терапия этого заболевания направлена на устранение аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов, уменьшение их гиперреактивности, восстановление бронхиальной проходимости и устранение брон- хоспазма.
Основу лечения при бронхиальной астме составляет комплекс терапевтических мероприятий, включающий элиминацию причинно-значимых аллергенов, противовоспалительную терапию, бронхолитическую терапию, аллергенспецифическую иммунотерапию, информационно-образовательную работу с пациентами и членами их семей («астма-школа»). Выбор противоастмати- ческих средств осуществляется в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы.
Основная цель терапии бронхиальной астмы у детей:
Достижение стойкой (устойчивой) ремиссии.
Задачи терапии бронхиальной астмы:
предупреждение возникновения обострений;
поддержание нормальных или близких к норме показателей функции внешнего дыхания;
поддержание качества жизни больного с обеспечением непрерывности обучения в школе, нормального физического развития и предупреждение рецидивов болезни;
исключение побочных эффектов противоастматических средств;
предотвращение связанной с бронхиальной астмой смертности.
Программа ведения ребенка, больного бронхиальной астмой:
разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии;
разработка индивидуальных планов купирования обострений;
мониторинг состояния ребенка с периодическим исследованием показателей функции внешнего дыхания и/или данных пикфлоуметрии и ведением дневника симптомов;
просвещение и обучение больных детей и членов семьи;
использование немедикаментозных методов терапии.
Основные направления в терапии бронхиальной астмы у детей:
Устранение воздействия причинных факторов (элиминационные мероприятия);
Превентивная (контролирующая) терапия;
Фармакотерапия острого периода болезни;
Аллерген-специфическая терапия;
Реабилитация;
Обучение пациентов.
Элиминационные мероприятия
Согласно современным представлениям элиминационные мероприятия должны быть индивидуальными для каждого больного, гибкими и экономически эффективными.
Рекомендации по уменьшению воздействия клещей домашней пыли, аллергенов животных, тараканов, грибков и других неспецифических факторов:
Максимально избавить жилище от лишних вещей, собирающих пыль — ковров, портьер, шкур животных и т.п.
Ежедневно проводить влажную уборку пола и других поверхностей. Рекомендуется использовать пылесос с увлажнителем.
Ребенок не должен присутствовать при уборке квартиры.
Хранить книги, одежду, постельное белье только в закрытых шкафах.
Использовать воздухоочистители круглосуточно, в том числе в период цветения растений.
Тщательно проветривать квартиру, следить за свежестью воздуха в ночное время.
Не держать дома комнатные растения — в земле создаются условия для размножения плесневых грибков.
Проводить уборку ванной комнаты с растворами, предупреждающими рост плесневых грибков, не реже 1 раза в месяц.
Следить, чтобы в доме не было пятен сырости на потолках и стенах.
Рекомендация по условиям сна:
Использовать специальное постельное белье для матрасов, одеял, подушек, непроница-, емое для аллергенов.
Постельные принадлежности должны быть изготовлены из синтетических материалов.
Подушку следует менять ежегодно.
Дети не должны спать с мягкими игрушками в кровати. Такие игрушки необходимо пылесосить, подвергать химической обработке акарицидами или класть на ночь в морозильник (
20°С), чтобы уменьшить количествогклещей.
Рекомендации в отношении животных:
Не рекомендуется держать дома животных. Важно помнить, что интенсивность аллергии не зависит от длины шерсти животного и что не бывает неаллергенных животных. Необходима неоднократная тщательная уборка помещения, так как следы слюны, шерсти и перхоти животного поддерживают течение заболевания.
Необходимо регулярно мыть животное, если оно есть в доме.
Общие рекомендации:
Следует исключить курение в доме. Даже пассивное курение может провоцировать обострение заболевания.
Ребенок не должен контактировать с бытовыми химическими изделиями: стиральными порошками, чистящими средствами, красками и т.п.
Не следует использовать в присутствии ребенка вещества с резкими запахами (ирри- тантное действие): косметику, духи, дезодоранты, лак для волос и т.п.
Следует избегать контактов ребенка с больными респираторными вирусными инфекциями.
Фармакотерапия бронхиальной астмы
Лекарственная терапия направлена на уменьшение и/или предотвращение возникновения симптомов бронхиальной астмы и уменьшение степени их тяжести. Выделяются две основные группы препаратов (табл. 1): превентивные (контролирующие, базисные) и облегчающие состояние (средства неотложной помощи, бронхолитические средства).
Контролирующие препараты принимаются регулярно, ежедневно, длительно. Их задача — поддержание контроля за персистирующей астмой. К этой группе препаратов относят ингаляционные и системные кортикостероиды, кромогликат натрия, недокромил натрия, длитель- Таблица 1. Лекарственная тераиия бренхиальней астмы Контролирующие препараты Препараты, облегчающие состояние Противовоспалительные средства Быстродействующие бронхолитики Длительнодействующие бронхолитики «Антиаллергические» средства
нодействующие ингаляционные р2-агонисты, длительнодействующие оральные р2-агонисты, медленно высвобождаемые теофиллины, модификаторы лейкотриенов.
Так называемые «антиаллергические» средства также могут быть отнесены к группе контролирующих препаратов. Они не являются первичными в лечении бронхиальной астмы, но угнетают аллергические реакции и могут положительно влиять на ее течение при сопутствующем аллергическом рините.
Превентивная терапия бронхиальной астмы
Не допустить развития обострения, предупредить наступление опасных для жизни больного ребенка ситуаций — основная задача детского врача. Постоянное наблюдение за детьми, больными бронхиальной астмой, назначение адекватного профилактического лечения дает возможность контролировать течение заболевания.
Выбор метода медикаментозной терапии в качестве базисного лечения осуществляется в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы. При этом важно мониторирование эффективности лечения с помощью контроля показателей функции внешнего дыхания, оценки симптомов болезни и ответа на используемые препараты.
Используется ступенчатый подход к лечению бронхиальной астмы, который предусматривает увеличение объема терапевтических мероприятий по мере возрастания степени тяжести заболевания до получения желаемого терапевтического эффекта или использование сразу максимального объема терапии. Если достигнутая ремиссия сохраняется в течение 3-6 мес, может быть поставлен вопрос об уменьшении объема терапии или переходе «на ступень вниз».
Цель терапии бронхиальной астмы — достижение контроля над заболеванием. Национальные и международные руководства определяют это в соответствии с задачами терапии:
контроль над симптомами заболевания;
использование препаратов для неотложной терапии;
ориентация на данные объективного измерения легочной функции;
восстановление или поддержание активности больного;
уменьшение частоты и выраженности побочных эффектов препаратов.
Выполнение этих задач рассматривается как достижение контроля.
В соответствии с критериями тяжести по национальной классификации и с принципами терапии используются следующие подходы.
При интермиттирующей бронхиальной астме с редкими обострениями (1-ая ступень) не требуется ежедневный прием противовоспалительных препаратов. Используются лишь быстродействующие Э2-агонисты по потребности. Однако при сезонных обострениях необходимо проведение профилактического курса контролирующих препаратов.
Больным с легкой персистирующей бронхиальной астмой (2-ая ступень) противовоспалительные препараты назначаются ежедневно до достижения стойкой ремиссии. Противовоспалительная терапия при этом проводится кромогликатом натрия или недокромилом натрия.
Кромоглициевая кислота(cromoglicic acid), синоним — кромогликат натрия (Интал, Кро- поз и др). В 1967 г. было показано, что кромоглициевая кислота способна предотвращать развитие бронхоспазма, вызванного ингаляцией аллергена. Последующие исследования показали, что препарат предотвращает развитие ранней и поздней фазы аллерген-спровоциро- ванной бронхообструкции, уменьшает бронхиальную гиперреактивность, предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, холодным воздухом и двуокисью серы, предупреждает возникновение бронхоспазма в ответ на ингаляцию аллергена. Вместе с тем кромоглициевая кислота не обладает бронходилатирующим действием и антигистаминными свойствами.
В середине 80-х годов XX века появились лекарственные формы кромоглициевой кислоты в виде дозированного аэрозоля, что дало возможность проводить лечение препаратом у детей младшего возраста. Как правило, у детей раннего возраста применяется сочетание дозированного ингалятора со спейсером и лицевой маской. Существует кромоглициевая кислота в виде раствора для ингаляции. У детей в возрасте до 2-х лет наиболее удобным является использование небулайзера, работающего при помощи воздушного компрессора.
Кратность ингаляций препарата — 4 раза в день. Длительность действия -5 ч, для повышения биодоступности при наличии у больного бронхообструкции за 5-10 мин до приема препарата рекомендуется 1-2 ингаляции симпатомиметика короткого действия (сальбутамол, фенотерол). Терапевтическое действие развивается постепенно. Эффективность препарата можно оценить через 4-6 нед от начала лечения. При достижении ремиссии дозу препарата уменьшают, иногда отменяя его полностью, хотя в последнее время считается целесообразным длительное использование кромонов в терапии бронхиальной астмы у детей как препаратов «базисной» терапии. При легкой астме с редкими приступами и длительными периодами ремиссии курсы кромоглициевой кислоты назначают для профилактики сезонных обострений. Прием кромонов с профилактической цвлью показан также при астме физического усилия или перед контактом с аллергеном.
Побочные эффекты препарата в основном обусловлены местными реакциями. У некоторых детей возникает раздражение слизистой оболочки полости рта, верхних дыхательных путей, кашель, иногда бронхоспазм вследствие механического воздействия частиц препарата. Хотя в литературе имеются указания на единичные случаи появления крапивницы, эозинофильной пневмонии и аллергического гранулематоза на фоне приема кромогликата натрия, тем не менее в целом препарат характеризуется хорошей переносимостью и редкими побочными эффектами.
Со второй половины 1980-х годов, помимо кромоглициевой кислоты, в клинической практике для «базисной терапии» бронхиальной астмы стал широко использоваться ингаляцион-ный препарат, обладающий антиаллергической и противовоспалительной активностью — недокромил натрия в виде дозированного аэрозоля для ингаляций (торговые названия — Тайлед и Тайлед минт).
Недокромил натрия способен подавлять активацию и высвобождение медиаторов воспаления из эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов, что связано с влиянием препарата на хлорные каналы клеточных мембран.
Противовоспалительный эффект недокромила натрия обусловлен также способностью предотвращать миграцию эозинофилов из сосудистого русла и ингибировать активность этих клеток, восстанавливать функциональную активность мерцательного эпителия, а именно — влиять на биение ресничек, нарушенное в присутствии активированных эозинофилов, а также блокировать высвобождение эозинофилами эозинофильного катионного белка. Недокромил натрия, подобно кромоглициевой кислоте, способен ингибировать вызванный ингаляцией аллергена бронхоспазм, предотвращать поздние аллергические реакции, воздействовать на нейрогенное воспаление в бронхах. Клинические наблюдения показали, что применение недокромила натрия улучшает функциональные показатели легких, уменьшает неспецифическую гиперреактивность бронхов. Все же считается, что механизмы действия кромонов изучены недостаточно, чтобы прогнозировать эффект у конкретного пациента. Для определения эффективности препарата у отдельных больных может потребоваться их пробное применение в течение 4-6 недель.
Препарат выпускается в форме дозированного аэрозоля для ингаляций. У взрослых и детей старше 2 лет препарат применяют для профилактики обострения астмы, начиная с дозы 2 мг (1 ингаляционная доза препарата) дважды в день до 4-8 мг 4 раза в сутки. Действие препарата следует оценивать не ранее, чем через месяц после начала лечения.
Таблица 2. Ориеитиревочиыо сравнительные суточные дозы (миг) ингаляционных кортикестероидов
Препарат Возраст
взрослые дети взрослые дети взрослые дети
низкие дозы средние дозы высокие дозы
Бекламетазон-ХФУ 42 или 84 мкг в 1 дозе 168-504 84-336 504-840 336-672 >840 >672 Бекпаметазон-ГФА 40 или 80 мкг в 1 дозе 80-320 80-160 240-480 160-320 >480 >320 Будесонид-ДПИ 200 мкг в 1 дозе 200-600 100-400 600-1200 400-800 >1200 >800 Будесонид-неб Суспензия для ингаляции 500 1000 2000 Флунизолид 250 мкг в 1 дозе 500-1000 500-750 1000-2000 1000-1250 >2000 >1250 Флютиказон
ДАИ: 44,110 или 200 мкг в ДПИ: 50,100 или 250 мкг ? і 1 дозе і 1 дозе 88-264 88-176 264-660 176-440 >660 >440 Триамицинолона ацетонид 100 мкг в 1 дозе 400-1000 400-800 1000-2000 800-1200 >2000 >1200 Примечания: ХФУ- аэрозоль, содержащий фреон (хлорфторуглерод), ГФА- аэрозоль на основе гидрофлюороалкана, не содержащий фреон, ДПИ — дозирующий порошковый ингалятор, неб — небулы, ДАИ — дозирующий аэрозольный ингалятор.
Кромоны эффективны при легком и, в некоторых случаях, при среднетяжелом течении за-болевания. Длительное, регулярное лечение препаратами, стабилизирующими мембраны тучных клеток, направлено на ликвидацию и предотвращение аллергического воспаления в бронхах, являющегося основой патогенеза бронхиальной астмы. При сохраняющихся симптомах к терапии могут быть добавлены быстродействующие р2-агонисты. К препаратам с фиксированной комбинацией кромоглициевой кислоты и р2-агониста фенотерола относится Дитек. Причинами недостаточной эффективности кромонов у больных с легкой бронхиальной астмой могут быть недооценка степени тяжести заболевания, неправильная техника ингаляции, невыполнение рекомендаций врача.
Больным со среднетяжелым (3-я ступень) течением бронхиальной астмы, резистентным к кромонам, а также с тяжелым течением болезни назначают другие противовоспалительные препараты — ингаляционные глюкокортикостероиды (табл. 2). Ингаляционные глюкокортикосте- роиды (ИКС) в настоящее время являются наиболее эффективными средствами, с помощью которых можно контролировать течение бронхиальной астмы. Они оказывают мощное противовоспалительное действие и практически не вызывают значимых побочных явлений. К препаратам этой группы относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, флунизолид, триамцинолона ацетонид. Их назначают после ликвидации тяжелого обострения бронхиальной астмы и восстановления бронхиальной проходимости. Длительное применение ингаляционных глюкокортикостероидов с мониторингом показателей функции внешнего дыхания (пикфлуометрия) при планомерном врачебном наблюдении позволяет предупредить обострение бронхиальной астмы, обеспечить высокое качество жизни больного ребенка.
Для ИКС характерны следующие свойства:
высокое сродство к глюкокортикостероидным рецепторам;
достижение высоких и длительно сохраняющихся терапевтических концентраций в тканях при местном применении;
быстрая инактивация препарата путем биотрансформации в печени после системного применения.
Флутиказона пропионат (торговое название — Фликсотид) — ингаляционный глюкокор- тикостероид, обладающий высокой селективностью и сродством к глюкокортикостероидным рецепторам и мощной местной противовоспалительной активностью. Остающаяся в ротоглотке после ингаляции часть препарата проглатывается и после всасывания в желудочно-кишечном тракте подвергается выраженной биотрансформации в печени, резко снижающей его оральную биодоступность, которая не превышает 1%.
Фликсотид выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций, не содержащего фреон, содержащего 60 ингаляционных доз по 50, 125 и 250 мкг препарата в одной дозе, а также в виде порошка в ротадисках, предназначенных для применения с дискхалером; при этом одна ингаляционная доза препарата в виде порошка может содержать 50, 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата. В настоящее время в России доступны ротадиски только в одной дозировке — 100 мкг/доза. В зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы флутиказона пропионат назначается детям старше 1 года в суточной дозе от 100 до 500 мкг в 2 приема. У детей раннего возраста используют дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером (бебихалер).
Будесонид (торговые названия: Пульмикорт, Будесонид-форте, Бенакорт) — глюкокорти- костероид, обладающий выраженной противовоспалительной активностью. При ингаляции будесонида около 25% ингалируемой дозы проникает в легкие, остальная часть оседает в ротоглотке и проглатывается. Биодоступность будесонида составляет 10% от попавшей в кишечник фракции и около 28% всасывается из легких, таким образом, общая биодоступность достигает 38%. От 85 до 90% будесонида в крови связывается белками плазмы. Будесонид подвергается интенсивному метаболизму в печени, при этом образуются неактивные метаболиты, выводящиеся из организма в основном с мочой.
Будесонид выпускается в турбухалерах, содержащих по 200 ингаляционных доз препарата по 100 или 200 мкг будесонида. Суточная доза препарата в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы колеблется от 200 до 1200 мкг (чаще всего — 400-800 мкг) и распре-деляется на 2-4 приема. Будесонид в виде суспензии (Пульмикорт суспензия) в дозах 250 и 500 мкг используется у детей с 6-месячного возраста через небулайзер.
Ингаляционные глюкокортикостероиды способствуют уменьшению выраженности симптомов бронхиальной астмы и снижению частоты обострений, уменьшают интенсивность воспаления дыхательных путей и реактивность бронхов, улучшают функциональное состояние легких. Терапевтическая эффективность ИКС в целом выше, чем кромонов (уровень доказательности А).
По сравнению с кромонами ИКС более эффективно уменьшают выраженность симптомов бронхиальной астмы и предотвращают ее обострения, улучшают функцию легких, уменьшают воспаление слизистой оболочки дыхательных путей и реактивность бронхов. ИКС при тяжелом течении бронхиальной астмы у большинства детей способны нормализовать функцию легких и реактивность бронхов. В то же время у ряда таких больных лечение может и не дать такого эффекта.
Отсутствие адекватной противовоспалительной терапии может вести к ухудшению легочных функций, выраженной гиперреактивности бронхов. Эти изменения обусловлены хроническим воспалением, которое вызывает перестройку дыхательных путей с утолщением слизистой оболочки и гипертрофией гладкомышечных волокон. В связи с этим в последние годы в литературе ставится вопрос о раннем применении ИКС, однако этот вопрос требует дальнейшего обсуждения.
Наряду с кортикостероидными средствами в настоящее время в длительном лечении детей с тяжелой бронхиальной астмой используются препараты, обладающие длительным бронхорасширяющим действием. Важнейшими среди этих средств являются пролонгированные рг-агонисты (табл. 3). Они обеспечивают профилактику бронхоспазма перед физической нагрузкой, выходом на холодный воздух, контактом с известным аллергеном, предотвращают бронхоспазм в течение дня и ночью при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме. Таблица 3. Пролонгированные Рг-агоиисты : Действующее вещество Торговое название Форма выпуска, доза Сальметерол Серевент Дозирующий аэрозольный ингалятор — 25 мкг/доза, 60 доз Формотерол Оксис Турбухалер 4,5 и 9 мкг/доза*, 60 доз Форадил Аэропайзер 12 мкг/доза**, 30 доз ‘ доставленная доза; ** отмеренная доза.
К группе пролонгированных р2-агонистов относятся два препарата — сальметерол и фор- мотерол. Сальметерол является частичным, формотерол — полным агонистом р2-адреноре- цепторов. Оба препарата оказывают выраженный бронхорасширяющий эффект, который сохраняется по крайней мере 12 ч, однако действие формотерола начинается быстрее.
Длительнодействующие р2-агонисты обладают бронхолитическим эффектом, улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость, уменьшают интенсивность выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов, бронхиальную гиперреактивность. При длительном использовании длительнодействующих р2-агонистов выявляется небольшое противовоспалительное действие этих препаратов или отсутствие усиления воспаления.
Сальметерол отличается высокой липофильностью, поэтому активно связывается с клеточной мембраной. Молекула продвигается по мембране до р2-рецептора, где боковая цепь прочно связывается с экзосайтом (связывающим участком) рецептора («заякоривается»), а главная часть молекулы взаимодействует с активной частью рецептора, повторно скрепляясь и открепляясь. Этот механизм действия позволяет сальметеролу длительно воздействовать на р2-рецепторы: продолжительность действия сальметерола составляет 12 ч и не зависит от дозы, в отличие от формотерола, действие которого характеризуется дозозависимым эффектом. Сальметерол в 15 раз превышает сальбутамол по силе воздействия на р2-адре- норецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей. В дозе 50 мкг сальметерол вызывает расширение бронхов приблизительно через 15 минут.
Формотерол — р2-агонист с фармакологическим эффектом, сочетающим как быстрое начало действия, так и его продолжительность. Как было показано, время наступления бронхорасширяющего эффекта у формотерола и короткодействующих р2-агонистов сопоставимо, тогда как продолжительность действия формотерола сходна с таковой у сальметерола. Системные эффекты формотерола и эквивалентных доз сальбутамола также со-поставимы.
Лучший контроль заболевания отмечался у больных с тяжелой бронхиальной астмой, получавших формотерол регулярно и по потребности, по сравнению с больными, получавшими сальбутамол, при этом снижалось количество тяжелых обострений заболевания. Формотерол хорошо переносится, а выраженность побочных эффектов не отличается от таковой при применении других р2-агонистов.
У детей применяются сальметерол (Серевент) с 4 лет в дозе 50 мкг 2 раза в сутки и формотерол (Форадил 12 мкг/доза с помощью аэролайзера у детей старше 5 лет, Оксис 4,5 мкг/доза у детей старше 6 лет) 1-2 раза в сутки.
Введение в комплекс лекарственных назначений больным с плохо контролируемой брон-хиальной астмой пролонгированных р2-агонистов является более предпочтительным, чем увеличение дозы ИКС. Фиксированная комбинация ИКС и пролонгированного р2-агониста имеет более высокую терапевтическую эффективность, чем одновременное применение двух различных лекарств.
Пролонгированные р2-агонисты (в сочетании с ИКС) рассматриваются в настоящее время как препараты базисной терапии у больных бронхиальной астмой, плохо контролируемой с помощью ИКС. При среднетяжелой степени заболевания (3 ступень) предпочтение отдается регулярной противовоспалительной Терапии. В качестве стартовой терапии предпочтитель- ны низкие и средние дозы ИКС в комбинации с длительно действующими Рг-агонистами. Сегодня отдается предпочтение препаратам с фиксированной комбинацией.
Комбинация ингаляционного кортикостероида (флутиказона пропионата) и пролонгированного р2-агониста (сальметерола) представлена в препарате Серетид, который предназна1 чен для регулярного ингаляционного введения. Флутиказона пропионат и сальметерол в составе Серетида обладают синергизмом действия, благодаря чему последний оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с его компонентами, используемыми в отдельных ингаляторах. Серетид выпускается в виде:
порошкового ингалятора мультидиск, каждая доза которого (всего 60 доз) содержит 50 мкг сальметерола ксинафоата в комбинации с 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата: Серетид Мультидиск 50/100 мкг, 50/250 мкг и 50/500 мкг (в максимальной дозировке Серетид Мультидиск появится в России в конце 2004 г.);
дозирующего аэрозольного ингалятора, не содержащего фреон, каждая доза которого (всего 120 доз) содержит 25 мкг сальметерола ксинафоата в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата: Серетид 25/50 мкг, 25/125 мкг и 25/250 мкг.
При необходимости повышения дозы используется ингалятор с большей дозой флутиказона пропионата и той же дозой сальметерола.
Применение Серетида позволяет достигнуть контроля бронхиальной астмы с использованием менее высоких доз ИКС, упрощает схему лечения (уменьшение количества ингаляций), предотвращает изолированное прекращение приема пациентом ИКС, уменьшает стоимость лечения по сравнению с комбинированной терапией ИКС и р2-агонистом пролонгированного действия в отдельных ингаляторах.
Серетид назначается детям в возрасте 4 лет и старше с различной степенью тяжести заболевания при сохранении его симптомов, несмотря на проведение терапии ИКС, а также больным, у которых, несмотря на регулярное применение бронходилататоров и кромонов, имеется необходимость в использовании ИКС. Показана хорошая переносимость и высокая эффективность препарата у детей.
У детей старше 6 лет применяется препарат Симбикорт-турбухалер в дозе 160 мг будесони- да/4,5 мкг формотерола (а также 80 мг будесонида/4,5 мкг формотерола) по 1 ингаляции 1-2 раза в сутки. Возможен гибкий, регулируемый режим дозирования в зависимости от состояния больного с увеличением дозы в период обострения (до 2 ингаляций 2 раза в сутки) и снижением до поддерживающей дозы (по 1 ингаляции 1 раз в сутки) при стабилизации состояния.
При необходимости усиления терапии предпочтение отдается комбинации контролирую-щих препаратов, а не увеличению дозы ИКС (для взрослых уровень доказательности А, для детей — уровень доказательности В).
В качестве альтернативы комбинации ИКС с пролонгированными р2-агонистами могут быть использованы их комбинации с медленно высвобождаемыми теофиллинами и антагонистами лейкотриенов, возможно также применение высоких доз ИКС.
Комбинация ИКС с теофиллинами с замедленным высвобождением в низких дозах, по данным различных исследований, менее эффективна в качестве дополнительной терапии, чем пролонгированные р2-агонисты (уровень доказательности В), но дешевле.
Добавление антилейкотриенов к низким или высоким дозам ИКС при недостаточной эффективности терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы позволяет улучшить результаты лечения без повышения дозы ИКС (уровень доказательности В), но эта комбинация менее эффективна, чем комбинация ИКС с пролонгированными р2-агонистами в качестве до-полнительной терапии.
Начальная терапия тяжелой бронхиальной астмы (4 ступень) должна проводиться комбинацией ИКС в средних или высоких дозах с длительно действующими р2-агонистами. Пред- почтение отдается препаратам с фиксированной комбинацией ИКС и пролонгированных р2-агонистов. ИКС уменьшают количество обострений во всех возрастных группах.
У некоторых детей даже на фоне терапии высокими дозами ИКС не удается достигнуть полного контроля, что может быть связано с плохим проникновением препаратов в дыхательные пути, недостаточной дозой, гетерогенностью индивидуального ответа на противоастма- тическое лечение, а также недостаточным комплайнсом, т.е. невыполнением родителями ре-комендаций врача.
Системные побочные эффекты ИКС определяются редко, в основном при использовании высоких доз (более 800 мкг ежедневно). В отдельных исследованиях отмечаются побочные эффекты ИКС при их применении в дозе более 400 мкг/сут.
Длительность терапии определяется возможностью достижения стабильного СОСТОЯНИЯ и может составлять несколько месяцев, а при необходимости — несколько лет. В случае наступления стабильного состояния назначается терапия, соответствующая предыдущей ступени. Таким образом, речь идет не о курсе лечения, а о соответствующей состоянию терапии (рис. 1).
Коротко/быстродействующие Рг-агонисты по требованию
Контроль окружающей сре ды — лечение сопутствующих состояний Степень тяжести бронхиальной астмы легкая средней тяжести тяжелая доклиническая | интермиттирующая | персистирующая
Рис. 1. Стуиеичатая терапия бронхиальной астмы.
Для лечения детей с бронхиальной астмой также используют антилейкотриеновые препараты, которые подразделяются на ингибиторы синтеза лейкотриенов и антагонисты лейкотри- еновых рецепторов. Зайлетон был первым синтезированным ингибитором синтеза лейкотриенов, но неудобство его использования (4 раза в день) и возможность повышения активности печеночных трансфераз ограничили его применение. Препараты зафирлукаст (применяется с 6-летнего возраста) и монтелукаст (с 4 лет) — антагонисты лейкотриеновых рецепторов, они выпускаются в таблетированной форме. Препараты этого класса у некоторых пациентов могут использоваться в качестве монотерапии для контроля легкой бронхиальной астмы. В настоящее время имеются данные об их эффективности в комбинации с ИКС и при терапии больных с тяжелой формой заболевания (уровень доказательности В). Так как образование цистениловых лейкотриенов в дыхательных путях не ингибируется кортикостероидами, назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов дает комплементарный положительный эффект. Их сочетание с ИКС при лечении больных с тяжелой бронхиальной астмой позволяет снизить дозу стероидов. Зафирлукаст вызывает быстрое улучшение самочувствия больных и уменьшение выраженности симптомов астмы, сопровождающееся снижением потребности в Рг-агонистах. Уже после приема первой дозы препарата отмечается существенное уменьше-ние выраженности дневных симптомов астмы, уменьшение числа ночных приступов.
Использование антилейкотриеновых препаратов в комбинации с ИКС наиболее оправдано у детей, страдающих «аспириновой» бронхиальной астмой. Эта форма бронхиальной астмы, как известно, отличается выраженной тяжестью течения. У пациентов с «аспириновой» астмой, 87% из которых получали кортикостероиды внутрь или ингаляционно, или и то и другое вместе, добавление к лечению монтелукаста позволило добиться существенного повышения показателя ОФВ, и снижения потребности в р2-агонистах.
Эффективность антигистаминных средств при бронхиальной астме у детей невелика, так как гистамин — только один из медиаторов, участвующих в патогенезе аллергического воспаления. Эти препараты показаны при сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита (уровень доказательности В). В терапии бронхиальной астмы, сочетающейся с аллергическим ринитом, используется второе поколение антигистаминных препаратов (фексофенадин, лоратадин, дезлоратадин, цетиризин, акривастин), которые обладают большей специфичностью к Н1-гистаминовым рецепторам по сравнению с препаратами первого поколения. К их достоинствам также относятся длительность действия, меньшее число побочных эффектов, отсутствие или минимальная выраженность седативного действия.
Фармакотерапия острого периода бронхиальной астмы
Неотложная терапия направлена на устранение возникших симптомов бронхиальной астмы, клинически проявляющихся приступом или астматическим статусом.
Для восстановления проходимости бронхов прежде всего используются бронхоспазмоли- тические препараты. Выделяют 3 группы этих средств (табл. 4):
р2-агонисты (симпатомиметики);
Метилксантины;
Холинолитики.
Эг-агонисты — стимуляторы адренергических рецепторов. В зависимости от начала наступления эффекта они делятся на быстродействующие (1-3 мин) и бронхолитики с медленным началом действия (20 мин); в зависимости от продолжительности действия быстродействующие делятся на бронхолитики короткого (4-6 ч) и длительного (8-12 ч) действия (табл. 5, 6).
Сальбутамол (Вентолин, Сальбен, Вентолин Небулы, 0,1% раствор Сальгима для небулай- зерной терапии): бронхорасширяющий эффект наступает через 3-5 мин; действие препара- Таблица 4. Основные грунны броихвлитиков, нримеияемых н ри бронхиальной астме у детей Группа лекарственных средств Действующие вещества (торговые названия) Быстродействующие р2-агонисты сальбутамол (Вентолин) фенотерол (Беротек Н) формотерол (Форадил, Оксис) тербуталин (Бриканил) Метилксантины теофиллин (Эуфиллин) Холинолитики ипратропиума бромид (Атровент) Комбинированные препараты Беродуал (фенотерол + ипратропиума бромид) Пути введения: • ингаляционный (аэрозольный, лорошковый дозирующий ингалятор, небулайзер); • парентеральный; • пероральный
і Таблица 5. Агоиисты ^-адроноргнческих рецепторов Начало действия Длительность действия короткое длительное Быстрое фенотерол
сальбутамол
тербуталин формотерол Медленное сальметерол Таблица 6. Препараты ^-агопистов, используемые в терапии бронхиальной астмы Действующее вещество Торговое название Форма выпуска, доза Сальбутамол Венголин дозирующий аэрозольный ингалятор -100 мкг/доза Вентолин «Легкое дыхание» дозирующий аэрозольный ингалятор -100 мкг/доза Вентолин небулы раствор для небулайзера 2,5 мл — 2,5 мг Сальбен циклохалер 200 мкг/доза Сальтос таблетки Сальгим таблетки Саламол дозированный аэрозольный ингалятор -100 мкг/доза Тербуталин Бриканил турбухалер 500 мкг/доза Фенотерол Беротек дозированный аэрозольный ингалятор — 200 мкг/доза БеротекЮО дозированный аэрозольный ингалятор -100 мкг/доза Беротек Н дозированный аэрозольный ингалятор -100 мкг/доза Беротек раствор для ингаляций 1 мл -1 мг Фенотерол+ипратропиума бромид Беродуал дозирующий аэрозольный ингалятор, в одной дозе фенотерола — 50 мкг, ипратропиума бромида — 20 мкг; раствор для ингаляций 1 мл (20 капель): фенотерола — 500 мкг, ипратропиума бромида — 20 мкг
та достигает максимума к 40-60-й минуте; период полувыведения составляет 3-4 ч, продолжительность действия — 4-5 часов.
Сальбутамол используется с помощью дозированного аэрозольного ингалятора со спейсе- ром по 100 мкг на ингаляцию, сальбутамола сульфат используется с помощью небулайзера по 2,5 мл (1 небула содержит 2,5 мг) и назначается по 1/г-1 небуле (1,25-2,5 мг) на ингаляцию в неразбавленном виде. Если улучшения не наступает, проводят повторно ингаляции сальбутамола по 2,5 мг каждые 20 мин в течение часа. Для детей раннего возраста доза составляет 0,1-0,15 мг/кг. При недостаточной эффективности через 20-30 мин проводится повторная ингаляция.
Фенотерол оказывает бронхолитический эффект через 3-5 мин с максимумом действия к 40-й минуте. Период полувыведения составляет 3-4 ч, а продолжительность действия — 5-6 часов. С помощью дозированного аэрозольного ингалятора у детей преимущественно используют Беротек-Н. С помощью небулайзера у детей в возрасте 6-12 лет — 5-10 капель фенотерола (0,25-0,5 мл) на ингаляцию. Если улучшение не наступает, проводят повтор-ные ингаляции в той же дозе каждые 20 минут.
При применении рг-агонистов короткого действия возможны тремор рук, возбуждение, головная боль, компенсаторная тахикардия, нарушения ритма сердца, артериальная гипертен- зия. Побочные эффекты чаще встречаются у детей старших возрастных групп и подростков с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при неоднократном применении бронхоспазмолитиков. Их частота и выраженность зависят также от дозы и способа введения препарата.
Общепризнано, что использование р2-агонистов короткого действия в дозах выше стандартных рекомендуемых может усилить отрицательный эффект и способствовать неблаго- приятному исходу заболевания. Эти препараты рекомендуется использовать не более 3-4 раз в сутки, и если возникает необходимость в повышении этой дозы, то требуется пере4 смотреть противовоспалительную терапию. Синергетический эффект достигается добавлением к р2-агонистам ипратропиума бромида или использованием Беродуала (фиксированная комбинация фенотерола и ипратропиума бромида), хорошо зарекомендовавшего себя у детей, начиная с раннего возраста.
При легких и среднетяжелых приступах бронхиальной астмы лучшим методом их купиро-вания и средством быстрого достижения обратимости бронхиальной обструкции обычно служит повторное назначение р2-агонистов короткого действия.
рг-агонисты при обострении астмы могут применяться в виде:
дозированного аэрозольного ингалятора со спейсером;
через небулайзер.
В настоящее время при острых состояниях широкое распространение получило введение рг-агонистов через распылители (небулайзеры). Считается, что такое их применение способствует быстрому купированию затяжных приступов, астматических состояний. К преимуществам небулайзерной терапии относятся:
отсутствие необходимости в координации дыхания с поступлением аэрозоля;
возможность использования достаточных доз препарата;
непрерывная подача лекарства с помощью компрессора;
быстрая доставка лекарственного препарата в дыхательные пути.
В систематическом обзоре (16 рандомизированных клинических исследований) было показано, что применение высоких доз рг-агонистов при помощи комбинации дозирующего аэрозольного ингалятора и спейсера (4-6 доз на введение) столь же эффективно, как использование небулайзера.
Кроме этого, используют парентеральное (внутривенное или внутримышечное) введение рг-агонистов, однако при этих путях введения отмечается значительное учащение и усиление побочных эффектов. Поэтому в последние годы отмечается отказ от парентерального введения рг-агонистов.
У детей предпочтение отдается ингаляционному пути введения этих препаратов. Ингаляционные системы предоставляют оптимальную возможность для доставки препаратов непосредственно в дыхательные пути. Этот путь введения бронходилататоров имеет важное преимущество, а именно — быстрое начало действия.
Длительнодействующие рг-агонисты с быстрым началом (формотерол) рекомендуется использовать по необходимости при легкой интермиттирующей и персистирующей бронхиальной астме и для длительного регулярного приема — при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме в сочетании с кортикостероидной терапией. Длительнодействующие р2-агонисты с медленным началом действия (сальметерол) применяются в основном для ежедневной длительной комбинированной терапии в сочетании с ингаляционными кортикостероидами.
Препараты метилксантинового ряда (теофиллин, эуфиллин) обладают значительной бронхоспазмолитической активностью и продолжают использоваться в целях купирования симптомов бронхиальной астмы. Помимо способности угнетать активность фосфодиэсте- разы, способствующей превращению цАМФ в неактивный 5-АМФ, теофиллин вызывает увеличение количества аденозиновых а2-рецепторов и уменьшение количества а,-рецепторов, что обусловливает бронходилатирующее действие препарата. Препараты метилксантинового ряда тормозят высвобождение медиаторов и синтез противовоспалительных цйтокинов, усиливают синтез и высвобождение эндогенных катехоламинов, улучшают сократительную способность диафрагмы. Теофиллин стимулирует сократительную способность миокарда, снимает развивающуюся во время приступа бронхиальной астмы гипер- тензию в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, стимулирует центральную нервную систему. В отечественной педиатрической практике наиболее часто применяется эуфиллин, содержащий 80% теофиллина и 20% этилендиамина, оказывающего антигистаминное действие.
Препараты теофиллинового ряда короткого действия при приеме внутрь относительно быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта; при этом максимальная их концентрация в крови достигается через 30-60 мин после приема. Внутривенное введение эуфиллина позволяет быстро достичь высокой концентрации теофиллина в крови.
Препараты теофиллина длительного действия выпускаются в капсулах или таблетках, после приема которых внутрь действующее вещество медленно высвобождается в кишечном тракте; при этом максимальная концентрация теофиллина в сыворотке крови достигается через 1-3 часа.
Побочные эффекты при лечении препаратами теофиллинового ряда включают побочные явления со стороны ЦНС (раздражительность, беспокойство, головная боль, тремор), в тяжелых случаях теофиллиновой интоксикации могут возникнуть судороги. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой, рвотой, болями в животе, разжижением стула, иногда меленой. При использовании больших доз теофиллина может отмечаться учащение мочеиспускания, покраснение кожных покровов, субфебрилитет, при внутривенном, особенно при форсированном, введении эуфиллина могут возникнуть осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, экстрасисто- лия, падение АД), которые иногда могут угрожать жизни больного. Опасность развития побочных явлений при лечении препаратами метилксантинового ряда возникает при концентрации теофиллина в крови более 20 мкг/мл. Медленное внутривенное капельное введение эуфиллина при развитии тяжелого приступа бронхиальной астмы и астматического стату-са позволяет предотвратить возникновение побочных явлений со стороны сердечно-сосу-дистой системы.
Короткодействующие препараты теофиллина могут использоваться только для купирования обострения бронхиальной астмы, в частности тяжелого приступа астмы и астматического статуса. Они обладают таким же бронхорасширяющим эффектом, как ингаляционные рг-агонисты, но из-за повышенной вероятности нежелательных эффектов их следует применять только как альтернативную терапию.
Холинолитик ипратропиума бромид (Атровент) является блокатором М-холинорецепто- ров. Он ослабляет опосредуемое ацетилхолином влияние парасимпатической вегетативной нервной системы на внутренние органы, оказывая бронходилатирующее действие и уменьшая секреторную деятельность слизистых желез. Бронхоспазмолитическое действие холино- литиков при бронхиальной астме сопровождается угнетением секреторной деятельности слизистых желез, что может вести к нарушению дренажной функции легких. Ипратропиума бромид характеризуется низкой растворимостью в жирах, плохо всасывается через биологические мембраны, поэтому применяется ингаляционно и оказывает местное действие. Бронхос- пазмолитический эффект ипратропиума бромида возникает через 30 мин после ингаляции и в последующем достигает максимума через 1,5-2 ч при продолжительности действия до 5-6 ч. При лечении ипратропиума бромидом обычно не отмечается каких-либо выраженных побочных явлений. Ипратропиума бромид используется преимущественно у детей раннего возраста, а также в случае неэффективности р2-агонистов короткого действия как дополнительное средство с целью усиления их бронхолитического эффекта.
Ингаляционно препарат вводят детям с помощью небулайзера по 0,4-1,0 мл (8-20 капель), с помощью дозированного аэрозольного ингалятора со спейсером — в дозе от 20 до 40 мкг (1-2 дозы аэрозоля). При необходимости возможна повторная ингаляция через 30-40 мин.
Беродуал является комбинированным бронхоспазмолитическим препаратом, в состав одной ингаляционной дозы которого входят 50 мкг фенотерола и 20 мкг ипратропиума бромида. Комбинированное применение этих фармакологических средств более эффективно, чем раздельное. С помощью дозированного аэрозольного ингалятора вводят 1-2 доэы Беродуа- ла, у детей старше 3-х лет при необходимости через 5 мин — еще 2 доэы. Последующую ингаляцию следует проводить не ранее, чем через 2 часа. Детям в возрасте 3-5 лет Беродуал назначается по 1-2 дозе со спейсером большого объема.
С помощью небулайзера для купирования приступа проводят ингаляцию раствора Бероду- ала в дозе 1-4 мл в физиологическом растворе в течение 5-10 мин. Если улучшения не на-ступает, проводят повторную ингаляцию через 20 мин. У детей в возрасте до 6 лет доза препарата составляет 0,5 мл (10 капель), старше 6 лет — 1-2 мл (20-40 капель) на ингаляцию.
Глюкокортикостероиды обладают широким спектром фармакологической активности и используются при лечении больных с тяжелым и среднетяжелым течением БА в целях осуществления контроля за течением болезни, а также для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы и астматического статуса.
Показания к применению системных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме:
недостаточный эффект р2-агонистов короткого действия;
тяжелые и жизнеугрожающие обострения;
купирование приступа удушья у пациентов с гормонально-зависимой бронхиальной астмой;
•анамнестические указания на необходимость применения в прошлом глюкокортикостероидов для купирования обострения.
На клеточном уровне глюкокортикостероиды ингибируют развитие как острого, так и хронического воспаления за счет торможения синтеза цитокинов макрофагами и С04*-лимфо- цитами, эйкозаноидов — макрофагами, а также вследствие ингибирования процесса адгезии, хемотаксиса и активации эозинофилов, пролиферации тучных клеток, уменьшения проницаемости сосудов. Терапевтический эффект системных глюкокортикостероидов при тяжелых приступах бронхиальной астмы и астматическом статусе сохраняется в течение 8-12 ч и обусловливается способностью глюкокортикостероидов уменьшать отек, ингибировать синтез эйкозаноидов, уменьшать активацию воспалительных клеток, потенцировать эффекты кате- холаминов за счет повышения концентрации цАМФ. Как гидрокортизон, так и экзогенные глюкокортикостероиды оказывают негативное влияние на гипоталамус, уменьшая естественную секрецию гидрокортизона. В зависимости от продолжительности вызываемого глюко- кортикостероидами торможения гипоталамо-гипофизарной системы их подразделяют на стероиды быстрого, среднего и длительного действия.
Большая, чем у гидрокортизона, противовоспалительная активность синтетических глюко-кортикостероидов связана с меньшим связыванием их с белками плазмы крови, более длительной циркуляцией в крови в активной форме и большим сродством к рецепторам. При развитии тяжелого обострения у больных, имеющих в анамнезе указания на развитие асфиксии, клинической смерти, госпитализацию в отделение реанимации, проведение искусственной вентиляции легких, необходимо назначение преднизолона внутрь. Назначение преднизо- лона внутрь необходимо также больным, ранее неоднократно принимавшим кортикостерои- ды внутрь, особенно в предшествующий обострению период. Эти больные составляют группу риска по катастрофическому исходу бронхиальной астмы. Больные, которые находятся в группе повышенного риска смерти от астмы, требуют особенно тщательного мониторинга и оказания быстрой помощи при развитии обострения заболевания. Как правило, доза назначаемого внутрь преднизолона составляет 1-1,5 мг на 1 кг массы тела в сутки. При лечении детей с тяжелым обострением бронхиальной астмы могут использоваться и другие кортико- стероидные препараты (метилпреднизолон внутривенно, преднизон внутрь). Доза метил- Таблица 7. Препараты, нспользуомыо нрн обострении бронхиальной астмы чороз нобулайзор Растворы коротких Растворы комбинированных Глюкокортикоиды Муколитики и отхаркивающие 02-аганистов препаратов средства • сальбутамол • Рг-агонист + ипратропиума бромид • суспензия будесонида • лазолван • фенотерол • флуимуцил • ипратропиума бромид
преднизолона составляет от 60 до 125 мг каждые 6-8 ч внутривенно, преднизона — от 30 до 60 мг внутрь каждые 6 ч.
Для лечения обострения бронхиальной астмы эффективно используется суспензия буде- сонида (Пульмикорт суспензия) — суспензия для небулайзера в пластиковых контейнерах по 2 мл (0,5 мг в 1 мл). Пульмикорт суспензию можно разбавлять физиологическим раствором, а также смешивать с растворами бронхолитиков (сальбутамол, ипратропиума бромид, Беро- дуал). Доза, используемая у детей, составляет 0,25-0,5 мг (до 1 мг) дважды в день.
Таким образом, в современной терапии обострений используется принцип сочетания брон- холитических и глюкокортикоидных препаратов.
Немедикаментозные методы терапии бронхиальной астмы
В отечественной педиатрии немедикаментозные методы лечения бронхиальной астмы используются не одно десятилетие. Доказано благоприятное воздействие их на предупреждение приступов, уменьшение степени их тяжести. Существует также возможность снизить лекарственную нагрузку на больных. В Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997) немедикаментозные методы лечения бронхиальной астмы у детей рассматривались не как альтернатива стандартной, а как средства тренирующей адаптивной терапии, рекомендованной к использованию в фазе стихающего обострения и ремиссии заболевания.
Отношение педиатров к немедикаментозному лечению бронхиальной астмы неоднозначно, тем более оно различно у специалистов и родителей. Если первые нередко игнорируют немедикаментозную терапию, то вторые готовы признать за ней едва ли не ведущую роль.
Важно адекватное отношение к этим методам при их включении в комплекс терапии бронхиальной астмы.
• Их использование может быть различным по объему, длительности, интенсивности, что определяется тяжестью заболевания, его периодом, наличием осложнений, сопутствующей патологии.
Немедикаментозные методы терапии бронхиальной астмы должны быть в первую очередь направлены на контроль окружающей среды. Оптимальной температурой воздуха в помещении, где находится больной, считается 19-22°С при влажности 25-35%. Необходимо беречь детей от воздействия воздушных поллютантов внутри помещения. Речь идет, прежде всего, о пассивном курении. Особую опасность для детей и подростков представляет активное курение. В последние годы внедряются системы очистки воздуха в домах, детских садах, школах. Апробировано два направления: одно — с использованием электроочистителя, аэроионизатора, озонатора и аэрофитогенератора, другое — с использованием экологически чистых природных солей. Оба направления обеспечивают создание гипоаллергенной атмосферы с содержанием в ней легких отрицательных ионов и соляных золей.
В последние годы широкое применение нашло использование камер микроклимата в лечении респираторных аллергозов. Основным лечебным фактором микроклимата галокаме- ры является высокодисперсный аэрозоль натрия хлорида. Рядом авторов доказано иммуно- корригирующее и гипосенсибилизирующее действие метода, установлено снижение гипер- реактивности бронхов. Галотерапия, имитирующая микроклимат солекопей, используется при бронхиальной астме, хронической обструктивной патологии. Она удлиняет ремиссию, предупреждает прогрессирование заболевания.
Могут применяться природные лечебные факторы (климат, прогулки, минеральные воды, лечебные грязи).
Хорошие результаты отмечены при восстановительном лечении на средне-высокогорных курортах. В результате климатотерапии улучшается функция внешнего дыхания, курируется экспираторный коллапс мелких бронхов, тренируется кардио-респираторная система.
Кинезитерапия (лечебная физическая терапия, массаж, вибромассаж) — один из основных методов пульмонологической реабилитации, который не только способствует повышению общего тонуса, но и стимулирует газообмен, окислительно-восстановительные процессы, предотвращает гипостаз в легких, уменьшает обструктивные и рестриктивные нарушения вентиляции, чему способствует дренирование и самоочищение дыхательных путей.
Лечебная физическая культура, все виды массажа (вибромассаж, подводный душ-массаж) стали неотъемлемой частью терапии, реабилитации и профилактики обострения бронхиальной астмы. Эти мероприятия оказывают неспецифическое воздействие на организм ребенка, устраняют патологические сдвиги в работе кардио-респираторной системы, повышают функциональные возможности растущего организма.
С целью повышения устойчивости к метеорологическим колебаниям занятия ЛФК проводятся на открытом воздухе в течение всего года. Кроме того, широко используется ходьба, бег, подвижные игры. Нагрузка при этом зависит от показателей спирограммы. Для повышения закаливающего эффекта используются занятия в бассейне, пребывание в сауне, массаж, водные процедуры.
Лечебная гимнастика способствует улучшению дренажной функции бронхов, активизирует трофические процессы в тканях, способствует обучению ребенка управлять своим дыханием. При обострении бронхиальной астмы дыхательная мускулатура (межреберные мышцы и диафрагма) работает с большими перегрузками, результатом чего является утомление. Респираторная мускулатура представлена достаточно большой группой мышц, однако основное внимание исследователей уделяется диафрагме, так как она обеспечивает ‘/3 дыхательного объема.
Получили патогенетическое обоснование к использованию физиотерапевтические методы, прежде всего с воздействием на иммунную систему.
УФО обладает десенсибилизирующим действием, положительно влияет на кровообращение, тканевое дыхание, стимулирует кроветворение, положительно влияет на иммунную систему, в частности усиливает комплементарную активность, повышает уровень лизоцима.
Магнитотерапия оказывает иммунокорригирующий эффект, улучшает функцию внешнего дыхания.
Иглорефлексотерапия активизирует гипофизарно-надпочечниковую систему, оказывает иммуномодулирующее действие.
Одним из биологических влияний лазерного излучения является его иммунокорригирую- щее свойство. При облучении гелий-неоновым лазером у больных бронхиальной астмой повышалась функциональная активность лимфоцитов, возрастал уровень комплемента, лизоцима, что проявлялось уменьшением воспалительных реакций бронхов, в ряде случаев становилось возможным снижение дозы гормонов. Лазерное воздействие ближнего инфракрасного диапазона обладает бронхорасширяющим действием, улучшает легочный кровоток, корригирует процессы перекисного окисления липидов и иммунологические показатели.
Психологическая реабилитация должна начинаться с первой встречи педиатра (пульмонолога) с ребенком. Ее эффективность определяется профессиональным уровнем врача, его интеллигентностью, способностью вселить больному и его родителям веру в выздоровление. Имеет значение положительный контакт не только с родителями, но и другими родственниками больного ребенка, его близкими. Работа психолога, начатая на ранних этапах заболевания, способствует преодолению раздражения, депрессии, связанных с хроническим течением болезни и страха перед физической нагрузкой.
В построении программ лечения и реабилитации важно учитывать особенности отношения к недугу, которые могут отразиться на формировании внутренней картины болезни. Здесь важна роль педиатра и специалистов — пульмонологов, аллергологов, — которые должны сформировать правильное восприятие болезни ребенком и его родителями, разъясняя им причины заболевания, необходимость длительного и комплексного лечения.
В программе реабилитации детей с аллергическими заболеваниями предусматриваются:
» ясное объяснение природы болезни и формирование убеждения в хорошем прогнозе при соблюдении рекомендаций по лечению;
понятное объяснение необходимости и важности своевременного обращения за медицинской помощью, правильного приема медикаментов;
формирование у родителей и больных убеждения в необходимости достаточно длительно, последовательно проводить лечение.
Для успешного проведения восстановительных мероприятий необходимо активное участие ребенка. Пассивность, безынициативность нарушают становление мотивационной сферы. Исходя из этого, одной из задач является организация коррекционных занятий с целью формирования устойчивой мотивации к лечению.
Аллергенспецифическая иммунотерапия у детей
Аллергенспецифическая иммунотерапия (аллерговакцинация) занимает определенное место в терапии аллергических заболеваний и рассматривается как один из методов базисного лечения бронхиальной астмы у детей. Сущность данного метода лечения заключается во введении в организм пациента возрастающих доз того аллергена, к которому у больного выявлена повышенная чувствительность.
По сути аллергенспецифическая иммунотерапия и элиминационные мероприятия являются единственными методами этиопатогенетической терапии, способными изменить естественный ход развития болезни и предупредить дальнейшее ее прогрессирование. Правильно проведенная аллергенспецифическая иммунотерапия с учетом всех противопоказаний и показаний уменьшает степень тяжести болезни, снижает потребность в использовании ле-карственных средств, предупреждает возможность развития бронхиальной астмы у детей, страдающих аллергическим ринитом.
Исходя из международных рекомендаций «Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases» (1998), аллергенспецифическая иммунотерапия показана и эффективна при:
аллергическом рините или аллергическом риноконъюнктивите;
атопической бронхиальной астме;
аллергических реакциях на яд перепончатокрылых.
В клинической практике аллергенспецифическая иммунотерапия применяется уже на протяжении 90 лет. Выработаны показания и противопоказания для ее проведения у детей, страдающих аллергическими заболеваниями, в том числе и атопической бронхиальной астмой.
Показания к аллергенспецифической иммунотерапии при бронхиальной астме:
четкая связь обострений болезни с воздействием причинно-значимых аллергенов;
доказанный lgE-зависимый механизм развития бронхиальной астмы (положительные кожные пробы и высокие уровни аллергенспецифических lgE-антител);
невозможность полного исключения причинно-значимых аллергенов из окружающей среды больного ребенка; »
сочетание бронхиальной астмы и аллергического ринита;
легкое и среднетяжелое течение бронхиальной астмы.
Противопоказания:
обострение бронхиальной астмы; ^
острые интеркуррентные и инфекционные заболевания;
период профилактических прививок и 1-2 мес после их проведения;
сопутствующие бронхиальной астме активный туберкулез, заболевания почек, печени, сердца и сосудов в стадии декомпенсации, сахарный диабет и другие эндокринные заболевания;
социологические факторы — стоимость лечения и отказ от него родителей;
возраст ребенка (не рекомендуется проведение аллергенспецифической иммунотерапии детям младше 5 лет);
непереносимость лечения;
тяжелое течение бронхиальной астмы с показателями ОФВ1 менее 60% от нормы и плохо поддающееся контролю с помощью лекарственных средств.
Аллергены, предназначенные для проведения аллергенспецифической иммунотерапии при бронхиальной астме
аллергены клеща домашней пыли(Dermatophagoides pteronisslnus, Dermatophagoides farinae)\
аллергены пыльцы растений;
эпидермальные аллергены (в том случае, когда семья не желает расставаться с собакой или кошкой);
аллергены плесени (имеются доказательства хорошего эффекта применения аллерго- вакцинAlternariaиCladosporium).
Не рекомендуется проведение аллергенспецифической иммунотерапии грибами рода CandidaиTrichophitum,а также бактериями.
Методы аллергенспецифической иммунотерапии:
парентеральный (классический) — подкожное введение аллергенов;
непарентеральный:
сублингавальный;
эндоназальный;
пероральный.
В педиатрии предпочтение отдается непарентеральным методам введения аллергенов — сублингвальному и эндоназальному. Эффективность данных методов аллергенспецифической иммунотерапии ниже, чем парентерального, однако по своей безопасности они превосходят парентеральный способ.
Механизмы развития аллергенспецифической иммунотерапии до конца не изучены. Предполагается, что они гетерогенны и существенно зависят от природы аллергена, способа его введения, доз, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности.
Аллергенспецифическая иммунотерапия действует на все звенья аллергического процесса. Действие ее на иммунную фазу аллергической реакции связывают с переключением иммунного ответа с Т-хелперов клеток 2-го порядка на ТН1 клетки, приводящего в конечном счете к снижению продукции ИЛ-4 и увеличению интерферона-гамма. Не менее популярна теория «блокирующих антител», согласно которой IgG конкурируют с IgE в реакции связывания с аллергеном, блокируя связывание IgE с основным аллергеном.
Аллергенспецифическая иммунотерапия влияет также на эффекторные клетки (тучные клетки), приводя как к уменьшению их количества и блокируя выброс медиаторов тучных клеток, так и уменьшая их способность к выработке медиаторов аллергии. Именно прямые эффекты аллергенспецифической иммунотерапии на клетки воспаления приводят к снижению аллергенспецифической тканевой чувствительности.
Мониторинг аллергенспецифической иммунотерапии осуществляется в течение всего времени ее проведения и основан на ежедневной оценке клинических симптомов болезни и степени снижения потребности в приеме лекарственных средств, а также оценки показателей функции внешнего дыхания, особенно ОФВ1 (данный показатель не должен быть менее 70% от должного значения в ходе лечения).
Эффективность аллергенспецифической иммунотерапии при бронхиальной астме оценивается по следующим критериям:
снижение частоты возникновения приступов бронхиальной астмы;
увеличение продолжительности ремиссии;
, • уменьшение потребности в приеме лекарственных средств;
снижение частоты госпитализаций, вызовов скорой помощи и врача на дом;
уменьшение или исчезновение симптомов сопутствующего аллергического ринита или конъюнктивита.
Побочные реакции, возникающие в ходе аллергенспецифической иммунотерапии:
неспецифические реакции — головная боль, артралгии, состояние дискомфорта, увеличение печени;
системные реакции:
слабые — обострение аллергического ринита или конъюнктивита с адекватной реакцией на антигистаминные препараты;
сильные — крапивница, отек Квинке, не представляющие угрозы для жизни ребенка;
очень сильные — анафилактический шок.
Метод аллергенспецифической иммунотерапии требует тщательного контроля со стороны медицинского персонала и должен осуществляться врачом-аллергологом или специалистом, прошедшим специальное обучение. Для предупреждения побочных реакций необходимо соблюдение всех противопоказаний при ее проведении.
Следует учитывать, что эффективность аллергенспецифической иммунотерапии ниже при поливалентной сенсибилизации, чем при моноаллергии; у детей и лиц молодого возраста, чем у пациентов зрелого возраста; у больных с неатопической бронхиальной астмой (обострение болезни на неспецифические триггеры).
Продолжительность аллергенспецифической иммунотерапии составляет в среднем 2-3 года. Вопрос о дальнейшем проведении лечения решается индивидуально с учетом ее эффективности, переносимости и динамики сенсибилизации.
источник