ИМУНОФАН выпускается в виде
— инъекций
— спрея
— свечей
подробнее>>
ИМУНОФАН: ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ОБСТРУКТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ
Караулов А.В., Сокуренко С.И. Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Клиническая больница № 83 Федерального Управления «Медбиоэкстрем» МЗ РФ
Полученные результаты свидетельствуют о хорошей терапевтической эффективности пептидного препарата нового поколения «Имунофан» у больных с обструктивными заболеваниями легких. Применение препарата приводит к восстановлению измененных показателей иммунного статуса, что обеспечивает более длительную и качественную ремиссию у данной категории больных.
Хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ) составляют разнообразную по клиническим проявлениям и механизмам возникновения группу заболеваний. Наиболее распространенными из них являются хронический бронхит и бронхиальная астма. Фактический материал, которым располагает современная клиническая иммунология, доказывает, что иммунопатологические процессы играют существенную роль в развитии и течении ХОЗЛ наряду с генетической предрасположенностью и экзогенными факторами, нарушающими систему иммунной защиты. При этом следует отметить, что попытки обнаружения специфического дефекта в деятельности ансамбля иммунологических реакций, диагностика типичных иммунологических нарушений и поиски иммуногенетических маркеров патологии до настоящего времени не увенчались успехом [1].
Аналогичная ситуация, к сожалению, складывается и в области применения иммунокорригирующих средств у больных с ХОЗЛ. Анализ клинических исследований и собственный опыт показывают невысокую эффективность многих иммуноактивных препаратов. Данное обстоятельство побуждает к поиску перспективных лекарственных средств для устранения иммунологических нарушений при ХОЗЛ.
Нами обобщен трехлетний опыт применения пептидного препарата нового поколения Имунофан, представляющего собой модифицированный фрагмент биологически активного участка молекулы гормона тимопоэтина, сохраняющего специфическую активность естественного гормона, и на фоне иммунодефицитного состояния способного восстанавливать продукцию тимического гормона иммунитета – тимулина. Имунофан, в отличие от гормонов тимуса, оказывает иммунорегулирующее действие на клетки периферической иммунной системы вне зависимости от продукции простагландинов. Активация пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов под действием Имунофана, вероятно, осуществляется альтернативным способом, посредством включения продукции других факторов, контролирующих рост и развитие клеток. Простагландин-независимый характер действия Имунофана создает определенные преимущества по сравнению с применением тимических гормонов, что позволяет избежать выраженных осложнений со стороны очага воспаления и обеспечивает эффективную сочетанную терапию противовоспалительными препаратами нестероидного ряда. Имунофан реализует свое действие на клетки иммунной системы через различные механизмы. С одной стороны, препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, с другой – повышает чувствительность лимфоидных клеток к этому лимфокину, что, вероятно, реализуется посредством увеличения плотности соответствующих рецепторов. Имунофан обладает способностью оказывать регулирующее влияние па продукцию медиаторов иммунитета, иммуноглобулинов, в том числе при недостаточности IgA или гиперпродукции IgE, обеспечивает восстановление пролиферативной активности лимфоцитов у иммунокомпроментированных лиц и стимулирует синтез антителопродуцирующих клеток [2]. Препарат хорошо зарекомендовал себя у больных с гнойно-септическими осложнениями, при хронических бактериальных и вирусных инфекциях [3]. Упоминания о применении препарата у больных с ХОЗЛ на период начала проведения данного исследования (1996 г.) в литературе не встретилось.
Материал и методы
Обследованы 68 больных хроническим бронхитом (ХБ) и 63 больных с атопическим (инфекционно-зависимым) вариантом бронхиальной астмы (БА).
ХБ: 1-я группа – 35 чел. дополнительно к традиционной терапии получали Имунофан, 2-я группа – 33 больных составили группу сравнения.
БА: 1-я группа – 31 больной получали Имунофан, 2-я группа – 32 больных получали традиционную терапию.
Схема применения препарата – 0,005% раствор 1 мл внутримышечно 1 раз в сутки, с интервалом через день, 7 инъекций на курс лечения.
Критерии оценки эффективности терапии: клинический, иммунологический, качество жизни.
Анализ клинического материала показал, что большинство больных составляли лица наиболее трудоспособного возраста от 20 до 50 лет. Началу заболевания у 46% больных ХБ и 59% больных БА предшествовали частые ОРВИ, острая пневмония, острый бронхит; у остальных в анамнезе не имелось указаний на связь заболевания с инфекционным поражением респираторного тракта. Среди больных ХБ преобладали мужчины (72%), что, очевидно, связано с таким фактором, как курение. Бронхиальной астмой в равной мере страдали лица обоего пола во всех возрастных группах.
Продолжительность заболевания варьировала от 3 до 15 лет, причем наибольший удельный вес длительно болеющих составили больные БА. При определении тяжести клинической симптоматики и функциональных нарушений отмечено преобладание больных со среднетяжелым течением заболевания: 62,3% – ХБ, 65,8% – БА. Среди сопутствующей патологии доминировали заболевания ЛОР-органов, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, среди осложнений – эмфизема, пневмосклероз, дыхательная недостаточность.
При оценке клинического эффекта ориентировались на такие проявления болезни, как кашель, мокрота, одышка, удушье, хрипы, общее самочувствие больных, симптомы интоксикации, а также продолжительность обострения, сроки достижения и длительность ремиссии, средний процент бессимптомных дней, количество эпизодов обострения. Иммунологический контроль осуществляли тестами 1-го и 2-го уровней. Сравнением служили показатели 35 здоровых доноров аналогичного возраста.
__________ Примечание: 1-я группа – больные, получавшие традиционную терапию и имунофан. 2-я группа – больные, получавшие только традиционную терапию. Качество жизни изучали методом опроса при катамнестическом наблюдении за больными. Определяли функциональное состояние (общее физическое самочувствие, степень выраженности симптомов заболевания, потребность в применении лекарственных средств), уровень самостоятельности больного, способность осуществлять соответственно возрасту те или иные виды деятельности, психологический и социальный статус.
Суммарная клиническая эффективность терапии Имунофаном представлена на рис. 1-2. Анализ результатов клинического действия Имунофана показал, что включение его в программу терапии хронического бронхита и инфекционно-зависимой бронхиальной астмы существенно не влияет на сроки купирования обострения заболевания и потребность в дополнительном применении антибактериальных средств, а также не увеличивает число больных с устраненными симптомами заболевания после лечения, т.е. не оказывает немедленного терапевтического эффекта.
Табл. 1 Динамика иммунологических показателей у больных ХБ
источник
Решение проблемы лечения аллергических заболеваний в иммуномодуляции — «правильной настройке» иммунного ответа организма.
Иммунный ответ направлен против генетически чужеродных веществ – антигенов. Именно антигеном задается направление иммуного ответа. Результатом сбалансированного иммунного ответа является иммунитет — «устойчивость к антигену». Причем, против каждого антигена вырабатываются свои специфические механизмы защиты (прививка от гриппа не защищает от кори, и наоборот). В случае аллергии в качестве антигена выступает аллерген.
Существует распространенное мнение, что именно аллергены являются причиной аллергии. ЭТО НЕ ТАК. На самом делее причиной аллергии является НЕАДЕКВАТНЫЙ ОТВЕТ иммунной системы на аллергены.
Многие считают, что причина аллергии в «ослабленном иммунитете» и «недостаточности иммунного ответа», но эти понятия отражают состояние иммунодефицита, а не аллергии. В случае аллергии правильнее говорить о НЕСБАЛАНСИРОВАННОМ иммунном ответе.
Иммунный ответ на антиген (аллерген) может реализоваться по-разному. Например, иммунный ответ, зависимый от Т-лимфоцитов 2-го типа (Th-2), сопровождается выработкой специфических иммуноглобулинов класса E (IgE). IgE-ответ можно назвать «неэффективным», т.к. антиген при этом удаляется (элиминируется) из организма плохо, а реакция на него «избыточна», «неадекватна». Результат IgE-ответа — аллергия и ее нозологические проявления в виде аллергического ринита, бронхиальной астмы и т.д.
Напротив, ответ, зависимый от T-лимфоцитов 1-го типа (Th-1), сопровождается выработкой специфических иммуноглобулинов класса G (IgG). С таким ответом, как правило, связывают уменьшение симптомов аллергии. IgG антитела хорошо связывают аллерген, а далее он эффективно удаляется из организма; никаких симптомов аллергии при этом не наблюдается.
И в том и в другом случае имеет место иммунный ответ на антиген (аллерген), а последствия у него разные – в одном случае болезнь (аллергическое заболевание), в другом – ее отсутствие. Увеличение «блокирующих» IgG после курса АСИТ — одно из объяснений эффективности АСИТ при аллергии и бронхиальной астме.
При аллергии и бронхиальной астме нужно НЕ СТИМУЛИРОВАТЬ иммунный ответ, что может привести к увеличению выработки IgE и ухудшению течения болезни, но прежде всего СКОРРЕКТИРОВАТЬ его, СБАЛАНСИРОВАТЬ…
Иммуностимуляторы. Об иммуностимуляции говорят, когда хотят УСИЛИТЬ иммунный ответ (количественно). С одной стороны любая вакцина, в т.ч. аллерговакцина, или любой препарат содержащий антигены – является иммуностимулятором. Определенными иммунотропными препаратами можно усилить иммунный ответ на антиген. Т.е. на количественные характеристики иммунного ответа (например, на уровень специфических иммуноглобулинов сыворотки крови) можно воздействовать двумя способами: 1.
Иммуномодуляторы. Об иммуномодуляции говорят, когда хотят СБАЛАНСИРОВАТЬ иммунный ответ — повлиять на его качественные характеристики. Т.е., например, сбалансировать активность ключевых клеток иммунного ответа — Th2 и Th1-лимфоцитов.
Лекарства для «повышения» иммунитета. Маркетинг железно усвоил формулу: «Я не знаю как это действует, но мне помогло. » На рынке присутствует огромное количество препаратов для «повышения» иммунитета. Производители, фармацевты, врачи, пациенты, обыватели, сознательно или не ведая того, используют термины «иммуностимулятор / иммуномодулятор» не вкладывая в них никакого конкретного смысла. Многие из этих препаратов, в т.ч. многочисленные БАДы, вообще не являются иммунотропными средствами (не воздействуют непосредственно на клетки иммунной системы). Возможно, что механизм этого воздействия и не подразумевался.
Изменить характер иммунного ответа при аллергии ОЧЕНЬ СЛОЖНО. Совершенно очевидно, что большинство иммунотропных препаратов, не говоря уже о БАДах, — совершенно НЕСПОСОБНЫ этого сделать. Кроме того, любой биологический феномен, даже такой фундаментальный как иммунный ответ, можно ИСТОЩИТЬ неумелым, безграмотным использованием иммунотропных лекарств.
Вопрос не в том, использовать иммуностимуляторы / иммуномодуляторы или нет. Вопрос — с какой целью они назначаются, на какие механизмы иммунного ответа преимущественно воздействуют, оправдано ли такое назначение вообще и в данном конкретном случае в частности?
Важно понимать, что иммуностимуляторы / иммуномодуляторы без антигена НЕ РАБОТАЮТ. Без антигена нет иммунного ответа. Лечебным аллергеном в случае проведения аллерген-специфической иммунотерапии задается направление иммунного ответа. АСИТ, само по себе, иммуностимулирующее лечение. И, в тоже время, АСИТ – иммуномодулирующее лечение – Th-1-ответ начинает преобладать над Th2-ответом, IgG-ответ над IgE. Поэтому, применение иммунотропных препаратов в лечении аллергических заболеваний никак не является альтернативой АСИТ. Однако, они могут с успехом использоваться вместе с АСИТ, когда их применение клинически обосновано.
Сочетание традиционной АСИТ с «правильными» иммунотропными препаратами — наиболее перспективное направление в лечении аллергических заболеваний и бронхиальной астмы. Такое сочетание позволяет добиться успеха, когда традиционная АСИТ оказалась неэффективной. Например, в тех случаях, когда аллергическое заболевание осложняется вторичным иммунодефицитом
источник
Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему: Исследование клинической эффективности и механизмов действия имунофана при хронических обструктивных заболеваниях легких
1.1. Хронические обструктивные заболевания легких (X03JT). Клиническая характеристика, аспекты иммунопатогенеза.
1.1.1 .Хронический обструктивный бронхит.
1.2. Апоптоз, пути регуляции.
1.3. Имунофан: его свойства и возможности применения в терапии X03JI.
Глава 2.Материалы и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.
2.2. Специальные методы исследования.
2.2.1. Оценка иммунного статуса.
2.2.2. Метод определения процента клеток, подвергшихся апоптозу.
2.2.3.Исследование функции внешнего дыхания.
2.3. Формирование групп больных и схемы лечения.
Глава З.Результаты собственных исследований и их обсуждение.
3.1. Состояние иммунной системы у больных X03JI.
3.2. Индукция апоптоза лимфоцитов и гранулоцитов у больных БА и ХОБ.
3.3. Клинико- лабораторные и функциональные показатели у больных X03JT в период исследования.
Введение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Бондаренко, Наталья Леонидовна, автореферат
Хронические обструктивные заболевания легких (X03JI) являются одной из ведущих и актуальных проблем практического здравоохранения. Прогрессирующий рост числа больных с этой патологией наносит серьезный материальный и социальный ущерб обществу. X03JI составляют разнообразную по клиническим проявлениям и механизмам возникновения группу заболеваний. Наиболее распространенными среди населения хроническими заболеваниями респираторной системы являются бронхиальная астма и хронический обструктив-ный бронхит [52,74]. По данным Всемирной организации здравоохранения количество больных X03JI возрастает повсеместно, повышение количества госпитализаций и смертности свидетельствует о более тяжелом течении заболеваний [10,12, 60,71].
Число больных X03J1 увеличивается, прогрессирование болезни под воздействием факторов риска (неблагополучное состояние окружающей среды, курение активное и пассивное, профессиональные факторы, феномен атопии, респираторные инфекции) свидетельствует о недостаточной эффективности существующих методов лечения [42,49,52,71,73].
Многолетние научные дискуссии клиницистов, физиологов, патологов и эпидемиологов по хроническим неспецифическим заболеваниям легких привели к принятию в 1995году Глобальной инициативы по астме (Global Initiative for Asthma-GINA), пересмотру глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы >в 2002 году, утверждению в 2001 году Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease-GOLD). Данные стратегические документы Всемирной организации здравоохранения инициировали создание нескольких программ, специфических для отдельных стран. В России разработана Формулярная система по бронхиальной астме, изданы клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме, создаются стандарты Министерства здравоохранения России, посвященные этим заболеваниям [10,12,71].
Клинический опыт убеждает в том, что, несмотря на этиологические различия, бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит имеют много общего, как в патогенетичеь ском, так и функциональном аспекте, а в ряде случаев и по спектру применяемых лекарственных препаратов, поэтому вполне оправданным может быть отнесение данных нозологических форм в группу обструктивных заболеваний легких.
Наиболее частой причиной рецидивирующего течения хронических обструктивных заболеваний легких является вирусная и бактериальная инфекция, которая приводит к формированию различных нарушений иммунной системы [77]. Антибактериальная терапия и глюко-кортикостероидные препараты (ГКС), применяемые в лечении X03JT, так же изменяют состояние иммунокомпетентных клеток, повреждая структуру ДНК, усиливая процесс аиопто-за, что снижает их функциональную активность и приводит к развитию иммунной недостаточности или декомпенсации первичной недостаточности компонентов иммунной системы, восполняемой до определенного времени нормальной или высокой функциональной активностью других компонентов этой системы [24,46,52,53,69]. Воздействие глюкокортикостеро-идных гормонов на иммунную систему объясняется наличием специфических глюкокорти-костероидных рецепторов на лимфоидных клетках. Под воздействием стероидов происходит снижение количества лимфоцитов в периферической крови, обусловленное перераспределением лимфоцитов из свободной циркуляции в ткани, прежде всего в костный мозг и селезенку. Глюкокортикостероидные гормоны вызывают алоптоз незрелых или активированных Т- и В- лимфоцитов. Эти наблюдения подтверждают точку зрения о том, что иммуноде-прессивное действие глюкокортикостероидов реализуется путем контроля над абсолютным количеством клеток и лимфоцитарными субпопуляциями, наличие которых необходимо для развития полноценного иммунного ответа [53,69,77].
Наш интерес к апоптозу иммунокомпетентных клеток обусловлен тем, что этот процесс связан с каскадом сигнал-проводящих систем, изменение которых имеет патогенетическое значение для обструктивных заболеваний легких. Включение ГКС в терапию этих заболеваний является ключевым в лечении ХОЗЛ. Действие факторов воспаления при обструктивных заболеваниях легких, применение в лечении глюкокортикостероидных препаратов — это факторы, вызывающие отклонения со стороны компонентов иммунной системы, изменяющие течение программируемой гибели клеток, что имеет значение для развития заболевания и формирования иммунодефицитного состояния при ХОЗЛ [52,77].
Изучение работ по применению иммуномодуляторов в комплексной терапии вторичных иммуподефицитов показывает, что интересы большинства исследователей касались стратегических принципов иммунотерапии при вторичных иммунодефицитах, с акцентом на тактику сочетанного применения иммуномодуляторов в комплексном лечении хронических и трудноподдающихся традиционной терапии инфекционно-воспалительных процессов [24,52,62,63].
В последние годы появились экспериментальные подтверждения возможностей фармакологической регуляции процессов апоптоза лимфоцитов человека: исследовалось влияние имунофана на пролиферацию лимфоцитов человека на фоне ингибирующего действия дек-саметазона [72].
До настоящего времени отсутствуют четкие данные о контролирующем действии имунофана на процесс апоптоза иммунокомпетентных клеток при обструктивных заболеваниях легких; не оценена выраженность иммуномодулирующего эффекта имунофана при включении его в комбинированное лечение этих заболеваний на разных этапах иммунотерапии и иммунореабилитации.
Признавая большую роль выполненных ранее исследований по изучению иммунитета и влияния иммунотропной терапии у больных ХОЗЛ, мы сочли необходимым дополнить существующую информацию данными о нарушениях в клетках иммунной системы, а также определить возможности имунофана в качестве иммуномодулятора у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких.
ЦЕЛЬ настоящего исследования: изучение механизма действия имунофана и оценка эффективности его применения при хронических обструктивных заболеваний легких.
В ходе выполнения работы были поставлены следующие ЗАДАЧИ:
1. Изучить иммунный статус больных хроническими обструктивными заболеваниями легких, выявить диагностически значимые показатели.
2. Исследовать уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови пациентов при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите.
3. Обосновать целесообразность использования имунофана в терапии хронических обструктивных заболеваний легких.
4. Определить эффективность иммунокомплексной терапии с включением имунофана при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Мы исследовали клинические и иммунологические параметры у 70 больных с диагнозами: бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения по критериям GINA 1995 года, пересмотра 2002 года[ 12,92], хронического обструктивного бронхита по критериям GOLD 2003 года— II и III стадии по классификации тяжести заболевания[10], находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в Клинической больнице №83 ФМБА России.
Критериями исключения пациентов из исследования были следующие: возраст больных менее 18 лет и более 75 лет, отказ пациента от участия в исследовании, беременность и период лактации, алкогольная и наркотическая зависимость, другая сопутствующая патология: психические заболевания, аутоиммунные заболевания, острые и хронические заболевания печени, онкологические заболевания, лучевая болезнь. Три пациента были исключены из исследования, как имеющие критерии исключения.
Длительность заболевания ХОЗЛ у всех больных на начало исследования составила более 3 лет.
Все больные не менее 6 месяцев до включения в исследование получали базисную и симптоматическую терапию по основному заболеванию. В период обострения заболевания пациентам назначались по показаниям системные глюкокортикостероидные препараты в терапевтических дозах.
Изучение влияния различных видов терапии на иммунологические и клинические показатели при ХОЗЛ проводилось в четырех группах, сформированных вследствие рандомизации по мере поступления.
I группа (20 человек) с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения, получала на фоне патогенетической терапии внутримышечно имунофан ( НПП «Бионокс», Россия) по схеме: 0,005% раствор имунофана по 1 мл в ампулах вводился с интервалом 48 часов, 10 инъекций на курс. Всего пациенты получали 3 курса препарата в год.
II группа (15 человек) с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения, получала патогенетическую терапию без назначения иммунотропных препаратов.
III группа ( 15 человек) с хроническим обструктивным бронхитом получала патогенетическую терапию и внутримышечно имунофан ( НПП «Бионокс», Россия) по схеме: 0,005% раствор имунофана по 1 мл в ампулах вводился с интервалом 48 часов, 10 инъекций на курс. Всего пациенты получали 3 курса препарата в год.
IV группа (17человек) с хроническим обструктивным бронхитом получала патогенетическую терапию без назначения иммунотропных препаратов.
Три пациента были исключены из исследования, как имеющие критерии исключения.
Наблюдение за пациентами осуществлялось 3 года.
Всем больным проводилось динамическое комплексное обследование: клиническое, инструментальное, лабораторное, иммунологическое.
Специальное иммунологическое исследование проводилось в лаборатории Московского научно-исследовательского института медицинской экологии (директор С.Е. Северин). Оно включало изучение экспрессии CD95(Fas,Apol) на лимфоцитах, оценку уровня апоптоза по степени повреждения ДНК лимфоцитов. Полученные результаты сравнивались с аналогичными данными, полученными при изучении лимфоцитов 20 здоровых доноров.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА: разработана этапная иммунокоррекция имунофаном иммуно-компроментированных лиц с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения и хроническим обструктивным бронхитом. Впервые одновременно исследован уровень фрагментации ДНК лимфоцитов и экспрессия в процессе активации рецептора CD95(Fas,Apol) на лимфоцитах периферической крови у больных ХОЗЛ.
Выявлена достоверная корреляционная зависимость степени повреждения ДНК свежевы-деленных лимфоцитов периферической крови с долей клеток в состоянии апоптоза после их инкубации в культуральной среде в течение 24 часов, что свидетельствует о наличии в периферической крови не только клеток в состоянии апоптоза, но и клеток, коммитированных к нему.
Оценена эффективность иммуномодулирующей терапии имунофаном при хронических обструктивных заболеваниях легких. Анализ данных иммунологического мониторинга и диспансерного наблюдения за больными показал, что введение имунофана в комплексную терапию больных хроническими обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой позволяет продлить ремиссию заболевания, увеличить продолжительность контролируемого течения заболевания после стационарного лечения, повысить качество жизни.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ: Выявленный высокий уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови и повышение экспрессии CD95 на лимфоцитах при ХОЗЛ могут быть использованы в качестве новых критериев для оценки степени иммунодефицита и эффективности иммуномодулирующей терапии ХОЗЛ.
Обнаружено, что регистрация уровня повреждения ДНК и/или уровня аиоптоза лейкоцитов периферической крови у больных X03J1 является высоко информативным показателем повреждения иммунокомпетентных клеток при этих заболеваниях и может быть использована в клинической практике как маркер иммунодефицитного состояния и для4оценки эффективности проводимой терапии.
Определен иммуномодулирующий эффект имунофана при этаппой иммунокоррекции на фоне патогенетической терапии хронических обструктивных заболеваний легких, позволяющий улучшить результаты лечения больных X03J1.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ: Данные исследований используются в работе иммунологического отделения КБ№83 ФМБА России, внедрены в практику Центра клинической иммунологии и аллергологии г. Москвы КБ№83, ГКБ №7, Клинико-диагностического комплекса №1 ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова Росзд-рава», а также в образовательной деятельности при клинической подготовке ординаторов и курсантов кафедры клинической иммунологии и аллергологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Больные хроническими обструктивными заболеваниями легких характеризуются повышенным апоптозом лимфоцитов периферической крови, который усиливается при применении глюкокортикостероидных препаратов.
2. Одним из механизмов иммунной недостаточности у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения и хроническим обструктивным бронхитом является увеличение в периферической крови больных иммунокомпетентных клеток в состоянии апоптоза и клеток, коммитированных к апоптозу.
3. Применение имунофана позволяет предотвратить апоптогенное воздействие глюко-кортикостероидной терапии на клетки иммунной системы.
4. Включение имунофана в комплексную терапию больных X03JI обеспечивает коррекцию иммунной системы организма, показывает большую эффективность лечения, чем традиционно применяемая терапия.
По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ.
Основные положения диссертации доложены на научно- практических конференциях ФУ «Медбиоэкстрем» в 2000- 2002гг, на третьей конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, январь 2004г, на объединенном иммунологическом форуме в Екатеринбурге, июнь 2004г, результаты диссертации отражены в материалах 2-ой научно-практической конференции «Организация, методология и клиническая практика восстановительной медицины и медицинской реабилитации» в Москве, апрель 2005, Международного конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» в Москве, октябрь 2005, IV конференции иммунологов Урала, в Уфе, октябрь 2005г.
Диссертационная работа выполнена в Клинической больнице №83 ФМБА России, на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ММА им. И.М. Сеченова.
Заключение диссертационного исследования на тему «Исследование клинической эффективности и механизмов действия имунофана при хронических обструктивных заболеваниях легких»
1. Изучение клинико-иммунологических изменений при хроническом обструктивном бронхите и бронхиальной астме среднетяжелого и тяжелого течения позволяет утверждать, что нарушения иммунной системы характерны для данных заболеваний, являются морфо-функциональным субстратом для прогрессирования ХОЗЛ.
2. Уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови и появление экспрессии маркера CD95 на лимфоцитах могут служить индикаторами степени иммунодефицита и при динамической оценке отражают эффективность иммуномодулирующей терапии при ХОЗЛ.
3. Клинические проявления ХОЗЛ взаимосвязаны с функциональным статусом моно-нуклеаров периферической крови. Период обострения заболевания коррелирует с усилением спонтанного и индуцированного апоптоза лимфоцитов и гранулоцитов в крови больных.
4. Иммунная недостаточность у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения и хроническим обструктивным бронхитом подтверждается присутствием в периферической крови больных не только клеток в состоянии апоптоза, но и иммунокомпетентных клеток, коммитированных к апоптозу.
5. Применение в лечении больных препарата имунофан приводит к понижению экспрессии мембранного рецептора апоптоза CD95 на лимфоцитах, снижению количества гиподиплоидных клеток, отражающих степень фрагментации ДНК лимфоцитов и гранулоцитов.
6. Включение имунофана в комплексную терапию больных ХОЗЛ обеспечивает коррекцию иммунной системы организма, показывает большую эффективность лечения, чем традиционно применяемая терапия. из
Настоящая работа посвящена изучению клинико-иммунологических эффектов применения имунофана при хроническом обструктивном бронхите и бронхиальной астме среднетя-желого и тяжелого течения, значительное внимание было уделено исследованию апоптоза лимфоцитов периферической крови пациентов, модулирующему действию имунофана, направленному на устранение иммунологических нарушений. Конечной целью исследования являлось улучшить результаты общепринятого патогенетического лечения больных ХОЗЛ.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: на стационарном и амбулаторном этапах лечения у пациентов с диагнозами бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения и хронического обструктивного бронхита исследовались клинические и иммунологические параметры, определялся уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови, изучалась сравнительная эффективность различных программ лечения у пациентов ХОЗЛ.
В ходе работы было исследовано влияние комбинации патогенетической терапии и им-муномодулирующей терапии имунофаном на клинико-иммунологические, функциональные показатели и качество жизни больных хроническими обструктивными заболеваниями легких, найдена оптимальная тактика применения данного препарата. Выявлены преимущества программы лечения, основанной на комбинации традиционной патогенетической и иммуно-корригирующей терапии у больных ХОЗЛ.
В обследование и оценку результатов лечения включено 32 пациента с хроническим об-структивным бронхитом и 35 больных с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения. Возраст больных: преобладали лица трудоспособного возраста от 46 до 56 лет. Длительность заболевания ХОЗЛ у больных на начало исследования в среднем 10,2 лет. Преобладали пациенты со среднетяжелым течением заболевания. Среди сопутствующей патологии чаще выявлялись заболевания ЛОР-органов, сердечно-сосудистой системы, среди осложнений — эмфизема, пневмосклероз, дыхательная недостаточность.
Критериями оценки эффективности лечения явились: клинические (динамика основных проявлений заболевания, продолжительность обострения, сроки стационарного лечения больных и длительность ремиссии, количество эпизодов обострения), иммунологические (тесты 1-го и 2-го уровней), регистрация апоптоза мононуклеаров периферической крови (как свежевыделенных клеток, так и уровень спонтанного апоптоза этих клеток через 24 часа инкубации), функциональные (исходное состояние бронхиальной проходимости, динамика скоростных показателей в процессе лечения), качество жизни (общее физическое самочувствие, степень выраженности симптомов заболевания, потребность в применении лекарственных средств, эффект лечения, уровень самостоятельности больного, способность осуществлять соответственно возрасту те или иные виды деятельности, психологический и социальный статус).
Изучение иммунологических показателей выявило комбинированные нарушения иммунного статуса — количественный дефицит Т-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемию, снижение количества В — клеток; по характеру иммунологических нарушений БА сопоставима с ХОБ, однако более выраженную степень клеточного дисбаланса наблюдали в данном исследовании у больных ХОБ, изменения достоверно отличались от значений здоровых доноров. Сравнительный анализ иммунологических параметров у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом в зависимости от фазы заболевания показал, что в период обострения достоверно повышено количество лейкоцитов, число лимфоцитов снижено. По окончании лечения нормализовалось относительное и абсолютное содержание CD3+, CD4+ лимфоцитов и В- клеток, иммунорегуляторный индекс был в переделах нормы, снижался уровень IgM, IgA, количество ЦИК сохранялось повышенным. Вместе с тем отмечалось некоторое повышение процента фагоцитирующих клеток в группах сочетавших традиционное лечение с иммуноактивной терапией имунофаном.
Маркер лимфоцитов CD95 у больных ХОБ и БА исследовался на разных этапах наблюдения; отмечено повышение экспрессии CD95 на лимфоцитах периферической крови при обострения заболевания в течение всего периода наблюдения, введение в курс лечения имунофана привело к достоверному снижению маркера апоптоза CD95 в период обострения заболевания по сравнению с показателями в группах больных, получавших рутинную патогенетическую терапию.
У больных X03J1 наблюдается достоверно более высокий уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови как свежевыделенных, так и после 24 часов инкубации in vitro, по сравнению с контрольной группой. При сравнении уровня апоптоза гранулоцитов у больных X03JI статистически значимые различия с показателями группы здоровых наблюдаются при исследовании апоптоза гранулоцитов после 24- часовой их инкубации в культуральной среде in vitro. Вероятно, эта особенность апоптогенпого реагирования может быть объяснена гисто-химическими различиями между двумя группами клеток: гранулоцитов и агрануло-цитов. У больных БА из группы на традиционной терапии на каждом этапе исследования обнаружен более высокий уровень апоптоза как лимфоцитов, так и гранулоцитов периферической крови, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с БА, находящихся на комбинированном патогенетическом и иммунотропиом лечении. Уровень апоптоза лейкоцитов периферической крови у больных ХОБ был выше, чем у больных с бронхиальной астмой. При внутригрупповом сравнении у больных ХОБ процент клеток в состоянии апоптоза с гиподиплоидной ДНК увеличен у пациентов без курсов имунофана; более высокий уровень апоптоза как лимфоцитов, так и гранулоцитов периферической крови выявлен был после инкубации клеток in vitro в культуральной среде.
У больных ХОЗЛ выявлена положительная корреляционная зависимость степени повреждения ДНК свежевыделенных ЛПК с долей клеток в состоянии апоптоза после их 24- часовой инкубации в культуральной среде; это свидетельствует о наличии в периферической крови не только клеток в состоянии апоптоза, но и клеток, коммитированных к нему.
Результаты, полученные при внутригрупповом сравнении, характеризуют более глубокое поражение иммунокомпетентных клеток у больных ХОЗЛ, находящихся па традиционной патогенетической терапии. В группах ХОЗЛ, получавших ИМ, отмечено достоверное снижение апоптогенного ответа клеток иммунной системы при сопоставимых с другими группами условиях течения заболевания и проводимой патогенетической терапии.
По результатам функциональных исследований у больных ХОЗЛ проводилось сравнение статических и скоростных параметров функции внешнего дыхания пациентов на начальном этапе лечения, в период обострения заболевания и после лечения. Динамическое измерение ФВД обеспечило объективную оценку бронхообструкции и гиперреактивности дыхательных путей у больных БА, а так же позволяло регистрировать степень прогрессиро-вания бронхиальной обструкции у больных ХОБ.
Изучение показателей бронхиальной проходимости не обнаружило внутригрунповых различий у пациентов БА и ХОБ при динамическом исследовании. У пациентов с БА наблюдался более яркий ответ на бронхолитическую терапию, проявившийся в стабильных показателях МОС25%, МОС 50%, МОС 75% в период ремиссии заболевания по сравнению с показателями на начальном этапе исследования; этот факт подтверждает адекватность патогенетической терапии БА в исследовании.
У пациентов с хроническим обструктивным бронхитом отмечается тенденция к формированию необратимой бронхиальной обструкции, что характерно для типичного течения ХОБ. Это проявляется в сниженных показателях ОФВ1, МОС 25%, МОС50% на завершающем этапе исследования.
Анализ изменений клинических симптомов заболевания у больных ХОЗЛ в процессе лечения не выявил зависимость между скоростью регресса клинических симптомов в период обострения БА и ХОБ и различными программами терапии в исследовании. Скорость редукции выраженной клинической симптоматики ХОЗЛ была практически одинаковой во всех исследуемых группах БА и ХОБ.
Длительность стационарного лечения у больных БА (группа патогенетическая терапия + имунофан) составила 23±0,2 к/дня в первый год наблюдения и сократилась до 16± 0,3 к/дня в конце исследования, в группе сравнения эти изменения в соответствующие сроки составили: 24 ± 0,2 к/дня и 19 ±0,2 к/дня соответственно.
У пациентов с ХОБ сроки госпитализации изменились с 22±0,3 к/дней до 17 ±0,2 к/дней в конце лечения (группа патогенетическая терапия + имунофан), в группе сравнения без им-муноактивной терапии больные с ХОБ находились на лечении в стационаре в первый год наблюдения — 21±0,3 к/день и на заключительном этапе — 19 ±0,2 к/дней.
При катамнестическом наблюдении за больными установлены различия по показателям в длительности ремиссии, сокращении частоты обострений, снижении терапевтической нагрузки по ситуационной потребности в бронхолитических препаратах, увеличении на амбулаторном этапе периода контролируемого течения заболевания после выхода больного из стационара, на фоне применения имунофана пациенты отмечали исчезновение слабости, нормализацию настроения. Побочных эффектов от введения препарата у больных не отмечено. Выявлено, что программа лечения БА и ХОБ, включающая в себя патогенетическую терапии и курсы имунофана, оказалась более эффективной в сравнении с традиционным лечением данной патологии.
Имунофан — синтетический препарат четвертого поколения тимических пептидов, был введен в терапию больным хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения с целью совершенствования патогенетической терапии. Данное многолетнее исследование продемонстрировало лечебно- профилактическую действенность имунофана у данной категории больных. Назначение ИМ наряду с базисной терапией при ХОЗЛ, периодичность применения имунофана и курсовая доза в 7-10 инъекций являются важными положениями данной работы.
источник
Нарушение иммунных механизмов защиты организма приводит к появлению инфекционных осложнений, аутоиммунной патологии, развитию злокачественных опухолей и аллергических заболеваний.
Нарушение иммунных механизмов защиты организма приводит к появлению инфекционных осложнений, аутоиммунной патологии, развитию злокачественных опухолей и аллергических заболеваний. Вторичная иммунная недостаточность часто наблюдается при вирусных, паразитарных и некоторых бактериальных инфекциях, при истощении организма, длительном стрессе, при тяжелых травмах, ожогах, интоксикациях, при лечении онкологических больных химиотерапевтическими средствами или с помощью лучевой терапии, при длительном воздействии вредных факторов в процессе профессиональной деятельности или в неблагоприятных экологических условиях. Полноценная реализация функций иммунокомпетентных клеток во многом определяется их генетической стабильностью. Генетическая стабильность может быть охарактеризована состоянием структуры ДНК иммунокомпетентных клеток и их способностью к репарации ДНК.
За два десятилетия накоплены данные о роли повреждений ДНК клеток крови в развитии вторичных иммунодефицитных состояний при различных заболеваниях. Нами было впервые обнаружено значительное снижение способности лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови к репарации ДНК и повышение спонтанного репаративного синтеза ДНК при инфаркте миокарда, аутоиммунных и опухолевых заболеваниях, ряде инфекционных болезней, в том числе герпесе, вирусных гепатитах, неспецифических заболеваниях легких и др. Кроме того, выявлено накопление повреждений в ДНК этих клеток при вышеперечисленных патологических состояниях. Корреляционный анализ позволил заключить, что степень повреждения и нарушения репарации ДНК коррелирует с изменениями лабораторных морфофункциональных показателей состояния иммунной системы. Регистрируемые при изученных заболеваниях изменения в структуре и репарации ДНК лейкоцитов могут обусловливаться токсическими воздействиями эндогенной природы либо индуцироваться при взаимодействии бактериальных, вирусных, опухолевых антигенов или аутоантигенов с клеточной поверхностью. Описанные изменения являются одним из ключевых молекулярно-биологических механизмов формирования иммунной недостаточности и развития вторичных иммунодефицитных состояний.
Раскрытие роли иммунной системы в физиологических и патофизиологических процессах создало предпосылки для разработки методов лечения и профилактики болезней, основанных на направленной регуляции иммунных реакций. Методы регуляции иммунных реакций можно разделить на специфические и неспецифические, учитывая, что многие методы и иммунотропные препараты могут одновременно оказывать влияние на звенья специфического и неспецифического иммунного ответа.
Методы неспецифической иммунотерапии по преимущественной направленности действия можно условно разделить на иммунодепрессивные и иммуностимулирующие. Последние играют ключевую роль в коррекции вторичной иммунной недостаточности.
Необходимость применения иммуностимулирующих средств (иммуномодуляторов) связана не только с патогенетическими особенностями заболеваний, но и с методами их лечения. Антибактериальное лечение инфекционных болезней, химио- и лучевая терапия опухолей, любые оперативные вмешательства и многие другие методы лечения приводят к дальнейшему повреждению структуры ДНК лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови, усугубляя вторичную иммунную недостаточность.
Препаратом выбора для лечения таких состояний может быть только иммуномодулятор, способный повышать генетическую стабильность лимфоцитов. Результаты наших исследований показывают, что к таким иммуномодуляторам относится имунофан — регуляторный пептид четвертого поколения. Принципиальным отличием имунофана от многих других иммуномодуляторов является его модулирующее действие на другие системы гомеостаза организма. Данные, полученные нами еще десять лет назад, доказывают, что присутствие имунофана защищает ДНК лимфоцитов при воздействии низких концентраций перекиси водорода. Обработка клеток препаратом повышает их защитный потенциал, оцениваемый по степени повреждения ДНК. При исследовании влияния имунофана на структуру ДНК лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови выявлена нормализация этих показателей после завершения патогенетической терапии у больных бруцеллезом. Напротив, использование бруцеллезной вакцины усугубляет степень повреждения.
При терапии имунофаном отмечается также стабилизация уровня продукции свободных форм кислорода фагоцитами до значений физиологической нормы, что позволяет сохранить их резервные возможности к бактериальному киллингу и избежать повреждающего действия на клетки ближайшего окружения [1]. Эффект детоксикации особенно важен для восстановления иммунитета после химиолучевой терапии онкологических больных. Наши исследования убедительно показывают, что в процессе химиотерапии в ядросодержащих клетках крови накапливаются повреждения ДНК, степень которых существенно превышает уровень спонтанных повреждений, в связи с чем обосновано применение имунофана [2]. Действительно, благодаря приему имунофана достигается два эффекта: коррекция окислительно-восстановительного статуса и восстановление иммунной системы организма [1].
Имунофан эффективен в очень низких дозах, для него характерна высокая биодоступность, он не накапливается в организме, оказывает биологическое действие через специфические рецепторы, утилизируется в результате естественных обменных процессов и обладает низкой токсичностью. Именно поэтому мы применяли имунофан при хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОЗЛ). Активизация пролиферации и дифференцирования Т-лимфоцитов больных ХОЗЛ под действием имунофана, вероятно, осуществляется альтернативным способом, посредством включения продукции других факторов, контролирующих рост и развитие клеток. Благодаря простагландиннезависимому характеру действия имунофан выглядит более предпочтительным препаратом, чем тимические гормоны, что позволяет избежать выраженных осложнений со стороны очага воспаления и обеспечивает эффективную сочетанную терапию противовоспалительными препаратами нестероидного ряда. Имунофан действует на клетки иммунной системы через различные механизмы. С одной стороны, препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, с другой — повышает чувствительность лимфоидных клеток к этому лимфокину, что, вероятно, реализуется посредством увеличения плотности соответствующих рецепторов. Имунофан оказывает регулирующее влияние на продукцию медиаторов иммунитета, иммуноглобулинов, в том числе, при недостаточности IgA или гиперпродукции IgE, обеспечивает восстановление пролиферативной активности лимфоцитов у иммунокомпроментированных лиц и стимулирует синтез антителпродуцирующих клеток [1].
Анализ результатов лечения больных хроническими обструктивными заболеваниями показал отсутствие немедленного терапевтического эффекта от применения препарата. Его качество проявилось только при катамнестическом наблюдении в течение трех лет. Длительность ремиссии у пациентов, получавших имунофан, значительно превышала соответствующие сроки, зафиксированные в контрольной группе: на 1,6 месяца у больных бронхиальной астмой и на 2,1 месяца в группе больных хроническим бронхитом. Препарат повышал качество жизни больных, его переносимость оценена как хорошая, поскольку ни у одного из исследуемых нами больных (35 — хроническим бронхитом и 31 — инфекционно-зависимым вариантом бронхиальной астмы) не отмечено побочных эффектов.
Таким образом, иммунофан является новым препаратом, полностью соответствующим принципам патогенетической терапии инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. Молекулярно-биологический анализ механизма действия препарата убедительно показывает обоснованность его применения в широкой клинической практике.
1. Лебедев В. В., Шелепова Т. М., Степанов О. Г. и др. Имунофан — регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / Под ред. В. И. Покровского. М.: Праминко, 1998. С. 120
2. Москалева Е. Ю., Илюшина Н. А., Тарасов В. Н. и др. Вестник Онкоцентра РАМН, приложение. 1994. С. 57-58
источник