Ивабрадин при бронхиальной астме

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место среди причин смертности во всем мире. По оценкам, от ССЗ умерло 17,5 миллиона человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,4 миллиона человек умерли от ишемической болезни сердца и 6,7 миллиона человек в результате инсульта. Более 75% случаев смерти от ССЗ происходят в странах с низким и средним уровнем дохода [1].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой острую или хроническую дисфункцию миокарда вследствие относительного или абсолютного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью, чаще всего связанную с патологическим процессом в системе коронарных артерий [6]. Для компенсации развившихся локальных и системных нарушений кровообращения включается целый ряд регуляторных механизмов, одним из которых является повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), что связано с клиническим состоянием и прогнозом пациентов с ИБС [4].

В странах Западной Европы и Северной Америки в последнее время происходит устойчивое снижение смертности от ИБС, что связано с внедрением современных подходов к фармакотерапии, широким использованием хирургического лечения патологии коронарных сосудов (в том числе на уровне неотложной помощи), а также с социальной активностью государства, направленной на прививание населению принципа трепетного отношения к собственному здоровью [7]. На территории РФ, по данным Росстата за 2016 год, смертность от ССЗ занимает ведущее место и составляет 481, 780 человек на 100 тысяч населения, что значительно превосходит аналогичный показатель в большинстве европейских стран [3].Частота ИБС резко увеличивается с возрастом: у женщин с 0,1—1% в возрасте 45-54 лет до 10-15%, в возрасте 65-74 лет, а у мужчин с 2-5% в возрасте 45-54 лет до 10-20% в возрасте 65-74 лет [7]. Приблизительно в 50% случаев первичным проявлением ИБС является стенокардия с характерным симптомокомплексом боли или дискомфорта загрудинной локализации, возникающих на фоне физической или психоэмоциональной нагрузок [8].

Для лечения ИБС используются различные группы препаратов, обладающих антиангинальной активностью, таких как: бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, ингибиторы If-каналов синусового узла. При наличии бронхиальной астмы имеется настороженность в отношении бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, аспирина — препаратов, необходимых для улучшения прогноза и клинического течения ишемической болезни сердца.
Появление новой группы препаратов — ингибиторов If-каналов синусового узла, открывает дополнительные перспективы для выбора адекватной антиангинальной терапии у больных с кардиореспираторной патологией. Ивабрадин изолированно угнетает только автоматическую активность синусового узла и в отличие от антагонистов кальция и бета-блокаторов не оказывает влияния на сократимость миокарда [5].

Ивабрадин, специфически связываясь с f-каналами клеток синусового узла и дозозависимо ингибируя их, обеспечивает снижение ЧСС как в покое, так и при максимальной физической нагрузке без изменения среднего артериального давления. Кораксан, наряду с благоприятным профилем переносимости, обладает значительной антиангинальной и антиишемической эффективностью, по крайней мере, такой же, как и у существующих в настоящий момент препаратов для лечения стенокардии: β-адреноблокаторов и антагонистов кальция. Это позволяет рассматривать препарат в качестве альтернативы существующим антиангинальным средствам при наличии к ним противопоказаний или развития побочных эффектов [2].

Сравнительная оценка эффективности применения ингибитора If-каналов синусового узла и блокатора кальциевых каналов у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), со стабильной стенокардией напряжения ФК II-III на фоне бронхиальной астмы.

Проведён ретроспективный анализ 30 истории болезни пациентов, находившихся в терапевтическом отделении больницы РМЭ «Волжская ЦГБ» с диагнозом ИБС: стабильная стенокардия напряжения ФК II-III на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения за период с июня по август 2017 гг. В среднем пребывание на койке составило — 12 ± 2. Средний возраст пациентов составил 60,8 ± 2,4 года (от 44 до 78 лет). Мужчин было 18 (60%), женщин — 12 (40%).

Все больные получали базисную терапию ИБС и сопутствующего бронхообструктивного заболевания: нитраты короткого действия (для купирования приступов стенокардии), аспирин, статины, ингибиторы АПФ, инглаляционные глюкокортикостероиды, ингаляционные β2 — агонисты длительного действия.

Пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу и клиническим проявлениям (ЧСС, приступы стенокардии, ФВД, бронхиальная обструкция). Группа 1 (n=15) получала ивабрадин (кораксан, Франция) в дозе 15 мг/сут, группа 2 (n=15) — верапамил (изоптин, Германия) – 240мг/сут.

Проводился анализ показателей: ЧСС покоя, уд/мин, количество приступов стенокардии в неделю, ФВД, число приступов бронхиальной обструкции в неделю. Статистическая обработка проводилась с помощью программы Microsoft Excel 2010. Для межгруппового сравнения количественных показателей использовали Т-критерий Уилкоксона.

В результате проведенного исследования были получены следующие данные:

Рис. 1. Динамика показателей ЧСС покоя в группах ивабрадина и верапамила при поступлении и при выписке из стационара. Примечание: (*) —р

источник

Что такое бронхиальная астма? Это заболевание является хроническим воспалением дыхательных путей человека, сопровождается одышкой, чаще всего с кашлем. Это происходит из-за слишком чувствительных дыхательных каналов, чем больше они раздражаются, тем больше будут сужаться и вырабатывать жидкость, что, разумеется, нарушит процесс дыхания.

Тахикардия – практически самое распространенное заболевания сердца. Если сердечный ритм регулярно превышает порог в 90 ударов в минуту, значит, у человека развивается данное заболевание. При этом иногда можно слышать собственное сердцебиение, особенно пытаясь уснуть. Также при этом возможно чувство волнения, головокружение и даже обмороки.

Казалось бы, как могут пересекаться астма и тахикардия, но на самом деле эти заболевания довольно крепко связаны.

Что такое сердце? В первую очередь, это мышечный орган, который принимает всю поступающую в него кровь, сокращается и выталкивает ее. Простыми словами, сердце – это насос. Расположено оно за грудиной между легкими, размером оно с человеческий кулак, примерный вес – 300 грамм.

Патологические изменения работы сердца у больных могут проявляться в виде гипертензии легких, осложнять другие имеющиеся заболевания дыхательной системы. В свою очередь, заболевания бронхо-легочной системы негативно влияют на работу сердца – обнаруживаются признаки увеличения объема правых отделов сердца. Самые большие изменения происходят на последних стадиях бронхиальной астмы.

Бронхи – орган, отвечающий за совсем другие процессы, а именно, процессы дыхания. Благодаря им в теле человека происходит газообмен.

Помимо этого, у бронхов еще большое количество задач, а именно:

1. Регуляция температуры – обогрев поступающего воздуха.
2. Увлажнение поступающего воздуха за счет секрета.
3. Частичная защита организм от инфекций, за это отвечает мерцательный эпителий бронхов, который выводит бактерии наружу.

Бронхиальной астмой страдают более чем 300 миллионов людей на планете. Этот недуг является причиной инвалидности почти в 2% всех случаев, и в 1,4% – причиной госпитализации, а также сокращает продолжительность жизни у мужчин в среднем на 6 лет, у слабого пола – на 13.

В последние годы ситуация только ухудшается, количество больных растет, тем более что у многих больных бронхиальная астма развивается одновременно с болезнями сердечно-сосудистой системы и ЖКТ. С годами ученые получают все больше сведений о том, что тахикардия весьма часто сопутствует заболеваниям бронхо-легочной системы, и в определенных случаях определяет прогноз жизни человека.

Рязанский медицинский университет проводил исследования на тему «Частота встречаемости тахикардии у больных БА».

Задачей исследования являлось изучение причин и механизмов развития нарушений частоты сердечных сокращений у больных БА и разработка методов наиболее эффективной терапии.

В исследовании было задействовано 69 человек, больных БА и имеющих степень течения заболевания средней и тяжелой формы. Все пациенты прошли полное обследование, которое включало холторовский мониторинг, а также использовали микрокардиоанализатор МКА-02.

После чего людям была проведена комплексная терапия, которая включала медикаментозное лечение бронхиальной астмы и препарат для нормализации сердечного ритма Дилтиазем. Позже им дополнительно назначили Триметазидин. Наблюдение за пациентами продолжалось на протяжении 2 лет.

В результате этого исследования не были определены четкие причинно-следственные связи между тяжестью течения бронхиальной астмы и тахикардией, однако у 40 пациентов из 69 была выявлена тахикардия синусового ритма, у 15 людей – предсердная недостаточность, у остальных – нарушение сократительной деятельности предсердий. Именно благодаря этим фактам, было установлено, что бронхиальная астма на самом деле связана с тахикардией.

На сегодняшний день полное излечение БА практически невозможно, исключение составляет астма у детей – в этом случае растущий организм при помощи лекарственной терапии может преодолеть заболевание. У взрослых же можно лишь контролировать его развитие и, в конечном итоге, влиять на ее исход.

Люди, которым поставили этот диагноз, ввиду бережного отношения к своему здоровью могут значительно улучшить свое состояние и качество жизни посредством правильной терапии.

Однако при отсутствии лечения у больного скоро появятся приступы удушья, которые со временем станут длительными и абсолютно неконтролируемыми. Они приводят к нарушению не только функционирования дыхательных органов, но и сердечно-сосудистой системы.

У больных БА сердце работает более эффективно, поскольку:

• во время осложнения болезни появляется дыхательная недостаточность;
• при приступе увеличивается давление в грудной клетке;

Осложнения, отражающиеся на работе сердца у астматиков, могут проявляться в:

• ишемической болезни сердца;
• легочном сердце;
• аритмии.

При запущенной бронхиальной астме чаще всего появляются осложнения в виде тахикардии, что влечет за собой:

• усиленное сердцебиение;
• болевые ощущения в области грудной клетки;
• отеки лечение которых весьма затруднительно из-за других процессов.

Тахикардия с нарушением синусового ритма диагностируется у 95% людей с бронхиальной астмой.

Сердечный ритм при БА изменяется из-за необходимости восполнить недостаток кислорода при нарушениях функций дыхания, от которых страдают многие органы и ткани человеческого организма. Для этого сердце более интенсивно начинает качать кровь.

При тахикардии больной БА может чувствовать:

1. Усиленное сердцебиение.
2. Головокружение, общую слабость и сонливость. Эти симптомы являются общими как для дыхательной недостаточности, так и для тахикардии.
3. Одышка, нехватка воздуха.

Тахикардия у людей, болеющих астмой, требует специальной терапии. Если ее не провести, возможно быстрое развитие сердечной недостаточности, в связи с этим увеличится риск неожиданной остановки сердца во время приступа астмы.

Пациенты с бронхиальной астмой требуют специального подхода к лечению патологических изменений сердечного ритма. При синусовой тахикардии самым эффективным и безопасным будет ингибитор IF- каналов синусового узла (Кораксан).

Его применение позволит:

• уменьшить степень и продолжительность тахикардии;
• нормализовать сердечные сокращения;
• улучшить гемодинамику легких.

Для людей, больных бронхиальной астмой, а также одновременно тахикардией, эффективными также будут:

• Небиволола гидрохлорид;
• Ивабрадин;
• Бисопролол;
• Соталол;
• препараты растительного происхождения – настойки или таблетки боярышника, пиона, валерианы и др.

Для лечения астмы в период ее обострения применяются стандартные в этом случае препараты:

• противовоспалительные (Дексаметазон);
• бронхорасширяющие (Беродуал, Сальбутамол);
• отхаркивающие (Амброксол, АЦЦ).

Исключение составляют часто применяемые Кромогликат натрия и Недокромил натрия, которые не рекомендуется применять при наличии тахикардии, так как их применение вызывает учащение сердечного ритма.

При отсутствии адекватного лечения астма, осложненная тахикардией, может привести к массе негативных последствий, которые могут затронуть все системы и органы.

Осложнения можно разделить на пять основных категорий:

• мозговые;
• желудочно-кишечные;
• метаболические;
• острые дыхательные;
• сердечные и другие.

Список возможных осложнений бронхиальной астмы, которые, при наличии тахикардии, могут привести к летальному исходу:

1. Пневмония – данное состояние может, в свою очередь, осложняться сердечной недостаточностью.
2. Астматический статус – очень затяжной удушающий приступ, при осложнении тахикардией его весьма трудно купировать даже специалисту.
3. Коллапс легкого – появляется из-за абсолютной закупорки бронха слизистыми пробками.
4. Острая дыхательная недостаточность – в таком состоянии легкие и бронхи практически не получают кислород.
5. Пневмоторакс – из-за спонтанного повышения давления в легком происходит его разрыв.

Подводя итог, можно сказать, что очень часто причиной развития серьезных нарушений здоровья и даже смерти астматика становятся проблемы с сердцем.

Именно поэтому при диагностировании бронхиальной астмы нужно особое внимание уделить наблюдению за работой сердца. Чем раньше будут определены какие-либо нарушения в работе сердечно-сосудистой системы, тем более высокой будет эффективность их лечения.

источник

Владельцы патента RU 2383345:

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения больных бронхиальной астмой среднетяжелого или тяжелого течения в фазе обострения с высоким риском развития синусовой тахикардии. При выявлении высокого риска развития синусовой тахикардии в стандартный комплекс лечения, который включает бета2-агонисты, вводят ивабрадин. Препарат используют в течение всего периода обострения в суточной дозе 10-14 мг. Способ позволяет повысить безопасность лечения и эффективность коррекции побочного действия высоких доз бета2-агонистов. 1 з.п. ф-лы, 10 табл.

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может использоваться для лечения больных бронхиальной астмой среднетяжелой или тяжелой формой заболевания в период обострения.

Бронхиальная астма (БА) — одна из наиболее частых форм патологии органов дыхания. Распространенность БА в России составляет от 5,6 до 7,3% от общей численности населения (GINA 2006 г.). Смертность от БА составляет 200 тыс. человек в год. Высока инвалидизация лиц, болеющих БА. В настоящее время разработаны подходы к базисной терапии бронхиальной астмы, однако, до конца остаются нерешенными проблемы, связанные с лечением сердечно-сосудистой патологии, которая, как правило, выявляется у данной категории больных и требует дополнительной коррекции. Одними из наиболее распространенных форм нарушения сердечной деятельности у больных БА являются аритмии, ишемические изменения (Чичерина Е.Н., 2004 г.), патология правых отделов сердца, развитие легочной гипертензии (Шойхет Я.Н., 2004 г.).

Известно, что наиболее часто у больных БА выявляются нарушения сердечного ритма. Частота номотопных нарушений сердечного ритма — (синусовой тахикардии) — по данным Симоненко В.Б., 2003 г. составляет 84%, также высока распространенность и гетеротопных нарушений ритма (40-89%, Гросу А.А., 1988 г.). В литературе основное внимание уделяется вопросам лечения патологических нарушений ритма сердца у больных БА (Конюхова И.В., 2004 г.). Комплексная терапия больных БА, имеющих номотопные нарушения ритма, не разработана несмотря на то, что в последние годы представлены убедительные данные о неблагоприятном прогностическом увеличении частоты сердечных сокращений (ЧСС). Данные одного из наиболее широкомасштабных, репрезентативных и продолжительных эпидемиологических исследований — Фремингемского — в котором наблюдали за 5070 лицами обоего пола без ИБС в течение 30 лет, показало, что увеличение ЧСС в состоянии покоя ассоциируется с повышением смертности от всех причин, в том числе сердечно-сосудистой, коронарной и внезапной. Результат не зависел от других сердечно-сосудистых факторов риска (Kannel W.B. 1993 г.). Обоснованием включения в терапию БА препаратов, направленных на урежение синусового ритма, являются то, что увеличение ЧСС является фактором риска развития аритмий и внезапной смерти (Jouven X., 2005 г.), независимым предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности (Seccareccia F, 2001 г.), связано с преждевременной смертностью (Azbel M. Y., 1994 г.). Таким образом, уменьшение частоты синусового ритма является одной из важных задач в лечение пациентов с БА. Кроме этого увеличение ЧСС более 84 уд. в мин (особенно в покое) у больных БА сопровождается субъективным ощущением сердцебиений и ухудшает качество жизни больных, что также определят необходимость назначения ритмурежающих препаратов. Одновременно, назначение препаратов, направленных на уменьшение частоты сердечного ритма, является способом коррекции побочного действия терапии бета2-агонистами (как короткого, так и продленного действия), поскольку синусовая тахикардия является наиболее распространенным побочным эффектом данной группы препаратов (Salpeter S.R., 2004 г.). Таким образом, обоснованием комплексного подхода к лечению БА является: 1. высокая частота сочетаемости заболевания с сердечно-сосудистой патологией (в том числе легочной гипертензией) и связано с неблагоприятным прогнозом. 2. наличие побочных эффектов получаемой базисной терапии, требующих дополнительной коррекции.

В настоящее время одно из основных мест в терапии в нарушений (номотопных и гетеротопных) сердечного ритма занимают бета-адреноблокаторы, которые преимущественно назначаются больным с сердечно-сосудистой патологий. При сочетании сердечно-сосудистой патологии с бронхообструктивным синдромом всегда встает вопрос о безопасности применения данной группы лекарственных средств. Наиболее часто применяемым препаратом данной группы у больных является небивалол (небилет), являющийся высокоселективным бета-адреноблокатором. Механизм действия связан с блокадой синаптических и пресинаптических бета1рецепторов, делая их недоступными для катехоламинов. Препарат урежает ЧСС, снижает потребность миокарда в кислороде, подавляет патологический автоматизм сердца и замедляет атриовентрикулярную проводимость. Считается, что благодаря высокой селективности данного лекарственного средства исключается его действие на бронхолегочную систему (провоцирование бронхоспазма). Данные литературы противоречивы: в работах зарубежных авторов оценивалось влияние небивалола на показатели ФВД у больных бронхиальной астмой легкого течения — назначение препарата вызывало небольшое снижение ОФВ1 (Cazzola M, Noschese P., 2002 г.). В исследованиях ряда отечественных авторов (Овчаренко С.И., Литвинова И.В., 2006 г.) небивалол принимали пациенты с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, постинфарктным кардиосклерозом, нарушениями сердечного ритма в сочетании с ХОБЛ или БА, причем препарат назначался в стадии ремиссии легочного заболевания. На фоне терапии проводился регулярный контроль ФВД (до 5 раз за период лечения). Снижение показателей ФВД не наблюдалось, отмечался рост ФЖЕЛ, ОФВ1, индекса Тиффно. В работе Конюховой И.В. 2004 г.также проводилось лечение небивалом больных с нарушениями сердечного ритма на фоне хронического легочного сердца (осложнившего ХОБЛ) в сочетании с ИБС; ухудшения функции внешнего дыхания отмечено не было, однако, больным бронхиальной астмой данный препарат не назначался. В ряде случаев на фоне лечения отмечалась гипотония, что требовало отмены препарата.

Таким образом, можно выделить следующие недостатки: 1. данный препарат нуждается в тщательном контроле за ФВД; 2. препарат показал наибольшую эффективность при сочетанной патологии (ХОБЛ с ИБС, артериальной гипертензией); 3. недостаточно работ, подтверждающих эффективность и безопасность небивалола у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в период обострения заболевания; 4. риск гипотонии у больных с нормальным или пониженным артериальным давлением; 5. несмотря на представленные в литературе данные по безопасности препарата, в официальных рекомендациях по приему небивалола, противопоказанием к назначению препарата является бронхиальная астма. Таким образом, вопрос о безопасности применения небивалола у больных бронхиальной астмой до конца остается не решенным.

Следующими известными аналогами изобретения являются антогонисты кальция (веропамил, дилтиазем). Препараты данной группы обладают выраженным ритмоурежающим и противоаритмическим действием, снижают давление в легочной артерии. Однако больным требуется назначение высоких доз препаратов данной группы: дилтиазем от 180 до 320 мг сутки (Симоненко В.Б., 2001 г.), веропамил (от 240 до 480 мг в сутки); при назначении веропамила короткого действия требуется трехкратный прием препарата. Кроме этого, препараты данной группы повышают концентрацию препаратов эуфиллина (используется у большинства больных БА в период обострения) в крови, что может способствовать усилению токсического влияния эуфиллина на миокард, увеличению ЧСС, нарушений сердечного ритма.

В отличие от небилета антогонисты кальция применяют не только при ремиссии и легкой форме бронхиальной астмы, но и при тяжелой и среднетяжелой форме БА. Поэтому эти аналоги более близки предлагаемому способу. В качестве прототипа выбран способ лечения бронхиальной астмы путем комплексной терапии, включающей бронхолитические препараты и препарат, замедляющий сердечно-сосудистую деятельность — дилтиазем, в дозе 180 мг в сутки (Симоненко В.Б., 2001 г.). Недостатки этого способа такие же, как для всех способов с использованием антогонистов кальция: высокая медикаментозная нагрузка на пациента (в связи с высокими суточным дозами препарата), риск снижения артериального давления у лиц без артериальной гипертензии, а также недостаточная коррекция побочного действия обычно получаемых пациентами бета2агонистов, риск повышения концентрации эуфиллина на фоне приема антогонистов кальция и, следовательно, увеличение его токсического действия на миокард.

В задачу предлагаемого изобретения положено снижение медикаментозной нагрузки, повышение безопасности и эффективности коррекции побочного действия применения бета2-агонистов.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом лечения больных астмой путем комплексной медикаментозной терапии, включающем бронхолитические препараты и препарат, регулирующий сердечно-сосудистую деятельность, согласно изобретению при тяжелой или среднетяжелой форме бронхиальной астмы в период обострения проводят обследование пациента на наличие высокого риска развития синусовой тахикардии и при выявлении его в комплекс лечения в качестве препарата, регулирующего сердечно-сосудистую деятельность, включают ивабрадин на весь период обострения в суточной дозе 10-14 мг.

Предпочтительно, что высокий риск развития тахикардии диагностируют при наличии у пациента, по меньшей мере, трех факторов риска из следующих: возраст от 35 до 60 лет; назначение максимальных или субмаксимальных доз бета2-агонистов продленного действия, например, сальметерола, форматерола; частота сердечных сокращений при первичном обследовании более 84 уд. в мин; жалобы на сердцебиения; при отсутствии эффекта от приема веропамила, дилтиазема, небилета на сердечный ритм по анамнезу. Согласно ТКФС (типичной клинико-фармацевтической статье) на сайте www.regmed.ru, ивабрадин представляет собой 3-(3-пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-2Н-3-бензазепин-2-онагидрохлорид.

Фармакологическое действие ивабрадина в ТКФС охарактеризовано следующим образом: «Селективно и специфически подавляет If — каналы синусового узла, контролирующие спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующие ЧСС. Не оказывает влияние на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда, процессы реполяризации желудочков. Дозозависимо снижает ЧСС, что снижает риск развития тяжелой брадикардии (ЧСС менее 40/ мин). В рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет около 10/мин в покое и при физической нагрузке, в результате чего снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Также может взаимодействовать с Ih — каналами сетчатки глаза, сходными с If — каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Частичное ингибирование Ih — каналов ивабрадином вызывает фотопсию (преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля), например, при быстрой смене освещенности. Развитие толерантности и синдрома «отмены» не отмечено. Антиангинальный и антиишемический эффекты связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД) как в покое, так и при физической нагрузке. Практически не влияет на АД и ОПСС. Не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен.

Показания к применению, согласно ТКФС, следующие: «Стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или притивопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов».

Работ, посвященных возможности использования ивабрадина у больных бронхиальной астмой, с наличием высокого риска синусовой тахикардии в доступной нам литературе обнаружено не было. Никогда не исследовалось, как будет действовать ивабрадин в комплексе с бронхолитическими препаратами; как ивабрадин будет влиять на функцию внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой; на легочную гемодинимику у больных бронхиальной астмой; какой эффект будет при различных формах (среднетяжелой, тяжелой) бронхиальной астмы; какие дозы ивабрадина будут эффективными у больных бронхиальной астмой; как ивабрадин будет влиять на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой. Ответ на все эти вопросы впервые получен авторами изобретения, что позволяет делать заключение о соответствии предлагаемого изобретения критерию «изобретательский уровень».

Использованный в комплексной терапии препарат «ивабрадин» впервые применен авторами предлагаемого изобретения в лечении у больных бронхиальной астмой, причем без сочетания с ИБС (официальным показанием к назначению данного препарата является только стабильная ишемическая болезнь сердца, при непереносимости бета-адреноблокаторов).

Авторы предлагаемого изобретения впервые показали, что ивабрадин можно использовать при тяжелой и среднетяжелой форме бронхиальной астмы, причем в стадии обострения. Следует отметить, что авторы предлагаемого изобретения совершенно неожиданно для себя установили следующие результаты применения ивабрадина у больных бронхиальной астмой: влияние на вариабельность сердечного ритма; влияние на легочную гипертензию. Все результаты по применению ивабрадина у больных бронхиальной астмой подробно отражены далее в таблицах (таблице 1-10). В установлении неизвестных ранее эффектов ивабрадина, в частности, заключается новый неожиданный технический результат.

В ходе разработки предлагаемого изобретения в течение 7-10 недель ивабрадин в дозе от 10 мг до 14 мг в сутки в составе комплексной бронхолитической терапии получали 11 больных с установленным диагнозом бронхиальная астма с высоким риском синусовой тахикардии (8 женщины и 3 мужчин в возрасте 44±9,4 года, со средней продолжительностью заболевания 3,3±2,4 года, ОФВ1 составил — 77,5±13,3%, ЖЕЛ — 81,6±16,7% от должных величин). У 6 обследованных установлена БА тяжелого течения, у 5 — среднетяжелая форма заболевания (степень тяжести установлена в соответствии с критериями GINA 2006 года). 9 больных находились на базисной терапии препаратом «Серетид», 2 получали «Симбикорт», дозы препарата назначались в соответствии со степенью тяжести заболевания, прием максимальных и субмаксимальных доз данных препаратов пациента начинали с момента госпитализации в стационар. Прием ивабрадина больные начинали в фазе обострения, на 3-5 день стационарного лечения. Пациенты предъявляли жалобы (наряду с приступами удушья, одышкой) на сердцебиение как приступообразного (более половины обследованных), так и постоянного (каждый третий пациент) характера, в 4 случаях больные отмечали ночное учащение пульса. Контрольную группу составили 5 пациентов бронхиальной астмой в фазе обострения (4 женщины, 1 мужчина): 2-е тяжелой формой болезни, 3 пациента бронхиальной астмой среднетяжелого течения, сопоставимые по возрасту и продолжительности болезни показателям ФВД. В группе контроля 2 пациента получали базисную терапию «Серетидом» в максимальной дозе, 3 обследованных лечились «Симбикортом» в средних терапевтических дозах. Пациенты контрольной группы получали стандартную бронхолитическую терапию без включения ивабрадина. В группу лечения и контроля не включались лица с достоверно установленной сердечно-сосудистой патологией (ИБС, перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой артериальной гипертензией), патологией щитовидной железы, сахарным диабетом, обострением патологии пищеварительной системы, а также пациенты, имеющие клинически значимые гетеротопные нарушения сердечного ритма на фоне основного заболевания. Пациентам с высоким риском синусовой тахикардией в сочетании с клинически значимыми гетеротопными нарушениями сердечного ритма назначались: изоптин SR в дозе от 120 до 240 мг в сутки (при преобладании наджелудочковых нарушений ритма) — 7 больных (3 пациента с тяжелой формой заболевания, 4 среднетяжелой), небилет 5 мг в сутки (при сочетании значимых наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма) — 10 пациентов (2 пациента с тяжелой бронхиальной астмой, 8 — бронхиальной астмой среднетяжелого течения). Возраст, продолжительность болезни, получаемая базисная терапия значимо не отличалась от группы контроля и лечения ивабрадином. Обследование пациентов включало анализ кардиологических жалоб (анкетирование), проведение до (3-4 день) и на фоне лечения (на 7-10 день терапии) суточного ЭКГ-мониторирования («Миокард-холтер», г.Саров, 2006 г.), исследование функции внешнего дыхания с регистрацией петли поток-объем (аппарат «Flow screen»), ЭХО кардиоскопии (исследование среднего, систолического давления в легочной артерии, измерение легочного сосудистого сопротивления). Критерием безопасности считалась отсутствие нежелательных явлений на фоне приема препарата, а также признаков ухудшения показателей ФВД на фоне лечения.

Статистический анализ данных проводился при помощи программы «Statistica 6.0». Полученные данные представлены в виде М±σ в случае нормального распределения признака, в виде Me [25p,75p] при распределении, отличном от нормального. Сравнение данных до и после лечения проводилась при помощи критериев Стьюдента, Вилкоксона. Достоверными считались различия при p Изобретение относится к области органической химии, а именно 2-метиланилиду морфолиноэтановой кислоты салицилату формулы: Технический результат — получение нового соединения, которое проявляет выраженную антиаритмическую активность и может найти применение в медицине.

источник

«КАРДИОЛОГИЯ»; № 2; 2012; стр. 56-61.

Э.Х. Ахметзянова, В.В. Гайнитдинова, А.Б. Бакиров О.А. Богородицкая, И.Р. Тимершина
ФГУ Башкирский государственный медицинский университет, 45000, Уфа, ул. Ленина, д. 3; Республиканская клиническая больница им. Г.Г. куватова, Уфа

E.H. Akhmetzyanova, V.V. Gaynitdinova, A.B. Bakirov, O.A. Bogoroditskaya, I.R. Timershina
Bashkiria state Medical University, ul. Lenina, 3, 450000 Ufa, Russia

Целью исследования была оценка влияния блокатора If-каналов ивабрадина (кораксана, Servier) на степень легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В исследование включены 60 пациентов с ХОБЛ III—IV стадии, которые разделены на 2 группы (А — группа сравнения, Б — группа исследования). Обе группы не различались по клиническим характеристикам, проводимой стандартной терапии. Больным группы Б в течение 2 нед назначали ивабрадин в дозе 10 мг/сут. При приеме ивабрадина не регистрировалось отрицательного воздействия на сократительную функцию миокарда, электрофизиологические параметры и данные спирометрии; выявлено статистически значимое снижение легочной гипертензии, частоты сердечных сокращений, увеличение толерантности к физической нагрузке.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, легочная гипертензия, частота сердечных сокращений, ивабрадин.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одна из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире. ХОБЛ характеризуется ограничением воздушного потока, которое не полностью обратимо; обычно оно прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом на повреждающие частицы или газы. Больные, страдающие тяжелыми формами ХОБЛ, относятся к группе высокого риска внезапной смерти. Одной из причин, которая может лежать в основе внезапной смерти, служит нарушение ритма сердечных сокращений [1]. Среди факторов, провоцирующих развитие аритмии, выделяют ухудшение проходимости бронхов, лекарственные средства, которые назначаются больным ХОБЛ, дисфункцию автономной проводниковой системы сердца, ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию, дисфункцию левого (ЛЖ) и правого (ПЖ) желудочков, повышение уровня катехоламинов в крови при развитии гипоксемии [2, 3]. При тяжелом течении ХОБЛ развившаяся миокардиодистрофия даже в отсутствие коронарной болезни усугубляет сократительную несостоятельность миокарда, что может сопровождаться кардиалгиями, нарушениями ритма [4].

В последние годы в качестве бронходилататоров при ХОБЛ используют антихолинергические препараты (ипратропиума бромид, тиотропиума бромид), β₂-агонисты (короткодействующие — изопреналин, сальбутамол, фенотерол, длительно действующие — сальметерол, формотерол) и ксантины. Считается, что М-холинолитики не изменяют частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД), но среди официально зарегистрированных побочных эффектов у ипратропиума бромида отмечают кратковременное увеличение ЧСС. При применении тиотропия бромида тахикардия возникает более чем в 0,01% и менее чем в 1% случаев. В единичных случаях зарегистрированы наджелудочковая тахикардия и мерцательная аритмия. По мнению большинства исследователей, селективность β₂-агонистов носит дозозависимый характер [1, 3]. Назначение Р2-адренергических агонистов ассоциируется с нежелательными эффектами в работе сердца, что в основном связано с развитием синусовой тахикардии [3]. Потенциально эту группу препаратов необходимо рассматривать как лекарственные средства, которые оказывают следующие нежелательные эффекты: увеличивают синусовую тахикардию, ишемию миокарда, сердечную недостаточность, аритмии сердца и могут явиться причиной внезапной смерти.

Еще одним механизмом, способствующим возникновению нарушений ритма сердца при использовании β₂-агонистов, может быть гипокалиемия. β₂-агонисты при правильном режиме дозирования не вызывают аритмогенного эффекта и не усугубляют имеющиеся нарушения ритма сердца. Вместе с тем бесконтрольное применение β₂-агонистов, особенно при тяжелых формах ХОБЛ, осложненных гипоксемией, на фоне которой их кардиотоксическое действие усиливается, увеличивая риск смерти [1, 5].

При назначении теофиллинов возникает трудность контроля терапевтических доз, что также приводит к кардио-токсическому эффекту в случае их превышения, возможно развитие синусовой тахикардии, преждевременных предсердных сокращений, наджелудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий и желудочковых аритмий.

Легочная гипертензия (ЛГ) — прогностически неблагоприятное осложнение ХОБЛ [6]. До настоящего времени не определены процессы, играющие пусковую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ЛГ. В Венской классификации (2003 г.) ЛГ в разделе ЛГ, ассоциированной с патологией дыхательной системы и/ или гипоксемией, ХОБЛ как причина возникновения ЛГ стоит на первом месте. Точная распространенность ЛГ у больных ХОБЛ неизвестна, так как исследования с использованием надежных методов оценки давления в легочной артерии (ЛА) в большой выборке никогда не проводились. Согласно данным аутопсийных исследований, признаки гипертрофии правого желудочка (толщина стенки > 0,5 см) встречается у 40% больных, умерших от ХОБЛ [6]. Уровень давления в ЛА является прогностическим фактором не только неблагоприятного клинического течения, но и госпитализации больных ХОБЛ. Активная коррекция ЛГ при ХОБЛ может значительно улучшить функциональный статус и снизить частоту госпитализаций в стационар.

Лечение больных с сочетанной патологией представляет трудности, связанные с возрастающим риском ятрогенного воздействия. Повышенная ЧСС >70 уд/мин служит фактором риска неблагоприятного клинического течения и прогноза. Используемые для замедления ЧСС β-адреноблокаторы могут вызвать утяжеление ХОБЛ; блокаторы кальциевых каналов способствуют проявлению застойной сердечной недостаточности, системной гипотензии, что препятствует увеличению дозы для достижения должной ЧСС у больных ХОБЛ, приводит к появлению отеков вследствие длительной периферической вазодилатации [7, 8].

Представляет интерес новый терапевтический подход, в основе которого лежит эффективный контроль ЧСС [7, 8]. Блокатор If-каналов ивабрадин с 2006 г. включен в Европейские рекомендации по диагностике и лечению пациентов со стабильной стенокардией в качестве терапевтической альтернативы для пациентов со стабильной стенокардией при непереносимости или наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов [9, 10].

Ивабрадин—антиангинальный препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом подавлении If-каналов синусного узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусном узле и регулирующих ЧСС [9]. Показано, что противоишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина эквивалентна эффективности β-адреноблокаторов [2, 4, 11] и антагонистов кальция [11]. Отсутствие бронхоконстрикции на фоне терапии ивабрадином обусловлено новым механизмом действия и отсутствием влияния на β-адренорецепторы [5, 10], что позволяет обсуждать использование этого препарата для коррекции тахикардии у пациентов с заболеваниями не только сердечно-сосудистой системы, но и других систем и органов, например ХОБЛ [1, 5, 12].

Все более широкое использование ивабрадина в клинической практике для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), ИБС при сочетании с ХОБЛ, позволяет рассматривать применение блокаторов If-каналов на течение и осложнения ХОБЛ.

Цель исследования — оценить влияние блокатора If-каналов ивабрадина на степень ЛГ у больных ХОБЛ.

Материал и методы
В исследование включили 60 больных ХОБЛ III—IV (тяжелой и крайне тяжелой) стадии в фазе обострения.

Критерии включения в исследование:

1) ХОБЛ III—IV стадии;
2) рентгенографические признаки эмфиземы;
3) синусовая тахикардия (ЧСС более 80 уд/мин);
4) ЛГ (выше 25 мм рт.ст. в покое);
5) хроническое легочное сердце;
6) информированное согласие больного на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

1) хроническая форма фибрилляции предсердий;
2) пароксизмальные нарушения ритма;
3) лихорадка.

Пациенты были разделены на 2 группы: группа сравнения (n=25; группа А) и группа исследования (n=35; группа Б). Пациенты обеих групп получали стандартную терапию, направленную на подавление воспалительного процесса и улучшение проходимости бронхов: антибиотики (цефалоспорины третьего поколения), бронхолитики (тиотропия бромид или его комбинацию с β₂-агонистами длительного действия), муколитики. Пациентам группы Б в лечение включали ивабрадин (кораксан, Servier) в дозе 10 мг/сут (по 5 мг 2 раза в сутки) в течение 14 дней. Динамическое наблюдение осуществляли в течение 14 дней. Всем больным в 1-й и 14-й дни проводили электрокардиографию в покое, определяли ЧСС. Эхокардиографию выполняли (в те же временные интервалы) на аппарате Fillips NNV VISER CHD. Изучали стандартные параметры гемодинамики, конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, конечный систолический объем (КСО) ЛЖ, ударный объем (УО), фракция выброса (ФВ) ЛЖ, левое предсердие (ЛП), правое предсердие (ПП), толщина стенки правого желудочка (ТС ПЖ), КДР ПЖ, среднее давление над легочной артерией (Ppa), отношение скоростей Е/А (НЕЯСНО!) ПЖ.

Функцию внешнего дыхания исследовали методом бодиплетизмографии с помощью аппарата Master Screen Body (Jaeger), при этом в динамике изучали объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), отношение ОФВ1/ ФЖЕЛ. Пациенты проводили ежедневный самостоятельный контроль артериального давления с помощью аппарата Digital Automatic Blood Pressure Monitor M4 (Omron) с регистрацией ЧСС. Толерантность к физической нагрузке оценивали по тесту с 6-минутной ходьбой на 1-й, 7-й и 14-й дни, определяли насыщение артериальной крови кислородом (Sa0₂) с помощью напалечного пульсоксиметра MD 300C в эти же временные промежутки.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica. V.6.0. Использован ранговый дисперсионный анализ по Фридмену, непараметрический тест Вилкоксона, непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена (r). Нулевую гипотезу об отсутствии различий групп отвергали при p 0,05

Мужчины/женщины 20/5 28/7 > 0,05 Продолжительность ХОБЛ, годы 8,90±3,9 9,70±3,4 > 0,05 ИБС 16 20 > 0,05 Гипертоническая болезнь 9 15 > 0,05 ЧДД, уд/мин 19,40±1,08 19,50±1,26 > 0,05 ФЖЕЛ, % 64,20±4,46 63,25±4,72 > 0,05 ОФВ1, % 41,97±3,60 41,39±5,61 > 0,05 ОФВ1/ФЖЕЛ 48,71±2,40 50,23±5,66 > 0,05 ЧСС, уд/мин 99,10±1,64 103,37±1,44 > 0,05 Интервал PQ, мм 0,14±0,003 0,14±0,004 > 0,05 Интервал QT, мм 0,30±0,009 0,31±0,011 > 0,05 Sa0₂, % 92,57±0,76 90,59±0,63 > 0,05 Тест с 6-минутной ходьбой, м 226,11±16,68 224,19±13,36 > 0,05