Russel Hopp, MD
Академия иммунологии США
В последнее время все чаще появляются публикации, посвященные генетическим исследованиям астмы. Это позволяет предположить, что в ближайшие несколько лет ген или гены, ответственные за развитие этого заболевания, будут обнаружены. Несмотря на то, что астма является весьма распространенным заболеванием, генетического объяснения ее развития не существует. Более ранние клинические исследования астмы и аллергии у близнецов однозначно указывали на наличие генетических причин обоих заболеваний. Современные методы генетических исследований позволяют точно определить, является ли заболевание генетически обусловленным. Однако при попытке выяснить роль генов в развитии астмы ученые столкнулись с большими трудностями.
Астму довольно часто относят к разряду синдромов, а не одиночных заболеваний. У этой теории есть целый ряд клинических подтверждений. У грудных младенцев и детей младшего возраста часто отмечается стерторозное дыхание. Однако такое дыхание может сопровождать множество заболеваний, поэтому в этой возрастной группе генетические исследования практически не проводятся. Генетический анализ применяют при обследовании больных астмой детей старше 6 лет.
Одним из важнейших факторов развития астмы у детей является атопия (наследственная предрасположенность к аллергическим заболевания). Поэтому основная задача генетических исследований — выяснить, является ли заболевание астмой или атопическим состоянием.
У взрослых наблюдается другое клиническое проявление астмы, когда нет очевидных аллергических «активаторов» заболевания. До сих пор наследственную бронхиальную астму не изучали отдельно.
Астма может иметь различные клинические проявления. С помощью генетических исследований можно определить, каким именно типом астмы страдает конкретный пациент.
Чаще всего участниками генетических исследований астмы становятся братья и сестры (особенно близнецы) и большие семьи. В этих исследованиях для определения заболевания используют следующие признаки астматических состояний.
| Атопия | Астма |
| Повышенный уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови | Положительная реакция на провокационную пробу на метахолин |
| Положительные кожные пробы на стандартные аллергены | Положительная гистаминная проба |
| Положительная реакция на радиоаллергосорбентный тест | Kлиническая диагностика астмы |
| Восстановление бета-агониста | |
| Kомбинация симптомов из обеих колонок |
При генетических исследованиях тесты, упомянутые в таблице, помогают однозначно отнести пациента к разряду астматиков. Поиск «генов астмы» ведется на основании имеющейся биологической информации об этом заболевании. При таком методе генетический анализ направлен на определение статистической зависимости между астмой и наличием определенного гена или специфических хромосом. Результаты исследований позволяют связать с аллергией такие гены, как IL-4, IL-5, рецептор иммуноглобулина Е и бета-адренергический рецептор. Если имеется статистически существенная связь между наличием астмы и наличием известного маркера на специфической хромосоме, то можно предположить, что ген астмы находится в этой хромосоме, в области данной повторяющейся последовательности оснований. В сущности, такой генетический анализ — это процесс определения «города, района, улицы и точного адреса». К настоящему времени ученым удалось обнаружить несколько «городов» (хромосом) и «районов» (последовательностей генов).
На сегодняшний день основное внимание привлекают хромосомы 5 и 11. В хромосоме 5 сосредоточены гены IL-4, IL-5, IL-3 и IL-13, которые имеют отношение к аллергии. Исследования показывают, что эта область генов отвечает за сверхчувствительность бронхов к гистамину. Кроме того, хромосома 5 (а именно, область генов IL-4 и IL-13) отвечает за концентрацию иммуноглобулина Е в сыворотке крови. А в хромосоме 11 был обнаружен важный ген атопии (рецептор иммуноглобулина Е).
К сожалению, у представителей разных рас результаты генетических исследований астмы оказались разными, что затрудняет однозначное выявление гена астмы.
Геномный подход позволяет идентифицировать гены, которые до сих пор не вызывали подозрений. Используя целый геном, специалисты ищут специфические сигнальные зоны, внутри которых ведется дальнейший поиск генов. Так, у афро-американцев многообещающими оказались некоторые зоны хромосом 5 и 17. В других исследованиях была обнаружена связь между отдельными клиническими параметрами астмы и атопии и хромосомами 2, 21, 11, 19, 7 и 16. Не исключено, что искомый ген находится в одной из них.
Если будет обнаружен «ген астмы», то для окончательного выяснения этиологии астмы нужно будет исследовать все формы этого гена. Основной вопрос заключается в том, определяют ли структурные различия само наличие болезни, ее форму или степень тяжести.
Астма уже давно считается генетическим заболеванием, возможно, полигенного происхождения. Современные генетические исследования полностью подтверждают эти взгляды, и, вполне вероятно, скоро специалистам удастся окончательно установить генетические истоки астмы.
Перевод с английского Натальи Байч
источник
Тяжелая астма составляет 18 % в общей структуре заболевания [4]. Наряду с высокими показателями потребления ресурсов здравоохранения тяжелая бронхиальная астма (БА) ассоциирована с частыми жизнеугрожающими состояниями и высоким риском смерти, что позволяет отнести ее к одной из наиболее актуальных проблем современной медицины [2].
В течение последнего десятилетия достигнут значительный прогресс в изучении молекулярных механизмов тяжелой БА. Так, в многочисленных доказательных исследованиях определены наиболее вероятные причинные факторы и молекулы, лежащие в основе формирования тяжелой БА и терапевтической резистентности, которые могли бы быть использованы как в диагностических целях, так и стать новыми таргетными мишенями терапии БА [8].
В то же время утверждать, что сегодня имеется полное понимание механизмов формирования тяжелой астмы и терапевтической резистентности, не представляется возможным.
Большинство опубликованных исследований обладает рядом ограничений, во-первых, они разнородны по своим целям и задачам, выполнены на неоднородных выборках пациентов с точки зрения степени тяжести и/или уровне контроля болезни субъектов, все это не позволяет объединить результаты этих исследований и сформировать полную теоретическую концепцию.
Во-вторых, опубликовано ограниченное количество работ, в которых в качестве субъектов выступали пациенты с тяжелой терапевтически резистентной БА или представители фенотипов тяжелой астмы.
В этой связи представляется актуальным планирование и выполнение транскриптомного исследования тяжелой астмы, которое позволит оценить профили экспрессии генов, что даст возможность определить механизмы формирования терапевтической резистентности.
Материалы и методы исследования
Было спланировано и проведено по единому протоколу проспективное интервенционное исследование в параллельных группах с продолжительностью лечебного периода 24 недели. Протокол исследования был разработан в соответствии со стандартом ICH GCP и прошел этическую экспертизу.
Диагноз БА был установлен в соответствии с критериями GINA [1]. Было сформировано 2 группы пациентов – легкая персистирующая и тяжелая БА. Клиническое течение заболевания на момент включения в исследование в соответствии с критериями контроля должно было быть расценено как неконтролируемое. В рамках исследования в соответствии с протоколом пациенту назначались следующие фармакотерапевтические режимы: легкая персистирующая БА – флутиказона пропионат (ФП) 250 мкг/сут, тяжелая астма – сальметерол/ФП – 1000 мкг/сут по ФП.
По окончании лечебного периода, в соответствии с оценкой эффективности терапии и критериями ATS (2000), группа пациентов с тяжелой БА апостериорно разделена на терапевтически чувствительных (ТЧБА) и резистентных пациентов (ТРБА) [6]. Клиническая характеристика представлена в таблице.
Глобальный уровень экспрессии генов определен в лимфоцитах периферической крови у исследованных больных с помощью микрочипа Affymetrix HuGene ST1.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA), содержащего пробы для 28875 генов. Выделение РНК, пробоподготовку, гибридизацию и сканирование микрочипов проводили в соответствии с протоколами Affymetrix. Гибридизация, окрашивание, промывка и сканирование микрочипов выполнена c помощью устройства GeneTitan. Полученные после сканирования изображения микрочипов конвертировали в экспрессионные сигналы с помощью программного обеспечения компании Affymetrix. Эти файлы затем использовали для оценки качества мечения и гибридизации микрочипов, а также препроцессинга, включающего коррекцию на фон, квантильную нормализацию и суммирование экспрессионных сигналов с помощью программы Affymetrix Power Tools 1.12.0. Последующий анализ проводили в программной среде R. Уровень экспрессии генов в различных группах сравнивали путем построения линейных моделей с помощью пакета limma [7], включая анализ линейных контрастов между сравниваемыми группами (легкая БА, ТЧБА, ТРБА). Поправку на множественные сравнения проводили с помощью подхода False Discovery Rate (FDR) [3].
Для построения перечня генов с дифференциальной экспрессией значение p Примечание . * – p
источник
В рамках генетического тестирования болезней органов дыхания мы предлагаем анализ генетической предрасположенности к бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.
Бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание бронхов аллергической природы. Эта болезнь приводит к повышению чувствительности дыхательных путей к аллергенам и различным вредным веществам (бытовая химия, табачный дым и другие), контакт с которыми провоцирует приступы удушья.
Изменения в бронхах при бронхиальной астме можно поделить на обратимые и необратимые. К обратимым изменениям относят:
— отек бронхов, ведущий к сужению просвета в них,
— гиперсекрецию – повышенное выделение вязкого секрета, еще больше сужающего просвет бронхов,
— гиперреактивность – очень высокая чувствительность к раздражителям окружающей среды.
Эти изменения приводят к острым приступам удушья, отдышки, кашля. Однако обратимые изменения можно практически полностью вылечить при своевременно начатом адекватном лечении. При отсутствии правильного лечения органы дыхания претерпевают необратимые изменения, такие как:
— эмфизема легких
— утолщение стенки бронхов
— склероз легочной ткани.
Бронхиальная астма чаще проявляется в детском возрасте. По различным данным в нашей стране этим заболеванием страдают 5-10% детей. Однако при правильном лечении дети достаточно часто полностью излечиваются от бронхиальной астмы, «перерастая» заболевание к подростковому возрасту.
Бронхиальную астму относят к мультифакториальным заболеваниям, причиной которых могут быть внутренние и внешние факторы. К внутренним факторам относят наследственную предрасположенность и нарушение иммунного ответа. Причем риск бронхиальной астмы выше не только у тех, чьи родители болели астмой, но и у тех, чьи родители страдали различными аллергиями. К внешним факторам этого заболевания относят разнообразные аллергены: домашняя пыль, пыльца, бытовая химия, пищевые аллергены. А так же табачный дым, профессиональные вредности, сопутствующие вирусные и бактериальные инфекции, высокая влажность воздуха, колебания температуры, физическая нагрузка, аспирин, при повышенной к нему чувствительности.
Для анализа наследственной предрасположенности к бронхиальной астме мы исследуем следующие гены:
— гены, участвующие в выведении вредных веществ из организма — GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2;
— ген, кодирующий основной компонент бронхиальной жидкости – CC16;
— гены, участвующие в воспалительных процессах – IL4, IL4R, TNFA;
— ген, продукт которого, участвует во многих физиологических процессах организма, таких как расширение сосудов, проведение нервных импульсов, реакции иммунной системы – NOS3.
Анализ на генетическую предрасположенность к бронхиальной астме входит в исследование для составления генетического паспорта. Так же можно провести такой анализ отдельно. Особенно мы рекомендуем провести исследование на предрасположенность к бронхиальной астме детям, чьи родственники болеют астмой или аллергическими заболеваниями, а так же людям подверженным воздействию вредных веществ (газы и пары серы, аммиака, кислот и щелочей, минеральная и биологическая пыль), часто страдающими острыми респираторными заболеваниями, курильщикам.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – болезнь легких, приводящая к устойчивому нарушению движения воздушного потока из легких. (Слово обструктивная происходит от латинского «obstructio» — помеха, преграда.) Обструкция дыхательных путей — нарушение проходимости дыхательных путей. В случае ХОБЛ обструкция дыхательных путей обычно является следствием необычного воспалительного процесса в ответ на воздействие патогенных газов или частиц. Основными симптомами ХОБЛ являются отдышка, патологическая отдышка (смесь слюны и мокроты в дыхательных путях), кашель. По данным ВОЗ в 2005 году от ХОБЛ умерло более трех миллионов человек, что составило 5% всех случаев смерти во всем мире за этот год. Причем по прогнозам общая смертность от ХОБЛ в ближайшие 10 лет возрастет на 30%.
Основной причиной ХОБЛ является пассивное и активное курение, кроме этого к внешним факторам риска ХОБЛ можно отнести:
— загрязненный воздух внутри помещений
— плохую экологическую обстановку
— профессиональные вредности
— частые инфекции нижних дыхательных путей в детстве
источник
Ассоциация изучения генов, связанных с астмой в конкретной среде, в семейной семье астмы, расположенной в сельской местности, под влиянием различных отраслей
Восемь кандидатов-генов, отобранных в этом исследовании, ранее были связаны с взаимодействием генов и окружающей среды при астме в городской местности. Эти гены были проанализированы в семейной коллекции от основателя и отдаленного населения (Saguenay-Lac-Saint-Jean, SLSJ), расположенного в районе с низким уровнем содержания озона в воздухе, но с локализованными районами относительно высоких уровней загрязнителей воздуха, такими как диоксид серы , по сравнению со многими городскими районами. Полиморфизмы (SNP) были извлечены из исследования ассоциации генома (GWAS), выполненного в семейной коллекции SLSJ. Тест на неравновесность передачи (TDT) проводился с использованием всего семейного образца (1428 особей в 254 ядерных семействах). Была также проанализирована стратификация в соответствии с близостью алюминиевой, целлюлозно-бумажной промышленности. Два гена были связаны с астмой во всем образце перед коррекцией (CAT и NQO1), и один был связан после коррекции для нескольких анализов (CAT). Два гена были связаны, когда субъекты были стратифицированы в соответствии с близостью алюминиевой промышленности (CAT и NQO1), а одна из них соответствовала близости целлюлозно-бумажной промышленности (GSTP1). Однако ни одна из них не сопротивлялась коррекции для нескольких анализов. Учитывая, что пространственная структура воздействия на окружающую среду может быть сложной и неадекватно представлена несколькими стационарными мониторами и что экспозиции могут также поступать из источников, отличных от стандартного загрязнения наружного воздуха (например, внутреннего воздуха, оккупации, дыма в жилых домах), нового подхода и необходимы новые инструменты для измерения удельных и индивидуальных воздействий загрязнителей, чтобы оценить реальное воздействие взаимодействий генов и окружающей среды на здоровье органов дыхания.
Астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся гиперреактивностью дыхательных путей, воспалением и ремоделированием. Астма является сложной чертой, и многие факторы риска выявлены. Эти факторы риска можно разделить на две основные категории: генетику и факторы окружающей среды [1]. Механизмы, лежащие в основе этих двух категорий в развитии и выражении астмы, не были полностью выяснены. Однако было обнаружено, что взаимодействие между генетическими и экологическими факторами может вызывать экспрессию фенотипа болезни [2]. Исследования, оценивающие влияние загрязнения атмосферного воздуха на развитие болезни, показали растущее доказательство того, что воздействие загрязнения окружающей среды может привести к развитию фенотипа астмы [2].
Как было рассмотрено Лондоном и Ромие в 2009 году [2], за последние несколько лет были выявлены различные гены, связанные с фенотипом болезни при взаимодействии с загрязнением воздуха. Эти исследования способствовали пониманию патофизиологии астмы и пониманию того, как различные среды могут оказывать защитное или вредное воздействие на болезнь. В литературе различные категории генов были связаны с астмой в популяциях, подверженных загрязненной городской среде. Основными зарегистрированными категориями являются молекулы иммунной сигнализации (медиаторы), такие как: фактор некроза опухоли (TNF) и трансформирующий фактор роста, бета 1 (TGFB1) [3,4,5,6]; молекула иммунного ответа: миелопероксидаза (МПО); молекулы свободного радикального метаболизма: каталаза (CAT), эпоксидгидролаза 1, микросомальная (EPHX1), глутатион-S-трансфераза pi 1 (GSTP1) и NAD (P) H дегидрогеназа, хинон 1 (NQO1) [7,8,9,10, 11,12,13,14,15], которые защищают от реагирующих видов кислорода (ROS), создаваемых загрязнителями воздуха [16]; и метаболический фермент, такой как аргиназа (ARG1).
Целью этого исследования было оценить связь между связанными с астмой фенотипами и восемью генами, выбранными из литературы, в зависимости от их взаимодействия с астмой в среде, характеризующейся более высоким уровнем загрязнения воздуха. Анализ проводился в семейной коллекции астмы, расположенной в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан (SLSJ) — регионе, расположенном в северо-восточной провинции Квебек Канады. Этот образец представляет собой отличную удаленную популяцию, которая подвергается воздействию различных уровней загрязнителей воздуха по сравнению с городскими. Многие отрасли промышленности влияют на уровень загрязнителей воздуха в этом регионе: отрасли, связанные с алюминием, целлюлозой и бумагой. Также присутствуют отрасли деревообрабатывающей промышленности.
Хорошо охарактеризованный семейный образец астматических пациентов из популяции основателей SLSJ использовался для исследования связи между генами, выбранными на основе взаимодействия, сообщаемого с конкретным воздействием на окружающую среду и астмой. Фенотип астмы был описан в соответствии со стандартами Американского торакального общества [17]: у всех участников была опросник и функциональные тесты респираторного здоровья. Участники были определены как имеющие астму, если (1) у них была зарегистрированная история астмы (подтвержденная врачом); или (2) они проявили симптомы, связанные с астмой, и положительный ПК20 во время набора. Субъекты с PC20 более 8 мг / мл; без истории диагностированной астмой врача и без симптомов астмы; и без положительного ответа на тест кожного укола считались незатронутыми для астмы. Подробный метод рекрутинга описан в статье Бегина и др. 2007 [18]. В исследование были включены пробанды, если они отвечали двум из трех следующих критериев: (1) как минимум три посещения клиники при острой астме в течение одного года; (2) два или более связанных с астмой госпитализации в течение одного года; (3) зависимость от стероидов, определяемая либо использованием пероральных кортикостероидов в течение шести месяцев, либо годом для ингаляционных кортикостероидов. Семьи были включены в исследование, если бы фенотипическая оценка была доступна, по крайней мере, для одного из родителей, хотя бы один из родителей не пострадал, и если все бабушки и дедушки были франко-канадскими потомками. Члены семьи считались астматиками, если были зарегистрированы как самооценка истории астмы, так и история диагноза астмы врача или клиническая оценка после теста на провокацию метахолина. Спирометрия, метахолин и измерения IgE подробно описаны в Bégin et al. 2007 [18]. Спирометрия проводилась для измерения экспираторного потока (FEV1) с использованием спирометра Моргана (Morgan Spiro 232, P.K. Morgan Ltd.) в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества [19]. Задачи метахолина (бронхопровокация) выполнялись для участников 12 лет и старше в соответствии со способом, описанным Juniper et al. [20]. PC20 описывается как доза метахолина, что приводит к 20% -ному снижению FEV1. Сывороточный IgE измеряли ферментной иммунофлюорометрией. Исследователи выполнили все меры для каждого участника (за исключением бронхопроведения) в Университете Монреальского центра геномической медицины в Сагеняе, Квебек, Канада. Все субъекты подписали информированное согласие, одобренное комитетом по этике местной больницы (Centre de santé et de service sociaux de Chicoutimi). В исследование было включено 1428 человек из 254 ядерных семей (Таблица 1).
Из литературы были выбраны восемь генов: молекулы иммунной сигнализации (TGFB1 и TNF), молекула иммунного ответа (MPO), гены, участвующие в свободном радикальном метаболизме (CAT, EPHX1, GSTP1 и NQO1) и метаболический фермент (ARG1). Специфические гены были выбраны в литературе с использованием PubMed. Гены должны были иметь один или несколько полиморфизмов (SNP), связанных с астмой, в среде, связанной с загрязнением воздуха (загрязнитель, связанный с промышленностью или другим загрязнителем, обнаруженным в регионе SLSJ). Ключевые слова: загрязнение воздуха, окись углерода, озон, оксид азота, твердые частицы, диоксид серы и промышленность.
Клинические характеристики исследования астмы Сагеней-Лак-Сен-Жан.
пробанды впервые затронуты членами семьи, набираемыми в семейную коллекцию, а члены семьи ссылаются на других членов семьи, которые присоединились к исследованию; b Открытое относится к расслоению в зависимости от близости алюминия (na (верхняя линия)) и целлюлозно-бумажной промышленности (np (нижняя линия)). В общей сложности 382 человека (168 детей) подвергаются как алюминиевой, так и целлюлозно-бумажной промышленности; c Средний и средний возраст, рассчитанный для 1 425 субъектов (254 пробанда и 1172 члена семьи); d Статус курения для 1409 предметов (250 пробандов и 1159 членов семьи) и пассивное курение доступно для 1240 предметов (239 пробандов и 1001 членов семьи). Ex курильщик определяется как субъекты, которые прекратили курение 3 месяца и более; e FEV1 = среднее и стандартное отклонение (SD), рассчитанное для объема принудительного выдоха за одну секунду в% от прогнозируемого значения для 1133 субъектов (221 пробандов и 912 членов семьи); f PC20 = Провокационная концентрация метахолина, которая вызывает снижение ОФВ1 на 20%. Геометрическое среднее и SD рассчитаны для 1 045 субъектов (196 пробандов и 849 членов семьи); г IgE = концентрация иммуноглобулина E. Геометрическое среднее и SD; h Присутствует астма или прошедшая документально подтвержденная клиническая история астмы. Средний возраст начала заболевания составляет 7 лет среди пробандов и 22 лет среди членов астматической семьи. Фенотип астмы доступен для 1 166 из 1194 членов семьи.
SNP были извлечены с использованием программного обеспечения PLINK из исследования ассоциации генома (GWAS), выполненного в семейной коллекции SLSJ, в контексте широкомасштабного, основанного на консорциуме исследования генома с участием астмы GABRIEL [21]. Выделенные SNP были расположены в выбранных генах и их 5 ‘и 3’ нетранслируемых областях (UTR) (которые могут содержать сайты для определения экспрессии генов и области промотора). Было извлечено в общей сложности 90 SNP, и для анализа было сохранено в общей сложности 72 (критерии упоминаются в разделе статистического анализа): 64 в общей выборке, 69 при стратификации по близости алюминиевой промышленности и 69 при расслоении в соответствии с целлюлозой и бумажной промышленности. Все SNP описаны в таблице 1 в дополнительном материале.
Субъекты образца SLSJ были набраны с 1998 по 2001 год. В течение этих лет только внутренние концентрации озона и диоксида серы измерялись регулярно в четырех разных местах в области SLSJ. Таблица 2 представляет собой краткий обзор мер по озону и двуокиси серы среди этих четырех участков в период между 1997 и 2000 годами. Как известно, оба этих загрязняющих вещества представляют собой риск для здоровья человека, и, таким образом, стандарты качества атмосферного воздуха существуют в провинциальном, федеральном и в других странах [22,23]. Измерения загрязнителей воздуха составляют частично на миллиард (ppb) и оцениваются в течение определенного периода времени (8 часов или 24 часа для более длительных периодов и 1 час для пиков). Например, стандарты, установленные Ministère du Développement durable, de l’Environnement et des Parcs, показывают, что допустимые пределы являются максимальным значением озона 65 ppb в течение 8 часов и / или 80 ppb в течение 1 часа. Максимально допустимые пределы для диоксида серы (SO2) устанавливаются на уровне 20 ppb в среднем за год, 110 ppb для 24 часов в среднем и 500 ppb в течение 1 часа. Уровни, наблюдаемые в городах США, превышают стандарты: средний диапазон озона составляет от 0 до 125 ppb в течение 8 часов, а среднее значение для SO2 составляет от 0,5 до 50 ppb в течение 24 часов. Также пики 200 ppb в течение 1 часа озона и 150 ppb в течение 1 часа SO2 обычно наблюдаются в городах США, которые не расположены в районах, где имеются прямые источники выбросов [24].
Как показано в таблице 2, уровни озона и SO2 не могут считаться низкими в регионе SLSJ, поскольку концентрации близки к предельному значению, установленному правительством Канады, и уровням, измеренным в более населенных районах Канады, а также в Соединенных Штатах [ 24]. В частности, величина пиков SO2 свидетельствует о том, что отрасли, которые, как известно, действуют в этом районе, оказывают значительное влияние на качество воздуха. Кроме того, они потенциально приводят к по меньшей мере некоторому воздействию для исследуемой популяции в зависимости от преобладающих ветров.
Большинство испытуемых живут в радиусе 10 км алюминиевой промышленности (73,93%), которые, как известно, выделяют значительные количества фторида, полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), SO2, окиси углерода (СО) и твердых частиц (ТЧ2,5 и PM10) (инструмент NPRI Google Earth) (таблица 2, дополнительный материал). Также наблюдается значительная доля людей, живущих вблизи целлюлозно-бумажной промышленности (44,59%) и отраслей деревообрабатывающей промышленности (11,80%). Известно, что такие установки выделяют целый ряд загрязнителей воздуха, таких как летучие органические соединения (ЛОС), ТЧ2,5 и ТЧ10, оксиды серы (SOx) и оксиды азота (NOx) и т. Д. [26,27]. Также была небольшая часть людей, живущих в радиусе 10 км ниобиевой шахты и других отраслей промышленности, включая преобразование молока, железо и сталь, нефтепереработку, химикаты, пластик и резину и т. Д. Выбросы загрязнения воздуха в тонах в течение 2002 года указаны в таблице 3 в дополнительном материале для каждой отрасли, расположенной в области SLSJ.
Уровни загрязнителей воздуха, измеренные в четырех местах в зоне SLSJ.
a Периоды определяются как: 1 h = среднее значение ежечасно, 8 часов — среднее значение в течение 8 часов и 24 часа — среднее значение в течение 24 часов. На площади, где измерялась двуокись серы, влияли различные отрасли промышленности [25].
источник
Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме и атопии
Иммунный ответ при БА и/или атопии начинается с взаимодействия аллергена с дендритными клетками слизистой дыхательных путей. Взаимодействие посредством молекул класса II главного комплекса гистосовместимости CD1a+ дендроцитов с рецепторами Т-клеток стимулирует дифференциацию Th0-лимфоцитов в Th2-клетки, способные к секреции интерлейкина 10 (Ил-10) и цитокинов, чьи гены расположены на хромосоме 5q: Ил-3, -4, -5, -9, -13, GM-CSF, а функция тесно связана с гуморальным ответом. При действии антигенов микобактерий и некоторых вирусов CD4+ клетки превращаются в Th1-клетки, секретирующие Ил-2, интерферон-g (Ифн-g ) и лимфотоксин-? (фактор некроза опухолей-?). Поляризация в сторону Th2-ответа активируется Ил-4 и ингибируется Ифн-g и -a . Th1-ответ требует высвобождение Ил-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется Ил-10 (цит. по: Holgate, 1997).
Th2-клетки высвобождают провоспалительные цитокины, главным образом Ил-4 и -13, которые, взаимодействуя со своими рецепторами на В-клетках, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа e иммуноглобулинов и вместе с сигналом, передаваемым молекулой CD40 В-клеток, индуцируют переключение изотипов с m на e (Stavnezer J., 1996).
IgE, высвобождаемый активированными В-клетками, связывается с высоко-аффинным (Fce R1) и низко-аффинным (Fce R2; CD23) рецепторами мастоцитов. Когда аллерген взаимодействует с IgE на мастоцитах, Fce R1 инициирует серию внутриклеточных событий, приводящих к высвобождению медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз, эотаксина и др. (Galli S. J., 1993). Кроме того, эти медиаторы синтезируются эозинофилами, активированными Ил-3, -5, GM-CSF и др. (Gleich, Kita, 1997; Holgate, 1997). Действуя в совокупности, все эти факторы приводят к микроизменениям сосудов стенок воздухоносных путей, сокращениям гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекреции слизи. Кроме того, цито- и хемокины, по крайней мере, частично ответственны за миграцию и активацию клеток воспаления и, таким образом, вносят вклад в сохранение патологического процесса (Ricci M. et al., 1997).
Приведенная схема развития воспаления при БА далеко не исчерпывающая. Однако она вполне приемлема с точки зрения поиска генетической основы БА, поскольку содержит все ключевые звенья патогенетического каскада заболевания. Учитывая значительное число агентов, участвующих в развитии воспаления, а также влияние негенетических факторов (наличие в среде аллергенов, возраст, климатические особенности и т.д.) на развитие БА, правомерна будет гипотеза о мультифакториальной природе заболевания. Это обстоятельство сильно осложняет генетический анализ БА. К настоящему моменту идентифицировано более 20 генов-кандидатов БА и атопии (Пузырев В. П. и др., 1998; табл.). Список этот отнюдь не полон и постоянно расширяется.
Гены-кандидаты бронхиальной астмы и атопии
(Пузырев и др., 1998; с дополнениями и изменениями)