Причины и механизмы развития бронхиальной астмы
Фактором развития бронхиальной астмы является врожденная или приобретенная чувствительность бронхов к различным аллергенам. Раздражители, поступающие из окружающей среды, носят название экзоаллергенов, а вещества, образующиеся в самом организме и вызывающие приступы удушья, называются эндоаллергенами.
Экзоаллергены при бронхиальной астме делятся на несколько видов.
I. Ингаляционные (воздушные) аллергены.
Эти аллергены попадают в бронхи в процессе дыхания.
Бытовые аллергены – домашняя пыль, пылевые частицы одежды, постельного белья, мебели, бумаги, книг, строительных материалов, домашних насекомых и различных бактерий. В сырых помещениях это грибы плесени, различного рода клещи, особенно рода Dermatophagoides, живущие в перьевых подушках, матрацах, коврах, мягкой мебели, а также споры бактерий, грибов и дрожжей.
Развитие приступов бронхиальной астмы в ночное время часто происходит из-за клещей рода Dermatophagoides. Их размер составляет около 0,3 мм в длину, они почти не видны невооруженным глазом. Каждый клещ оставляет в сутки около 20 частиц фекалий – активных аллергенов, имеющих размеры порядка 5 мкм.
Такие частицы легко попадают в дыхательные пути человека, особенно при перетряхивании постели. Аллергия на клещей характеризуется ночными приступами бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом, круглогодичным течением процесса и улучшением состояния при смене места жительства.
К бытовым аллергенам относится и корм аквариумных рыбок, в состав которого входит порошок из дафний и гамаруса.
Пыльцевые аллергены – цветочная пыльца, пыльца злаковых растений (ржи, овсяницы, тимофеевки, мятлика и др.) и некоторых деревьев.
Для склонного к аллергии человека раздражителем может стать пыльца любого растения. Реакция на различные растительные аллергены нередко сочетается с непереносимостью ряда продуктов растительного происхождения. Так, например, аллергия на пыльцу полыни сочетается с непереносимостью цитрусовых, меда, подсолнечника. Аллергия на березовую пыльцу часто сопровождается непереносимостью яблок, груш, слив, абрикосов, картофеля, перца, баклажанов, моркови.
Эпидермальные аллергены – это перхоть и шерсть животных, перья птиц, чешуя рыб и др. Аллергены также могут находиться в слюне, фекалиях, моче животных.
К ним относятся аллергены, входящие в состав слюны кусающих и жалящих насекомых, а также различные частички их покровов, тканей и выделений. У людей, чувствительных к одному насекомому, часто развиваются аллергические реакции на других, хотя бы в пределах одного классификационного семейства. Это связано с наличием у них общих аллергенов. Чаще всего аллергия, а с нею и приступ бронхиальной астмы развиваются после укусов пчелы, шмеля, осы, шершня. В последние годы доказана возможность развития аллергии на тараканов. Аллергены содержатся в слюне, фекалиях и тканях этого насекомого.
Аллергия на пищевые продукты как причина бронхиальной астмы встречается в 2–6% случаев, особенно в детском возрасте. Аллергенами могут быть различные продукты, но среди них наиболее активны коровье молоко, рыба (особенно мясо красных рыб, трески), мед, яичный белок, пшеница и изделия из нее, бобы, томаты, клубника, шоколад, кофе и т. д.
Различные пищевые добавки – красители, ароматизаторы – также могут быть аллергенами, вызывающими приступы удушья.
Некоторые больные бронхиальной астмой могут быть чувствительны к сульфитам и метабисульфитам, применяемым для предупреждения брожения пищевых продуктов и в качестве антимикробных и антигрибковых добавок. Они содержатся в сухих фруктах и соках, рассолах, консервированных яблоках, грибах, сосисках.
Целый ряд продуктов способен спровоцировать обострение бронхиальной астмы не потому, что они содержат аллергены, а из-за присутствия в них некоторых химических веществ (серотонин, гистамин), которые сами по себе могут вызывать ухудшение бронхиальной проходимости, так как они способствуют выделению из тучных клеток биологически активных веществ, в частности гистамина. Это так называемые либераторы гистамина. Они содержатся в цитрусовых, землянике, клубнике, бананах, ананасах, колбасе, сыре, сливах.
IV. Лекарственные аллергены.
Любой лекарственный препарат или продукт его химического превращения в организме может вызвать аллергическую реакцию. Лекарства и их производные чаще являются гаптенами, причем в молекуле вещества присутствует так называемая антигенная детерминанта, вызывающая образование антител. Такие участки молекул могут оказаться одинаковыми у разных лекарств, поэтому их называют реагирующими детерминантами. Развитие аллергической реакции на какой-либо препарат может вызвать перекрестную аллергическую реакцию на другое средство, имеющее сходную детерминанту. Среди лекарств похожими антигенными детерминантами обладают новокаин, сульфаниламиды, ПАСК, некоторые сахаропонижающие препараты (бутамид, букарбан), мочегонные (гипотиазид, фуросемид, диакарб), препараты, используемые в психиатрии (нейролептики, антидепрессанты), антигистаминные (димедрол, супрастин), этмозин.
Некоторые препараты (аспирин, анальгин, амидопирин, индометацин), вызывая приступы удушья, изменяют обмен арахидоновой кислоты, которая служит источником образования химических соединений, влияющих на проходимость бронхов. Эти соединения называются простогландинами. Аспирин вмешивается в обмен простогландинов, при этом образуется меньше тех веществ, которые отвечают за расширение бронхов, а больше тех, что приводят к их сужению. Сходную реакцию вызывают также желтый пищевой краситель тартразин и соли бензойной кислоты.
К аллергенам, способным вызывать развитие бронхиальной астмы, относятся различные возбудители инфекционных болезней (бактерии, грибы, вирусы). Некоторые формы заболевания являются инфекционно-зависимыми и возникают в результате инфекций дыхательных путей (полости носа и носовых придаточных пазух, среднего уха, гортани, трахеи и бронхов). Очаги хронической инфекции опосредованно могут играть определенную роль в формировании повышенной чувствительности и нарушениях иммунитета с избыточным синтезом иммуноглобулинов.
Вызывают аллергические воспаления многие вирусы. Но чаще в развитии бронхиальной астмы задействован респираторно-синцитиальный вирус, который ответствен за развитие хронического бронхита и бронхиолита. Вирусы способны повреждать эпителий бронхов, который начинает выделять биологически активные вещества, вызывающие нарушение проходимости бронхов, а также облегчающие проникновение различных аллергенов через поврежденный эпителиальный барьер к клеткам иммунной системы.
Микробная инфекция, в частности пневмококк, стрептококк, гемофильная палочка, хламидии, чаще всего высевается у больных бронхиальной астмой. Непосредственно аллергическую реакцию они не вызывают, но так же, как и вирусы, могут повреждать слизистую оболочку бронхов, стимулируя выделение биологически активных веществ, многие из которых способны привлекать клетки воспаления, а также способствовать сужению бронхов. Инфекционные антигены также активизируют иммунную систему с выработкой иммуноглобулина Е, принимающего участие в аллергических реакциях.
Вызывать аллергические процессы могут и грибы. При этом в зависимости от того, к каким грибам имеется повышенная чувствительность, наблюдается сезонная регистрация обострений бронхиальной астмы. Так, аллергия на грибы рода Candida чаще развивается летом или в начале осени. Аллергия на грибы рода Penicillinum и Aspergillus зависит не от времени года, а от концентрации в воздухе спор.
Бронхиальную астму могут вызывать и эндоаллергены, которыми являются продукты деструкции тканей, образующиеся при инфекционных заболеваниях, особенно в бронхах и легких, реже в других органах.
Существует множество факторов, предрасполагающих к развитию данного заболевания. Внутренние, или микроэкологические, факторы:
• желудочно-пищеводный рефлюкс (особенно заметна его роль в развитии ночных приступов удушья);
• хронические очаги инфекции в носоглотке;
• хронические заболевания желудка и билиарной системы;
• нарушения гомеостаза микрофлоры кишечника (дисбактериозы);
• паразитарная и глистная инвазия.
Внешние, или макроэкологические, факторы также способствуют развитию и прогрессированию бронхиальной астмы. Это все нарастающее загрязнение окружающей среды (прежде всего воздуха), метеорологические факторы (солнечная, ветреная и влажная погода), космофизические факторы (изменения солнечной активности и формирование магнитных бурь).
Провоцирующую роль в возникновении удушья могут играть физическая нагрузка и психоэмоциональный стресс.
Все перечисленные факторы воздействуют на любого человека, но заболевает бронхиальной астмой не каждый. В основе такой избирательности лежат биологические дефекты. Они могут быть самыми различными. В первую очередь это наследственный фактор, то есть предрасположенность к аллергическим болезням вообще и к бронхиальной астме в частности. Заболевание имеет полигенный тип наследования. Это означает, что его развитие связано с изменениями нескольких генов и их комплексов, причем при разных формах бронхиальной астмы комбинация таких измененных генов может быть различной. Конечно, биологические дефекты отмечаются у тех людей, чьи кровные родственники страдали от аллергических болезней.
Аллергические реакции, лежащие в основе развития бронхиальной астмы, могут быть различными. При IgE-зависимом механизме реагинового типа белки пыльцы растений проникают через эпителий и с помощью специализированных антигенпреципитирующих клеток (макрофагов и В-лимфоцитов) активизируют Т-лимфоциты. Последние включают в реакцию реагинового типа В-лимфоциты и способствуют экспрессии специфического IgE.
IgE сенсибилизирует тучные клетки, активируя их при присоединении аллергена через Fab-фрагмент. При этом развивается патохимическая ранняя фаза аллергической реакции, что в итоге приводит к выбросу из клетки гистамина. Вслед за ранней фазой формируется поздняя фаза аллергии. Она обусловлена активацией альвеолярных макрофагов, базофилов, эозинофилов, лимфоцитов, тромбоцитов, на мембране которых имеются рецепторы к Fc-фрагменту. Затем происходит ряд биохимических реакций, которые активизируют метаболизм арахидоновой кислоты с образованием многочисленных противовоспалительных веществ; повышается сосудистая проницаемость, выбрасываются лейкотриены, выходят из кровотока IgG, лейкоциты. Последние оседают на эпителиальных клетках и эндотелии сосудов за счет взаимодействия с молекулами адгезии. Это ведет к необратимой перестройке бронхиальной стенки, утолщению и деструкции базальной мембраны бронхов, слущиванию и десквамации мерцательного эпителия.
В патогенезе гиперреактивности дыхательных путей имеют значение продукты повреждения эпителия и других клеточных структур эозинофилами, Т-хелперами, макрофагами, выделение фактора активации тромбоцитов.
Нарушение целостности эпителия дыхательных путей за счет разрушающего действия воспалительного процесса приводит к обнажению нервных окончаний гладкой мускулатуры бронхов, афферентных холинергических нервов, вызывает освобождение ацетилхолина и развитие рефлекторного бронхоспазма.
источник
Значение биологических дефектов в возникновении бронхиальной астмы Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Федосеев Глеб Борисович, Емельянов А.В., Лотоцкий А.Ю., Минеев В.Н., Немцов В.И., Петрова М.А., Тотолян А.А., Трофимов В.И.,
Медицинскш иммунология 1999, Т. 1, N° 1 — 2, С. 133 — 140 © іт. спбРОРЛАки
ЗНАЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ ДЕФЕКТОВ В ВОЗНИКНОВЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Лотоцкий А.Ю., Минеев В.Н., Немцов В.И,, Петрова М.А., Тотолян А.А., Трофимов В.И.
Санкт-11етербургский Государственный медицинский университет
им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Известно большое количество факторов внешней среды, которые являются прнчиннозиачнмы-Ш1 для больных бронхиальной астмой (РА) и приводят у них к нарушению бронхиальной проходимости. С этими факторами каждый человек встречается постоянно или эпизодически, но лишь у 4 — 8 % лиц из всей популяции возникает БА. Очевидно, что развитие болезни у них связано с извращенной реакцией организма, иными словами, необходимо наличие у этих людей различных биологических дефектов (БД). Под БД мы понимаем клинически не проявляющиеся до определенного времени нарушения функционирования различных органов п систем на субклиничес-ком, клеточном, органном и (или) оргаиизменном уровне. БД могут быть выявлены до развития явного заболевания при применении нагрузочных методов исследования, а на клеточном и субклеточном уровнях — путем специальных лабораторных тестов. БД бывают врожденными (генетически детерминированными пли формирующимися в процессе беременности и родов) и приобретенными. возникая в ранний постнатальный период, в первый год жизни (чаще) или в течение жизни (реже).
Федосеев Глеб Борисович -член-корр. РАМН, д. м. п., профессор, заведующий кафедрой, госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Пааюва,
197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, в/8. Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра госпитальной терапии Тел.: (812) 238-71-88
В настоящее время никл о не сомнсвас і с.я и значимости генетической предрасположенности для развития БЛ и вопрос заключается в выяснении характера генетического дефекта. Сейчас известно около 80000 человеческих генов и около 3000 моногенных болезней, которые наследуются по аутосомно-доминантному или рецессивному типу. БЛ к подобному типу не относится, и вместе с такими распространенными болезнями, как сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз, ревматизм, шизофрения и рядом других формирует группу «комплексных генетических болезней» («complex genetic disorders»), в развитии которых участвуют нарушения различных групп гспов (полигенное наследование). При этом необходимым условием проявления патологического состояния является воздействие тех или иных факторов внешней среды.
В основе аллергического воспаления бронхов при атонической БА находится IgE- опосредованный воспалительный ответ на различные экзоал-лергепы, связанный с привлечением в дыхательные пути клеток воспаления и выделения ими биологически активных веществ (БАВ). но сейчас стало ясно, что не только эта форма БА, но также и неатопическая («intrinsic») БА имеет явную генетическую предрасположенность. В 1988 группа исследователей во главе с J. Hopkin предположила, что состояние атопии наследуется по аутосом-по-доминантному типу, и генетический дефект локализуется в коротком плече 11 хромосомы, близко к цеитромеру-локус q 13, который кодирует синтез (3-цели высокоаффнного рецептора IgE (FeERI), при этом манифестация болезни происходит при наследовании по материнской Линии, Однако при всей значимости нарушений в локусе
считается, что этот антиген играет определенную роль в патогенезе атопического состояния: показало, что лимфоциты людей с гаплотипом B8/DR3 выделяют больше про воспалите Л ь н о го цитокй-на — интерлейкина 4. В последнее время большой интерес вызывают антигены 11 класса НLA-системы, которые играют ключевую роль в презентации антигена и тем самым влияют па иммунный ответ. Имеется большое количество публикаций, которые описывают связь тех или иных антигенов II класса HLA комплекса с аллергией и тем или иным аллергенам. Так, например, показано, ч то 95 % больных, реагирующих на антиген i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Определенные генетические БД могут способствовать развитию инфекционно-зависимой БА. Считается, что существуют больные, склонные к развитию хронической инфекции в бронхах («іп^есікш-ргопе»), что может быть связано с первичным и иммунными дефектами местной защиты, а также с повышенной экспрессией рецепторов адгезии бактерий па эпителиальных клетках. Проте-азы и оксиданты, генерируемые активированными под действием бактериальных токсинов пейтрофиламп н альвеолярными макрофагами неспособны различать микробные клеткп и собственные клетки макроорганизма, что в условиях нарушения регуляторных механизмов, ограничивающих поспалцтельную реакцию, приводит к поврежде шло тканей, прежде всего за счет пейтрофилъиой .чластазы и активных форм кислорода. Повреждение эпителия приводит к появлению новых мест для адгезии бактерий, что замыкает «порочный круг». Тем более такой механизм возможен при генетически обусловленном дефиците антиоксиданти ых систем. Некоторые бактерии, а также вирусы благодаря молекулярной мимикрии не только способны противостоять антнтельным реакциям хозяина за счет блокирования образования антител, ни также провоцировать аутоиммунные реакции. нарушая толерантность к собственным антигенам.
Таким образом, ряд генетически обусловлен пых БД, последствия которых накладываются и
взаимно отягощают друг друга, могут в итоге при-нести к клинической манифестации инфекц ион независимой БА, в том числе с включен нем аутоиммунного механизма патогеиеаа. Интересными Представляются данные о роли генетических факторов в персистенцин п распространении вирусов по бронхиальному дереву. Для реализации этих процессов необходима активность эпителиальных протеаз, расщепляющих гемаггл ютим иловый гликопротеин вируса (в частности, различные типы вируса гриппа), что усиливает тканевой тролизм, патогенность вируса и играет решающую роль в распространении инфекции. Если клетки бронхиального дерева не содержат необходимого для активации данного типа вируса протеаз. вирусная нпфекцня остается локализованной, и не исключается, что этот процесс в ряде случаев определяется генетически детерминированным клеточным биохимическим профилем [ J 31-
Таким образом, к настоящему времени большое количество данных о различных генетически детерминированных биологических дефектах, которые лежат в основе формирования БА путем нарушения функции прежде всего иммунной системы н органов дыхания.
Врожденные БД, помимо генетически детерминированных. могут формироваться в процессе беременности и родов. В настоящее время можно считать доказанным роль курения матери во время беременности в развитии у младенцев так называемого «синдрома плохих бронхов». Если такой ребенок живет в хороших условиях, то длительное время может сохраняться состояние компенсации, однако любые воздействия неблагоприятных факторов внешней среды может вызвать развитие воспаления и манифестацию болезни. Показано также, что дети курящих во время беременности матерей имеют более высокий уровень IgE по сравнению с детьми некуривших матерей. Более высокий уровень JgE коррелирует также с большим размером окружности головы новорожденного И низким весом при рождении, что может быть связано не только с курением беременных, но и с особенностями их питания, влияющим иа рост и созревание тимуса плода, и предполагается, что размеры головки новорожденного являются маркером развития у него иммунной системы. По мнению [ 16J, большая значимость передачи аллергии по материнской линии объясняется тем, ЧТО ЦИТОКИНЫ Т1)2-ЛИМфОЦ1ПЧ)В проходят плацентарный барьер и влияют на плод, стимули руя его ТЬО-лимфоциты дифференцироваться в ТЬ2. Это происходит, в осиовиом, во 2-ом триместре беременности. Матери, страдающие атопиен, уже имеют в циркуляции повышенный уровень ци-токинов ТЬ2-клеток, и тем самым у их детей во внутриутробном периоде развивается дисбаланс
Th2 и ТЫ клеток, что приводит к повышению уровня ТдН. Авторы считают, что большая частота в популяции аллергических заболевании связана с большой фертильностью женщин с атопией, т. к. при дисбалансе Tli2 и ТЫ лимфоцитов у них снижено количество uhtokiihor T!i 1 -лимфоцитов, некоторые из которых (интерлейкин 2, у-интерферон ) играют роль в возникновении спонтанных абортов.
Помимо врожденных. БД могут быть приобретенными. и здесь особую роль играет ранний по стиаталънын период, первый год жизни младенца. Показано, что степень инфнннрованяости помещения, где живет новорожденный п первый год жизни. клещами домашней ныли коррелирует с развитием бронхиальной гиперреактивности и БА к 11 годам, независимо от того, страдали родители аллергическими заболеваниями или нет. Получе-ны доказательства того, что элиминация из диеты детей первого года жизни яиц и коровьевого молока приводит к достоверному снижению частоты экземы и бронхиальной обструкции у детей, рожденных матерями, страдавшими атопическими болезнями. Большую роль играют перенесенные в раннем детстве вирусные инфекции: респирэтор-ио-сшшитйальная вирусная инфекция предрасполагает к развитию опосредованной IgE бронхиальной гиперреактивности и БА. и это во многом связано со способностью вирусных белков вызвать избирательную пролиферациюТЬ2-лимфоцптов и связанное с этим аллергическое воспаление бронхов (Alwan W. cl. al., 1993). Другой механизм воздействия вирусов — повреждение эпителия бронхов — способствует проникновению в полслизистую ингаляционных аллергенов и провоцирует развитие болезни.
Впрочем, роль вирусной инфекции в раннем детстве не столь однозначна. В последние годы получены данные о выделении плацентиой интерлейкина 4 и преобладании ТЬ2-клеточного ответа в матке для предотвращения отторжения плода Этим объясняется повышенный уровень IgE в пупочной вене новорожденных. Вирусные инфекции в раннем детстве активируют ТЫ-клеточный ответ, необходимый для синтеза интерферона у, который тормозит созревание и функцию Th2 клеток. Сейчас отмечается рост аллергических заболеваний в развитых странах, который, конечно, нельзя объяснить генетическими факторами, поэтому его отчасти связывают со снижением количества инфекционных заболеваний в раннем детстве. При этом не происходит своевременной нормализации баланса продукции Th 1 п Th2- лимфоцитов и сохраняется повышенное выделение интерлейкинов 4 и 13[8|
Изменение состояния рецепторов бронхов играет роль в развитии ГРБ.
Нарушение активности сурфактанта, играющего важнейшую роль в маскировке рецепторов эпителия бронхов, предотвращает воздействие йрри-тантов на эпителий, может быть связано с питанием в раннем детстве. Показано, что у детей, страдающих БА, достоверно реже в диете использовался рыбий жир или (и) жирные сорта рыбы, содержащие фосфолипиды, необходимые для синтеза сурфактанта, и омега-3 жирные кислоты, ингибирующие синтез нровосналительных простаг-ландинов [6].
Многие факторы внешней среды, прежде всего поллютанты могут вызвать формирование биологических дефектов в разном возрасте иа протяжении всей жизни.
Важным фактором, способствующим развитию БД, является курение: показано, что у многих курящих повышен уровень 1§Е, и это изменение играет самостоятельную роль в ухудшении с возрастом бронхиальной проходимости, наряду с нарушениями ФВД, свойственными курению как таковому. Доказано влияние продуктов табачного дыма в развитии сенсибилизации бронхиального дерева. Во многих исследованиях показано, что неспецифическая гинерреактивность бронхов, которая встречается л популяции значительно чаще, чем БА и, в частности, определяется в клинически бессимптомных случаях, изменяется с возрастом: она весьма часто регистрируется у детей, затем снижается и достигает самого низкого уровня в течение пятого десятилетия, а потом вновь нарастает с 60 лет. У курильщиков ГРБ с годами нарастает. Обнаружена корреляция этого показателя с эозинофилией периферической кровп, причем такие изменения регистрируются как у людей с признаками атонии (без клиники БА), так и у клинически здоровых людей, что может рассматриваться как БД, при определенных условиях приводящих к развитию БА. Возникающие в течение жизни нарушения функционирования различных систем (иммунной, эндокринной, нервной), прежде всего на регуляторном уровне, могут выступать в качестве вторичных (приобретенных) БД. декомпенсация которых вызывает клиническую манифестацию заболевания, хотя и и этих случаях скорее всего развитие именно БА возможно лишь при наличии соответствующего врожденного (первичного) БД, проявлению которого (или которых) способствуют новоприобретениые дефекты.
Последние годы на кафедре госпитальной терапии нм. акад. М.В. Черноруцкого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Государственного научного центра пульмонологии М3 РФ изучались нарушения функции различных органов и систем у больных БА п их здоровых
кровных родственников 11 4 ]. Исследование БД
проводилось по следующим направлениям:
1. Изучение наследственной предрасположенности к БА и НЬА-маркирование риска возникновения заболевания;
2. Патология беременности и БД:
3. Функциональная характеристика БД органов дыхания, иммунной, эндокринной и нервной систем, изучение мембранно-рецепторных комплексов, а также обмена кальция и магния.
Для оценки связи НЬА-аитигенов и возникновения Б А были обследованы 177 родственников из
1 06 семей БА, из них 114 — родители, 30 — дет» и 33 — братья и сестры. Только 1/3 обследованных родственников были практически здоровы в отношении изучаемой патологии. Родственники, страдающие БА, достоверно чаще, чем здоровые лица, имели антигены В13, В21, В35 Н Г.А системы, наличие которых характерно для БА. Средний показатель суммарной степени риска возникновения БА, подсчитанный по всем возможным парным сочетаниям выявленных антигенов, для заболевших родственников достоверно отличался от степени риска у лиц, оставшихся здоровыми (р i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
5. БД на клеточном уровне изучались с помощью комплекса оригинальных методов, разработанных на кафедре госпитальной терапин (С.С. Жихарев, В.Н. Минееп и соавторы). Особое внимание было обращено на изучение свойств’ли-пидного матрикса клеточных мембран, что объясняется сто важной ролью как сопрягающей системы, оказывающей влияние на функционирование мембрано-рецепторного комплекса. В результате обследования здоровых кровных родственников больных атопической БАбыли выявлены следующие нарушения мембрано-рецепторного комплекса;
1) Дефект гликознлирования гемоглобина, что является частным случаем нарушения процессов г дикоз илировапия белков;
2) Избыточная жидкостиость мембраны клеток, изученная на эритроцитарной .модели и проявляющаяся, в частности, повышенным количеством микроцптов;
3) Инверсия эффектов действия агонистов и ан-гагонистовадренорецепторов, изученная в различных моделях in vitro (парадоксальные реакции при исследовании адренозависимого гликогенолиза в лимфоцитах в условиях фармакологической |3-бло-кады; парадоксальные реакции при исследовании электрического импеданса эритроцитов; парадоксальные реакции при исследовании гиперосмоляр-иого гемолиза при низких температурах). Выявлен-ные парадоксальные реакции объясняются дисбалансом а н [3-рецептаров, что следует рассматривать как БД. Молекулярные механизмы, лежа-
щие в основе парадоксальных реакций мембран лимфоцитов и эритроцитов, можно описать с позиции концепции дедифференцировки как основы атопического состояния (С.С. Жихарев, 1984): онтогенетическая незрелость (дедифферешшропка) клеток является причиной дефектов мембрано-ре-цепторного комплекса. Формирование при атопии дедифференцировки носит не только наследственно-обусловленный характер, но и неиаследствен-цыц, образуясь во внутриутробном периоде или п раннем онтогенезе. Кроме первичной дедифференцировки, определяющий формирование биологических дефектов у здоровых людей с наследственной предрасположенностью к атопии, известно возникновение дедифференцировки вторично на фопе воспаления при так называемой «воспалительной денервации». Развитие «вторичной» де-дифференцировкн может усугублять нарушения, связанные с онтогенетической незрелостью.
6. БД выявлены также при изучении обмена кальция и магния, — электролитов, которые принимают участие в регуляции сократигимости дыхательных мышц, нервно-мышечной проводимости. в патохимической и патофизиологической фазах аллергических реакций. У больных атопической БА (АБА), е состоянием иредастма (ПА), а также у практически здоровых кровных родственников больных АБА обнаружен избыток ионов кальция и дефицит ионов магния в суточной моче по сравнению с результатами исследования практически здо ровых ллн контрольной группы. Вместе с тем, в конденсате влаги выдыхаемого воздуха (КВВВ) концентрация кальция и магния у здоровых кровных родственников, в отличие от больных АБА и в состоянии ПА. не отличались от нормальных. Эти результаты свидетельствуют об однотипных пару шеппях гомеостаза кальция и магния на различных этапах развития БА, начиная с патологии электролитного обмена как БД, через состояпие предаст-мы к клинически явному заболеванию. Внутриклеточный электролитный дисбаланс может рассматриваться как БД. у част вующий в формировании патогенетической основы БА, а нарушения эндоброихнальных концентраций кальция и магния, определяемые по анализу КВВВ, по-виднмо му. вторичны и возникают на этапе клинической ма нпфестации болезни.
Таким образом, у практически здоровых кровных родственников больных БА были обнаружены БД различных органов и систем на органном, орга-нйзмепном, клеточном и субклеточном уровнях. Наследственная предрасположенность БД маркируется антпгенамн гистосовместнмости. Вероятно, одним из основных БД, который определяет развитие именно БА, а ие какого-либо другого заболевания, является измененная чувствительность и реактивность бронхов. Косвенным подтверждением
связи этих изменений на доклиническом этапе с зоаянофильным бронхитом служит сочетание у практически здоровых кровных родственников положительного ацетилхолинового теста с эозинофи ■тией крови. Нарушения функции системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников и изменения функционального состояния клеток иммунной системы, обнаруженные у некоторых кровных родственников больных Б А могут способствовать формированию субклеточного аллергического воспаления бронхов — морфологического субстрата БА. Важное место среди БД занимают нарушения мембрано-рецепгорных комплексов эффекторных клеток и клеток-мишеней, обнаруженные при исследовании лимфоцитов и эритроцитов как проявления врожденной или приобретен ной дедифференцировки клеток — системного дефекта, типичного для атопического состояния.
Подученные при обследовании практически здоровых кровных родственников больных БА данные полностью согласуются с. нашими пред станлениями о первом этапе развития БА, когда отсутствуют клинические симптомы болезни, но имеются различные БД.
Люди, имеющие БД. остаются Iфактически здо ровымн благодаря сохранению компенсации этих дефектов взаимным функционированием других органов и систем. Различные внешние и внутренние факторы (респираторные инфекции, воздействие аллергенов п поллютаптов, гормональные нарушения, стрессовые ситуации и др.) могут привести к декомпенсации и клинической манифестации БД в виде заболевания — БА. После декомпенсации и появления клинически выраженной патологии. БД становятся механизмами патогенеза. Многообразие различных комбинаций БД является причиной гетерогенности БА, а их изучение открывает перспективы для прогноза возникновения БА, для организации первичной профилактики на доклиническом этапе и для разработки методов стратегической терапии, направленной на восстановление компенсации БД и формирование стойкой ремиссии.
1. Емельянов А.В., Петрова М. А., Лаврова О. В. и др. // Тер. архив. — 1995. — № 8. — С. 45 — 47.
2. Минеев В.Н. Патогенетические и клинические аспекты нарушений мембрано—рецепторного комплекса эритроцитов при бронхиальной астме // Автореф, дпсс. доктора медицинских наук -СПб.-‘1993.
3. Петрова М.А, Доклинические возрастные и прогностические аспекты бронхиальной астмы // Автореф. днег.. доктора медицинских паук —
4. Синицына Т.М.. Щемелинииа Т.Н., Дидур М.Д. ы др. // Тер. архпи. — 1991. — № 8. -С. 21 — 25.
5. Boyer S., Pereira L., Palmer P. et.al.//Am.J. Respir. Crii. Care. Med. — 1995. — V.tSl. — A. 470.
6. Hodge L„ Salome C. Peat J. et. al. // Proc. Ann. Sci. Mtg ANZ Thoracic Society. — 1995. — .Nb 38. Hobart.
7. Holgate S. // Eur. Respir. J. — 1993. — V. 6. — P. 1507 — 1520.
8. Howarth P. // 1-st International Symposium on Allergy management. — 1998. — P. 4 — 6.
9. Joung R.. Dekker J.. Wordsworth B. et. al. // Clin.
Exp. Allergy. — 1994. — V. 24 — P. 411 — 416.
10. Jung K. Linse P., Heller R. el. al. // Allergy. — 1996,- V.51. — P- 452 — 460.
11. Lane. S., Arm D , Staynov D.. Lee T. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 1994. — V.11. — P. 42 — 48.
12. Postma D., Blecker E., Ameling P.et. al. //N. Engl. J. Med. — 1995. — V.333. — P. 894 — 900.
13. Rott R, Klenk H.-D.,NagaiJ .TashiroM.//Am.J. Respii Crit Care Med. — 1995. — V.152 ■ Suppl. — P. 1b — 19.
14. Sandford A., WeirT., Pare P. //Am.J. Respir. Crit. Care Med. — 1996. — V. 153 — P. 1.749 — 1765.
15. Turki J., Pak J., Green S. et. al. // ). Clin. Invest, —
16. Warner J., Jones A., Miles E et. al. // Allergv. —
источник
Перечисляются все осложнения БА (легочные, внелегочные), что имеет огромное значение для оценки степени тяжести заболевания, выбора программы лечения, оценки трудоспособности больных.
Основными предрасполагающими к развитию БА факторами в настоящее время считают:
Наследственная предрасположенность к БА выявляется у 46.3% больных. По данным, если один родитель болен БА, вероятность развития БА у ребенка составляет 20-30%, а если больны оба родителя — она достигает 75%. В целом считается, что риск возникновения БА у ребенка, родители которого имеют признаки атопии, в 2-3 раза выше, чем у ребенка от родителей, которые ее не имеют.
В настоящее время предполагается полигенный тип наследования предрасположенности к БА.
Атопия — это способность организма к выработке повышенного количества IgE(реагинов) в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды. При этом в крови больных повышен уровеньIgE, отмечаются положительные кожные пробы с аллергенами, в анамнезе имеются указания на различные проявления аллергии.
Атопия чрезвычайно часто имеется у больных БА и их ближайших родственников. Способность к синтезу IgEнаходится под генетическим контролем и передается по наследству.
Гиперреактивность бронхов — это повышенная реакция бронхов на раздражающее воздействие, при этом возможно развитие бронхоспазма. Это же воздействие у большинства здоровых лиц не вызывает бронхоспастической реакции. Установлено, что способность к гиперреактивности бронхов также передается по наследству.
Биологические дефекты у практически здоровых лиц
Этот предрасполагающий фактор также имеет большое значение, так как под влиянием различных причин (обострение хронических респираторных заболеваний, контакт с аллергенами, нервно-психический стресс, химические ирританты, неблагоприятные метеоусловия и др.) происходит клиническая манифестация этих дефектов и развивается бронхиальная астма.
Под влиянием причинных факторов фактически происходит реализация предрасполагающих факторов, в том числе и биологических дефектов, и развивается бронхиальная астма.
Аллергены являются основным этиологическим фактором БА.
Основным представителем бытовых аллергенов является домашняя пыль. Она содержит в своем составе различные вещества: остатки различных тканей, частицы эпидермиса человека и животных, аллергены насекомых, пыльцы растений, грибов, бактерии, библиотечная пыль и др. компоненты.
Однако аллергенные свойства домашней пыли обусловлены, прежде всего, клещами. В домашней пыли обнаружено более 50 видов клещей. Местами их обитания являются постельные принадлежности (подушки, матрацы, одеяла), ковры, мягкая мебель, перины.
Домашняя пыль и содержащиеся в ней клещи вызывают развитие не только аллергической бронхиальной астмы, но и аллергического ринита, крапивницы, атопического дерматита, отека Квинке.
БА, обусловленная сенсибилизицией к домашней пыли, имеет характерные особенности:
часто наблюдаются ночные приступы удушья, так как ночью имеет место тесный контакт больного с постельными принадлежностями и содержащимися в них аллергенами домашней пыли;
круглогодично больного беспокоят приступы БА, если он постоянно проживает в своей квартире, так как постоянно продолжается контакт с домашней пылью, но приступы исчезают или уменьшаются, когда пациент находится вне домашней обстановки (командировка, больница и т.д.);
БА часто обостряется в холодное время года (именно в этот период в квартире стараются повысить температуру воздуха и она становится оптимальной для клещей; кроме того, в это время увеличивается насыщенность жилых помещений пылью);
БА обостряется при уборке квартиры, встряхивании ковров и т.д.;
К эпидермальным аллергенам относятся частицы эпидермиса, перхоти, шерсти животных (собак, кошек, коров, лошадей, свиней, кроликов, лабораторных животных), птиц, а также аллергены эпидермиса и волос человека. Кроме того, аллергены содержатся также в слюне, моче, фекалиях животных и птиц.
Наиболее частым источником аллергенов являются кошки.
У больных с эпидермальной аллергией возможно развитие тяжелых аллергических реакций даже на первое введение противостолбнячной, противодифтерийной, антиботулинемической сывороток, иммуноглобулинов и других белковых препаратов. Это объясняется наличием антигенного сходства эпидермальных аллергенов (в первую очередь, перхоти лошадей) и белков плазмы крови.
Инсектными аллергенами являются аллергены насекомых (пчел, шмелей, ос, комаров, мошек, тараканов и др.). Аллергены насекомых попадают в кровь человека через кровь (при укусах), ингаляционным или контактным путем. Особенно велика роль тараканов, аллергены содержатся в их слюне, фекалиях, тканях. Аллергенами являются белки и ферменты. Остальные вещества способствуют развитию токсического, воспалительного и бронхосуживающего эффекта.
Сильнейшими аллергенами являются также дафнии — компонент корма аквариумных рыбок.
Возможна инсектная профессиональная астма (в пчеловодстве).
Пыльца многих растений обладает аллергизирующими свойствами и вызывает аллергозы — поллинозы (аллергический ринит, конъюнктивит, БА). Антигенные свойства обусловлены содержащимися в ней белками. Поллинозы могут вызываться 200 видами растений, пыльца глубоко проникает в дыхательные пути, вызывая бронхиальную астму. Пыльца деревьев содержит 6 антигенов, трав — до 10 антигенов. Наиболее распространены следующие виды пыльцы, вызывающей БА:
пыльца трав (крапива, подорожник, щавель, амброзия, полынь);
пыльца цветов (лютик, одуванчик, маргаритка, мак, тюльпан и др.);
пыльца кустарников (шиповник, сирень, бузина, лесной орех и др.);
пыльца деревьев (береза, дуб, ясень, тополь, ива, каштан, сосна, ольха и др.).
Наиболее часто пыльцевая БА возникает в следующие сроки: с середины апреля до конца мая (цветение деревьев); июнь-июль (цветение луговых трав); август-сентябрь (в воздухе появляется пыльца сорных трав). Обострения заболевания возникают, как правило, во время пребывания за городом, в лесу, на лугах, на даче, в турпоходе, в деревне. Особенно плохо больные переносят ветреную погоду, так как в это время в воздухе чрезвычайно много пыльцы. Как правило, пыльцевая БА сочетается с другими проявлениями поллинозов — аллергическим ринитом и конъюнктивитом, реже — крапивницей, дерматитом, отеком Квинке.
Аллергия к грибам выявляется у 70-75% больных БА. Грибы и их споры входят в состав домашней пыли, присутствуют в воздухе, на почве, на коже, в кишечнике. Споры плесневых грибов ингаляционным способом попадают в верхние и нижние дыхательные пути.
Грибы также могут являться причиной профессиональной БА в связи с использованием их в промышленности и сельском хозяйстве (производство антибиотиков, ферментов, витаминов, гормонов, пива, хлеба, молочнокислых продуктов, дрожжей).
Пищевая аллергия является причиной БА у 1-4% взрослых людей. Наиболее аллергенными продуктами являются: молоко, куриные яйца, пшеничная мука (содержит 40 антигенов), ржаная мука (в ней 20 антигенов), рыба, мясо.
Некоторые продукты могут вызывать развитие БА в связи с высоким содержанием в них биогенных аминов и их либераторов (цитрусовые, клубника, земляника, томаты, шоколад, сыр, ананасы, колбасы, пиво). Непереносимость пищи часто обусловлена специальными пищевыми добавками и красителями, которые содержатся во фруктовых соках, напитках, колбасах, сосисках, конфетах и других продуктах, кондитерских изделиях, консервах.
Лекарственные средства могут быть причиной обострения и ухудшения течения БА у 10% больных (Hunt, 1992). Лекарства могут быть также и непосредственной причиной развития БА. Механизмы развития лекарственной БА различны, что обусловлено особенностями действия самих лекарственных средств. Известны следующие механизмы развития БА под влиянием лекарственных препаратов.
Ряд лекарственных препаратов вызывает развитие БА по механизму гиперчувствительности немедленного типа с образованием IgEиIgG. К этим препаратам относятся антибиотики группы пенициллина, тетрациклина, цефалоспоринов, производные нитрофурана, сыворотки, иммуноглобулины и др.
В. Бронхоспастический эффект как проявление основной фармакологической активности препарата
Таким эффектом обладают следующие группы лекарственных препаратов:
β-адреноблокаторы (блокада β2-адренорецепторов вызывает развитие бронхоспазма);
холиномиметики — прозерин, пилокарпин, галантамин (они активизируют ацетилхолиновые рецепторы бронхов, что приводит к их спазмированию);
ингибиторы АПФ (бронхосуживающий эффект обусловлен повышением в крови уровня брадикинина).
Профессиональная БА может быть аллергической, неаллергической и смешанной.
Аллергическая БА возникает вследствие сенсибилизации больных к производственным аллергенам, при этом развивается аллергическая реакцияIтипа с образованиемIgEиIgG.
Неаллергическая профессиональна бронхиальная астма вызывается веществами, которые не являются аллергенами и не обусловливают, таким образом, аллергической (иммунологической) реакции.
К неаллергической профессиональной БА относятся следующие виды заболеваний:
астма рабочих хлопкообрабатывающей промышленности вследствие вдыхания работающими пыли хлопка, льна. Растительная пыль способствует дегрануляции тучных клеток легочной ткани и выделению из них гистамина, под влиянием которого возбуждаются гистаминовые рецепторы и наступает бронхоспазм;
астма рабочих, занятых на производствах, связанных с применением формальдегида (химическая промышленность, производство пластмасс, каучука, морги, судебно-медицинские лаборатории). Развитие БА обусловлено непосредственным ирритативным влиянием формальдегида на бронхиальную мускулатуру;
астма, возникающая в течение первых суток после ингаляции различных ирритантов в высокой концентрации (газов, дыма, смога).
Смешанная профессиональная бронхиальная астма развивается с участием аллергических и неаллергических механизмов. В эту группу входят следующие виды БА
при изготовлении клея, красок, искусственных волокон, полимерных материалов;
БА у краснодеревщиков — возникает у столяров при изготовлении мебели из красного кедра.
Комбинированное воздействие аллергенов и поллютантов
Поллютанты значительно усиливают действие аллергенов. Комплексы «поллютант + аллерген» могут воздействовать как суперантигены и вызывают гиперреактивность бронхов даже у лиц, не предрасположенных к БА.
Эндогенные этиологические факторы
Эндогенные факторы не являются аллергенами и вызывают развитие неаллергической БА
К эндогенным факторам можно отнести следующие:
• нарушение метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием аспирина (ацетилсалициловой кислоты). У лиц, страдающих таким метаболическим дефектом, под влиянием аспирина из арахидоновой кислоты усиливается синтез лейкотриенов, что приводит к развитию бронхоспазма;
гиперреактивность бронхов по отношению к физической нагрузке (развивается астма физического усилия);
нервно-психические факторы — могут быть причиной достаточно редкого нервно-психического варианта бронхиальной астмы. Следует также учесть, что психо-эмоциональные стрессовые ситуации очень часто могут быть причиной обострения любого варианта БА. Стрессовые ситуации вызывают развитие нервно-рефлекторных реакций, приводящих к бронхоспазму и приступу удушья;
дисгормональные нарушения — играют ведущую роль в развитии особых вариантов БА, связанных с дисфункцией яичников и недостаточностью глюкокортикоидной функции надпочечников.
Факторы, способствующие возникновению бронхиальной астмы
Эти факторы значительно повышают риск развития БА при воздействии причинных факторов.
Респираторные инфекции являются одним из важнейших факторов, способствующих развитию БА у взрослых и детей. Выделяет инфекционно-зависимую форму БА. Под инфекционной зависимостью понимается такое состояние, при котором возникновение и/или течение БА зависит от воздействия различных инфекционных антигенов (вирусов, бактерий, грибов). Особенно важна роль острых вирусных респираторных инфекций. Наиболее часто возникновение и прогрессирование БА связано с вирусами гриппа, респираторно-синцитиальным вирусом, риновирусом, вирусом парагриппа. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки бронхов, увеличивают ее проницаемость для различного вида аллергенов, токсических веществ. Под влиянием вирусной инфекции резко возрастает гиперреактивность бронхов.
«Поллютанты — это различные химические вещества, которые при накоплении в атмосфере в высоких концентрациях могут вызывать ухудшение здоровья человека». Установлено, что поллютанты несомненно способствуют возникновению БА, реализуют фенотипическую наследственную предрасположенность к ней. Бронхиальная астма — экологически зависимое заболевание, особенно это актуально в детском возрасте. Как указано в национальной российской программе «Бронхиальная астма у детей, стратегия, лечение и профилактика» (1997), бронхиальная астма у детей является чувствительным маркером загрязнения атмосферного воздуха. Наиболее широко распространенными поллютантами являются окись углерода, диоксиды серы и азота, металлы, озон, пыль, продукты неполного сгорания бензина.
Особенно опасным и агрессивным для дыхательных путей является смог: промышленный и фотохимический. Источником поллютантов являются промышленные предприятия, заводы, фабрики. Кроме того, поллютанты присутствуют в жилищах человека, их источниками являются бытовая химия, нагревательные приборы, продукты парфюмерии, печи, камины, синтетические покрытия и обивочные материалы, различные виды клея, красок. Поллютанты оказывают многообразное влияние на дыхательные пути:
Табакокурение и пассивное курение
Согласно современным представлениям курение является одним из основных факторов, влияющих на возникновение и течение БА. Табачный дым содержит большое количество веществ, оказывающих токсическое, раздражающее влияние (в том числе и на ирритативные рецепторы), канцерогенное воздействие. Кроме того, табачный дым резко снижает функцию местной бронхопульмональной защитной системы, в первую очередь мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов. В конечном итоге под влиянием компонентов табачного дыма развиваются воспаление слизистой оболочки, сенсибилизация и гиперреактивность бронхов, что способствует развитию БА. Такое же отрицательное воздействие оказывает и пассивное курение — пребывание в накуренном помещении и вдыхание табачного дыма. «Пассивные курильщики» поглощают из прокуренного воздуха помещений столько же никотина и других токсических веществ табачного дыма, сколько и активно курящий человек.
Факторы, способствующие обострению бронхиальной астмы (триггеры)
Триггеры — это факторы, вызывающие обострение БА. Под влиянием триггеров стимулируется воспалительный процесс в бронхах или провоцируется бронхиальный спазм.
Наиболее частыми триггерами являются аллергены, респираторные инфекции, загрязнение воздуха, употребление в пищу продуктов, аллергенных для данного пациента, физическая нагрузка, метеорологические факторы, лекарственные средства. Одним из важнейших факторов, вызывающих обострение БА, является физическая нагрузка. Гипервентиляция, возникающая при физической нагрузке, вызывает охлаждение и сухость слизистой оболочки бронхов, что провоцирует бронхоспазм. Существует особая форма БА, вызываемая физической нагрузкой.
Обострение бронхиальной астмы могут вызвать также неблагоприятные метеорологические условия. Больные бронхиальной астмой чрезвычайно метеочувствительны. Обострению бронхиальной астмы чаще всего способствуют следующие метеорологические факторы:
низкая температура и высокая влажность атмосферного воздуха;
значительное падение или повышение атмосферного давления;
загрязнение воздуха поллютантами;
солнечная ветреная погода — ветер переносит пыльцу растений, ультрафиолетовое облучение повышает антигенные свойства пыльцы;
изменение магнитного поля земли;
К факторам, обостряющим течение бронхиальной астмы, следует отнести также и некоторые лекарственные средства — это β-адреноблокаторы (блокируют β2-адренорецепторы бронхов), нестероидные противовоспалительные средства (усиливают синтез лейкотриенов) и др.
Патогенез аллергической бронхиальной астмы
Как указывалось ранее, согласно современным представлениям морфологической основой бронхиальной астмы является хроническое воспаление бронхиальной стенки с повышением количества активированных эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов, утолщением базальной мембраны и последующим развитием субэпителиального фиброза. Вследствие этих воспалительных изменений развивается гиперреактивность бронхов и бронхообструктивный синдром.
Развитие аллергической (атопической, иммунологической) БА обусловлено аллергической реакцией Iтипа (немедленной аллергической реакцией), в которой принимают участиеIgEиIgG4.
В патогенезе аллергической БА выделяют 4 фазы: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую и условнорефлекторную.
В иммунологической фазе под влиянием аллергена В-лимфоциты секретируют специфические антитела, относящиеся преимущественнок классуIgE.
Образовавшиеся IgEиIgG4 фиксируются на поверхности клеток-мишеней аллергииI(тучных клетках и базофилах) иIIпорядка (эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах).
Иммунохимическая (патохимическая) стадия характеризуется тем, что при повторном поступлении аллергена в организм больного происходит его взаимодействие с антителами-реагинами (в первую очередьIgE) на поверхности клеток-мишеней аллергии. При этом происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов, активация эозинофилов с выделением большого количества медиаторов аллергии и воспаления, которые вызывают развитие патофизиологической стадии патогенеза.
Патофизиологическая стадия бронхиальной астмы характеризуется развитием бронхоспазма, отека слизистой оболочки и инфильтрации стенки бронха клеточными элементами, воспаления, гиперсекрецией слизи. Все эти проявления патофизиологической стадии обусловлены воздействием медиаторов аллергии и воспаления, которые выделяются тучными клетками, базофилами, эозинофилами, тромбоцитами, нейтрофилами, лимфоцитами.
В течении патофизиологической стадии выделяют две фазы — раннюю и позднюю.
Ранняя фаза или ранняя астматическая реакция характеризуется развитием бронхоспазма, выраженной экспираторной одышкой. Начинается эта фаза через 1-2 минуты, достигает максимума через 15-20 минут и продолжается около 2 ч.
Ведущим механизмом ранней астматической реакции является бронхоспазм.
Поздняя астматическая реакция развивается приблизительно через 4-6 ч, максимум ее проявлений наступает через 6-8 ч, длительность реакции 8-12 ч. Основными патофизиологическими проявлениями поздней астматической реакции являются воспаление, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекреция слизи.
Патогенез неаллергической бронхиальной астмы
Патогенез инфекционно-зависимой бронхиальной астмы
Респираторные инфекции рассматриваются как факторы, способствующие возникновению или обострению течения бронхиальной астмы.
Патогенез глюкокортикоидного варианта бронхиальной астмы
Глюкокортикоидная недостаточность может быть одной из причин развития или обострения БА. Глюкокортикоидные гормоны оказывают следующее влияние на состояние бронхов:
повышают количество и чувствительность β-адренорецепторов к адреналину и, следовательно, увеличивают его бронходилатирующий эффект;
тормозят дегрануляцию тучных клеток и базофилов и выделение гистамина, лейкотриенов и других медиаторов аллергии и воспаления;
являются физиологическими антагонистами бронхоконстрикторных веществ, тормозят продукцию эндотелина-1, обладающего бронхоконстрикторным и провоспалительным эффектом, а также вызывающим развитие субэпителиального фиброза;
тормозят образование метаболитов арахидоновой кислоты — бронхоконстрикторньгх простагландинов;
В связи с наличием вышеуказанных свойств глюкокортикоиды тормозят развитие воспаления в бронхах, снижают их гиперреактивность, оказывают противоаллергическое и антиастматическое действие. Напротив, глюкокортикоидная недостаточность может в ряде случаев лежать в основе развития бронхиальной астмы.
Известны следующие механизмы формирования глюкокортикоидной недостаточности при бронхиальной астме:
нарушение синтеза кортизола в пучковой зоне коры надпочечников под влиянием длительной интоксикации, гипоксии;
нарушение соотношения между основными глюкокортикоидными гормонами (уменьшение синтеза кортизола и увеличение — кортикостерона, обладающего менее выраженными по сравнению с кортизолом противовоспалительными свойствами);
уменьшение в бронхах количества или чувствительности мембранных рецепторов к кортизолу, что, естественно, уменьшает воздействие глюкокортикоидов на бронхи (состояние кортизолорезистентности);
повышение порога чувствительности клеток гипоталамуса и гипофиза к регулирующему воздействию (по принципу обратной связи) уровня кортизола в крови, что на начальных этапах заболевания приводит к стимуляции синтеза глюкокортикоидов корой надпочечников, а при прогрессировании бронхиальной астмы — истощению резервных возможностей глюкокортикоидной функции;
подавление глюкокортикоидной функции надпочечников вследствие длительного лечения больных глюкокортикоидными препаратами.
Глюкокортикоидная недостаточность способствует развитию воспаления в бронхах, их гиперреактивности и бронхоспазма, приводит к формированию кортикозависимости (кортикозависимая бронхиальная астма). Различают кортикочувствительную икортикорезистентную кортикозависимую бронхиальную астму.
При кортикочувствительной бронхиальной астме для достижения ремиссии и ее поддержания требуются малые дозы системных или ингаляционных глюкокортикоидов. При кортикорезистентной бронхиальной астме ремиссия достигается большими дозами системных глюкокортикоидов.
Патогенез дизовариальной формы бронхиальной астмы
В настоящее время хорошо известно, что у многих женщин резко ухудшается течение бронхиальной астмы (возобновляются и ухудшаются приступы удушья) перед или во время менструации, иногда в последние дни менструации. Установлено влияние прогестерона и эстрогенов на тонус бронхов и состояние бронхиальной проходимости:
прогестерон стимулирует β2-адренорецепторы бронхов и синтез простагландина Е, что обусловливает бронходилатирующий эффект;
эстрогены повышают уровень ацетилхолина, что стимулирует ацетилхолиновые рецепторы бронхов и вызывают бронхоспазм;
эстрогены стимулируют активность бокаловидных клеток, слизистой оболочки бронхов и вызывают их гипертрофию, что приводит к гиперпродукции слизи и ухудшению бронхиальной проходимости;
эстрогены усиливают высвобождение гистамина и других биологических веществ из эозинофилов и базофилов, что обусловливает появление бронхоспазма;
эстрогены снижают активность β2-адренорецепторов бронхов.
Таким образом, эстрогены способствуют бронхоконстрикции, прогестерон — бронходилатации.
При дизовариальном патогенетическом варианте бронхиальной астмы наблюдается снижение в крови уровня прогестерона во IIфазе менструального цикла и повышение — эстрогенов. Указанные гормональные сдвиги приводят к развитию гиперреактивности бронхов и бронхоспазму.
Патогенез выраженного адренергического дисбаланса
Адренергический дисбаланс — это нарушение соотношения между β- и α-адренорецепторами бронхов с преобладанием активности а-адренорецепторов, что вызывает развитие бронхоспазма. В патогенезе адренергического дисбаланса имеет значение блокада β2-адренорецепторов и повышение чувствительности а-адренорецепторов. Развитие адренергического дисбаланса может быть вызвано врожденной неполноценностью адренорецепторов, их нарушением под влиянием вирусной инфекции, аллергической сенсибилизации, гипоксемии, изменений кислотно-щелочного равновесия (ацидоза), избыточного применения симпатомиметиков.
Патогенез нервно-психического варианта БА
О нервно-психическом патогенетическом варианте бронхиальной астмы можно говорить в том случае, если нервно-психические факторы являются причиной заболевания, а также достоверно способствуют его обострению и хронизации. Психоэмоциональные стрессы оказывают влияние на тонус бронхов через вегетативную нервную систему. Под влиянием психоэмоционального стресса повышается чувствительность бронхов к гистамину и ацетилхолину. Кроме того, эмоциональное напряжение вызывает гипервентиляцию, стимуляцию ирритативных рецепторов бронхов внезапным глубоким вдохом, кашлем, смехом, плачем, что ведет к рефлекторному спазму бронхов.
А. Ю. Потоцкий (1996) выделяет 4 вида нервно-психического механизма патогенеза бронхиальной астмы: истероподобный, неврастеноподобный, психастеноподобный, шунтовой.
При истероподобном вариантеразвитие приступа бронхиальной астмы является определенным способом привлечь внимание окружающих и освободиться от ряда требований, условий, обстоятельств, которые больной считает неприятными для себя и обременительными.
При неврастеноподобном вариантеформируется внутренний конфликт вследствие несоответствия возможностей пациента как личности и повышенных требований к себе (т.е. своего рода недостижимому идеалу). В этом случае приступ бронхиальной астмы становится как бы оправданием своей несостоятельности.
Психастенический вариантхарактеризуется тем, что приступ бронхиальной астмы появляется при необходимости принять серьезное, ответственное решение. Больные при этом тревожны, неспособны к самостоятельным решениям. Развитие приступа астмы в этой ситуации как бы избавляет больного от чрезвычайно сложной и ответственной для него ситуации.
Шунтовой вариантхарактерен для детей и позволяет им избегать конфронтации с конфликтами в семье. При ссоре родителей развитие приступа астмы у ребенка уводит родителей от выяснения отношений, так как переключает их внимание на болезнь ребенка, который при этом получает максимум внимания и заботы к себе.
Патогенез холинергического варианта
Холинергический вариант бронхиальной астмы — это форма заболевания, возникающая вследствие повышенного тонуса блуждающего нерва на фоне нарушений обмена холинергического медиатора — ацетилхолина. Этот патогенетический вариант наблюдается приблизительно у 10% больных. При этом в крови больных наблюдается увеличение уровня ацетилхолина и снижение ацетилхолинэстеразы — фермента, инактивирующего ацетилхолин; это сопровождается дисбалансом вегетативной нервной системы с преобладанием тонуса блуждающего нерва. Следует заметить, что высокий уровень ацетилхолина в крови наблюдается у всех больных бронхиальной астмой в периоде обострения, однако у больных холинергическим вариантом заболевания ацетилхолинемия значительно более выражена, и вегетативный и биохимический статус (в том числе уровень ацетилхолина в крови) не нормализуется даже в фазе ремиссии.
Патогенез «аспириновой» бронхиальной астмы
«Аспириновая» бронхиальная астма — это клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, обусловленный непереносимостью ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и других нестероидных противовоспалительных препаратов.
В основе «аспириновой» астмы лежит нарушение метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. «Аспириновую» астму вызывают аспирин, нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, бруфен, вольтарен и др.), баралгин, другие лекарственные средства, в состав которых входит ацетилсалициловая кислота (цитрамон, асфен, аскофен), а также продукты, содержащие салициловую кислоту (огурцы, цитрусовые, томаты, различные ягоды).
Установлена также большая роль тромбоцитов в развитии «аспириновой астмы». У больных «аспириновой» астмой наблюдается повышенная активность тромбоцитов, что усугубляется в присутствии ацетилсалициловой кислоты.
Активация тромбоцитов сопровождается повышенной их агрегацией, увеличением выделения из них серотонина и тромбоксана. Оба эти вещества вызывают развитие спазма бронхов. Под влиянием избытка серотонина усиливается секреция бронхиальных желез и отек слизистой оболочки бронхов, что способствует развитию бронхиальной обструкции.
Первично-измененная реактивность бронхов
Первично-измененная реактивность бронхов — это клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, не относящийся к вышеперечисленным вариантам и характеризующийся появлением приступов удушья при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, перемене погоды, от резких запахов.
Как правило, приступ бронхиальной астмы, возникающий при вдыхании холодного воздуха, раздражающих и резко пахнущих веществ, обусловлен возбуждением чрезвычайно реактивных ирритативных рецепторов
Патогенез астмы физического усилия
Астма физического усилия — клинико-патогенетический вариант бронхиальной астмы, характеризующийся появлением приступов удушья под влиянием субмаксимальной физической нагрузки; при этом отсутствуют признаки аллергии, инфекции, нарушений функции эндокринной и нервной систем.
Основными патогенетическими факторами астмы физического усилияявляются:
гипервентиляция в ходе физической нагрузки; вследствие гипервентиляции происходят респираторная потеря тепла и жидкости, охлаждение слизистой оболочки бронхов, развивается гиперосмолярность бронхиального секрета; имеет место также механическое раздражение бронхов;
раздражение рецепторов блуждающего нерва и повышение его тонуса, развитие бронхоконстрикции;
дегрануляция тучных клеток и базофилов с выделением медиаторов (гистамина, лейкотриенов, хемотаксических факторов и других), вызывающих спазм и воспаление бронхов.
Наряду с указанными бронхоконстрикторными механизмами функционирует также и бронходилатирующий механизм — активация симпатической нервной системы и выделение адреналина. Физическая нагрузка оказывает два противоположных действия, направленных на гладкую мускулатуру бронхов: расширение бронхов в результате активации симпатической нервной системы и гиперкатехоламинемии и сужение бронхов в результате выброса медиаторов из тучных клеток и базофилов. В период физической нагрузки симпатические бронходилатирующие влияния преобладают. Однако бронходилатирующее действие непродолжительно — 1-5 мин, и вскоре после окончания нагрузки на первый план выступает действие медиаторов, и развивается бронхоспазм. Приблизительно через 15-20 мин происходит инактивация медиаторов.
При высвобождении медиаторов тучные клетки резко снижают свою способность к дальнейшему их выделению — наступает рефрактерность тучных клеток. Полупериод восстановления тучных клеток к синтезу половинного количества медиаторов в них составляет около 45 минут, а полное исчезновение рефрактерности наступает через 3-4 ч.
Патогенез аутоиммунного варианта бронхиальной астмы
Аутоиммунная бронхиальная астма — это форма заболевания, развивающаяся вследствие сенсибилизации к антигенам бронхопульмональной системы. Как правило, этот вариант является этапом дальнейшего прогрессирования и усугубления течения аллергической и инфекционно-зависимой бронхиальной астмы. К патогенетическим механизмам этих форм присоединяются аутоиммунные реакции. При аутоиммунной бронхиальной астме выявляются антитела (антиядерные, противолегочные, к гладкой мускулатуре бронхов, к β-адренорецепторам мышц бронхов). Формирование иммунных комплексов (аутоантиген+аутоанитело) с активацией комплемента приводят к иммунокомплексному повреждению бронхов и β-адренергической блокаде.
Интегральная схема патогенеза БА
Роль вегетативной нервной системы в регуляции тонуса бронхов и развитии бронхоспазма
В регуляции тонуса бронхов и развитии бронхоспазма большую роль играют следующие отделы вегетативной нервной системы:
холинергическая (парасимпатическая) нервная система;
адренергическая (симпатическая) нервная система;
неадренергическая нехолинергическая нервная система (НАНХ).
Роль холинергической (парасимпатической) нервной системы
Блуждающий нерв играет большую роль в развитии бронхоспазма. На окончаниях блуждающего нерва выделяется нейромедиатор ацетилхолин, который взаимодействует с соответствующими холинергическими (мускариновыми) рецепторами, и происходит сокращение гладкой мускулатуры, развивается бронхоспазм. Обусловленная блуждающим нервом бронхоконстрикция имеет наибольшее значение для крупных бронхов.
Роль адренергической (симпатической) нервной системы
Известно, что у человека симпатические нервные волокна не определяются в гладкой мускулатуре бронхов, их волокна выявляются в сосудах и железах бронхов. Нейромедиатором адренергических (симпатических) нервов является норадреналин, образующийся в адренергических синапсах. Адренергические нервы непосредственно не контролируют гладкую мускулатуру бронхов. Принято считать, что существенную роль в регуляции бронхиального тонуса играют циркулирующие в крови катехоламины — адреномиметики (норадреналин и образующийся в надпочечниках адреналин).
Они проявляют свое влияние на бронхи через α— и β-адренорецепторы.
Активация α-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:
сокращение гладкой мускулатуры бронхов;
уменьшение гиперемии и отека слизистой оболочки бронхов;
сокращение кровеносных сосудов.
Активация β2-адренорецепторов приводит к:
расслаблению гладкой мускулатуры бронхов;
увеличению мукоцилиарного клиренса;
расширению кровеносных сосудов.
Роль неадренергической нехолинергической нервной системы
В бронхах наряду с холинергической (парасимпатической) и адренергической (симпатической) нервной системой существует неадренергическая нехолинергическая нервная система (НАНХ), которая является частью вегетативной нервной системы. Волокна НАНХ-нервов проходят в составе блуждающего нерва и высвобождают ряд нейромедиаторов, влияющих через активацию соответствующих рецепторов на тонус бронхиальной мускулатуры.
Важнейшим бронходилатирующим медиатором НАНХ-системы является вазоактивный интестинальный полипептид (VIP). Бронходилатирующий эффектVIPосуществляюется посредством повышения уровня цАМФ.
В развитии приступа БА различают три периода — предвестников, разгара (удушья) и обратного развития.
Период предвестников наступает за несколько минут, часов, иногда дней до приступа и проявляется следующими симптомами: вазомоторными реакциями со стороны слизистой оболочки носа (обильным отделением водянистого секрета), чиханием, зудом глаз и кожи, приступообразным кашлем, одышкой, головной болью, усталостью, чрезмерным диурезом, нередко изменениями настроения (раздражительность, психическая депрессия, мрачные предчувствия).
Период разгара (удушья)имеет следующую симптоматику. Появляется ощущение нехватки воздуха, сдавление в груди, выраженная экспираторная одышка. Вдох становится коротким, выдох медленный, в 2-4 раза длиннее вдоха, сопровождается громкими, продолжительными, свистящими хрипами, слышимыми на расстоянии. Больной принимает вынужденное положение, сидит, наклонившись вперед, опираясь локтями на колени, или оперевшись руками о край стола, кровати, ловя ртом воздух. Речь почти невозможна, больной обеспокоен, испуган. Лицо бледное, с синюшным оттенком, покрыто холодным потом. Крылья носа раздуваются при вдохе. Грудная клетка в положении максимального вдоха, в дыхании участвуют мышцы плечевого пояса, спины, брюшной стенки.
Межреберные промежутки и надключичные ямки втягиваются при вдохе. Шейные вены набухшие. Во время приступа наблюдается кашель с очень трудно отделяемой вязкой, густой мокротой. После отхождения мокроты дыхание становится более легким. Над легкими перкуторный звук с тимпаническим оттенком, нижние границы легких опущены, подвижность легочных краев ограничена, на фоне ослабленного дыхания во время вдоха и особенно на выдохе слышно много сухих свистящих хрипов. Пульс учащен, слабого наполнения, тоны сердца приглушены. Приступ удушья может перейти в астматический статус, который может закончиться комой и даже смертью больного.
Период обратного развития приступа имеет разную продолжительность. У одних больных приступ заканчивается быстро без осложнений, у других — может продолжаться несколько часов и даже суток с сохранением затрудненного дыхания, недомогания, слабости. После приступа больные хотят отдохнуть, некоторые из них испытывают голод, жажду.
При анализе клинической картины бронхиальной астмы следует помнить о так называемом кашлевом варианте заболевания. При этой форме БА нет типичной клиники приступа удушья, а при аускультации легких отсутствуют сухие хрипы или определяются очень скудные физикальные признаки. Единственным характерным признаком заболевания является приступообразный удушливый кашель, особенно часто возникающий по ночам. Во время приступа кашля возможно появление головокружения, наблюдается потливость, возможен цианоз лица. Для диагностики кашлевого варианта БА следует проводить мониторинг пиковой скорости выдоха, а также учитывать положительный эффект вечернего (профилактического) приема бронходилататоров.
Большое значение имеет определение степени тяжести приступа бронхиальной астмы. Это учитывается при оказании помощи больному и определении его трудоспособности.
источник