Классификация бронхиальной астмы по фенотипам

Классификация бронхиальной астмы очень обширная, она подразумевает подразделение болезни на такие категории, как стадии, формы, фазы, фенотипы. Такая классификация необходима в связи с тем, что астма – это мультифакториальная хроническая болезнь, лечение которой должно быть дифференцированным.

Медики всего мира при постановке диагноза пульмонологическому больному пользуются единственным документом, который имеет название Международная классификация болезней, травм и причин смерти. Отдельные виды бронхиальной астмы в этом документе выделены на основании двух критериев:

Такое деление современные специалисты считают явно недостаточным. Новый подход к классификации болезни предусматривает учет многих нюансов ее течения, например:

• степень тяжести до того, как лечение началось;
• есть ли ответ на лечение, насколько он значительный;
• возможно ли осуществлять контроль над болезнью (возможно ли благодаря проводимой терапии добиться длительной ремиссии, избежать повторения новых приступов удушья);
• взаимосвязаны ли особенности течения бронхиальной астмы с причинами ее возникновения;
• как и почему у заболевания возникают осложнения.

Выявление причины возникновения бронхиальной астмы играет важнейшую роль в том, каким должно быть ее лечение. Устранение провоцирующих факторов поможет избежать новых приступов удушья, стабилизировать состояние больного и вызвать у него стойкую ремиссию.

По причине возникновения болезнь подразделяют на три большие группы:

Причиной приступов удушья или астматического кашля, в этом случае, является внешний раздражитель – респираторный, реже пищевой, аллерген. К вдыхаемым аллергенам относятся домашняя пыль, пыльца растений, споры, плесневые грибки, шерсть, слюна, отмершие клетки кожи животных, клещи, табачный дым, прочее. Обычно, гиперреакция наблюдается сначала со стороны верхних дыхательных путей, происходит развитие аллергического ринита, синусита, ларингита, трахеита (эти состояния в комплексе называют предастмой), а уже на их фоне стартует собственно бронхиальная астма.
Начало приступов удушья редко, но может положить пищевая аллергия. Некоторые больные отмечают, что обострение недуга у них случается после употребления яиц, сои, арахиса, рыбы, цельного молока, консервов и прочих продуктов. Одновременно с кожной сыпью, расстройством стула, общим недомоганием (симптомами, которыми классически проявляется пищевая аллергия), у них наблюдается сужение бронхиальных просветов, следствием которого является одышка, приступы удушья или кашля. Необходимо немедленное лечение такого состояния, иначе пищевая аллергическая реакция может перейти в анафилактический шок.
В отдельную категорию выделяют астму атопическую, которую диагностируют у людей с генетической предрасположенностью к тем или иным аллергенам.

Причиной изменения в проходимости бронхов, одышки, приступов удушья и сухого кашля являются болезнетворные микроорганизмы. Вирусы, бактерии, грибки могут как дать старт самой болезни, так и стать причиной повторяющихся обострений. Согласно данным медицинской статистики, ОРВИ и бактериальные болезни верхних дыхательных путей, бронхов и легких являются наиболее частой причиной астматических приступов у детей. Выявляется инфекционно-зависимая бронхиальная астма на фоне этих заболеваний легко: эффективными оказываются лечение бронходилататорами и гормональная терапия.

Изменения в проходимости бронхов в этом случае возникают как по причине аллергии, так и по причине воздействия внешних факторов. Установлено, что астму смешанного генеза провоцируют плохая экология, климатические факторы, химические и механические раздражители, стрессы, вредные привычки, прочее.

Также выделяют особые формы бронхиальной астмы, которые одни специалисты относят к группе смешенного генеза, другие же – к отдельным категориям:

• Профессиональная бронхиальная астма, при которой контакт с химическими веществами на рабочем месте провоцирует гиперреакцию бронхов, начало приступов удушья или кашля. В группе риска развития этой болезни парикмахеры, библиотекари, хлебопеки, зоотехники, ветеринары, работники зоопарков. Примечательно, что профессиональная бронхиальная астма у аптекарей была выявлена еще 200 лет назад. Развитию патологии во многом способствуют профессиональные контакты с изоцианатами, ангидритами кислот, токсичными металлами типа хрома и никеля.
  Профессиональная бронхиальная астма развивается у медиков и фармацевтов потому, что их работа связана с использованием дезинфекционных веществ типа формальдегида, сульфатиазола, а также антибиотиков, спиртов, латекса, растительного лекарственного сырья. Профессиональная бронхиальная астма характеризуется проявлением экспираторной одышки, приступов удушья и кашля во время или после контакта с химическими веществами на рабочем месте. Одновременно с ней могут наблюдаться аллергические реакции со стороны кожи, верхних дыхательных путей, лечение которых также необходимо и проводится в комплексе с лечением бронхиальной обструкции. Особенна профессиональная бронхиальная астма тем, что ее легко предотвратить. Несмотря на то, что эта болезнь приобретенная, важную роль в ее развитии играет наличие аллергии или предрасположенность к ней. Профилактика ее заключается, в первую очередь, в медосмотрах при поступлении на работу и периодических профилактических осмотрах. Лица с атопией к работам, связанным с риском развития бронхиальной обструкции, допускаться не должны.
• Бронхиальная астма физического напряжения, когда бронхоспазм случается во время физического усилия или сразу после него. Чтобы дифференцировать этот вид заболевания, необходимо исключить прочие причины. Многие специалисты высказывают мнение, что на фоне физического напряжения проявляется не астма, а гиперчувствительность дыхательных путей. Начало приступов удушья или астматического кашля также наблюдалось у больных с атопической астмой после интенсивного физического усилия в виде шестиминутного бега, занятия на велотренажере или степ-тесте. Бронхоспазм случался либо во время физического напряжения, либо в течение 2-10 минут после того. В таком случае нагрузка являлась причиной приступов, но не причиной болезни. В чистой же форме астма физического напряжения приводит к ранней утрате трудоспособности и инвалидизации больного.
• Аспириновая бронхиальная астма. Ее диагностируют у 6% астматиков. Патогенез этой формы бронхиальной астмы до конца не изучен, но установлено, что она носит семейный характер.

Чтобы назначить соответствующее лечение, после того, как была выявлена причина, по которой произошли патологические изменения в бронхах, необходимо определить степень тяжести состояния больного.

Для этого оценивают такие параметры:

• частоту приступов в дневное и ночное время;
• каким образом и насколько быстро они купируются;
• насколько негативно влияют обострения болезни на качество жизни человека;
• каковы показатели его внешнего дыхания.

Исходя из этой оценки, выделяют две стадии заболевания:

1. Интермиттирующая (эпизодическая) бронхиальная астма. В этом случае приступы удушья в дневное время случаются не более одного раза в неделю, в ночное время – менее двух раз в неделю. Интермиттирующая астма обостряется ненадолго, она может не давать о себе знать месяцы и даже годы.
2. Персистирующая бронхиальная астма, или постоянная. Она, в свою очередь, подразделяется на три подстадии: легкую, средней степени тяжести и тяжелую. Персистирующая бронхиальная астма характеризуется частыми приступами удушья в любое время суток, длительными обострениями, с присоединением ухудшения физического и психологического состояния человека, снижение у него двигательной активности, нарушение сна. В той или иной степени страдает качество жизни больного.

Чтобы подобрать правильное лечение и вовремя откорректировать его, необходимо учитывать то, как меняется клиническая картина болезни в ответ на начальную терапию. Если лечение предпринимается правильное, препараты выбраны верно, даже у больных с персистирующей астмой средней степени тяжести или тяжелой показатели функции внешнего дыхания изменяются в лучшую сторону.

По уровню контроля астма бывает хорошо контролируемая, частично контролируемая или неконтролируемая. С признаками и показателями этих видов можно ознакомиться на рисунке ниже.

Если болезнь не поддается контролю, необходимо выяснить, почему так происходит. Врач выясняет, произошли ли изменения в образе жизни больного: выполняет ли он врачебные рекомендации, изолирован ли аллерген (если астма аллергическая), ограничено ли воздействие триггеров (физического перенапряжения, курения, загрязненного воздуха, прочих факторов обострения), участились ли случаи заболевания острыми инфекционными заболеваниями дыхательных путей, обострилась ли какая-либо хроническая болезнь органов дыхания.

В отдельную категорию, так сказать, вне классификации, вынесена кашлевая форма бронхиальной астмы, так называемая скрытая. Ее симптомы (часто она выражается в виде кашля) очень схожи с теми, что имеют другие синдромы бронхиальной обструкции, например, ХОБЛ или бронхит курильщика, поэтому ее бывает трудно диагностировать.

На основании того, как часто возникают синдромы гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, выделяют две фазы болезни:

• фазу обострения;
• фазу ремиссии (ее признают стойкой, если обострения отсутствуют в течение двух лет и дольше).

По наличию осложнений различают астму осложненную и неосложненную.

Изменения в функционировании бронхов при астме возникают под воздействием огромного количества факторов. Для упрощения классификации болезни, назначения наиболее эффективного лечения удобно подразделять ее на фенотипы.

Фенотипом в биологии и медицине называется совокупность характеристик, присущих живому существу на определенной стадии его развития. Этот термин применяется и к заболеваниям. Фенотипы астмы — это:

• тяжесть течения;
• возраст больного;
• степень бронхиальной обструкции;
• физические нагрузки;
• аллергены;
• вредные факторы окружающей среды;
• прочие физиологические и клинические особенности, триггеры астмы.

Фенотипирование болезни важно для подбора индивидуальной программы лечения болезни.

Заподозрив у себя признаки бронхиальной обструкции, не стоит пытаться самостоятельно классифицировать болезнь. Необходимо обратиться к грамотному врачу-пульмонологу, который не только справится с ее классификацией, но и назначит эффективную терапию.

источник

Классификация астматических заболеваний подразделяет болезнь на категории, стадии, фенотипы, формы и фазы. Необходимость классификации объясняется мультифакторным хроническим течением заболевания, терапия которого должна проводиться дифференцированно.

Виды астмы изучаются медиками достаточно давно, но этиология заболевания до конца не определена, несмотря на серьезную проведенную работу. Например, на сегодняшний день выяснены практически все причины, способствующие возникновению астматического приступа, но существуют случаи, когда их симптоматика протекает атипично и невозможно классифицировать заболевание по стандартной схеме.

Несмотря на то, что астматическое заболевание трудно поддается терапии, основным направлением в лечении является предупреждение возникновения обострения приступа, а также купирование уже появившегося удушья.

Заболевание классифицируется на основании этиологии, тяжести симптоматики и особенности протекания бронхиальных обструкций. Однако первоочередно астма классифицируется тяжестью симптоматики, так как от этого свойства зависит дальнейшая терапия.

Все болезни разделяются по международной классификации (МКБ). Она едина для врачей всего мира. Классификация астматических заболеваний определяется достаточно сложно, так как она способна сопровождаться различными патологическими процессами.

Заболевание классифицируется по следующим факторам:

• тяжесть астмы в начале терапии;
• симптомы астмы перед началом лечения;
• фазы протекания;
• наличие осложнений.

В соответствии с этой классификацией появляется возможность определения состояния больного на момент определения лекарственной терапии, поэтому все эти условия должны рассматриваться в совокупности.

Заболевание разделяется 4 степенями:

I — интермиттирующее развитие бронхиальной астмы, когда приступ удушья происходит достаточно редко и в промежутке между приступами самочувствие больного не изменяется. В ночное время астматические симптомы могут появляться не чаще 2 раз в месяц;

II — персистирующая легкая стадия, характеризующаяся развитием удушья чаще 1 раза в неделю и более 2 раз в месяц в ночное время;

III — заболевание протекает со средней тяжестью, а ночные приступы наблюдаются несколько раз в неделю. Дневные приступы происходят практически ежедневно;

IV – характеризуется тяжелым течением, что заставляет принимать глюкокортикостероидные препараты. Эта стадия может привести к развитию астматического статуса.

У бронхиальной астмы существуют следующие этапы:

ПРЕДВЕСТНИКИ. Это состояние наблюдается за несколько дней или часов до начала приступа. Такая стадия может сопровождаться вазомоторным ринитом, сухостью носовой полости, затрудненным отхождением мокроты и периодическими одышками.

РАЗГАР. При разгаре приступа пациент ощущает острую нехватку воздуха. При этом больной может принять вынужденную позу (сидя на стуле, уперев руки в область колен). В дыхательную деятельность включаются дополнительные мышцы, и наблюдается втягивание межреберных промежутков на вдохе. Выдох, как правило, продолжительный и выполняется с небольшими усилиями. В зависимости от тяжести состояния возможны симптомы гипоксии.

ОБРАТНОЕ РАЗВИТИЕ. Эта форма заболевания характеризуется постепенным исчезновением свистящих хрипов и одышки с последующей нормализацией дыхательной деятельности.

РАЗВИТИЕ АСТМАТИЧЕСКОГО СТАТУСА. По сути — это бронхиальный приступ, но характеризующийся более длительным и тяжелым развитием болезни. При этом симптомы резко нарастают, и наблюдается кислородная недостаточность. При неоказании своевременной помощи может наступить смерть пациента.

Согласно МКБ бронхиальная астма подразделяется на несколько форм. К ним относятся:

АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ. В этом случае провокатором заболевания является аллерген. При этом выделяется атопическая форма астмы с повышенной чувствительностью к бытовым химическим веществам.

НЕАЛЛЕРГИЧЕСКАЯ. В эту группу включена аспириновая астма, проявляющаяся в непереносимости аспирина, НПВС и медикаментозных препаратов желтого цвета.

СМЕШАННАЯ. В этой группе сочетаются все симптомы бронхиального заболевания.

Кроме того, выделяются персистирующая, средняя, легкая и тяжелая формы заболевания. Все эти стадии характеризуются общими признаками в виде нарушения дыхательной деятельности, приступов удушья и снижение работоспособности.

Этот вид заболевания относится к одному из наиболее распространенных, основой которого является острая реакция на различные виды аллергенов. Как правило, к аллергенам, часто вызывающим астматический приступ относятся:

пылевые клещи, присутствующие в домашней пыли;

• животные (шерсть, слюна, экскременты);
• укус жалящих насекомых;
• пыльца цветущих растений;
• продукты питания;
• косметика и т.д.

Лечение этой астматической формы заключается в прекращении контакта с аллергеном и проведении медикаментозного лечения.

Этот вид заболевания относится к аллергической разновидности, а свое название эта форма получила за счет того, что среди всех противовоспалительных препаратов для ее купирования, чаще всего острую негативную реакцию провоцирует аспирин.

Классификация бронхиальной астмы у детей затруднена различными осложнениями, поэтому требуется их обязательное медикаментозное лечение и ограничение доступа пациента к аллергену. Для расширения бронхиальных просветов и снижения иммунной реакции на раздражитель назначаются адреномиметики и глюкокортикостероиды.

Эта астматическая форма различается степенью тяжести. Персистистирующая астма может быть тяжелой, средней и легкой. Этот вид заболевания отличается постоянным раздражением бронхов, а воспалительный процесс имеет характерные симптомы и может протекать достаточно длительно (месяцы и даже годы). Персистирующая форма требует применения комплексных терапевтических мероприятий с назначением глюкокортикостероидов и бета-2-адреномиметиков.

Этот вид заболевания характеризуется эпизодическим развитием. В отличие от персистирующей астмы, заболевание этой формы намного легче поддается лечению, не доставляя серьезных проблем. Приступы интермиттирующей астмы эпизодические, поэтому лечебные мероприятия направлены именно на купирование их приступа и достижение длительной ремиссии, позволяющей пациенту вести привычный образ жизни. Кроме того, рекомендуется соблюдение профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развитие стрессовых ситуаций, соблюдение специальной гипоаллергенной диеты и режима сна и отдыха. Достаточно часто эти виды бронхиальной астмы требуют предупреждение всех возможных контактов с аллергенами, чтобы заболевание резко снизило свою активность.

Этот вид заболевания считается наиболее опасным, так как пациент, как правило, не способен оценить тяжесть развития симптоматики. При этом он не получает специально назначенного лечения. Неконтролируемая астма развивается внезапно и сопровождается резким нарастанием симптоматики. При несвоевременно проведенной терапии заболевание способно перейти в более тяжелую хроническую форму. Для предупреждения развития неконтролируемой астмы требуется постоянный контроль состояния пациента и своевременное консультирование специалистов.

Эта разновидность бронхолегочного заболевания составляет 20% от числа всех встречаемых случаев бронхиальной астмы. Как правило, она развивается на фоне неблагоприятных факторов, связанных с профессиональной деятельностью человека (краска, лаки, продукты вредного производства, химические вещества и т.д.). Заболевание встречается только у взрослых пациентов работоспособного возраста.

Для получения положительных результатов при лечении требуется обязательная смена профессиональной деятельности, исключающая проникновение вредных веществ в дыхательную систему больного. При тяжелом развитии заболевания используется медикаментозная терапия в соответствии со специальным протоколом.

К наиболее понятной относится классификация бронхиальной астмы по степени тяжести состояния (легкое, среднетяжелое и тяжелое). Необходимо учитывать, что иногда вывод о степени тяжести астмы сделать достаточно затруднительно, хотя он необходим для принятия решения о дальнейшей терапии.

При выяснении тяжести заболевания учитываются все факторы (симптомы, длительность приступов, эффективность проводимой терапии и т.д.). Кроме того, проводится физиакальная и инструментальная диагностика.

Классификация заболевания по тяжести течения нужна для назначения адекватных терапевтических мероприятий, которые необходимы для нейтрализации патологического процесса в организме.

Тяжесть состояния оценивается следующими показателями:

• насколько часто происходят дневные и ночные приступы;
• необходимое время для снятия астматического приступа;
• степень негативного воздействия заболевания на общее состояние пациента;
• показатель внешней дыхательной деятельности.

Клинические симптомы, которые характеризуют тяжесть астматического приступа:

• частота дыхания;
• степень участия вспомогательных мышц в дыхательной деятельности;
• наличие хрипов и свистящего дыхания;
• вздутие в области груди при осуществлении дыхательной деятельности;
• характер легочного дыхания, выявленный при аускультативном обследовании;
• частота сокращения сердечной мышцы (ЧСС);
• щадящая поза больного при наступлении приступа;
• изменение в поведении больного (возбуждение или, наоборот, заторможенность, вялость);
• необходимая степень ограничения физической активности;
• оценка необходимого терапевтического вмешательства и меры при купировании острого астматического приступа.

Степень градации астматического приступа

• легкий;
• среднетяжелый;
• тяжелый;
• очень тяжелый (характеризующийся развитием астматического статуса).

Вероятные осложнения во время астматического приступа

По оценке вероятных осложнений астма классифицируется на неосложненную форму и осложненную. Среди вероятных осложнений запущенного приступа астмы чаще всего встречаются:

• симптомы «легочного» сердца (острая, подострая и хроническая стадии);
• возможно развитие эмфиземы легких (подкожной, интерстициальной и медиастинальной);
• возникновение спонтанного пневмоторакса;
• развитие ателектаза легкого (полисегментарного и сегментарного);
• нарушения в работе гормональной системы;
• поражение нервной системы.

Как правило, клиническая практика определяет наиболее сложные случаи развития астмы, когда их различные проявления наиболее яркие. В этом случае достаточно часто пациенты обладают низким порогом к проведению стероидного лечения, поэтому у них достаточно часто появляется вторичное развитие состояния астмы при проведении комплексного лечения. Поэтому астматикам рекомендуется проведение интенсивной терапии, а в наиболее тяжелых случаях реанимационные мероприятия.

При развитии бронхолегочных заболеваний выделяются период ремиссии и обострения. Во время обострения астматический приступ наиболее ярко выражен, а также возможно развитие обструкции. Острое развитие астмы сопровождается экспираторным удушьем, возникновением свистящего дыхания и приступообразного кашля, сопровождающегося понижением скорости на пике выдоха. Это состояние отмечается как самим больным, так и окружающими людьми. Симптомы приступа способны повторяться с различной степенью осложнений.

На основании синдрома гиперреактивности и обструкции бронхов выделяются 2 фазы развития заболевания:

• обострение;
• ремиссия (в этой фазе заболевание классифицируется, как стойкое, если приступы отсутствуют более 2 лет).

Период ремиссии бывает полным или неполным. Это определяется на основании анализа клинико-функциональных показаний.

Важно отметить, что отдельно выделена кашлевая форма заболевания, которая протекает со скрытой симптоматикой. Ее признаки (как правило, она определяется сильным кашлем) аналогичны с симптоматикой бронхиальных обструкций (ХОБЛ, бронхитом курильщика), поэтому она достаточно тяжело диагностируется.

Нарушение функциональных возможностей бронхов при астматическом заболевании может возникнуть под действием многих факторов. Для того чтобы упростить классификацию заболевания, а также для определения необходимого терапевтического вмешательства, бронхиальная астма подразделяется на фенотипы (совокупность характерных признаков у живого организма при определенных формах его развития). Такая терминология может применяться в отношении различных заболеваний, например, астматических.

К астматическому фенотипу относятся:

• тяжесть проявления симптоматики;
• возрастная категория пациента;
• степень развития бронхиальных обструкций;
• влияние физической нагрузки на организм;
• влияние аллергенов и вредной окружающей среды;
• многочисленные физиологические нюансы;
• симптоматика клинической картины и триггеры заболевания.

Классификация бронхолегочных заболеваний по фенотипированию важна для того, чтобы подобрать индивидуальное лечение, которое окажет наиболее эффективный результат и позволит добиться продолжительной ремиссии.

Необходимо помнить, что при любых астматических проявлениях на начальной стадии заболевания необходимо немедленно обратиться за консультацией к высококвалифицированному врачу, который назначит ряд диагностических и лабораторных обследований для определения классификации заболевания и дальнейшей эффективной терапии. Нельзя принимать лекарственные препараты самостоятельно, без назначения врача. Это может привести к развитию затяжного астматического приступа и переходу заболевания в хроническую форму.

источник

Бронхиальная астма (БА) входит в перечень наиболее распространенных хронических болезней, с которыми приходится сталкиваться человеку. При этом она характеризуется различной частотой обострений и степенью проявления симптомов, разной реакцией на применяемые препараты.

В современных условиях проводится глубинное исследование факторов, влияющих на прогрессирование БА и периодичность обострений, разрабатываются целевые терапевтические приемы, учитывающие фенотипы клинического характера, равно как и биологического. Лечение БА предусматривает использование достаточно ограниченного круга препаратов, которые на практике доказали свою эффективность.

Одной из важнейших задач лечащего доктора является определение, какой в каждом конкретном случае у бронхиальной астмы фенотип. Это позволяет существенно повысить эффективность терапевтического воздействия.

Пионерами составления классификации БА в советской медицине были Адо и Булатов, изложившие свое видение вопроса в 1968 году. Основной их классификации служила этиологическая теория, в соответствии с которой выделяется два базовых типа болезни: инфекционно-аллергический и неинфекционно-аллергический, называемый также атопическим.

В 1982 году Федосеевым была представлена кардинально отличающаяся классификационная система, в значительно степени схожая с современной, которая предусматривала группировку по фенотипам с учетом патогенетических причин развития болезни, ее этиологических признаков. В соответствии с данной классификацией выделяют следующие формы заболевания:

• аутоиммунную;
• аллергическую и неаллергическую;
• с четко выраженным нарушением адренергического баланса;
• дисгормональную;
• аспириновую;
• глюкокортикостероидную;
• с первично нетипичной реактивностью бронхов;
• нервно-психическую;
• холинергическую.

В современных реалиях практикуется два основных подхода к классификации БА: группирование с учетом клинико-биологических показаний заболевания и кластерный анализ.

Клинико-биологический подход несколько ограничен, так как предполагает фокусировку только на одном аспекте недуга. Наиболее удачным образцом подобной классификации является система, предложенная американским профессором Венцелем. Он выделил три основные группы фенотипов БА:

1. Клинические/физиологические, при определении которых отталкиваются от того, как протекает астма, какова периодичность возникновения обострений, как отвечает организм на лечение.
2. Фенотипы, определяемые триггерами (аллергены, аспирин, физактивность и т.д.).
3. Фенотипы, при определении которых отталкиваются от типа протекающего воспалительного процесса (нейтро- или эозинофильный, малогранулоцитарный).
   При кластерном анализе обязательным является ведение многогранной статистики, которая позволяет разделить комплекс объектов на схожие группы.

Под фенотипом БА подразумевают устойчивую клиническую вариацию астмы, предусматривающую применение индивидуального подхода к лечению.

Фенотип болезни определяется при наличии стабильного биологического маркера, позволяющего выделить конкретную клиническую форму, обладающую специфическими для конкретного варианта астмы характеристиками. Современные ученые выделяют фенотипы с учетом характера воспаления, функционального состояния дыхательной системы, нюансов клинических проявлений.

При определении фенотипов бронхиальной астмы ориентируются на ряд характеристик, включая:

• клинические особенности (имеющая ранее или позднее начало, вызванная курением, менструацией, ожирением, сверхчувствительностью к аспирину и т.д.);
• демографические (принадлежность к определенной возрастной категории, полу, расе);
• функциональные параметры (обструкция дыхательной системы, чувствительность к определенному типу лекарственных препаратов, низкий ОФВ1);
• исход (развитие ОБЛ хронического типа, периодичность обострений, ухудшение или улучшение течения астмы);
• патогенетические пути (с ремоделированием дыхательных путей, с преобладанием воспаления и др.);
• наличие риска для жизни.

При традиционном подходе к определению фенотипа БА с применением классификации на базе клинических, функциональных, этиологических и воспалительных показателей удается учесть только один определенный параметр, в результате чего характеристика получается однобокой и формируется целое множество фенотипов, связь между которыми сложно установить.

Со второй половины 90-х годов прошлого столетия европейскими учеными проводились масштабные исследования, связанные с проблематикой классификации БА. В итоге был предложен совершенно новый подход к определению фенотипов данного заболевания. Ученые пришли к выводу, что опираться следует в первую очередь на ответ организма пациента на терапию, тип протекающего в дыхательных путях воспалительного процесса, а также особенности клинического и физиологического характера.

Современная группировка фенотипов бронхиальной астмы подразумевает выделение таких четырех групп:

1. Аллергическая леченая активного типа у детей.
2. Леченая активного типа, выявляемая у взрослых и имеющая ярко выраженный характер.
3. Аллергическая нелеченая, не имеющая высокой активности.
4. Неаллергическая нелеченая неактивного типа.

При тяжелом течении бронхиальной астмы фенотипы данного заболевания могут быть следующими:

• с тяжелой формой;
• с тяжелой формой хронического течения;
• БА второй половины жизни;
• фатальная.

Тяжелой БА уделяется значительное внимание в связи с тем, что на больных бронхиальной астмой данного фенотипа, численность которых составляет примерно 1/5 от общего числа страдающих недугом, затрачивается 4/5 всех средств, идущих на борьбу с БА. Тяжелая форма заболевания характеризуется наличием угрозы для жизни пациентов, резкими обострениями, внезапными и продолжительными приступами удушья, нестабильностью течения даже при правильно подобранном лечении.

К числу наиболее типичных фенотипов БА с тяжелой формой относится аспириновая, развивающаяся на фоне приема нестероидных препаратов с противовоспалительным эффектом.

Тяжелая форма БА хронического типа отличается плохим контролем при помощи ингаляций с глюкокортикостероидами. При возникновении подобной проблемы доктор обычно переходит к лечению системными стероидными препаратами. Группу больных хронической тяжело протекающей БА обычно объединяет наличие:

• перманентной симптоматики;
• частых приступов ночью;
• плохих функциональных показателей;
• сниженной и ограниченной физической активности и нарушений сна.

БА второй половины жизни, характерная для людей в возрасте, является достаточно распространенным явлением и раньше ассоциировалась с хронической обструктивной болезнью легких. Именно заболевание данного фенотипа часто заканчивается летальным исходом.

Фатальная БА – тип болезни, при котором происходит внезапная смерть пациента без видимых на то причин и изменения симптоматики. Развитие данного фенотипа заболевания крайне сложно предсказать, поскольку состояние резко ухудшается при нормальном дыхании.

В прошлом врачи использовали примерно одинаковые подходы к лечению пациентов всех возрастных групп. Особенностям развития заболевания, его течения, реакции организма на те или иные препараты в разном возрасте не придавали особого значения, и стремились найти универсальные варианты терапии. Разработка методик лечения велась исходя из того, что причины развития заболевания являются у всех одинаковыми, и проводить разделения пациентов на основе их возраста не имеет смысла.

Однако более глубокое изучение БА позволило установить, что у каждой возрастной группы есть свои особенности протекания недуга, его диагностики, течения, реакции на лекарства. Кроме того, в разном возрасте у пациентов наблюдается различная реакция на сам факт наличия заболевания, у них разный психоэмоциональный настрой, что также оказывает существенное влияние на протекание болезни.

Поэтому в современных условиях диагностику и терапию бронхиальной астмы производят обязательно с учетом возраста пациентов. Также осуществляется скрупулезное изучение проблемы эффективности метода анти-IgE-терапии при БА и направленного лечения, ориентированного на фенотип заболевания.

В течение длительного времени на практике успешно применяется терапия атопической БА с использованием элиминационных мероприятий, направленных на исключение воздействия аллергенов, и аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Как показывает практика, такой подход выступает в качестве отличной альтернативы длительному поддерживающему лечению с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для пациентов, у которых диагностирована легкая атопическая БА.

Еще одним примером эффективного лечения в соответствии с фенотипом является, терапия, направленная на уменьшение активности иммуноглобулина E. Она особенно эффективна для больных с атопической БА, число которых составляет до половины всех пациентов с тяжелой астмой.

У людей с данным фенотипом БА фиксируется повышенная восприимчивость к аллергенам, высокий уровень иммуноглобулина Е в крови, а также наличие предрасположенности к болезни, то есть отягощенный семейный анализ. Именно фенотип тяжелой БА является на сегодняшний день целевым для анти-IgE-терапии.

Согласно рекомендациям Американского пульмонологического и Европейского респираторного обществ, каждому пациенту следует проходить детальное анкетирование и вести дневник с записями симптомов. Благодаря этому упрощается оценка тяжести болезни, определение ее фенотипа, а также подбор наиболее эффективной методики лечения.

Назначение препаратов для терапии должно проводиться индивидуально для каждого пациента. Нередко случается, что человеку назначается кажущееся эффективным лечение, определяются оптимальные дозировки лекарств, однако при этом не удается должным образом контролировать заболевание, и вероятность развития его обострений остается на высоком уровне.

В таких случаях особенно важно провести правильное фенотипирование БА с учетом характера воспаления и атопического статуса, что даст дополнительную информацию, от которой можно отталкиваться для коррекции проводимого лечения.

Из большого спектра применяемых для лечения БА медикаментов наибольшую популярность получили ингаляционные глюкокортикостероиды. С их помощью удается добиваться эффективного снижения выраженности и частоты проявления симптомов БА, нормализовать функцию легких благодаря уменьшению гиперреактивности бронхов и интенсивности протекающих в них воспалительных процессов, снизить частоту обострений и в целом улучшить качество жизни пациентов.

Бронхиальная астма представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся наличием большого количества причин, приводящих к ее возникновению, а также изначально сложно прогнозируемым вариантом течения.

В этой связи первостепенную важность приобретает распознавание и классификация различных фенотипов болезни, благодаря чему врачи получают возможность проводить индивидуальное лечение бронхиальной астмы в каждом конкретном случае.

Именно при таком подходе терапия оказывается наиболее эффективной, позволяет ликвидировать симптоматику и контролировать протекание болезни.

источник

Широкая распространенность астмы, изменение тяжести ее течения, неудовлетворенность результатами терапии тяжелой астмы побуждают к углублению исследований по фенотипированию астмы. Индивидуальный подход к диагностике и лечению астмы у подростков всегда до

The prevalence of asthma, severity change, dissatisfaction with the treatment of severe asthma to encourage in-depth study on the phenotyping of asthma. An individual approach to the diagnosis and treatment of asthma in adolescents should always take into account the physical, social, psychological characteristics of this age period.

Преобладающим вариантом болезни (96% подростков) была атопическая бронхиальная астма (БА), у 4% больных отмечался низкий уровень общего IgE, не было выявлено специфической сенсибилизации при кожном тестировании и анализе in vitro, не было отчетливых клинических проявлений, характерных для аллергической патологии. Тяжесть неатопической БА у этих пациентов была различной, они не отличались от других больных ни возрастом дебюта болезни, ни другими характеристиками. У 3 больных БА протекала с крайне тяжелыми, жизнеугрожающими обострениями.

Автор делает вывод о том, что степень тяжести БА от дебюта до постпубертатного периода меняется незначительно вне зависимости от проведения адекватной базисной терапии. Ремиссия болезни в подростковом возрасте отмечена у 8% больных атопической бронхиальной астмой легкой степени, симптомы бронхиальной астмы сохраняются в возрасте 20 лет у 83% заболевших в детстве, у половины из них болезнь имеет персистирующее течение. Ежедневные симптомы болезни отмечаются в молодом возрасте у 88% больных тяжелой БА в детстве.

Таким образом, клинико-эпидемиологические исследования подчеркивают вариабельность астмы. Это многомерное явление, которое включает изменчивость в возрастной эволюции, клинических, физиологических и патологических параметрах. На сегодняшний день рассмотрение этих разрозненных доменов в единой модели весьма затруднительно. Новые возможности многостороннего подхода для выявления эволюции астмы и ее отдельных фенотипов предоставляют современные методы биостатистики, в том числе факторный, кластерный анализ и др.

Концепция неоднородности астмы, обсуждаемая активно в последние годы, обретает все более четкие характеристики благодаря использованию новых статистических и математических методов для фено/эндотипирования (факторный, кластерный анализ). Фенотип преимущественно определяется по интеграции клинически изучаемых характеристик (в том числе таких клинических параметров, как возраст, пол, раса, начало заболевания, воздействия факторов курения, профессии, менструального периода у женщин, коморбидности) и связанных с взаимодействием генов пациента со средой. Эндотипы могут быть потенциально определены как кластеры клинических признаков в их взаимосвязи с физиологией, иммунологией, патологией, фармакогенетикой, ответом на лечение, прогнозом и другими компонентами заболевания. В современных клинических руководствах представлен ряд хорошо очерченных фенотипов астмы:

1. Аллергическая БА — чаще возникает в детском возрасте, ассоциирована в прошлом с и/или семейным анамнезом аллергических заболеваний, таких как экзема, аллергический ринит, пищевая и лекарственная сенсибилизация. В мокроте, как правило, большое количество эозинофилов — хороший ответ на иГКС.
2. Неаллергическая БА — часть взрослых, страдающих БА, не имеют связи с аллергическими заболеваниями. Клеточный профиль мокроты содержит нейтрофилы, эозинофилы или несколько типов воспалительных клеток (пангранулоцитарный). Эта часть пациентов хуже отвечает на терапию иГКС.
3. Астма с поздним началом — часть взрослых, преимущественно женщины, заболевают в более зрелом возрасте. Эти пациенты, как правило, не имеют связи с аллергией, часто требуются более высокие дозы иГКС, поскольку пациенты более рефрактерны к терапии иГКС.
4. Аспиринчувствительная астма — приблизительно 5–10% всех взрослых астматиков, чаще встречается при неатопической астме, редко встречается у детей.
5. Астма с фиксированным ограничением воздушного потока — некоторые длительно болеющие пациенты развивают этот фенотип, который, как полагают, связан с ремоделированием дыхательных путей.
6. Поздняя астма с ожирением — некоторые пациенты с избыточной массой, страдающие БА, имеют более выраженные симптомы и незначительное эозинофильное воспаление в дыхательных путях.

Важной характеристикой клинических фенотипов являются и патобиологические механизмы, при этом внимание обращают на тип воспаления (эозинофильный, нейтрофильный, смешанный или малогранулоцитарный), степень ремоделирования дыхательных путей; низкий объем фиксированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), фиксированную обструкцию дыхательных путей, высокую готовность дыхательных путей к коллапсу, скорость падения функции внешнего дыхания (ФВД) [10].

Признание гетерогенности астмы, плохого ответа на лечение и отсутствие контроля у больных побудило к поиску дальнейшего детального фено/эндотипирования астмы, особенно при тяжелой астме, сначала у взрослых пациентов, а затем и в детской популяции [26].

Кластерный анализ у взрослых пациентов с тяжелой астмой выделяет 4–5 фенотипов [11, 12], а в самом упрощенном виде фенотипическую классификацию тяжелой астмы у взрослых с использованием кластерного анализа можно представить в виде двух основных категорий — клинических фенотипов и фенотипов, определяемых характером воспаления.

Клинические фенотипы тяжелой астмы у взрослых:

• астма с часто повторяющимися тяжелыми обострениями;
• астма с фиксированной обструкцией дыхательных путей;
• кортикостероид-зависимая астма (случаи астмы, требующие системных кортикостероидов для текущего контроля).

• персистирующая тяжелая эозинофильная астма (> 3% эозинофилов в мокроте);
• неэозинофильная тяжелая астма с увеличением нейтрофилов (> 61% нейтрофилов в мокроте;
• тяжелая малогранулоцитарная астма (с низким содержанием эозинофилов и нейтрофилов: Э A.

Становится очевидным, что разнородные данные, полученные в отдельных исследовательских программах и клинических наблюдениях, требуют создания единой платформы для обмена, обсуждения и интерпретации результатов проектов на основе консенсуса и использования глобальных стандартных операционных процедур. Для того чтобы лучше понять ситуацию с тяжелой астмой, определить фенотипы, связанные с обострениями или стабильным течением астмы, прогрессированием заболевания, определить, как отличается течение болезни от человека к человеку, в том числе от ребенка к подростку и взрослому, необходим анализ и сравнение симптомов и биомаркеров в образцах от людей с тяжелой астмой и людей без астмы. С целью ответа на эти вопросы, а также получения новой информации для развития идей, способных привести к созданию новых эффективных методов лечения, был инициирован большой исследовательский проект, в который вовлечены ученые из университетов, научно-исследовательских институтов, фармацевтической промышленности, отдельных компаний. Для реализации целей европейского проекта U-BIOPRED (Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome, Объективные биомаркеры для прогнозирования заболеваний органов дыхания) в рамках инновационной медицинской программы Innovative Medicines Initiative (IMI) планируется проанализировать более 3 млн образцов, полученных от 300 детей и 700 взрослых с тяжелой и нетяжелой БА, а также без БА. Инновационный диагностический алгоритм, основанный на данных, полученных с использованием инвазивных (бронхиальная биопсия) и неинвазивных тестов (периферическая кровь, биомаркеры выдыхаемого воздуха, мокроты), во взаимосвязи с клиническими симптомами позволит правильно идентифицировать пациентов с тяжелой астмой и будет способствовать более подробному фенотипированию БА во взрослой и педиатрической практике [30].

Другой европейский проект MeDALL (Mechanisms of the Development of Allergy, Механизмы развития аллергии), одобренный Всемирной организацией здравоохранения, направлен на формирование инновационного подхода к изучению IgE-ассоциированных фенотипов в клинической практике, начиная от инициирования аллергии с раннего детства до молодого и зрелого возраста [31, 32]. В основе этого подхода адекватный диагноз, наличие и доступность лечения, восприимчивость к лечению, выявление сопутствующих заболеваний и факторов риска.

Ведущие специалисты в клинической аллергологии, занимающиеся проблемами аллергических заболеваний, астмы, атопического дерматита, пищевой аллергии у детей и взрослых, на основе достижений эпидемиологии, генетики, иммунологии, молекулярной биологии, биохимии аллергенов, биоинформатики готовы к разработке нового ступенчатого многомерного подхода, объединяющего предыдущие и текущие проекты для определения фенотипов тяжелых аллергических (и связанных с ними) заболеваний, что крайне важно для клинической практики, научных исследований (в том числе эпидемиологических), общественного здравоохранения, образования и открытия новых видов лечения.

Широкое поле исследований будет направлено на открытие профилей биомаркеров (fingerprints — «отпечатки пальцев») в уже известных классических и новых вновь выявляемых аллергических фенотипах и будет осуществляться в многоступенчатом процессе с использованием эпигенетики, таргетной протеомики и объективной транскриптомики. (Примечание: fingerprinting — метод фингерпринтов, или «отпечатков пальцев», связан с анализом первичной структуры ДНК, РНК и рибонуклеопротеидов путем последовательного хроматографического и электрофоретического разделения олигонуклеотидов, образующихся под действием ДНКаз или РНКаз; первоначально был разработан для сравнительного анализа первичной структуры гомологичных белков и заключался в разделении пептидов, образующихся после расщепления белков протеазами, с помощью двумерного электрофореза; наиболее распространенный вариант — метод генетических «отпечатков пальцев» — DNA fingerprint technique).

Профили биомаркеров («отпечатки пальцев») будут широко оцениваться в разных подгруппах: в тех, которые связаны с валидизированными аллергическими фенотипами, и в других неаллергических популяциях. Релевантные профили биомаркеров (соответствующие «отпечатки пальцев») будут объединены в фенотипическую сеть биомаркеров («handprints» — «ладошек») с использованием системного биологического подхода и валидации в достаточном количестве образцов.

Результаты могут быть представлены в новых интеграционных сложных математических моделях, чтобы оценить наилучшие биомаркеры для ранней диагностики и профилактики аллергии, ассоциированных заболеваний, таких как астма и атопический дерматит.

На основе изучения IgE-ассоциированных фенотипов у детей и подростков, их возрастной эволюции были выявлены ранние жизненные риски, истоки которых были связаны не столько с первыми днями и месяцами жизни, сколько с процессами внутриутробного развития и течением беременности у матери.

На основании патобиологических критериев отдельных фенотипов/эндотипов, выделены Th2- и не-Th2-связанные фенотипы астмы. Th2-молекулярные фенотипы более детально охарактеризованы, они доминируют у подростков, для них описаны соответствующие клинические характеристики, биомаркеры и даже конкретные молекулярные пути, цитокиновые профили. Не-Th2-связанные фенотипы астмы остаются менее определенными, включают больных с нейтрофильным или малогранулоцитарным типом воспаления, астму курильщиков, плохо отвечающих на терапию глюкокортикостероидами, а также астму, ассоциированную с ожирением, по крайней мере у взрослых пациентов. Вполне вероятно, что для таких больных более значимыми являются такие механизмы развития, как нейрогенное воспаление, оксидативный стресс, и альтернативные пути вовлечения в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета [33, 34].

Как показали последние исследования, и при тяжелой астме у детей и подростков также выявляются различные молекулярные фенотипы, не только Th2-обусловленные, но и фенотип, который не имеет четкого Th1- или Th2-паттерна [27, 35]. К такому молекулярному фенотипу относится детская и подростковая астма, ассоциированная с ожирением [36, 37]. Тучные девочки имеют повышенный риск и более серьезные симптомы астмы, чем мальчики. Было обнаружено, что астма у детей, ассоциированная с ожирением, отличается от атопической астмы и характеризуется Th1-поляризацией [38, 39].

Исследование экспрессии рецепторов врожденного иммунитета у детей-астматиков с ожирением и нормальным весом показало, что у тучных пациентов, страдающих астмой, выявляются более высокие уровни TLR2 и TLR9 по сравнению с другими астматиками. В этом пуле тучных астматиков с высокой экспрессией Toll-рецепторов отмечено снижение продукции Th1-цитокинов и выявлена только тенденция к увеличению профиля Th2-ответа. То есть эти пациенты не соответствовали ни одному из фено/эндотипов, описанных выше. Авторы этого первого исследования, показывающего высокую экспрессию TLR2 и TLR9 у тучных детей с астмой, считают, что необходимо изучение других цитокинов в этой группе, чтобы понять, насколько полученные дополнительные характеристики соответствуют уже известным описанным фенотипам или эти пациенты могут быть выделены в отдельный эндотип [40].

Отсутствие четких критериев для выбора эффективных терапевтических вмешательств, неопределенность патобиологических процессов, вовлеченность в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета позволили авторам описанный фенотип отнести к детской астме, трудной для лечения.

За последние годы стремительно растет число исследований фено/эндотипов астмы. Основной акцент падает на пациентов с тяжелой астмой, из-за ее серьезного клинического и социально-экономического бремени. Многие из фенотипов астмы выявляются в разных возрастных группах, в том числе и у подростков.

На рис. 2 представлен возможный спектр сочетаний клинических кластеров бронхиальной астмы в разные возрастные периоды (дети, подростки, взрослые)

Несмотря на большое число публикаций по развитию аллергии и астмы, пока не удается связать в единую концепцию и стройную систему представлений полученные результаты, в связи с чем в этом поле исследований активно развиваются мегапроекты, которые направлены на снижение такой фрагментации.

Для успешной клинической практики при ведении подростков с гетерогенными фенотипами астмы требуется систематизированная оценка функции внешнего дыхания.

Продолжение статьи читайте в следующем номере.

Н. Г. Астафьева 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова
О. С. Наумова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

источник

Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Ненашева Наталья Михайловна

Бронхиальная астма (БА), являясь одним из самых распространенных хронических заболеваний человека, характеризуется большой гетерогенностью клинических форм и вариабельностью течения. Гетерогенность БА проявляется в разной степени выраженности бронхиальной обструкции, разной частоте обострений, разном ответе на бронходилататоры и препараты для длительного контроля, в частности ингаляционные глюкокортикостероиды . Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни. Вместе с тем фармакотерапия БА включает ограниченное число групп лекарственных препаратов для длительного контроля заболевания, а возможности биологической терапии ограничиваются пока только моноклональными антителами к IgE. Однако уже в настоящее время у большинства пациентов с БА можно проводить терапию с учетом фенотипа заболевания, определение которого является важной задачей врача-специалиста. Данная статья посвящена выделяемым фенотипам и эндотипам БА и возможностям проведения терапии с учетом этих фенотипов

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Ненашева Наталья Михайловна,

Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии

Бронхиальная астма (БА), являясь одним из самых распространенных хронических заболеваний человека, характеризуется большой гетерогенностью клинических форм и вариабельностью течения. Гетерогенность БА проявляется в разной степени выраженности бронхиальной обструкции, разной частоте обострений, разном ответе на бронходилататоры и препараты для длительного контроля, в частности ингаляционные глюкокорти-костероиды. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни. Вместе с тем фармакотерапия БА включает ограниченное число групп лекарственных препаратов для длительного контроля заболевания, а возможности биологической терапии ограничиваются пока только моноклональными антителами к ]^Е. Однако уже в настоящее время у большинства пациентов с БА можно проводить терапию с учетом фенотипа заболевания, определение которого является важной задачей врача-специалиста. Данная статья посвящена выделяемым фенотипам и эндотипам БА и возможностям проведения терапии с учетом этих фенотипов.

Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы бронхиальной астмы, эндотипы бронхиальной астмы, ингаляционные глюкокортикостероиды.

Введение, или зачем нужны фенотипы БА

Несмотря на очевидный прогресс, достигнутый в терапии бронхиальной астмы (БА) за последние годы, она по-прежнему остается причиной инвалидизации пациентов и смертельных исходов [1]. Кроме того, более чем у половины больных БА, получающих лечение, отсутствует контроль над заболеванием, а стало быть, имеется высокий риск развития обострений [2]. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни. Фенотип — видимые характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. Термин «фенотип», а также такие термины, как «ген», «генотип», были предложены одним из основателей современной генетики, датским биологом В. Иогансеном в 1909 г. Понятие «фенотип» распространяется на любые признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов — молекул РНК и полипептидов

I Наталья Михайловна Ненашева — профессор кафедры клинической аллергологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва.

и кончая особенностями внешнего строения, физиологических и патологических процессов (в том числе заболеваний), поведения и т.д. По сути, у каждого пациента может быть свой собственный специфический фенотип БА, но выделение «фенотипа БА» подразумевает наличие группы или подгруппы больных, объединенных общими клиническими и/или биологическими признаками заболевания. Определение феноти-пических особенностей заболевания является требованием времени, ибо персонализированная медицина, в эпоху которой мы вступили, не предполагает создания отдельного лекарственного препарата, или метода диагностики, или способа профилактики для каждого отдельного пациента, но требует отбора пациентов (выделение субпопуляций/кластеров/фенотипов/эндотипов БА), в наибольшей степени отвечающих на данный препарат, или метод диагностики, или способ профилактики заболевания. Иначе говоря, суть фенотипизации в медицине — это оптимизация диагностики, лечения и профилактики.

Довольно давно стало понятно, что БА гетерогенное заболевание, и это не могло не найти отражения в ее классификациях. В начале ХХ века Е.М. Иаскетапп предложил выделять экзогенную и эндогенную БА, основываясь на этиологи-

Таблица 1. Классификация фенотипов БА [7]

Фенотипы, определяемые клиническими/физиологическими признаками Фенотипы, определяемые триггерами Фенотипы, определяемые типом воспаления

• Тяжесть заболевания • Частота обострений • Наличие персистенции обструкции дыхательных путей • Возраст начала БА • Ответ на терапию • АСК и другие НПВП • Аллергены • Профессиональные аллергены и ирританты • Половые гормоны • Физические нагрузки • Эозинофильное • Нейтрофильное • Малогранулоцитарное

Обозначения: АСК — ацетилсалициловая кислота, НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты.

ческой концепции, которая и в настоящее время используется для идентификации клинических фенотипов аллергической и неаллергической БА [3]. В нашей стране достаточно долго популярной была классификация БА, предложенная А.Д. Адо и П.К. Булатовым, также основанная на этиологической концепции и выделяющая инфекционно-аллергическую и неинфекционно-аллергическую (атопическую) БА [4]. В конце 1970-х годов M. Turner-Warwick выделил подгруппы пациентов с БА, основываясь на концепции функциональных нарушений: «хрупкая астма» («brittle asthma»), «необратимая астма» («irreversible asthma») и «астма с выраженным утренним снижением легочной функции» («the morning dipper») [5].

Однако наиболее близко к современному пониманию фенотипов БА подошел Г.Б. Федосеев, который еще в 1982 г. представил клинико-пато-генетические варианты БА и стратегию терапии заболевания с учетом этих вариантов [6]:

• с выраженным адренергическим дисбалансом;

Если мы рассмотрим одну из современных авторских классификаций фенотипов БА, предложенную американским профессором S. Wenzel, то увидим, во-первых, что многие клинико-па-тогенетические варианты БА, предложенные Г.Б. Федосеевым, находят свое место и сейчас, а во-вторых, что большинство фенотипов БА в настоящее время определяют в рутинной клинической практике (табл. 1).

Так, например, фенотипы интермиттирую-щей, легкой, средней и тяжелой персистирую-щей БА выделяют на основании выраженности и частоты симптомов, нарушений функции легких, объема требуемой терапии и ограничения

активности пациента. Не менее важным и, самое главное, доступным является определение этиологических фенотипов БА. В соответствии с номенклатурой аллергических болезней, предложенной EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology — Европейская академия аллергии и клинической иммунологии), БА, опосредованную иммунологическими механизмами, следует называть аллергической [8]. Если доказано участие IgE-антител в формировании БА, то следует обозначать ее как IgE-опосредованную аллергическую БА или, с определенным допущением, как атопическую БА («атопия» более строгое понятие, подразумевающее прежде всего генетическую предрасположенность к синтезу IgE-антител). Бронхиальная астма, основу патогенеза которой не составляют IgE-антитела, является не-IgE-обусловленной или неатопической.

Объективными различиями указанных фенотипов БА (атопической и неатопической) являются положительные кожные пробы с аллергенами и связь клинических симптомов атопи-ческой БА с контактами с этими аллергенами. Примером неаллергической БА служит аспириновая БА, основу патогенеза которой составляет неаллергическая неиммунная непереносимость ацетилсалициловой кислоты (АСК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), приводящая к нарушению нормального обмена арахидоновой кислоты и избыточному образованию цистеиниловых лейкотриенов. Еще один этиологический фенотип — профессиональная БА, которая в большинстве случаев относится к IgE-опосредованной аллергической БА, ибо большинство профессиональных сенсибилизаторов являются аллергенами, способными вызывать специфический IgE-ответ. Профессиональные агенты, простые химические вещества с низкой молекулярной массой, являются ирри-тантами (соли никеля, платины, изоцианаты, формальдегид и др.) и могут вызывать развитие бронхиальной гиперреактивности и формирование БА, индуцированной ирритантами. В табл. 2 приведена характеристика основных этиологических фенотипов БА.

Таблица 2. Сравнительная характеристика этиологических фенотипов атопической, неатопической и аспириновой БА

Основные характеристики Атопическая БА Неатопическая БА Аспириновая БА

Возраст начала Детство/юношество Чаще после 40 лет 20-40 лет (женщины)

Кожные тесты с аллергенами + — —

Общий ^Е Повышен Норма Норма

Эффективность элиминации триггера + +

Эффективность антилейкотрие-новых препаратов + +/- +

Обозначения: АСИТ — аллергенспецифическая иммунотерапия, ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды.

Фенотипы, определяемые типом воспаления, отражают преимущественный тип клеток, вовлеченных в это воспаление. При исследованиях методом индуцированной мокроты у взрослых больных БА с наибольшим постоянством выявляются два типа воспаления — эозинофильное и неэози-нофильное. По данным некоторых исследований, предлагается выделять 4 типа воспаления при БА: эозинофильное (эозинофилы >3% в индуцированной мокроте), нейтрофильное (нейтрофилы >61%), смешанное гранулоцитарное (эозинофилы >3% + нейтрофилы >61%) и малогрануло-цитарное (эозинофилы и нейтрофилы в пределах нормы) [9]. Эозинофильная БА наиболее известный фенотип. Существует множество исследований, в которых обнаруживался преимущественно эозинофильный тип воспаления в дыхательных путях по крайней мере у половины больных БА. Вместе с тем ингаляционные глюкокортикосте-роиды (ИГКС) эффективно подавляют эозинофи-

лию мокроты, что может существенно искажать результаты исследований. Эозинофильное воспаление определяется у больных атопической, не-атопической, аспириновой и профессиональной БА, т.е. этиологический триггер, по-видимому, по крайней мере у взрослых, не определяет тип воспаления при БА [10, 11]. Персистирующее эозинофильное воспаление выявляют у больных тяжелой БА, и его наличие тесно связано с риском тяжелых обострений БА [12, 13]. Еще более значимым является определение типа воспаления при БА в качестве ориентира для выбора терапии. Другой биологический фенотип БА характеризуется преимущественно нейтрофиль-ным воспалением. Этот тип воспаления нередко находят при аутопсии у пациентов, умерших в результате тяжелого обострения БА [7]. Механизм нейтрофильного воспаления до конца не ясен, предполагают, что оно может развиваться в слизистой дыхательных путей в ответ на воздействие сигаретного дыма, аэрополлютантов, профессиональных сенсибилизаторов (особенно мелких корпускулярных частиц или изоцианатов), вирусов и бактерий. Нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей при БА ассоциирован с повышением уровня интерлейкина-8 (ИЛ-8), нейтрофильной эластазы и высокомолекулярной формы матриксной металлопротеиназы-9, последнее свидетельствует о снижении активности тканевых ингибиторов матриксных металлопро-теиназ [14, 15]. Активация этих энзимов может модифицировать структуру дыхательных путей и обусловливать прогрессирующее снижение функции легких. В любом случае, нейтрофиль-ное воспаление при БА связано со значительным уменьшением ответа на терапию ИГКС и перо-ральными глюкокортикостероидами (ГКС) [16, 17]. Кроме того, сама терапия высокими дозами ГКС, прежде всего системных, может приводить к девиации воспаления в сторону преобладания нейтрофильного типа, так как ГКС способны тормозить апоптоз нейтрофилов, что было показано в исследовании in vitro [18, 19]. В настоящее время не определен маркер нейтрофильного воспаления при БА, который мог бы служить критерием эффективности терапии, в отличие от эозино-фильного биофенотипа БА, при котором уровень эозинофилов в индуцированной мокроте и концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе могут служить неинвазивными биомаркерами интенсивности воспаления в нижних дыхательных путях и эффективности проводимой терапии [20]. Малогранулоцитарный биофенотип БА наименее изучен. Он характеризуется отсутствием значимого количества воспалительных клеток, таких как эозинофилы, нейтрофилы и лимфо-

РАННЕЕ ДОМИНИРОВАНИЕ СИМПТОМОВ

Ранний дебют, атопия Нормальный индекс массы тела Выраженные симптомы

Мониторинг воспаления позволяет уменьшить дозу ГКС

Мониторинг СИМПТОМОВ I может быть достаточным * для титрования терапии /

Мониторинг воспаления позволяет уменьшить дозу ГКС

Позднее начало, преимущественно мужской пол, умеренные симптомы и высокая активность эозинофильного воспаления

Пациенты, наблюдающиеся у врачей общей практики Пациенты, наблюдающиеся в специализированных клиниках

Рис. 1. Фенотипы БА, выделенные с помощью кластерного анализа Р. НаЫаг е! а1. [22].

циты, в дыхательных путях у больных БА. Существует несколько предположений относительно этого биофенотипа БА. Возможно, это просто результат отсутствия воспалительных клеток в биопсийном материале, в таком случае это «псев-домалогранулоцитарный биофенотип», а может быть, это нетрадиционное воспаление, которое формируется путем активации резидентных клеток: тучных, эпителиальных и гладкомышечных [7]. Не исключено, что малогранулоцитарный тип воспаления может быть транзиторным [21]. Не существует биомаркера этого фенотипа, его выявляют методом исключения эозинофильного и нейтрофильного типов воспаления БА.

Однако традиционный подход к определению фенотипа БА с помощью классификации на основании клинических, функциональных, воспалительных, этиологических параметров позволяет учесть лишь один параметр, что приводит к односторонней характеристике и, соответственно, к формированию множества фенотипов (см. табл. 1), которые непонятно как соотносятся друг с другом. В последнее время появился другой подход к выделению фенотипов БА, с применением кластерного анализа. В двух первых и наиболее известных исследованиях фенотипов БА с помощью кластерного анализа были выявлены 5 сходных кластеров заболевания среди взрослых пациентов (рис. 1, табл. 3) [22, 23].

В обоих исследованиях (одно выполнено в Великобритании, другое — в США) были выделены

три кластера аллергической БА с дебютом в детском возрасте, два из которых характеризовались легким или среднетяжелым течением и благоприятными исходами (кластеры 1 и 2 в табл. 3) и один — тяжелым течением (кластер 4 в табл. 3). Сходным оказался и фенотип БА, сочетающейся с ожирением (кластер 3 в табл. 3), представленный преимущественно женщинами с поздним дебютом БА. Больше общих характеристик, чем различий, оказалось и в фенотипе тяжелой БА с поздним дебютом и выраженным нарушением функции легких (кластер 5 в табл. 3).

Недавно было выполнено аналогичное исследование в Корее, включавшее две большие когорты пациентов с БА [24]. В этом исследовании было идентифицировано 4 кластера БА (рис. 2). Кластер А — курящие пациенты с БА; кластер В — пациенты, у которых отмечался наиболее низкий объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх), у многих из них имелась атопия; кластер С — больные с ранней атопической БА; кластер D — больные с наиболее высоким ОФВх и средним возрастом дебюта БА 50 лет.

Кластеры БА, выделенные корейскими исследователями, несколько отличаются от кластеров, идентифицированных в описанных выше английском и американском исследованиях. Указанные различия вполне закономерны: корейское исследование было выполнено на азиатской популяции больных БА, кроме того, учитывались иные характеристики, наиболее значимые в данной

Таблица 3. Кластеры БА, выделенные в исследовательской программе по изучению тяжелой БА ( Severe Asthma Research Program) [23]

1. Легкая аллергическая БА Раннее начало; 80% женщины; ФВД нормальная; 3 препаратов для контроля; периодически курсы системных ГКС; эозинофилы Т

4. Тяжелая вариабельная аллергическая БА Молодой возраст, раннее начало; 53% женщины; выраженное снижение ОФВ1 с высокой обратимостью; вариабельное течение с обострениями, требующими системных ГКС; эозинофилы Т

5. БА с тяжелой фиксированной обструкцией (ХОБЛ-подобная БА) Пожилой возраст, позднее начало и длительное течение; 63% женщины; редко атопия; выраженное снижение ОФВ1, малообратимое; системные ГКС; часто повышен ИМТ, ГЭРБ; высокая потребность в ресурсах ЗО; нейтрофилы и эозинофилы Т

Обозначения: ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ЗО — здравоохранение, ИМТ — индекс массы тела, КДБА — короткодействующие Р2-агонисты, ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФВД — функция внешнего дыхания.

стране и, что особенно важно, которые возможно определить в реальной клинической практике. За основу кластерного анализа были взяты ОФВр индекс массы тела (ИМТ), возраст дебюта БА, атопический статус, статус курения, использование ресурсов здравоохранения при обострении БА. К примеру, в кластерном анализе P. Haldar et al. учитывались атопия, тип воспаления в нижних дыхательных путях, вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ), контроль БА, пол, возраст дебюта БА и ИМТ, а анализ W.C. Moore et al. включал 34 характеристики заболевания [22, 23]. В оба этих исследования не включали курящих пациентов с БА, а лишь бывших курильщиков со стажем курения менее 10 пачек-лет. Вместе с тем курящие пациенты с БА далеко не редкость, и в нашей стране их доля составляет до 32%, причем среди лиц молодого возраста [25].

БА с выраженной обструкцией

Ранняя Курение атопическая (пачек-лет) БА

Тяжесть (плохая функция легких)

Рис. 2. Кластеры БА, выделенные в корейском исследовании (размер сферы отражает размер популяции больных, оказавшихся в данном кластере) [24].

Результаты более ранних исследований, проведенных в США и Европе, свидетельствуют о том, что распространенность курения среди лиц, страдающих БА, не отличается от таковой в общей популяции и составляет от 25 до 35% [26, 27]. За последние годы частота курения среди больных БА снизилась, особенно в США, но эта тенденция пока слабо выражена в нашей стране, поэтому фенотип БА курильщика по-прежнему актуален для отечественной клинической практики [28].

Вместе с тем фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к формированию фенотипа БА, тогда как именно знание этого механизма позволит разработать и проводить патогенетическую целевую терапию. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или так называемых эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии БА, особенно тяжелой [29]. Согласно определению G.P. Anderson, эндотип заболевания — это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [30]. Один эндо-тип БА может включать несколько фенотипов, и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. Попытка выделения и характеристики эндотипов БА была сделана в консенсусе PRACTALL (PRACTical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [31]. Авторы для определения эндотипов выбрали 7 параметров (клинические характеристики, биомаркеры, функция легких, генетические параметры, гистопатология, эпидемио-

i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

с очень поздним дебютом (женщины)

Детский Взрослый Взрослый

Рис. 3. Теоретическая группировка развивающихся фенотипов БА на основании различий между ТИ2-вы-сокой БА и не-ТИ2-БА [34].

логия и ответ на терапию). Каждый эндотип БА должен был удовлетворять по крайней мере 5 из 7 параметров. На основании этих условий было предложено выделять 6 эндотипов БА: аспири-новая БА; БА, ассоциированная с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (микозом); аллергическая БА у взрослых; свистящие хрипы у детей с высоким риском БА; поздняя БА с выраженной персистирующей эозинофилией; БА лыжников. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндоти-пов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологическо-го механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ эндотипов БА и совершенствованию патогенетической терапии.

Для изучения молекулярных эндотипов БА исследовали экспрессию генов основных суррогатных маркеров ИЛ-13/ИЛ-4 — цитокинов Т-хелперов 2-го типа (ТЪ2) воспаления (^СА1,

периостин и серпин В2) — эпителиальными клетками слизистой бронхов, которые получали с помощью бронхоскопии и биопсии слизистой бронхов у «наивных», т.е. не получающих противовоспалительной антиастматической терапии, больных легкой и среднетяжелой БА и у здоровых лиц (контрольная группа) [32, 33]. Было установлено, что примерно у половины больных БА имел место высокий уровень экспрессии этих генов, тогда как у остальных — такой же, как у здоровых субъектов.

При дальнейшем исследовании ИЛ-13 и ИЛ-5 с помощью количественной полимеразной цепной реакции подтвердилась гипотеза, что популяция больных БА гетерогенна: у части пациентов отмечалась высокая степень ТИ2-воспаления в слизистой, тогда как у других — низкая выраженность ТИ2-воспаления. В соответствии с этой концепцией S. Wenzel была предложена теоретическая группировка фенотипов БА (рис. 3) [34].

В основе аллергической БА, аспириновой БА, БА с доминированием бронхоспазма в ответ на

физическую нагрузку и поздней эозинофильной БА лежит преимущественно ТЪ2-воспаление, тогда как воспалительную основу БА, ассоциированной с ожирением, нейтрофильной БА курильщиков, малогранулоцитарной БА, обусловленной гладкомышечными клетками, и БА с очень поздним дебютом составляет не-^2-воспаление. Как, собственно, следует из названия фенотипов, это может быть нейтрофильное воспаление или малогранулоцитарное воспаление, в формировании которых роль цитокинов №2-профиля незначима.

Таким образом, БА характеризуется гетерогенностью и существованием многих различных фенотипов и эндотипов, некоторые из которых довольно просто определить в реальной клинической практике. К примеру, этиологические фенотипы БА, БА курильщика, БА, ассоциированная с ожирением, фенотип БА с частыми обострениями, как правило, не вызывают особых трудностей верификации, но вместе с тем определяют особенности терапии. Сложнее выявить биофенотипы БА или дифференцировать позднюю БА с малообратимой или фиксированной обструкцией бронхов от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Такой же сложной задачей является определение одновременного наличия БА и ХОБЛ у одного и того же пациента, так называемого «синдрома сочетания, или перекреста БА-ХОБЛ» (asthma-COPD overlap syndrome).

Возможности терапии с учетом фенотипа БА

Примерами давно и успешно используемых методов фенотипспецифической терапии БА служат элиминационные мероприятия в отношении специфического аллергена(ов) и аллергенспеци-фическая иммунотерапия (АСИТ), которые являются абсолютной прерогативой атопического фенотипа БА. Действительно, АСИТ может быть альтернативой длительной поддерживающей терапии ИГКС у пациентов с легкой персистиру-ющей атопической БА, особенно при сочетании с аллергическим ринитом. В трех метаанализах клинических исследований (КИ) эффективности подкожной АСИТ при БА — в 1995 г. (20 КИ), в 2003 г. (75 КИ) и в 2010 г. (88 КИ) было продемонстрировано уменьшение симптомов БА, сокращение потребности в бронхолитической терапии и значительное снижение специфической и неспецифической бронхиальной гиперреактивности (БГР) по сравнению с показателями группы плацебо [35-37]. В метаанализе 25 КИ по изучению сублингвальной АСИТ при БА (1706 пациентов) также была показана клиниче-

ская эффективность сублингвальной АСИТ при атопической БА [38].

Российские аллергологи-иммунологи традиционно успешно применяют подкожную АСИТ, а в последние годы сублингвальную АСИТ для лечения легкой, а иногда и среднетяжелой контролируемой атопической БА.

Анти-^Е-терапия (омализумаб, Ксолар) -еще один пример фенотипспецифического лечения. Больные, относящиеся к фенотипу тяжелой атопической БА, составляют от 40 до 50% всех больных тяжелой БА, и, по данным анализа W.C. Moore et al., этот фенотип развивается из легкой и среднетяжелой атопической БА [23, 39].

У пациентов, принадлежащих к этому фенотипу тяжелой БА, наблюдается широкий спектр сенсибилизации к аллергенам и, соответственно, кожных проб, высокий уровень IgE в крови и отягощенный семейный анамнез по БА. Именно эта БА является целевым фенотипом для анти-IgE-терапии в настоящее время [40]. В обзоре 8 плацебоконтролируемых исследований омали-зумаба, включавших больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА, отмечалось достоверное снижение частоты обострений и достижение лучшего контроля БА у пациентов, получавших препарат, в сравнении с плацебо [41].

Существует много исследований эффективности омализумаба, проведенных в условиях реальной клинической практики, которые были выполнены в разных странах мира, в том числе в нашей стране [42]. Во всех этих исследованиях отмечено, что омализумаб (Ксолар) является эффективным препаратом в терапии тяжелой и среднетяжелой аллергической (IgE-обуслов-ленной) БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС в комбинации с длительнодейству-ющими ß2-агонистами (ДДБА) или другими препаратами (антилейкотриеновые препараты, теофиллины), у детей (с 6 лет), подростков и взрослых. Омализумаб значимо снижает частоту обострений БА, редуцирует симптомы, уменьшает потребность в короткодействующих ß^™-нистах (КДБА), системных (пероральных) ГКС, улучшает контроль БА и повышает качество жизни больных.

Как известно, ИГКС являются самыми эффективными фармакологическими препаратами для длительного контроля БА и показаны для лечения персистирующих симптомов БА у всех пациентов, но также установлено, что наибольший эффект от лечения ИГКС наблюдается у пациентов с эозинофильной БА [16, 17]. Уменьшение интенсивности эозинофильного воспаления, оцениваемой по проценту эозинофилов в индуцированной мокроте, приводит к сокраще-

нию числа обострений БА в 3 раза большему, чем при традиционном (клинико-функциональном) мониторинге терапии БА [12]. Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране: беклометазона дипро-пионат, будесонид, флутиказона пропионат, ци-клесонид и мометазона фуроат. Два последних препарата (циклесонид и мометазона фуроат) являются наиболее современными ИГКС, обладающими высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности при персистиру-ющей БА разной степени тяжести [43, 44].

Особенность молекулы циклесонида (Альвес-ко, дозированный аэрозольный ингалятор) заключается в том, что она неактивна, т.е. является пролекарством и активируется в фармакологически активный метаболит — дезциклесонид -эстеразами легких, что позволяет избежать как локальных, так и системных побочных эффектов. Мометазона фуроат (Асманекс Твистхейлер) обладает самой высокой аффинностью к глюко-кортикоидному рецептору в сравнении с другими ИГКС, что обусловливает выраженный противовоспалительный эффект препарата при низкой свободной концентрации в плазме крови за счет 98% связывания с альбумином. Мометазона фуроат представлен в виде порошкового дозированного ингалятора, прост в применении, что делает препарат привлекательным для пациентов, испытывающих трудности с использованием дозированных аэрозольных ингаляторов. Фармакологические и фармакокинетические свойства мометазона фуроата и циклесонида позволяют применять эти препараты однократно, особенно в диапазоне низких/средних доз, что повышает приверженность пациентов к лечению и способствует достижению и поддержанию контроля над заболеванием [45].

Два года назад было выполнено обширное исследование, включавшее 995 взрослых пациентов с легкой и среднетяжелой БА, в котором методом индуцированной мокроты определяли частоту неэозинофильного воспаления у больных БА [46]. Эозинофильный тип воспаления (>2% эозинофилов) был установлен у 36% ИГКС-«наивных» пациентов и у 17% больных, получавших ИГКС, причем при повторных, серийных исследованиях у 22% больных отмечалась персистирующая эозинофилия, у 31% — интермиттирующая и у 47% — неэозино-фильный тип воспаления. Авторы заключают, что примерно у половины пациентов с легкой и среднетяжелой БА имеют место неэозинофиль-ный биофенотип БА и субоптимальный ответ на ИГКС. Подтверждением данного заключения служат результаты, полученные в исследовании

P.G. Woodruff et al., которое уже частично обсуждалось выше [32]. В этом исследовании после генетического анализа и определения уровня ци-токинов ТЪ2-профиля пациентам была назначена терапия ИГКС (флутиказона пропионат 500 мкг 2 раза в день на протяжении 8 нед). Значимый ответ на лечение, оцениваемый по приросту ОФВ1, наблюдался через 4 и 8 нед терапии у пациентов с высокой активностью ТИ2-воспаления в слизистой, эозинофилией крови и жидкости брон-хоальвеолярного лаважа. В то же время у 48% пациентов с низким ТИ2-профилем воспаления ответ на флутиказона пропионат (в отношении прироста ОФВ1) был таким же, как на плацебо. К формированию не эозинофильного, а скорее нейтрофильного воспаления при БА может помимо курения приводить и сопутствующее ожирение, отмечен нейтрофильный тип воспаления у женщин с поздней менопаузальной БА [47-49].

Таким образом, существует несколько фенотипов БА, при которых с большой вероятностью будет иметь место сниженный ответ на монотерапию ИГКС: БА курильщика; БА в сочетании с ожирением; синдром БА—ХОБЛ; поздняя ме-нопаузальная БА у женщин. Для этих пациентов лучшей стратегией длительной терапии БА является назначение комбинированных препаратов ИГКС и ДДБА или, в качестве альтернативы, ИГКС + антилейкотриеновые препараты (последние представлены на отечественном рынке только антагонистами лейкотриеновых рецепторов). Ингаляционные ГКС и ДДБА обладают спаринговыми эффектами, приводящими к выраженному редуцированию воспаления в дыхательных путях, снижению БГР и, возможно, ремоделирования бронхиальной стенки, уменьшению симптомов и потребности в КДБА, увеличению функции легких, сокращению числа обострений и риска смертельного исхода БА [50].

В итоге комбинации ИГКС и ДДБА позволяют достичь контроля БА у большего количества больных при меньшей дозе ИГКС, улучшают качество жизни и способствуют более высокой приверженности лечению [1].

Еще один важный фенотип с точки зрения исхода заболевания — БА с частыми обострениями. Частые обострения у больных БА связаны с более выраженным снижением функции легких, а тяжелые обострения, кроме того, с риском смертельного исхода [51, 52]. В исследовании T.R. Bai et al. оценивали функцию легких и частоту обострений у 93 взрослых больных средне-тяжелой и тяжелой БА на протяжении 11 лет [51]. Как показали результаты исследования, у пациентов с частыми обострениями БА отмечались более низкая функция легких и ускорен-

80 70 60 50 40 30 20 10 О

МФ/ФОР Мометазона Формотерола Плацебо 100/5 мкг фуроат фумарат (п = 196) (п = 191) 100 мкг 5 мкг _(п = 192) (п = 202)_

Рис. 4. Количество пациентов, у которых отсутствовали тяжелые обострения БА на фоне терапии (все исследуемые препараты применяли по 2 ингаляции 2 раза в день) [54].

источник