Клетки мишени при бронхиальной астме

Часто ставится вопрос о безопасности провокационных проб. Их всегда должна осуществлять бригада, имеющая достаточный методический опыт и полностью знакомая с вероятной чувствительностью данного индивида. Тесты можно ставить только при адекватных респираторных резервах. Когда ото возможно, следует поставить предварительную провокационную пробу, пользуясь дозой, значительно меньшей, чем при естественном контакте. Подробно эти ингаляционные методы рассматривают Davies (1974) и МсАllen (1961).

Медленное повышение дозы антигена вызывает возражения, так как если на это затрачивается слишком длительное время, то можно вызвать трансбронхиальную сенсибилизацию, которая отсутствовала до начала тестов. Если полную серию тестов можно без риска завершить примерно за 1 нед, то, вероятно, опасность подобной сенсибилизации невелика.

Тесты должны всегда проводиться под наблюдением квалифицированного врача, и следует не только иметь под рукой, но и уже набрать в шприцы для немедленного применения полный набор реанимационных агентов, включая адреналин, аминофиллин, гидрокортизон.

При этих мерах предосторожности бронхиальные провокационные тесты, насколько это известно по данным литературы, вполне безопасны, однако все же врач должен решить вопрос о целесообразности тестов, учитывая интересы своего больного, и точно знать, что именно он хочет установить при помощи тестов. Он должен быть также уверен в том, что производит все определения, которые именно и требуются для получения этой информации.

Не существует единого определения слова «астма» [Porter, 1971]. Здесь мы будем пользоваться функциональным определением, так как из этого определения врачу будет понятно, что астма является «состоянием» дыхательных путей, а не болезнью и в качестве динамического обратимого состояния поддается лечению. Следовательно, мы определяем астму как состояние, характеризующееся частичной обструкцией дыхательных путей, обратимой со временем спонтанно или благодаря лечению. В этом определении нет никаких указаний на этиологию или какие-либо генетические или другие характеристики организма.

Оно не определяет также механизма иммунологического, фармакологического или нейрологического. Мы в своем определении избегаем всех этих уточнений ввиду того, что пусковые факторы при астме многочисленны так же, как различны механизмы индукции и реакции органа-мишени [Turner-Warwick, 1972].

Сужение просвета бронхов может быть следствием любого из следующих факторов или их сочетания: сокращения бронхиальных гладких мышц, отека бронхиальной слизистой оболочки, закупорки отделяемым и в особых условиях — спадения бронхиальных стенок. Все эти явления обратимы. При помощи анатомических и физиологических методов, позволяющих отдифференцировать большие и малые воздухоносные пути, исследовались размеры дыхательных путей при астматическом ответе, и важно знать, что могут быть Поражены дыхательные пути различного размера [Hogg et al., 1968].

Сопротивление дыхательных путей в основном определяется «большими» путями, т. е. размером не менее 2 мм [Macklem, Mead, 1968], и когда сопротивление, измеренное, например, по максимальной скорости выдоха или объему форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), снижено, то следует предположить, что калибр больших воздухоносных путей изменился. Наряду с этим уменьшение скорости воздушного потока при низком легочном объеме к концу выдоха (если скорость потока при высоком легочном объеме относительно нормальна) указывает па сужение малых воздухоносных путей, т. е. размером меньше 2 мм. Оба эти явления можно обнаружить у больных астмой, особенно если обратиться к кривым объема воздушного потока (подробные объяснения см. Murray, 1976).

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему: Нарушения апоптоза клеток-мишеней при различных вариантах бронхиальной астмы

1.1. Апоптоз, его роль в организме и регуляция.

1.2. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме.

1.3. Изучение функциональной активности лимфоцитов на основе оценки активности ядрышковых организаторов.

1.4. Цитоскелет и поверхностная архитектоника эриторцитов.

1.5. Роль дисфункции эндотелия в развитии аллергического воспаления

1.6. Роль эпителия дыхательных путей в развитии аллергического воспаления

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2.1. Исследование экспрессии CD95/Fas/APO-l рецепторов на лимфоцитах периферической крови.

2.2.2. Определение экспрессии фосфатидилсерина на лимфоцитах периферической крови с помощью Annexin V-FITC/PI окрашивания.

2.2.3. Определение активности каспазы 3 в лимфоцитах периферической крови

2.2.4. Оценка морфологических признаков спонтанного и индуцированного дексаметазоном, адреналином, пероксидом водорода апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови с помощью суправитального флюо-рохромирования акридиновым оранжевым.

2.2.5. Серебрение ядрышек лимфоцитов периферической крови.

2.2.6. Исследование поверхностной архитектоники эритроцитов в условиях модулирующего влияния адреналином, фитогемагглютинином, экзогенным циклическим аденозинмонофосфатом.

2.2.7. Метод определения циркулирующих в крови десквамированных эндо-телиоцитов.

2.2.8. Определение экспрессии Вс1-2, Вах, активности каспазы 3 в бронхиальных эпителиальных клетках методом иммуногистохимического исследования

2.3. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Характеристика Fas-опосредованного апоптоза по активности спонтанной экспрессии CD95/Fas/APO-l рецепторов на лимфоцитах периферической крови.

3.2. Результаты исследования апоптоза лимфоцитов периферической крови с помощью Annexin V-FITC/PI окрашивания.

3.3. Характеристика апоптоза лимфоцитов периферической крови на основе оценки активности эффекторной каспазы 3.

3.4. Результаты исследования апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови методом суправитального флюорохромирования акридиновым оранжевым.

3.5. Оценка активности ядрышковых организаторов лимфоцитов периферической крови.

3.6. Характеристика адренореактивной, ФГА-реактивной и цАМФ-реактив-ной систем на основе оценки поверхностной архитектоники эритроцитов

3.7. Исследование эндотелиальной дисфункции на основе оценки количества циркулирующих эндотелиальных клеток.

3.8. Оценка активности генов-регуляторов апоптоза по экспрессии Вс1-2, Вах, активности каспазы 3 в бронхиальных эпителиальных клетках у больных бронхиальной астмой.

Бронхиальная астма (БА) является одной из важнейших проблем пульмонологии, что связано со значительной распространенностью заболевания, причем результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, к сожалению, об увеличении заболеваемости (Чучалин А.Г., 1997; Илькович М.М., Игнатьев В.А., 2002; Симаненков В.И., 2002). Вызывает обоснованную тревогу большой процент инвалидности, включая смертность больных бронхиальной астмой, а также размеры экономического ущерба, связанного с заболеваемостью бронхиальной астмой (Федосеев Г.Б., 2001).

Повышение эффективности лечения и профилактики бронхиальной астмы связывается с необходимостью глубокого знания патогенетических особенностей заболевания. При этом центральным дефектом, составляющим основу патогенеза, как предполагают (Минеев В.Н. и др., 2003), является изменение функций клеточного мембрано-рецепторного аппарата. Это вполне естественно, ибо каждая клетка находится под постоянным воздействием потока разнообразных информационных сигналов (аллергенов, микроорганизмов, гормонов, биологически активных веществ).

К настоящему времени патогенез бронхиальной астмы и атопии в целом становится все более и более понятным, однако понимание этиологии бронхиальной астмы во многом еще остается неполным, несмотря на прогресс, достигнутый в области генетических исследований этого заболевания (Трофимов В.И., 1998). Одним из важных ген-регулируемых процессов является апоптоз. Актуальность исследования апоптоза обусловлена прежде всего тем, что этот процесс тесно связан с целым рядом тех сигнал-проводящих систем (аденилатциклазная, фосфоинозитидная и др.), изменение которых имеет большое патогенетическое значение для бронхиальной астмы. Кроме того, сигналы, ингибирующие и, напротив, индуцирующие апоптоз, являются ключевыми в патогенезе заболевания (интерлейкины, интерфероны, глю-кокортикостероиды, внеклеточный матрикс и т.д.).

Нельзя не сказать, что разрабатываемая нами концепция недодифференцировки, выдвинутая С.С. Жихаревым (1984), которая связывает развитие атопии с онтогенетической незрелостью клеток, несомненно, нуждается в той доказательности (морфологической, биохимической и прочей), которая может быть предоставлена исследованиями феномена апоптоза, хотя и в исследованиях механизмов апоптоза и его роли при различных заболеваниях остается много неясного.

Динамика развития бронхиальной астмы от этапа врожденных или приобретенных биологических дефектов (Федосеев Г.Б., 2001) до этапа присоединения атеросклероза и связанных с ним заболеваний, когда БА «уходит» на второй план (Батагов С.Я., 1999; Федосеев Г.Б., 2001), диктует необходимость рассмотрения данного заболевания в рамках единого континуума формирования бронхиальной астмы.

Выявить особенности апоптоза клеток-мишеней в патогенетическом и клиническом аспектах при бронхиальной астме и установить связь нарушений апоптоза с особенностями и выраженностью воспалительного процесса и ремоделирования в бронхах у больных бронхиальной астмой.

Основные задачи исследования

1. Исследовать особенности спонтанного апоптоза лимфоцитов периферической крови на основе оценки уровня экспрессии CD95/Fas/APO-l рецепторов и фосфатидилсерина, а также оценки активности каспазы 3 у больных с различными вариантами бронхиальной астмы.

2. Изучить особенности спонтанного и индуцированного дексамета-зоном, адреналином, пероксидом водорода апоптоза мононуклеаров и грану-лоцитов периферической крови у больных с различными вариантами бронхиальной астмы.

3. Дать характеристику воспалительного процесса и ремоделирования бронхов, а также оценить особенности регуляции апоптоза бронхиальных эпителиальных клеток у больных бронхиальной астмой на основе оценки активности генов-регуляторов апоптоза Вс1-2, Вах, каспазы 3.

4. Исследовать активность ядрышковых организаторов в лимфоцитах периферической крови у больных бронхиальной астмой.

5. Оценить особенности адренореактивной, фитогемагглютинин(ФГА)-реактивной и цАМФ-реактивной систем эритроцитов на основе оценки их поверхностной архитектоники у больных бронхиальной астмой.

6. Исследовать уровень циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов у больных бронхиальной астмой.

7. Охарактеризовать континуум развития бронхиальной астмы с этапа внелегочных проявлений аллергии до этапа присоединения заболеваний, связанных с атеросклерозом, на основе изучения апоптоза клеток-мишеней, активности ядрышковых организаторов, поверхностной архитектоники эритроцитов и циркулирующих эндотелиоцитов.

Впервые проведено комплексное исследование спонтанного апоптоза клеток-мишеней — мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови, эпителиоцитов бронхов — у больных аллергической (АБА), неаллергической (НАБА) бронхиальной астмой и у больных, получающих системные глюкокортикостероиды (сГКС), и показана патогенетическая значимость нарушений апоптоза в персистенции воспаления.

Впервые проведено исследование индуцированного дексаметазоном, адреналином, пероксидом водорода апоптоза лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови у больных с разными вариантами бронхиальной астмы.

Впервые проведено сопоставление апоптоза в клетках периферической крови и в органе-мишени — бронхах — у больных бронхиальной астмой и выявлена универсальность механизмов регуляции процесса апоптоза, а также показана взаимосвязь апоптоза клеток-мишеней с особенностями ремодели-рования бронхов.

Впервые проведено исследование спонтанного апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови у больных с внелегочными проявлениями аллергии и проведено сопоставление активности ядрышковых организаторов лимфоцитов с процессом апоптоза.

Впервые показаны особенности эндотелиальной дисфункции у больных с различными вариантами бронхиальной астмы и у больных с внелегочными проявлениям аллергии (BJIA).

Впервые исследованы особенности поверхностной архитектоники эритроцитов в условиях модулирующего влияния ФГА и экзогенного цАМФ у больных бронхиальной астмой.

Впервые выявлены особенности спонтанного и индуцированного апоптоза клеток периферической крови, активности ядрышковых организаторов, поверхностной архитектоники эритроцитов у больных с атеросклерозом (ИБС, гипертонической болезнью) и показано влияние атеросклероза на характер изменений исследуемых процессов у больных бронхиальной астмой.

Впервые охарактеризован континуум развития бронхиальной астмы с этапа внелегочных проявлений аллергии до этапа присоединения заболеваний, связанных с атеросклерозом, и выявлены альтернативные феномены, связанные с апоптозом клеток-мишеней, активностью ядрышковых организаторов, уровнем циркулирующих эндотелиоцитов.

Практическая ценность работы

Разработан простой, но достаточно информативный в отношении клинических особенностей бронхиальной астмы подход к оценке апоптоза клеток периферической крови на основе суправитального флюорохромирования акридиновым оранжевым, что позволяет рекомендовать его для применения в клинической практике как аллергологам, так и пульмонологам.

Выявленные особенности апоптоза клеток-мишеней, активности ядрышковых организаторов лимфоцитов, уровня циркулирующих эндотелиоцитов могут быть рекомендованы для дифференциальной диагностики вариантов бронхиальной астмы.

Выявленные маркерные для атопического состояния особенности спонтанного и индуцированного апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови, а также особенности, характеризующие активность ядрышковых организаторов и уровень циркулирующих эндотелиоцитов, позволяют диагностировать атопическое состояние не только на этапе клинических проявлений бронхиальной астмы, но и на доклиническом этапе.

Положения, выносимые на защиту

1. Для бронхиальной астмы характерны изменения спонтанного и индуцированного- апоптоза клеток-мишеней, зависящие от варианта заболевания. Характерной особенностью аллергической бронхиальной астмы являлось торможение спонтанного апоптоза клеток-мишеней, что прослеживается на разных этапах программированной клеточной гибели. При этом как моно-нуклеары, так и гранулоциты больных аллергической бронхиальной астмой отличались высокой чувствительностью к агентам, используемым для- индукции апоптоза (дексаметазону, адреналину, пероксиду водорода). Клетки-мишени больных неаллергической бронхиальной астмой характеризовались повышением спонтанного апоптоза. У больных бронхиальной астмой, получающих системные глюкокортикостероиды, наблюдалась наиболее выраженная активация разных этапов спонтанного апоптоза лимфоцитов, кроме этого, мононуклеары и гранулоциты периферической крови данной группы больных характеризовались низкой чувствительностью к апоптогенным.стимулам.

2. У больных бронхиальной астмой выявлены особенности регуляции апоптоза бронхиальных эпителиальных клеток, зависящие от варианта заболевания. Больные аллергической бронхиальной астмой характеризовались повышением экспрессии Вс1-2 и снижением экспрессии Вах в эпителиальных клетках бронхов по сравнению с больными неаллергической бронхиальной астмой и больными, получающими системные глюкокортикостероиды. Наиболее частыми признаками ремоделирования бронхов у больных аллергической бронхиальной астмой являлись шеддинг эпителия, утолщение и ги-алинизация базальной мембраны; особенностью воспаления являлась лимфо-цитарно-эозинофильная инфильтрация ткани бронхов. При гистологическом исследовании биоптатов бронхов у больных неаллергической бронхиальной астмой чаще выявлялись признаки метаплазии эпителия, коррелирующие с активностью каспазы 3 в эпителии бронхов.

3. Торможение апоптоза у больных аллергической бронхиальной астмой, характеризующееся снижением экспрессии CD95/Fas/APO-l рецепторов и фосфатидилсерина на поверхности лимфоцитов, а также снижением активности эффекторной каспазы 3, тесно связано со степенью эозинофиль-ной и лимфоцитарной инфильтрации стенки бронхов, что указывает на роль нарушений апоптоза в персистенции аллергического воспаления. Кроме этого, устойчивость к апоптозу мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови коррелирует с показателями бронхиальной проходимости.

4. У больных с внелегочными проявлениями аллергии обнаружены изменения спонтанного и индуцированного апоптоза клеток периферической крови, характерные для больных аллергической бронхиальной астмой. Данная группа больных характеризовалась повышенной устойчивостью к спонтанному апоптозу, при этом клетки-мишени больных с внелегочными проявлениями аллергии отличались высокой чувствительностью к агентам, используемым для индукции апоптоза.

5. Больные аллергической и неаллергической бронхиальной астмой, а также больные с внелегочными проявлениями аллергии, характеризовались повышением активности ядрышковых организаторов в лимфоцитах периферической крови, что коррелирует с показателями апоптоза. Активность ядрышковых организаторов лимфоцитов больных, получающих системные глюкокортикостероиды, снижена, что заключается в снижении количества аргентофильных гранул в лимфоцитах.

6. При характеристике континуума развития бронхиальной астмы с этапа внелегочных проявлений аллергии до этапа присоединения заболеваний, связанных с атеросклерозом, четко прослеживается наличие альтернативных феноменов, характеризующих апоптоз клеток периферической крови, активность ядрышковых организаторов, уровень циркулирующих эндоте-лиоцитов. Больные с внелегочными проявлениям аллергии характеризуются торможением апоптоза клеток-мишеней, повышением активности ядрышковых организаторов лимфоцитов и повышением уровня десквамированных эндотелиоцитов. На этапе присоединения атеросклероза и его клинических проявлений в виде ИБС, гипертонической болезни у больных бронхиальной астмой происходят активация процесса апоптоза, существенное нарастание уровня десквамированных эндотелиоцитов и снижение активности ядрыш-ковых организаторов лимфоцитов периферической крови, коррелирующие с нарастанием апоптоза.

Реализация и апробация работы

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова, городского Аллергологического Центра.

Материалы диссертации докладывались на научной конференции «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (М., 1998); на 9-м и 13-м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (М., 1999; СПб, 2003); на Международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения A.M. Уголева (СПб, 2001); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии», посвященной 100-летию кафедры госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (СПб, 2001); на VII Всероссийском форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2004); на IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. акад. И.П. Павлова РАН (СПб, 2005); на 12-м, 13-м, 15-м конгрессах Европейского Респираторного Общества (Stockholm, 2002; Vienna, 2003; Copenhagen, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 38 печатных работ. Из них 15 статей, 9 работ в зарубежной литературе; 1 патент на изобретение.

По результатам Санкт-Петербургского конкурса грантов для молодых кандидатов наук, проводимого Министерством образования РФ, Российской Академией наук и Администрацией Санкт-Петербурга, конкурсный проект «Проблемы мембрано-рецепторных нарушений при донозологической диагностике бронхиальной астмы» стал победителем конкурса 2001 года. Шифр гранта: М01-4.0П-22.

источник

Нарушения апоптоза клеток-мишеней при различных вариантах бронхиальной астмы Нестерович Ирина Ивановна

Данный автореферат диссертации должен поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

240 руб. | 75 грн. | 3,75 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Автореферат — 240 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Нестерович Ирина Ивановна. Нарушения апоптоза клеток-мишеней при различных вариантах бронхиальной астмы : диссертация . доктора медицинских наук : 14.00.43 / Нестерович Ирина Ивановна; [Место защиты: ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет»].- Санкт-Петербург, 2005.- 292 с.: ил.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14

Апоптоз, его роль в организме и регуляция 14

Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме 27

Изучение функциональной активности лимфоцитов на основе оценки активности ядрышковых организаторов 39

Цитоскелет и поверхностная архитектоника эриторцитов 48

Роль дисфункции эндотелия в развитии аллергического воспаления . 57

Роль эпителия дыхательных путей в развитии аллергического воспаления 68

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 77

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 77

Исследование экспрессии СБ95/Ра8/АРО-1 рецепторов на лимфоцитах периферической крови 100

Определение экспрессии фосфатидилсерина на лимфоцитах периферической крови с помощью Аппехт У-ИТС/Р1 окрашивания 102

Определение активности каспазы 3 в лимфоцитах периферической крови 103

Оценка морфологических признаков спонтанного и индуцированного дексаметазоном, адреналином, пероксидом водорода апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови с помощью суправитального флюо- рохромирования акридиновым оранжевым 104

Серебрение ядрышек лимфоцитов периферической крови 105

Исследование поверхностной архитектоники эритроцитов в условиях модулирующего влияния адреналином, фитогемагглютинином, экзогенным циклическим аденозинмонофосфатом 106

Метод определения циркулирующих в крови десквамированных эндо- телиоцитов 108

Определение экспрессии Вс1-2, Вах, активности каспазы 3 в бронхиальных эпителиальных клетках методом иммуногистохимического исследования 109 2.3. Методы статистической обработки 111

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 113

Характеристика Fas-опосредованного апоптоза по активности спонтанной экспрессии CD95/Fas/APO-l рецепторов на лимфоцитах периферической крови 113

Результаты исследования апоптоза лимфоцитов периферической крови с помощью Annexin V-FITC/PI окрашивания 122

Характеристика апоптоза лимфоцитов периферической крови на основе оценки активности эффекторной каспазы 3 136

Результаты исследования апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови методом суправитального флюорохромирования акридиновым оранжевым 150

Оценка активности ядрышковых организаторов лимфоцитов периферической крови 173

Характеристика адренореактивной, ФГА-реактивной и цАМФ-реактив- ной систем на основе оценки поверхностной архитектоники эритроцитов 184

Исследование эндотелиальной дисфункции на основе оценки количества циркулирующих эндотелиальных клеток 198

Оценка активности генов-регуляторов апоптоза по экспрессии Вс1-2, Вах, активности каспазы 3 в бронхиальных эпителиальных клетках у больных

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 224

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 261

МАЛТ ванная со слизистыми

МОС 50 50% ФЖЕЛ МОС 75 75% ФЖЕЛ НАБА ООЛ ОФВ1 кунду ПКА ПКГ ПКС ПОЛ ПОС РНК

Аллергическая бронхиальная астма Антигенпрезентирующие клетки Активные формы кислорода Бронхиальная астма Биологически активные вещества Бронхоальвеолярный лаваж Глюкокортикостероиды Дезоксирибонуклеиновая кислота Жизненная емкость легких Ингаляционные глюкокортикостероиды Системные глюкокортикостероиды Липопротеиды высокой плотности Липопротеиды низкой плотности Липопротеиды очень низкой плотности Липополисахарид

Мукозно-ассоциированная ткань, ассоцииро-

Максимальная объемная скорость выдоха при

Неаллергическая бронхиальная астма Остаточный объем легких

Объем форсированного выдоха за первую се- Протеинкиназа А

Программированная клеточная гибель Протеинкиназа С Перекисное окисление липидов Пиковая объемная скорость выдоха Рибонуклеиновая кислота

Е-селектин Раэ рецептор Раэ лиганд

Ag-гpaнyлы Аргентофильные гранулы

СЗа, С5а Анафилотоксины, компоненты комплемента,

активированные третий и пятый компоненты комплемента

фагальный хемотаксический фактор

NEP Нейтральная эндопептидаза

PCNA Антиген, связанный с пролиферацией

(Proliferating cell nuclear antigen)

RANTES Цитокин из семейства интерлейкина 8 молекула,

появляющаяся при активации и экспрессируемая Т-лимфоцитами (Regulation upon activation, novel T-cell expressed and presumably secreted)

Raw Удельное бронхиальное сопротивление

sFas Растворимая форма Fas рецептора

Sgaw Удельная проводимость бронхов

TGF(P) Трансформирующий фактор роста ((3)

TNF (а, (3) Фактор некроза опухолей (а, (3)

VLA «Очень» поздний антиген (Very late antigen)

К настоящему времени патогенез бронхиальной астмы и атопии в целом становится все более и более понятным, однако понимание этиологии бронхиальной астмы во многом еще остается неполным, несмотря на прогресс, достигнутый в области генетических исследований этого заболевания (Трофимов В.И., 1998). Одним из важных ген-регулируемых процессов является апоптоз. Актуальность исследования апоптоза обусловлена прежде всего тем, что этот процесс тесно связан с целым рядом тех сигнал-проводящих систем (аденилатциклазная, фосфоинозитидная и др.), изменение которых имеет большое патогенетическое значение для бронхиальной астмы. Кроме того, сигналы, ингибирующие и, напротив, индуцирующие апоптоз, являются ключевыми в патогенезе заболевания (интерлейкины, интерфероны, глю- кокортикостероиды, внеклеточный матрикс и т.д.).

Нельзя не сказать, что разрабатываемая нами концепция недодифферен- цировки, выдвинутая С.С. Жихаревым (1984), которая связывает развитие атопии с онтогенетической незрелостью клеток, несомненно, нуждается в той доказательности (морфологической, биохимической и прочей), которая может быть предоставлена исследованиями феномена апоптоза, хотя и в исследованиях механизмов апоптоза и его роли при различных заболеваниях остается много неясного.

Основные задачи исследования

Исследовать особенности спонтанного апоптоза лимфоцитов периферической крови на основе оценки уровня экспрессии С095/Ра8/АР0-1 рецепторов и фосфатидилсерина, а также оценки активности каспазы 3 у больных с различными вариантами бронхиальной астмы.

Изучить особенности спонтанного и индуцированного дексамета- зоном, адреналином, пероксидом водорода апоптоза мононуклеаров и грану- лоцитов периферической крови у больных с различными вариантами бронхиальной астмы.

Дать характеристику воспалительного процесса и ремоделирования бронхов, а также оценить особенности регуляции апоптоза бронхиальных эпителиальных клеток у больных бронхиальной астмой на основе оценки

активности генов-регуляторов апоптоза Вс1-2, Вах, каспазы 3.

Исследовать активность ядрышковых организаторов в лимфоцитах периферической крови у больных бронхиальной астмой.

Оценить особенности адренореактивной, фитогемагглютинин(ФГА)-реактивной и цАМФ-реактивной систем эритроцитов на основе оценки их поверхностной архитектоники у больных бронхиальной астмой.

Исследовать уровень циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов у больных бронхиальной астмой.

Охарактеризовать континуум развития бронхиальной астмы с этапа внелегочных проявлений аллергии до этапа присоединения заболеваний, связанных с атеросклерозом, на основе изучения апоптоза клеток-мишеней, активности ядрышковых организаторов, поверхностной архитектоники эритроцитов и циркулирующих эндотелиоцитов.

Впервые проведено комплексное исследование спонтанного апоптоза клеток-мишеней — мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови, эпителиоцитов бронхов — у больных аллергической (АБА), неаллергической (НАБА) бронхиальной астмой и у больных, получающих системные глюко- кортикостероиды (сГКС), и показана патогенетическая значимость нарушений апоптоза в персистенции воспаления.

Читайте также: Астма боль под лопаткой

Впервые показаны особенности эндотелиальной дисфункции у больных с различными вариантами бронхиальной астмы и у больных с внелегочными проявлениям аллергии (ВЛА).

Практическая ценность работы

Выявленные маркерные для атопического состояния особенности спонтанного и индуцированного апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови, а также особенности, характеризующие активность ядрыш- ковых организаторов и уровень циркулирующих эндотелиоцитов, позволяют диагностировать атопическое состояние не только на этапе клинических проявлений бронхиальной астмы, но и на доклиническом этапе.

Положения, выносимые на защиту

Для бронхиальной астмы характерны изменения спонтанного и индуцированного — апоптоза клеток-мишеней, зависящие от варианта заболевания. Характерной особенностью аллергической бронхиальной астмы являлось торможение спонтанного апоптоза клеток-мишеней, что прослеживается на разных этапах программированной клеточной гибели. При этом как моно- нуклеары, так и гранулоциты больных аллергической бронхиальной астмой отличались высокой чувствительностью к агентам, используемым для- индукции апоптоза (дексаметазону, адреналину, пероксиду водорода). Клетки- мишени больных неаллергической бронхиальной астмой характеризовались повышением спонтанного апоптоза. У больных бронхиальной астмой, получающих системные глюкокортикостероиды, наблюдалась наиболее выраженная активация разных этапов спонтанного апоптоза лимфоцитов, кроме этого, мононуклеары и гранулоциты периферической крови данной группы больных характеризовались низкой чувствительностью к апоптогенным.стимулам.

У больных бронхиальной астмой выявлены особенности регуляции апоптоза бронхиальных эпителиальных клеток, зависящие от варианта заболевания. Больные аллергической бронхиальной астмой характеризовались повышением экспрессии Вс1-2 и снижением экспрессии Вах в эпителиальных клетках бронхов по сравнению с больными неаллергической бронхиальной астмой и больными, получающими системные глюкокортикостероиды. Наиболее частыми признаками ремоделирования бронхов у больных аллергической бронхиальной астмой являлись шеддинг эпителия, утолщение и ги- алинизация базальной мембраны; особенностью воспаления являлась лимфо- цитарно-эозинофильная инфильтрация ткани бронхов. При гистологическом исследовании биоптатов бронхов у больных неаллергической бронхиальной астмой чаще выявлялись признаки метаплазии эпителия, коррелирующие с активностью каспазы 3 в эпителии бронхов.

Торможение апоптоза у больных аллергической бронхиальной астмой, характеризующееся снижением экспрессии С095/Раз/АР0-1 рецепторов и фосфатидилсерина на поверхности лимфоцитов, а также снижением активности эффекторной каспазы 3, тесно связано со степенью эозинофиль- ной и лимфоцитарной инфильтрации стенки бронхов, что указывает на роль нарушений апоптоза в персистенции аллергического воспаления. Кроме этого, устойчивость к апоптозу мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови коррелирует с показателями бронхиальной проходимости.

У больных с внелегочными проявлениями аллергии обнаружены изменения спонтанного и индуцированного апоптоза клеток периферической крови, характерные для больных аллергической бронхиальной астмой. Данная группа больных характеризовалась повышенной устойчивостью к спонтанному апоптозу, при этом клетки-мишени больных с внелегочными проявлениями аллергии отличались высокой чувствительностью к агентам, используемым для индукции апоптоза.

Больные аллергической и неаллергической бронхиальной астмой, а также больные с внелегочными проявлениями аллергии, характеризовались повышением активности ядрышковых организаторов в лимфоцитах периферической крови, что коррелирует с показателями апоптоза. Активность ядрышковых организаторов лимфоцитов больных, получающих системные глюкокортикостероиды, снижена, что заключается в снижении количества аргентофильных гранул в лимфоцитах.

При характеристике континуума развития бронхиальной астмы с этапа внелегочных проявлений аллергии до этапа присоединения заболеваний, связанных с атеросклерозом, четко прослеживается наличие альтернативных феноменов, характеризующих апоптоз клеток периферической крови, активность ядрышковых организаторов, уровень циркулирующих эндоте- лиоцитов. Больные с внелегочными проявлениям аллергии характеризуются торможением апоптоза клеток-мишеней, повышением активности ядрышковых организаторов лимфоцитов и повышением уровня десквамированных эндотелиоцитов. На этапе присоединения атеросклероза и его клинических проявлений в виде ИБС, гипертонической болезни у больных бронхиальной астмой происходят активация процесса апоптоза, существенное нарастание уровня десквамированных эндотелиоцитов и снижение активности ядрыш- ковых организаторов лимфоцитов периферической крови, коррелирующие с нарастанием апоптоза.

Реализация и апробация работы

источник

Согласно современным представлениям морфологической основой бронхиальной астмы является хроническое воспаление бронхиальной стенки с повышением количества активированных эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов, утолщением базальной мембраны и последующим развитием субэпителиального фиброза. Вследствие этих воспалительных изменений развивается гиперреактивность бронхов и бронхообструктивный синдром.

Развитие аллергической (атопической, иммунологической) бронхиальной астмы обусловлено аллергической реакцией I типа (немедленной аллергической реакцией) по Gell и Coombs, в которой принимают участие IgE и IgG,. Этому процессу способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов.

В патогенезе аллергической бронхиальной астмы выделяют 4 фазы: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую и условнорефлекгорную.

В иммунологической фазе под влиянием аллергена В-лимфоциты секретируют специфические антитела, относящиеся преимущественно к классу IgE (реагиновые антитела). Происходит это следующим образом.

Поступивший в дыхательные пути аллерген захватывается макрофагом, перерабатывается (расщепляется на фрагменты), связывается с гликопротеинами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA) и транспортируется к клеточной поверхности макрофага. Описанные события получили название процессинга. Далее комплекс «антиген+молекулы HLA класса II» представляется (презентируется) Т-лимфоцитам-хелперам (аллергоспецифичным). После этого активируется субпопуляция Т-хелперов (Тh2), которая продуцирует ряд цитокинов, участвующих в осуществлении аллергической реакции I типа:

интерлейкины 4, 5, 6 стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, переключают синтез иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE и IgG4;
интерлейкин-5 и ГМ-СФ (гранулоцитарный макрофагальный стимулирующий фактор) — активирует эозинофилы.

Активация субпопуляции Th2 и выделение указанных цитокинов приводит к активации и синтезу В-лимфоцитами IgE и IgG4, активации и дифференциации тучных клеток и эозинофилов.

Образовавшиеся IgE и IgG4 фиксируются на поверхности клеток-мишеней аллергии I (тучных клетках и базофилах) и II порядка (эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах) с помощью клеточных Fc-рецепторов. Основное количество тучных клеток и базофилов находится в подслизистом слое. При стимуляции аллергеном количество их возрастает в 10 раз.

Наряду с активацией Тh2 тормозится функция субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов — Тh. Как известно, основная функция Тh — развитие замедленной гиперчувствительности (IV типа аллергической реакции по Gell и Coombs). Thl-лимфоциты секретируют гамма-интерферон, который тормозит синтез реагинов (IgE) В-лимфоцитами.

Иммунохимическая (патохимическая) стадия характеризуется тем, что при повторном поступлении аллергена в организм больного происходит его взаимодействие с антителами-реагинами (в первую очередь IgE) на поверхности клеток-мишеней аллергии. При этом происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов, активация эозинофилов с вьщелением большого количества медиаторов аллергии и воспаления, которые вызывают развитие патофизиологической стадии патогенеза.

Патофизиологическая стадия бронхиальной астмы характеризуется развитием бронхоспазма, отека слизистой оболочки и инфильтрации стенки бронха клеточными элементами, воспаления, гиперсекрецией слизи. Все эти проявления патофизиологической стадии обусловлены воздействием медиаторов аллергии и воспаления, которые выделяются тучными клетками, базофилами, эозинофилами, тромбоцитами, нейтрофилами, лимфоцитами.

В течении патофизиологической стадии выделяют две фазы — раннюю и позднюю.

Ранняя фаза или ранняя астматическая реакция характеризуется развитием бронхоспазма, выраженной экспираторной одышкой. Начинается эта фаза через 1-2 минуты, достигает максимума через 15-20 минут и продолжается около 2 ч. Основными клетками, участвующими в развитии ранней астматической реакции, являются тучные клетки и базофилы. В процессе дегрануляции этих клеток выделяется большое количество биологически активных веществ — медиаторов аллергии и воспаления.

Из тучных клеток выделяются гистамин, лейкотриены (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4), простагландин Д различные протеолитические ферменты. Кроме этих медиаторов, из тучных клеток выделяются также интерлейкины 3, 4, 5, 6, 7, 8, нейтрофильный и эозинофильный хемотаксический факторы, тромбоцитоакгивирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.

Дегрануляция базофилов сопровождается вьщелением гистамина, лейкотриена ЛТД4 эозинофильного и нейтрофильного хемотаксического факторов, тромбоцитактивирующего фактора, лейкотриена В, (вызывает хемотаксис нейтрофилов), гепарина, калликреина (расщепляет кининоген с образованием брадикинина).

Ведущим механизмом ранней астматической реакции является бронхоспазм, который обусловлен влиянием медиаторов гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии, состоящей из лейкотриенов С4, Д4, E4 простагландина Д„ брадикинина, тромбоцитактивирующего фактора.

Поздняя астматическая реакция развивается приблизительно через 4-6 ч, максимум ее проявлений наступает через 6-8 ч, длительность реакции 8-12 ч. Основными патофизиологическими проявлениями поздней астматической реакции являются воспаление, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекреция слизи. В развитии поздней астматической реакции принимают участие тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, Т-лимфоциты, которые скапливаются в бронхиальном дереве под влиянием секретируемых тучными клетками медиаторов и цитокинов. Медиаторы, выделяемые этими клетками, способствуют развитию воспалительных изменений бронха, хронизации воспалительного процесса и формированию при последующих обострениях необратимых морфологических изменений.

Ключевой клеткой в развитии поздней астматической реакции является эозинофил. Он продуцирует большое количество биологически активных веществ:

основной белок — активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
катионный белок — активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
эозинофильный белок X — обладает нейротоксичным эффектом, угнетает культуру лимфоцитов;
фактор, активирующий тромбоциты — вызывает спазм бронхов и сосудов, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи, повышает агрегацию тромбоцитов и индуцирует выделение ими серотонина, активирует нейтрофилы и тучные клетки, способствует нарушению микроциркуляции;
лейкотриен С4 — вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает сосудистую проницаемость;
простагландин Д2 и F2a — вызывают бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и агрегации тромбоцитов;
простагландин Е2 — обусловливает вазодилатацию, гиперсекрецию слизи, угнетает клетки воспаления;
тромбоксан А2 — вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает агрегацию тромбоцитов;
хемотаксический фактор — вызывает хемотаксис эозинофилов;
цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (активирует воспалительные клетки, способствует дифференцировке гранулоцитов); интерлейкин-3 (активирует воспалительные клетки и дифференцировку гранулоцитов); интерлейкин-8 (активирует хемотаксис и дегрануляцию фанулоцитов);
протеолитические ферменты (арилсульфатаза, бета-глюкуронидаза — вызывают гидролиз гликозаминогликанов и глюкуроновой кислоты, коллагеназа — вызывает гидролиз коллагена);
пероксидаза — активирует тучные клетки.

Биологически активные вещества, выделяемые эозинофилами, способствуют развитию спазма бронхов, выраженного воспалительного процесса в них, повреждению бронхиального эпителия, нарушению микроциркуляции, гиперсекреции слизи, развитию гиперреактивности бронхов.

Большую роль в развитии ранней и поздней астматической реакции играют альвеолярные и бронхиальные макрофаги. В результате контакта аллергенов и Fc-рецепторов макрофагов они активируются, что приводит к продукции медиаторов — фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов В4 (в небольших количествах С4 и Д4), 5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозотетраеновой кислоты — продукта липоксигеназного окисления арахидоновой кислоты), лизосомальных ферментов, нейтральных протеаз, бетаглюкуронидазы, PgD 2.

В последние годы установлено, что в механизме привлечения эозинофилов и других клеток воспаления в бронхи играет огромную роль адгезия клеток к эндотелию. Процесс адгезии связан с появлением на клетках эндотелия молекул адгезии (Е-селектина и внутриклеточного ICAM-1), а на эозинофилах и других клетках воспаления — соответствущих рецепторов для адгезивных молекул. Экспрессия молекул адгезии на эндотелии усиливается действием цитокинов — фактора некроза опухоли (TFN-альфа) и интерлейкина-4, которые продуцируются тучными клетками.

Сейчас известно, что и сам эпителий бронхов играет большую роль в развитии воспаления в бронхе и бронхоспазма. Бронхиальный эпителий выделяет прововоспалительные цитокины, которые способствуют поступлению в бронх клеток воспаления и активируют Т-лимфоциты и моноциты, участвующие в развитии иммунного воспаления. Кроме того, бронхиальный эпителий (как и эндотелий), продуцирует эндотелии, обладающий бронхо- и сосудосуживающим эффектом. Наряду с этим бронхиальный эпителий вырабатывает азота оксид (NO), который обладает бронхорасширяющим эффектом и функционально уравновешивает действие многочисленных бронхосуживающих факторов. Вероятно, поэтому количество NO значительно возрастает в воздухе, выдыхаемом больным бронхиальной астмой, что служит биологическим маркером этого заболевания.

В развитии аллергической бронхиальной астмы ведущую роль играет гиперпродукция класса антител IgE (IgE-зависимая бронхиальная астма). Однако по данным В. И. Пыцкого и А. А. Горячкиной (1987), у 35% больных бронхиальной астмой имеется повышение продукции не только IgE, но и IgG. (IgE-IgG4-зависимая бронхиальная астма). Она характеризуется началом заболевания в более позднем возрасте (старше 40 лет), пролонгированными приступами, меньшей эффективностью проводимых лечебных мероприятий.

Реже в патогенезе аллергической бронхиальной астмы играет ведущую роль аллергическая реакция Штипа (иммунокомплексный тип). При этом образуются антитела, принадлежащие преимущественно к иммуноглобулинам класса G и М. Далее формируется комплекс антиген-антитело, патофизиологическое влияние которого реализуется через активацию комплемента, освобождение лизосомальных прагеолитических ферментов и медиаторов из макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, активацию кининовой и свертывающей систем. Следствием этих процессов является бронхоспазм и развитие отека и воспаления бронха.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

источник

У термина «болезнь» есть много синонимов, в том числе заболевание, недуг, расстройство, патология и другие. Все они описывают любое внешнее или внутреннее изменение, которое мешает нормальному функционированию организма человека. Существует множество обязательных факторов, которые необходимы для того, чтобы человек оставался здоровым. Среди них чистые воздух и вода, правильный рацион питания, соблюдение правил личной гигиены, адекватные физические нагрузки и др.

Бронхиальная астма – это заболевание с приступами экспираторной одышки вследствие спазма бронхов.

Важным представителем обструктивных заболеваний легких (ХНЗЛ) является бронхиальная астма. Это – тяжелое страдание проявляющееся приступами удушья. В основе удушья – спазм ГМК бронхов, в связи с чем дыхание, особенно выдох, затруднен. Удушье усугубляется отеком слизистой бронхов. Больного беспокоим сильный кашель с вязкой, скудной, стекловидной мокротой. Иногда приступ удушья развивается внезапно, иногда больной чувствует приближение приступа (по появлению признаков-предвестников: это может быть сезонный аллергический ринит или затянувшийся бронхит и т.д.).

В период разгара вид больного характерен: сидит, опершись на локти (максимальное расширение грудной клетки), одышка с коротким вдохом и длинным напряженным выдохом. Кашель, приступ может продолжаться от нескольких часов до нескольких суток.

Казалось бы, диагноз ясен уже по клинической картине. Да, диагностировать приступ бронхиальной астмы достаточно просто. Однако, без специальных методов лабораторной диагностики выяснить истинную причину спазма бронхов невозможно. Оказывается ситуаций, приводящих к спазму ГМК бронхов много. Выявление причин, лежащих в основе реактивности бронхов, их склонности к спазмам – это основа для правильной коррекции приступа удушья. Для правильной диагностики важно знать этиологию и патогенез (механизм развития) различных клинических типов бронхиальной астмы.

В основе – врожденный или приборетенный дефицит Т-супрессоров. В-лимфоциты продуцируют IgE (медиатор ГНТ). В условиях «нарушения» иммунной системы, различные вещества (аллергены) могут привести к сенсибилизации организма (пыльца растений, белки, лекарства и т.д.). Антитела класса IgE накапливаются. Антитела фиксируются на мембранах тучных клеток – это иммунная стадия. При повторном контакте сенсибилизированного организма с аллергеном, реакция антиген (аллерген) – антитело (IgE) происходит на проверхности тучных клеток, что приводит;

К их дегрануляции (выделению БАВ) — медиаторов бронхоспазма. Кроме гистамина сюда относят лейкотриены, простагландины разных классов (ПГ 2а, G, Д2 и другие тромбоксан А2, медленно реагирующее вещество анафилаксин (МРВА) эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы, протеолитические и лизосомальные ферменты, РА7 – пластинки активирующий фактор. Эти модерторы ведут к гиперактивности бронхов, что проявляется (бронхоспазмом, отеком, гиперсекрецией вязкой слизи) – это патохимическая стадия.
Одновременно при этом недостаточно стимулируются β2 – рецепторы ГМК (гладкомышечных клеток), они передают сигнал к расслаблению ГМК).
Отмечено, что при формировании гиперактивности ПГЕ2 (простагландин Е2) – расширяющий бронхи и увеличивается концентрация ПГҒ2 – суживающего бронхи. Изменение этих групп простагландинов выявлено при ряде других форм бронхиальной астмы.

1. Анамнез (выясняют наличие аллергических заболеваний у родственников; диатезы, крапивница и т.д.)

2. Выявление аллергена (в спец. аллергологических лабораториях):

Кожные пробы (нанесение аллергена на кожу);
Провокационные пробы (назальные, конъюнктивальные, ингаляции и т.д.). Обычно провокационные пробы используют с целью проверки профессиональных вредностей;
Обязательно ведение «пищевого дневника» (выявляется пищевой аллерген путем последовательного исключения «подозреваемых» продуктов из рациона).

увеличивается количество эозинофилов
содержание IgE

Тест Шелли. Кровь больного + аллерген = резкие изменения базофилов;
К нейтрофилам больного + аллерген = альтерация нейтрофилов и базофилов (предшественников тучных клеток);
Аллерген + лимфоциты + адреналин = резкое усиление гликогенолиза (распад гликогена);
У больных атопической астмой увеличено число микроцитов;
Усилены процессы гемолиза в гипотоническом растворе с обзиданом (лекарственный препарат – блокатор β-рецепторов).

Инфекционно-зависимая (инфекционно-токсическая) бронхиальная астма

Развивается вследствие частых респираторных заболеваний, часто бронхитов. Вначале обычно к бронхиту присоединяется астматический компонент, затем астматические приступы появляются и без обострений бронхитов.

В основе повторные, многократные контакты с инфекционным, бактериальным аллергеном. При этом происходит гиперсенсибилизация Т-лимфоцитов – это приводит к выделению медиатора ГЗТ (лимфотоксины, факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, ПАФ (пластинки активирующий фактор). Медиаторы ГЗТ вызывают освобождение из клеток-мишеней (тучные клетки, базофилы, макрофилы) простагланына Ғ2 (ПГҒ2) суживающего бронхи, лейкотриенов = бронхоспазм.
При бронхитах вокруг бронха всегда воспалительный инфильтрат: нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты – это дополнительный источник, лейкотриенов, гистамин и других медиаторов ГНТ…→IgE→ = бронхоспазм.
Компоненты белковые из эозинофилов повреждают реснитчатый эпителий бронхов = нарушение эвакуации вязкой слизи.

1. Анамнез. Связь астмы с перенесенными инфекциями.

ОАК, БАК – признаки воспаления (лейкоцитоз, повышенное СОЭ,С-реакт.белок (и другие белки острой фазы воспаления, повышение сиаловых кислот, повышение α2 = и G-глобулинов, серомукоида, гаптоглобина).

2. Мокрота – лейкоциты, бактерии в диагностическом титре.

Выявление бактериальной сенсибилизации: кожные пробы бактериальным антигеном(иногда микологические пробы с гр. Candida).

3. Иммунофлюоресцентным методом, серологическими – обнаружение вирусных антигенов в эпителии слизистой носа.

4. Диагностические значимые титры антивирусных –антибактериальных антител.

1. Нарушение функции надпочечников (часто длительное лечение гормонами надпочечников больных с аутоиммунными заболеваниями). При этом формируется гиперреактивность тучных клеток (повышение гистамина ПГF2) = бронхоспазм.

1. Выявление глюкокортикоидной недостаточности.

Начало приступа совпадает с отменой или снижением дозы глюкокортикоидов, используемых для лечения основного заболевания.

В крови: снижение I1ОКС, гидрокортизона
Моча: снижение 17-ОКС, нет его увеличения в ответ на введение АКТГ

гиперэстрогенемия = снижение активности β2-рецепторов = бронхоспазм
гипопрогрестеронемия = снижение активности β2-рецепторов

Замечание. Сигнал к расслаблению или сокращению ГМК принимают через рецепторы:

3. Учащение приступов во время менструаций, беременности, в климактерическом периоде.

4. РИА (радиоиммун. анализ) изменение содержания и соотношения эстрогенов и прогестерона по фазам и циклам.

5. Цитологический вагинальный мазок: снижение прогестерона (неполноценность 2-й фазы = ановуляция), ректальная температура во 2-й фазе цикла.

Блокада, повреждение (инфекции гипоксия – ацидоз), врожденная недостаточность β-адренорецепторов ГМК (см.стр.31). эндогенная гиперактехоламинемия.

А и НА в крови в моче.
Парадоксальная реакция на симпатомиметики (лекарства, действующие через адренорецепторы) = усиление спазма вместо расслабления.
Известно, что на введение А, ↑ сахар крови (гипергликемия), а у больных с этим типом астмы, сахар в крови не повышается, даже может снижаться (парадоксальная реакция).
В норме А усиливает гликогенолиз в лимфоцитах, а при этой астме реакция отсутствует или очень слабая.
При введении А в норме все 100% эозинофилов исчезает из крови, а у больных этой астмой снижение числа эозинофила не превышает 50%.

Возбуждение АХ рецепторов ГМК = спазм бронхов + гиперсекреция слизи (в основном в крупных бронхах.

2. Положительный эффект от лечения холинолитиками.

3. Частое сочетание с язвенной болезнью, гипотонией, брадикардией – проявление ваготонии.

5. В сыворотке крови ↓ ацетилхолинэстераза (АХЭ-аза)

6. В крови и в моче ↑ содержание гуанозинмонофосфата.

Психо-эмоциональный стресс влияет на тонус бронхов (через симпатическую – (А, НА), и парасимпатическую (ацетилхолин – АХ) нервную систему. При этом в бронхах формируется гиперреактивность (гиперчувствительность к гистамину и АХ). Смех, плач, глубокий вдох – пожжет спровоцировать приступ астмы.

1. Истероидность, неврастенические реакции перед приступом

2. В анамнезе: конфликты, сексуальные расстройства

Прогрессирующие инфекции, аутоиммунные заболевания, аллергические длительные реакции, «застарелая» атопическая астма – все, что способствует подключению аутоиммунной реакции: появляются аутоантитела к ядрам клеток эпителия, к ГМК, к β-рецепторам бронхов.

Формируются иммунные комплексы (ИК) → привлечение нейтроф., макрофаг. – их ферменты → новые повреждения = (антигены) → …….

Положительная внутрикожная проба с аутолимфоцитами.
Комплемента.
ИК (иммунных комплекел).
Положительная (+) РБТЛ с фитогемаглютинином.
Активности кислой фосфатазы в крови.

Первично-измененная реактивность бронхов — единственная астма с врожденной гиперреактивностью, при всех остальных типах астмы гиперреактивность приобретенная «Астма физического напряжения».

При этой астме иммунные нервные эндокринные механизмы не причем – здесь имеет место врожденная гиперреактивность бронхов.

Структурные основы: под эпителием бронха расположены рецепторы, которые реагируют на любые раздражители, но эпителий их защищает от раздражения – это ирритативные рецепторы.

У больных этим типом астмы промежутки между эпителиальными клетками слишком широкие и любые раздражители приводят рефлекторно к спазму бронхов.

Приступ может спровоцировать все: и холодный воздух, и физические нагрузки, и табачный дым, и т.п.

источник

Клетки мишени при бронхиальной астме

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему: Нарушения апоптоза клеток-мишеней при различных вариантах бронхиальной астмы

Нарушения апоптоза клеток-мишеней при различных вариантах бронхиальной астмы Нестерович Ирина Ивановна

Добавить комментарий Отменить ответ