Лечение астмы при остеопорозе

Казбек Зияутдинович Гаджиев
Аспирант НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва
Ирина Александровна Баранова
Канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ

Остеопороз не был известен до конца ХIХ века, хотя люди с его внешними признаками встречаются в произведениях изобразительного искусства Древнего Китая и Греции. Остеопороз до 1940-х годов не был клинически актуальным, несмотря на внедрение рентгенологических методов. Лишь благодаря работам Albright – отца клинической остеологии – остеопороз становится более известным клиницистам. Однако медицинскую и социальную значимость он получил лишь в 1960-х годах в связи со значительным увеличением доли пожилых людей в населении многих государств Европы и Северной Америки.

Остеопорозом страдают 40% женщин старше 45 лет и 15% мужчин старше 50 лет.
В США остеопороз становится причиной около 1,5 млн. переломов ежегодно.

Остеопороз встречается достаточно часто, особенно в старших возрастных группах. 40% женщин белой расы старше 45 лет и 15% мужчин старше 50 лет страдают остеопорозом и, следовательно, имеют риск развития переломов. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в США, остеопороз обусловливает ежегодно около 1,5 млн. переломов: позвоночника (700 тыс.), дистального отдела предплечья (250 тыс.), шейки бедра (250 тыс.) и 300 тыс. других переломов. Подсчитано, что в 1990 г. во всем мире произошло 1,7 млн. переломов шейки бедра, а к 2050 г. их количество может достичь 6,3 млн.

Костная ткань представляет собой динамическую систему, где в течение всей жизни человека происходят процессы разрушения старой кости и образования новой, что составляет цикл ремоделирования костной ткани.

Формирование костей происходит в ранние годы жизни; их масса (минеральная плотность) достигает максимума к 18–20 годам. Генетические, гормональные, алиментарные и механические причины могут привести к тому, что пиковая костная масса не достигнет оптимальной. Это является значительным фактором риска, так как сформировавшееся к рассматриваемому возрасту вещество кости расходуется впоследствии.

После 20 лет наступает период относительного равновесия (плато), а с 35–40 лет начинается возрастная физиологическая потеря костной массы, вначале незначительная (0,3–0,5% в год).

В течение жизни женщины в среднем теряют до 35% кортикальной и около 50% трабекулярной костной массы, а мужчины – 20 и 15% соответственно. Это снижение костной массы рассматривается как атрофия и не проявляется какой-либо патологией.

Остеопороз – это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани и микронарушениями в архитектонике костной ткани, которые приводят к значительному увеличению хрупкости костей и возможности их переломов.

Наиболее частыми местами переломов при остеопорозе являются позвонки, ребра, запястья, шейка бедра, проксимальные отделы плечевой кости, кости таза. Переломы костей часто приводят к инвалидности и смертельным исходам, что и определяет клиническую значимость остеопороза.

Низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) является основным количественным признаком остеопороза. В 1994 г. рабочей группой Всемирной организации здравоохранения решено диагностировать остеопороз на основании степени снижения МПКТ, определяемой с помощью костной денситометрии. Для этого используется единый универсальный диагностический показатель для всех методик денситометрии – так называемый Т-критерий, который определяется как отношение фактической костной массы обследуемого к пиковой костной массе молодых здоровых людей того же пола,

рассчитываемое в процентах и стандартных отклонениях (табл. 1). Сравнение с возрастной нормой производится по Z-критерию.

Таблица 1. Изменения плотности костной ткани на разных стадиях развития остеопороза по Т-критерию

Низкая пиковая костная масса является фактором, определяющим последующее развитие остеопороза, и зависит от многих причин, включая генетические, гормональные, особенности питания, физическую активность, некоторые сопутствующие заболевания и интенсивность механической нагрузки на кости (табл. 2).

Таблица 2. Основные факторы риска развития остеопороза (по Е.Л. Насонову и др., 1997)

Наиболее удобна для клиницистов классификация по этиопатогенетическому принципу.

постменопаузальный (климактерический, I типа);

сенильный (старческий, II типа);

идиопатический (женщины в пременопаузе, мужчины молодого и среднего возраста).

эндокринного генеза: стероидный, гиперпаратиреоидный, гипогонадальный, гипертиреоидный, при сахарном диабете I типа, при дефиците гормона роста, при пангипопитуитаризме;

заболевания органов пищеварения: резецированный желудок, мальабсорбция, хронические заболевания печени;

ревматические заболевания: ревматоидный артрит, системная красная волчанка;

заболевания почек: хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз;

заболевания крови: миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы, лимфомы;

другие заболевания и состояния: иммобилизация, овариэктомия, хронические обструктивные заболевания легких, алкоголизм, нервная анорексия, нарушения питания, трансплантация органов;

генетические нарушения: несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса–Данлоса, гомоцистинурия и лизинурия;

ятрогенный: глюкокортикостероиды (ГКС), антиконвульсанты, иммунодепрессанты, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, алюминийсодержащие антациды.

Стандартная рентгенография – наиболее широко применяемый до последнего времени метод диагностики как самого остеопороза, так и его осложнений.

Для объективизации степени нарушения минерализации костей разработаны так называемые полуколичественные методы. В их основе лежит вычисление вертебральных, феморальных и метакарпальных индексов. Для трубчатых костей – это отношение ширины кортикального слоя к диаметру кости, а для позвонков – степень их деформации, которая часто обусловлена компрессионными переломами.

Характерные для остеопороза рентгенологические изменения появляются, когда кости теряют 20–40% кальция. Более того, во многих случаях выраженность остеопении на рентгенограммах не коррелирует с переломами позвоночника.

Денситометрия – количественное исследование минеральной плотности костей – в настоящее время является одним из наиболее значимых методов в диагностике метаболических заболеваний скелета и практически единственным методом неинвазивной оценки риска костной травмы при остеопорозе. Наибольшее распространение получили рентгеновская и ультразвуковая денситометрия, а также количественная компьютерная томография (ККТ). При ультразвуковой денситометрии для измерения доступны лишь некоторые отделы периферического скелета, эта методика чаще используется для скрининга.

ККТ обладает достаточной точностью при исследовании позвоночника, ее основным преимуществом по сравнению с другими методами является возможность селективного анализа губчатой и компактной кости в единицах объемной плотности. Основные недостатки ККТ: трудности при исследовании костей периферического скелета, неприемлемо большая суммарная лучевая нагрузка при длительном динамическом наблюдении и высокая стоимость исследования.

В настоящее время двуэнергетическая рентгеновская денситометрия (DXA) более предпочтительна, поскольку она менее дорогая, более точная и дает меньшее облучение.

Возможность динамического наблюдения определяется точностью теста. Погрешность DXA составляет 1–3%. Этот метод в настоящее время рассматривается как “золотой стандарт” методов костной денситометрии (Е.Л. Насонов и др., 1997). Одновременно проводится исследование не менее двух критических участков скелета (в типичном случае – проксимальное бедро и позвоночник в прямой проекции), что позволяет избежать многих ошибок, например, при получении завышенных результатов по одному отделу.

Чаще всего клиническим симптомом остеопороза является боль в спине, пояснично_крестцовой или крестцовой области.

Боль не всегда связана с переломами, чаще ее причина – микропереломы трабекул. Хотя боль при остеопорозе менее интенсивна, чем при остеомаляции, в некоторых случаях именно она приковывает больных к постели. В ходе болезни происходит типичное изменение облика больных. Отмечается выраженный грудной кифоз, укороченное сжатое туловище, ребра достигают гребней подвздошных костей. Из_за укорочения туловища кожа живота образует множественные складки. Поясничный лордоз может быть чрезмерным или, наоборот, уплощенным. В большинстве таких случаев имеется выраженная защитная поза с ограничением подвижности. В англоязычной литературе этому состоянию дано наименование “dowager’s hump” (“вдовий горб”).

Общим симптомом у больных с остеопорозом, независимо от его формы, является уменьшение роста. Движения в поясничном отделе позвоночника ограничиваются. Нарушение походки выявляется не только у больных с переломами костей таза и шейки бедра. Шаркающая, неуверенная походка с широко расставленными стопами нередко отмечается у больных с постменопаузальной и стероидной формами остеопороза и возникает без переломов костей скелета.

Возможно длительное течение заболевания без клинических проявлений, вплоть до возникновения бессимптомных переломов тел позвонков. Независимо от числа и количества компрессионных переломов тел позвонков при остеопорозе не наблюдается парезов и параличей. В некоторых случаях именно это позволяет провести дифференциальную диагностику остеопороза с метастатическим поражением тел позвонков.

Остеопороз у больных бронхиальной астмой

Перечисленные выше факторы риска (табл. 2) играют роль в развитии остеопороза любой этиологии. Справедливы они и для больных бронхиальной астмой (БА). Уменьшение приема содержащих кальций продуктов (особенно молока, рыбы, орехов) зачастую связано не только с индивидуальными особенностями питания, но и с пищевой аллергией на эти продукты.

Среди больных бытует ложное убеждение о том, что “молоко увеличивает количество мокроты”. Немаловажными факторами являются гипоксия, снижение физической активности из-за респираторных симптомов и частых госпитализаций у тяжелых больных. Известен факт, что больные с тяжелыми легочными заболеваниями (БА, ХОБЛ, саркоидоз, альвеолит, муковисцидоз, после трансплантации легких) имеют низкую костную плотность и вследствие этого страдают переломами.

Хотя пульмонологи связывают проблему остеопороза в основном с приемом ГКС, результаты исследований показывают, что не принимающие ГКС больные также имеют значительный риск развития остеопороза. У 90% тяжелых больных наблюдается гиперрезорбция костной ткани. Ее возникновение в 40% случаев связано с дефицитом витамина D, в 10% – с резорбцией костной ткани вследствие иммобилизации, а в 45% отмечается сочетание этих двух факторов. Показано, что иммобилизация даже на 6–8 нед приводит к безвозвратной потере 10% костной плотности. Такое снижение костной плотности приблизительно в 2 раза увеличивает риск переломов.

Вероятно, проблема остеопороза при БА может быть рассмотрена более широко, включая и возможное влияние самой БА на развитие этого тяжелого осложнения. Большое количество цитокинов, образующихся при тяжелом воспалительном процессе, принимает также участие в костной резорбции. В норме они не определяются в крови, но при выраженном воспалении их концентрация значительно возрастает. Цитокины “раннего ответа” (TNF., интерлейкины IL-1. и IL-6) продуцируются в большом количестве при БА, пневмонии, туберкулезе, муковисцидозе, саркоидозе. Они же участвуют в процессе костной резорбции.

Наиболее убедительные доказательства получены для фактора некроза опухоли (TNF), который способствует пролиферации и созреванию предшественников остеокластов. Мощными медиаторами остекластогенеза являются также IL-1 и IL-6 (IL-1 в 4–10 раз более сильный фактор костной резорбции in vitro, чем паратиреоидный гормон). Эти и другие цитокины обеспечивают связь между воспалительным процессом в бронхолегочной системе и костным ремоделированием, что в итоге приводит к потере костной ткани.

Разобщение процессов ремоделирования кости – причина наиболее распространенного вторичного типа остеопороза – ГКС-индуцированного.

ГКС снижают абсорбцию кальция в кишечнике путем уменьшения продукции 1,25-(ОН)2-D3 и увеличивают экскрецию кальция с мочой, подавляя канальцевую реабсорбцию.

Патогенез ГКС-индуцированного остеопороза

ГКС вызывают много серьезных побочных эффектов, в том числе остеопороз. Любой больной, получающий ГКС, имеет риск развития остеопороза независимо от возраста, этнической принадлежности, пола, наличия или отсутствия других факторов риска остеопороза иной этиологии. Стероидный остеопороз может развиться и у людей, которые обычно не относятся к группе риска остеопороза (африканцы, мужчины, дети). Среди причин вторичного остеопороза ГКС-индуцированный занимает первое место, им обусловлено более половины случаев остеопороза в молодом возрасте.

ГКС-индуцированный остеопороз был распознан в 1932 г., когда Кушинг описал потерю костной ткани и переломы скелета при гиперкортицизме.

С тех пор накопилось достаточное количество данных, описывающих снижение костной плотности у больных при длительном приеме ГКС. Остеопороз наблюдается у значительной части (от 30 до 50%) ГКС-зависимых больных, в том числе и при БА. Наиболее быстро потеря костной ткани происходит в первый год от начала терапии. По данным Reddy B.M. et al., у 86% пациентов, получающих пероральные ГКС в течение года, обнаружено снижение костной минеральной плотности как в позвоночнике, так и в шейке бедра. Oно являлось дозозависимым и наблюдалось при лечении высокими дозами ГКС у 80% пациентов, средними – у 71% и низкими – у 33%. Прием ГКС в детском возрасте приводит к уменьшению роста.

У пожилых пациентов снижение костной плотности при длительной терапии происходит в 2–3 раза быстрее, чем в физиологических условиях. Все больные, получающие постоянную ГКС_терапию в дозе, эквивалентной 5 мг/сут преднизолона и более, должны быть обследованы для выявления остеопороза согласно рекомендациям консенсуса по глюкокортикоидному остеопорозу Американской коллегии ревматологов (2001 г.). Отсутствие влияния ГКС на гипоталамо_гипофизарно-надпочечниковую систему еще не свидетельствует об отсутствии эффекта на кости. Использование минимальных доз, альтернирующий режим приема, по данным многих авторов, предотвращают угнетение гипоталамо-гипофизарной системы, но не спасают костную ткань от потерь.

ГКС-индуцированная потеря костной ткани более выражена в трабекулярных костях, имеющих более высокую скорость костного обмена по сравнению с кортикальными. Соответственно распределению трабекулярной костной ткани, уязвимыми местами для переломов становятся позвонки, головка бедренной кости, ребра, проксимальный отдел плечевой кости и дистальный отдел лучевой. Кортикальная костная ткань вовлекается в процесс в меньшей степени, поэтому переломы других костей скелета нетипичны для ГКС-индуцированного остеопороза.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

П ри ведении больного бронхиальной астмой основное внимание клинициста сосредоточено, как правило, на респираторной функции. Однако при тяжелом течении заболевания, особенно при использовании системных глюкокортикоидов, пациенты имеют высокий риск развития остеопороза, характерные проявления которого – снижение массы костной ткани и нарушение ее микроархитектоники – обусловливают снижение прочности кости и повышенный риск переломов. Это заболевание утяжеляет течение бронхиальной астмы, приводит к длительным госпитализациям, большим финансовым затратам, необходимости в постороннем уходе за больными с переломами и в значительном числе случаев – к смертельным исходам.

В начальных стадиях остеопороз протекает бессимптомно. Клинические проявления (боли в спине, снижение роста, переломы различной локализации), заставляющие пациента обратиться за медицинской помощью, появляются в тяжелой стадии заболевания. Для ранней диагностики остеопороза используется денситометрический метод количественной оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Согласно рекомендациям ВОЗ снижение МПКТ на 1–2,5 стандартных отклонений (SD) от пиковой костной массы (так называемый Т–критерий) соответствует остеопении, более чем на 2,5 SD – остеопорозу, а наличие при этом хотя бы одного перелома свидетельствует о тяжелом остеопорозе [1]. Эти критерии первоначально были разработы для постменопаузального остеопороза, но в дальнейшем стали использоваться в диагностике остеопороза другой этиологии, как у женщин, так и у мужчин. Благодаря этому методу стали появляться данные о распространенности остеопороза при различных заболеваниях, углубились знания о факторах риска.

Факторы риска развития остеопороза при бронхиальной астме

Анализ факторов риска, способствующих развитию остеопороза при бронхиальной астме, следует начать с тех, которые обычно выпадают из поля зрения клиницистов. В противовес ранее распространенной точки зрения, согласно которой риск остеопороза определяется только использованием системных глюкокортикоидов (СГК), с появлением методов ранней диагностики остеопороза в литературе стали накапливаться данные о значительной распространенности низких показателей МПКТ у больных, не принимающих эти препараты.

На состояние костной ткани у больных бронхиальной астмой часто влияют факторы, сопутствующие заболеванию. Если заболевание началось в детском возрасте, эти факторы могут привести к нарушению формирования пиковой костной массы, что дополнительно повышает риск развития остеопороза в зрелом и пожилом возрасте [2] (рис. 1).

Рис. 1. Факторы риска развития остеопороза при бронхиальной астме

Недостаточное потребление продуктов, содержащих кальций и витамин D (особенно молока, рыбы, орехов), зачастую связано не только с индивидуальными особенностями питания, но и с развитием пищевой аллергии на эти продукты. Нередко среди больных бытует ложное убеждение о том, что «молоко увеличивает количество мокроты».

При плохо контролируемом течении заболевания снижается толерантность к физическим нагрузкам, а отсюда – и уровень физической активности. Больные с астмой физического усилия избегают активных физических упражнений, необходимых для укрепления костной ткани. У больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения физическая активность снижена вследствие выраженных респираторных симптомов и частых госпитализаций.

У 90% тяжелых больных наблюдается гиперрезорбция костной ткани. Причины ее возникновения в 40% случаев связаны с дефицитом витамина D, примерно в 10% – с резорбцией костной ткани вследствие иммобилизации, и в 45% отмечается сочетание этих двух факторов. Иммобилизация даже на такой короткий период, как 6–8 недель, приводит к 10%–ной безвозвратной потере МПКТ, что в 2 раза увеличивает риск переломов [3]. Определенную роль играет гипоксия, воздействующая на костномозговые клетки и трофику тканей.

Известным фактором риска является курение. Оно не только способствует снижению МПКТ, но и вызывает мышечную слабость, увеличивая риск падений, и, следовательно, появления переломов. Эта проблема имеет большое значение у больных ХОБЛ.

В последние годы широко обсуждается влияние воспалительного процесса на костный метаболизм. Известно, что большое количество цитокинов, регулирующих воспалительный процесс, принимают также участие в костной резорбции. В норме они не определяются в крови, но при выраженном воспалении их концентрация значительно возрастает. ФНО- a , ИЛ-1 b и ИЛ–6 хорошо известны пульмонологам как цитокины «раннего ответа». Эти цитокины продуцируются в большом количестве при таких заболеваниях, как астма, ХОБЛ, туберкулез, муковисцидоз и саркоидоз. Они же участвуют в процессе костной резорбции. Наиболее убедительные доказательства получены для ФНО- a , который способствует пополнению количества и созреванию предшественников остеокластов. Мощными медиаторами остеокластогенеза являются также ИЛ–1 и ИЛ–6. Для примера, ИЛ–1 в 4, а иногда и в 10 раз более сильный фактор костной резорбции in vitro, чем паратиреоидный гормон. Таким образом, эти и другие цитокины (включая ИЛ–11 и макрофагальный колониестимулирующий фактор) могут обеспечивать связь между воспалительным процессом в бронхолегочной системе и костным ремоделированием и способствовать потере костной ткани.

В последние годы широко обсуждается роль недавно идентифицированного белка–лиганда остеопротегерина (OPG–L или RANKL), являющегося мощным активатором резорбции костной ткани. Обнаружено, что RANKL высвобождается не только из остеобластов, но и из макрофагов и Т–лимфоцитов. Способность активированных Т–лимфоцитов высвобождать этот белок может объяснять, почему аутоиммунные заболевания, такие как астма, рак, лейкозы и хронические вирусные инфекции (например, гепатит), приводят к системной или локальной потере костной ткани [4].

Процессы, происходящие при хроническом воспалении, пока недостаточно изучены. Гораздо больше известно о последствиях приема глюкокортикоидных препаратов.

Глюкокортикоиды (ГК) – наиболее эффективные препараты для базисного лечения бронхиальной астмы. Врачи аллергологи–иммунологи и пульмонологи лидируют по назначению системных и ингаляционных ГК в сравнении с врачами других специальностей. Ингаляционные ГК регулярно использует 3% популяции Европы [5]. Большое исследование, проведенное в Великобритании в 2000 г., показало, что 40% больных, постоянно принимающих пероральные ГК, – это лица с патологией органов дыхания, в том числе 30,5% – с бронхообструктивными заболеваниями [6].

Вместе с тем ГК имеют много серьезных побочных эффектов, к числу которых относится ГК–индуцированный остеопороз. Потеря костной ткани наступает непосредственно вслед за началом ГК–терапии и является результатом механизмов, включающих подавление костного формирования и увеличение костной резорбции (рис. 2). Формирование костной ткани снижается в результате ингибирования ГК функции остеобластов. Усиленная костная резорбция является следствием вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при подавлении ГК абсорбции кальция в желудочно–кишечном тракте и усиления его экскреции с мочой. Повышение уровня паратиреоидного гормона активирует остеокласты. Значимую роль в процессе резорбции под влиянием ГК–терапии играет снижение уровня половых гормонов. Интересные данные, способные дать объяснение резорбтивному эффекту ГК, были получены при изучении влияния этих препаратов на систему регуляторных белков, играющих важную роль в остеокластогенезе, а именно остеопротегерин–RANK–RANKL. Обнаружено, что ГК уменьшают продукцию остеопротегерина, способствующего формированию кости, и усиливают выработку RANKL, что ведет к стимуляции созревания и повышению резорбтивной активности остеокластов [7].

Рис. 2. Схематическое представление механизмов костной потери у больных с глюкокортикоид-индуцированным остеопорозом. ПТГ — паратиреоидный гормон

Системные глюкокортикоиды. Любой больной, получающий СГК–терапию, подвергается риску развития остепороза независимо от возраста, этнического происхождения, пола, наличия или отсутствия других факторов риска, описанных для остеопороза иной этиологии. Им обусловлено более половины случаев остеопороза в молодом возрасте [8].

Наиболее быстрая потеря костной ткани происходит в первый год с момента начала терапии. В последующие годы лечения потеря костной ткани, как правило, замедляется, но неуклонно прогрессирует, приводя к выраженному снижению МПКТ и развитию переломов. Остеопороз выявляется у значительной части (от 30 до 50%) ГК–зависимых больных [9,10]. Прием ГК в детском возрасте приводит к уменьшению роста. У пожилых пациентов снижение костной плотности при длительной терапии происходит в 2–3 раза быстрее, чем в физиологических условиях [11].

По существующим рекомендациям, все больные, постоянно получающие СГК–терапию (более 1 месяца) в дозе, эквивалентной 5 мг/сут. преднизолона, должны быть обследованы для выявления остеопороза [12]. Отсутствие влияния на гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковую систему еще не свидетельствует об отсутствии эффекта на кости. Использование минимальных доз, альтернирующий режим приема, по данным многих авторов, предотвращают эффект на гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковую систему, но не потерю костной ткани [13,14,15]. В этом отличие бронхиальной астмы от ревматоидного артрита, при котором небольшие дозы СГК могут иногда оказывать протективный эффект, снимая выраженность воспалительного процесса и увеличивая физическую активность пациентов [16].

Строгих рекомендаций по проведению денситометрии больным, получающим СГК, нет. Обычно ее проводят при длительности лечения более 6 мес. Критические для развития переломов значения МПКТ определены только у женщин в постменопаузе, но не изучены в других группах риска. Между тем, по данным проведенных исследований, костная плотность у СГК–зависимых больных бронхиальной астмой, имевших переломы, значительно выше, чем у пациентов с переломами при инволюционном остеопорозе, что может быть связано не только с количественными, но и качественными изменениями кости под влиянием СГК [17,18]. Изменения МПКТ у больных, принимающих СГК, неоднозначны. В противовес общепринятой точке зрения, согласно которой степень снижения МПКТ прямо зависит от дозы и длительности ГК–терапии, в последнее время появляются работы, ставящие под сомнение такую корреляцию [19].

Возникающие на фоне СГК–терапии переломы обычно происходят в областях скелета, богатых трабекулярной костной тканью, которая имеет более высокую скорость обмена по сравнению с кортикальной. Они локализуются прежде всего в позвонках, головке бедренной кости, ребрах, проксимальном отделе плечевой кости и дистальном отделе лучевой. Частота атравматичных переломов, нередко приводящих к инвалидности, среди больных, принимающих CГК, в 2–3 раза превышает обычный уровень [20]. Подсчитано, что каждый компрессионный позвонок у больного без патологии бронхолегочной системы снижает форсированную жизненную емкость легких на 10% [21]. У больных бронхиальной астмой происходят более выраженные изменения. Уменьшая подвижность грудной клетки и нарушая эвакуацию мокроты при кашле вследствие местной боли, переломы позвоночника и ребер могут осложнить течение заболевания.

Результаты последних исследований показали, что применение СГК ведет также к росту числа переломов костей, богатых кортикальной тканью. В большом популяционном исследовании, проведенном на больных ревматоидным артритом, продемонстрировано увеличение в 2 раза частоты переломов шейки бедра на фоне ГК–терапии по сравнению с контролем того же возраста и пола [22].

Ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) проявляют меньше побочных эффектов по сравнению с системными в силу своего локального действия, а также благодаря быстрому метаболизму в печени. ИГК в дозе, эквивалентной 500 мкг/сут. беклометазона дипропионата контролируют симптомы астмы у большинства пациентов. Кривая доза–ответ для основных показателей (например, симптомов астмы, параметров функции внешнего дыхания, реактивности дыхательных путей) имеет пологую форму, поэтому увеличение дозы ИГК даст меньший прирост в эффективности контроля симптомов астмы, но увеличит риск побочных эффектов. В этой связи добавление к терапии другого класса противоастматических препаратов (b₂–агонистов длительного действия, пролонгированных теофиллинов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов) более предпочтительно, чем увеличение дозы ИГК [23]. Тем не менее у некоторых больных астмой тяжелого течения назначение высоких доз ИГК позволяет снизить дозу или отказаться от приема CГК.

Однозначного ответа, может ли длительная терапия высокими дозами ИГК вызвать развитие остеопороза, в настоящее время нет. Результаты проведенных исследований МПКТ варьируют от выраженной отрицательной динамики до позитивных изменений. Частично негативные результаты могут быть объяснены использованием в период наблюдения коротких курсов СГК, которые назначались больным для купирования обострения заболевания [24]. Неадекватные результаты могут быть получены при исследовании системного эффекта высоких доз ИГК в группе здоровых добровольцев и больных с легким течением бронхиальной астмы, поскольку у них выше степень накопления препаратов в легких и соответственно более выражен системный эффект, чем у больных со среднетяжелым и тяжелым течением c плохой техникой ингаляции и выраженным бронхоспазмом [25].

В 2001 г. в The Coсhrane Database of Systematic Reviews был опубликован мета–анализ Jones A. с соавт., составленный на основании 7 рандомизированных контролированных клинических исследований [26]. Общее количество больных составило 1989 человек в возрасте до 60 лет (соотношение мужчины/женщины 2:1). Проведенный мета–анализ показал, что прием ИГК в течение 3 лет не вызывает изменений МПКТ и не влияет на частоту переломов.

Развитию системных эффектов, в том числе остеопороза, при использовании ИГК уделено большое внимание в опубликованной в 2002 г. новой редакции Global Initiative for Asthma [23]. Особый акцент на эту проблему поставлен в разделе лечения детей. В этом большом директивном документе указывается, что системные эффекты не развиваются при дозах Ј 500 мкг/сут. (беклометазона дипропионата или эквивалента) у взрослых и Ј400 мкг/сут. (будесонида или эквивалента) у детей; однако это возможно у некоторых восприимчивых к системным эффектам больных. ИГК высоко эффективны для лечения астмы, и выгода от их использования намного превышает риск (возможно, небольшой) развития системных осложнений.

Основой профилактических мероприятий является контроль квалифицированного специалиста за течением бронхиальной астмы, позволяющий избежать появление факторов риска, рассмотренных выше. Большое значение имеют рекомендации по образу жизни. Больным советуют бросить курить и сократить потребление алкоголя. Ежедневные физические упражнения оказывают выраженный положительный эффект на состояние костной ткани, повышают мышечную силу и улучшают координацию движений, что в итоге приводит к снижению риска падений и переломов. Естественно, занятия спортом следует назначать дифференцированно в зависимости от состояния пациента. Но даже тяжелым больным нужно рекомендовать лечебное плавание, спокойные ежедневные прогулки, индивидуально подобранные физические упражнения, не вызывающие болевых ощущений.

Согласно рекомендациям GINA 2002 назначение ИГК не требует проведения медикаментозной профилактики остеопороза [23].

Иного отношения требуют больные, постоянно принимающие СГК. В литературе имеются указания на обратимость изменений в костной ткани после отмены СГК [27], однако едва ли такого эффекта можно достичь у тяжелых больных бронхиальной астмой, годами и даже десятилетиями принимающих эти препараты. Первым и основным шагом является снижение дозы СГК путем оптимизации схем лечения: приема ИГК, а также их сочетания с b₂–агонистами длительного действия. Примерами такой комбинации являются сочетания флютиказона пропионата с сальметеролом и будесонида с формотеролом. b₂–агонисты длительного действия предпочтительней, однако альтернативой им могут быть пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов или пероральные b₂–агонисты длительного действия [23].

Несмотря на кажущуюся очевидность в необходимости проведения профилактических и лечебных мероприятий, частота назначения антиостеопоротических препаратов у больных, постоянно принимающих СГК, крайне низкая, и даже в развитых странах не превышает 16% у женщин после наступления менопаузы и 2–6% у женщин до менопаузы и у мужчин [28,29,30]. Это свидетельствует о плохой осведомленности врачей о развитии остеопороза под влиянием СГК в любом возрасте, неадекватной информации об эффективных программах предупреждения и лечения этого осложнения.

Согласно национальным и международным рекомендациям одновременно с назначением больным постоянной терапии СГК должна проводиться профилактика развития ГК–индуцированного остеопороза [23,31,32].

СГК снижают абсорбцию кальция в желудочно–кишечном тракте и увеличивают потерю кальция с мочой. Из этих соображений больным показан прием препаратов кальция и соблюдение диеты для поддержания общей дневной дозы потребления элементарного кальция. Детям и взрослым, постоянно принимающим CГК, обычно рекомендуется принимать от 1000 до 1500 мг/сут. элементарного кальция. В отличие от постменопаузального и сенильного остеопороза монотерапия кальцием не может замедлить потери костной ткани у больных, постоянно принимающих СГК [33]. Для первичной профилактики используется сочетание препаратов кальция и витамина D.

Назначение витамина D при ГК–индуцированном остеопорозе патогенетически обосновано. Препараты витамина D восстанавливают нарушенную абсорбцию кальция в кишечнике и снижают секрецию паратиреоидного гормона. Кроме того, у некоторых больных пожилого и старческого возраста и/или с тяжелым течением заболевания, а потому не выходящих из дома, часто развивается дефицит витамина D. Дефицит может усиливаться в зимнее время и при недостаточном поступлении витамина с продуктами питания (молочные продукты).

В настоящее время получили распространение активные метаболиты витамина D: 1–альфа–гидроксихолекальциферол (альфакальцидол) и 1,25–дигидроксихолекальциферол (кальцитриол). Они стимулируют образование костной ткани, нормализуют абсорбцию и баланс кальция.

Эффективность различных препаратов витамина D в сочетании с кальцием в первичной профилактике ГК–индуцированного остеопороза доказана в серии рандомизированных испытаний. В настоящее время имеются веские доказательства того, что терапия препаратами витамина D в сочетании с кальцием эффективна для профилактики развития ГК–остеопороза у больных, постоянно принимающих СГК в средней дозе 15 мг/сут. [33]. В связи с низкой стоимостью и малой токсичностью комбинация этих препаратов должна назначаться всем больным, начавшим прием СГК [33]. Рекомендуемая Американской коллегией ревматологов доза витамина D в этой комбинации составляет 800 Ед/сут., могут быть использованы активные метаболиты витамина D: альфакацидол – 1 мкг/сут. или кальцитриол – 0,5 мкг/сут. При использовании активных форм витамина D у больных, начавших прием СГК, рекомендовано тщательное мониторирование уровня кальция крови и мочи. При появлении гиперкальциемии и гиперкальциурии доза препаратов должна быть снижена [32].

С целью уменьшения экскреции кальция с мочой возможно назначение тиазидных диуретиков и ограничение потребления натрия. Рационально использование комбинированной терапии витамином D, кальцием и тиазидами [34]. Однако она требует тщательного контроля уровня кальция в сыворотке крови. Для предотвращения гипокалиемии тиазидные диуретики могут применяться в комбинации с калийсберегающими диуретиками, такими как триамтерен.

Ведение больных, длительно принимающих СГК

Сохраняют значение рекомендации, изложенные выше. Препараты кальция и витамина D входят во все комбинированные схемы лечения. Эффективность лечения и вторичной профилактики оценивается с позиции концепции «качества кости», т.е. по способности антиостеопоротических препаратов достоверно предотвращать развитие новых переломов. К сожалению, основное количество крупных рандомизированных клинических исследований проведено на больных с постменопаузальным остеопорозом. В этой категории больных доказана эффективность применения эстрогенов, ралоксифена, бисфосфонатов (этидроната, алендроната и ризендроната), кальцитонина лосося в предупреждении развития переломов позвоночника и шейки бедра. При ГК–индуцированном остеопорозе такие исследования пока малочисленны и в основном доказывают способность препаратов увеличивать минеральную плотность костной ткани (МПКТ), однако свидетельств снижения частоты переломов в настоящее время недостаточно.

Половые гормоны. Терапия СГК может привести к снижению секреции половых гормонов. Больным необходимо провести обследование, и в случае подтверждения гипогонадизма при отсутствии противопоказаний необходимо проведение гормонозаместительной терапии.

Дефицит тестостерона является хорошо известной причиной развития остеопороза. Низкий уровень тестостерона наблюдается у многих мужчин, постоянно принимающих СГК [35]. Заместительная терапия тестостероном у таких больных дает хорошие результаты. В рандомизированном исследовании [36] небольшой группы мужчин, больных бронхиальной астмой и получающих высокую дозу СГК, назначение тестостерона в течение года приводило к значительному увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника (около 4%). Отмечалось также уменьшение массы жировой ткани и увеличение мышечной. Согласно рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов при уровне тестостерона ниже физиологической нормы ( Заключение

В настоящее время имеются эффективные схемы предупреждения и лечения глюкокортикоид–индуцированного остеопороза. Всем больным, принимающим СГК, необходим прием препаратов кальция и витамина D. Эта комбинация должна быть назначена в наиболее ранние сроки от начала постоянной терапии СГК. При снижении минеральной плотности костной ткани ниже возрастной нормы к терапии должны быть добавлены бисфосфонаты или препараты кальцитонина. Большое значение имеет правильное лечение бронхиальной астмы, а также выполнение рекомендаций, касающихся образа жизни, и физические нагрузки.

1. World health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis.// WHO technical report series 843, Geneva, WHO, 1998.

2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. //NIH 2002.

3. Aris R.M., Lester G.E., Ontjes D.A. Bone loss physiology in critically ill patients. //Chest.1998;114(4): 954–955.

4. Kong Y.Y. Molecular control of bone remodelling and osteoporosis.// Exp.Gerontol. 2000; 35(8): 947–956.

5. Wong C.A., Walsh L.J., Smith C.J., et al. Inhaled corticosteroid use and bone–mineral density in patients with asthma.// Lancet 2000; 355(9213): 1399–1403.

6. Van Sta T.P., Leafkrens H.G.M., Abenheim L., et al. Use of corticosteroids and risk of vertebral fractures.// J.Bone Miner.Res. 2000; 15: 993–1000.

7. Hofbauer L.C., Gori F., Riggs B.L., et al. Stimulation of osteoprotegerin ligand and inhibition of osteoprotegerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells: Potential paracrine mechanisms of glucocorticoids–induced osteoporosis.// Endocrinology, 1999; 140: 4382–4389.

8. Walsh L.J., Tattersfield A.E.. Bone disease in asthma.// Br.J.Hosp.Med. 1997; 57(8): 390–393.

9. Gulko P.S., Mulloy A.L. Glucocorticoid–induced osteoporosis: pathogenesis, prevention and treatment.// Clin.Exp.Rheumatol. 1996; 14(2): 199–206.

10. Lukert B.P., Raisz L.G. Glucocorticoid–induced osteoporosis: pathogenesis and management.// Ann.Intern.Med. 1990; 112(5): 352–364.

11. Eastell R, Reid D.M., Compston J., et al. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid–induced osteoporosis: an update.//J.Intern.Med. 1998; 244: 271–292.

12. American College of Rheumatology and Committee on Glucocorticoid–induced Osteoporosis. Recommendation for prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis.//Arthritis & Rheumatism 2001; 44(7):1496–1503.

13. Allen DB. Growth supression by glucocorticoid therapy. //Endocrinol. Metabol. Clin. North. Am. 1996; 25: 699–717.

14. Backman K.S., Greenberg P.A., Paterson R. Airway obstruction in patients with long–term asthma consistent with irreversible asthma.// Chest 1997; 112: 1234–1240.

15. Dykman T.R., Gluck O.S., Murphy W.A., et al. Evaluation of factors associated with glucocorticoid–induced osteopenia in patients with rheumatic diseases.// Arthritis Rheum. 1985; 28: 361–368.

16. Насонов E.Л., Скрипникова И.А.. Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии.– М., Стин, 1997.

17. Luengo M., Picado C., Del Rio L., et al. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and involutional osteoporosis: a comparative study.// Thorax 1991; 46(11): 803–806.

18. Saito J.K., Davis J.W., Wasnich R.D., Ross P.D. Users of low dose glucocorticoids have increased bone rates, a longitudinal study.// Calcif. Tissue Int. 1995; 57(2): 115–119.

19. Brandli D.W., Golde G., Greenwald M., Silverman S.L. Glucocorticoid–induced osteoporosis: a cross–sectional study. // Steroids 1991; 56 (10): 518–523.

20. McLeod J.F. Osteoporosis, cytokines, and glucocorticoids // Allergy Proc. 1993; 14(5): 363–364.

21. Iqbal F., Michaelson J., Thaler L., et al. Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease.// Chest 1999; 116(6): 1616–1624.

22. Cooper C., Coupland C., Mitchell M. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture.// Ann.Rheum. Dis. 1995;54:49–52.

23. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. //NIH 2002.

24. Matsumoto H., Ishihara K., Hasegawa T, et al. Effects of inhaled corticosteroids and short courses of oral corticosteroids in bone mineral density in asthmatic patients: a 4–year longitudinal study.// Chest 2001; 120(5): 1468–1473.

25. Harrison T.W., Wisniewski A., Honour J., Tatterfield A.E. Comparison of the systemic effects of fluticasone propionate and budesonide given by dry powder inhaler in healthy and asthmatic subjects.// Thorax 2001; 56(3): 186–191.

26. Jones A., Fay J.K., Burr M., et al. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild obstructive pulmonary disease.// Cochrane Library 2002; 3: CD003537.

27. Laan R.F., Buijs W.C., van Erning L.J., et al. Differential effects of glucocorticoids on cortical appendicular and cortical vertebral bone mineral content.// Calcif.Tissue.Int. 1993; 52: 5–9.

28. Peat I.D., Heally S., Reid D.V., Ralston S.H. Steroid induced osteoporosis: an opportunity for prevention? //Ann. Rheum. Dis. 1995;54(1):66–68.

29. Walsh L.J., Wong C.A., Pringle V., Tattersfield A.E. Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary osteoporosis: a cross sectional study.// BMJ 1996; 313(7053):344–346.

30. Ettinger B., Chidambaran P., Pressman A. Prevalence and determinants of osteoporosis drug prescription among patients with high exposure to glucocorticoid drug. //Am.J.Manag.Care. 2001; 7(6): 597–605.

31. Eastell R, Reid D.M., Compston J., et al. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid–induced osteoporosis: an update. //J.Intern.Med. 1998; 244: 271–292.

32. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis. American college of rheumatology ad hoc committee on glucocorticoid–induced osteoporosis. //Arthritis & Rheumatism.2001; 44(7):1496–1503.

33. Homic J., Suarez–Almazor M.E., Shea B., et al. Calcium and vitamin D for corticosteroid–induced osteoporosis.// Cochrane Library 2002;3:CD 000952.

34. Yamada H. Long–term effect of 1 alpha–hydroxyvitamin D, calcium and thiazide administration on glucocorticoid–induced osteoporosis.// Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. 1989; 65(6): 603–614.

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему: Бронхиальная астма: некоторые генетические аспекты остеопороза при лечении системными глюкокортикостероидами

1.1. Медико-социальная значимость проблемы глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у больных бронхиальной астмой

1.2. Патогенез глюкокортикоид — индуцированного остеопороза

1.3. Современные представления о роли системных глюкокортикоидов в развитии остеопороза

1.4. Ингаляционные глюкокортикоиды и остеопороз

1.5. Методы диагностики остеопороза

1.6. Гены рецептора витамина D, а-1 цепи коллагена I типа, рецептора кальцитонина как кандидатные гены бронхиальной астмы и остеопороза

1.6.1. Ген рецептора витамина D

1.6.2. Ген а-1 цепи коллагена I типа

1.6.3. Ген рецептора кальцитонина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.2.2. Рентгеноморфометрическое исследование позвоночника

2.2.3. Биохимический анализ крови

2.2.4. Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

2.2.5. Кальциевый нагрузочный тест

2.2.6. Определение генотипов изучаемых генов с помощью молекулярных методов

2.2.7. Исследование функции внешнего дыхания ^

2.3. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика больных

3.2. Исследование минеральной плотности костной ткани

3.4. Исследование взаимосвязи минеральной плотности костной ткани и частоты развития переломов с генами рецептора витамина D, а-1 цепи коллагена I типа, рецептора кальцитонина

3.4.1. Полиморфизм Taq\ гена рецептора витамина D

3.4.2. Spl-полиморфизм гена а-1-цепи коллагена I типа

3.4.3. Полиморфизм Alul гена рецептора кальцитонина

3.5. Исследование динамики ионизированного кальция крови в кальциевом нагрузочном тесте

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ

Бронхиальная астма (БА) является широко распространенным заболеванием во всем мире. Современные достижения в области терапии БА позволяют в достаточной мере контролировать ее симптомы [79]. Основными противовоспалительными препаратами являются глюкокортикостероиды. Около 5% населения Европы получают ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) для контроля обструктивных заболеваний дыхательных путей. Часть пациентов, страдающих БА тяжелого течения, вынуждены постоянно принимать системные глюкокортикостероиды (СГКС). Лечение таких пациентов составляет особую проблему, поскольку применение СГКС вызывает развитие ряда нежелательных эффектов, среди которых на первом месте по тяжести проявлений и неблагоприятности прогноза стоит глюкокортикоид-индуцированный остеопороз (ГИО). Его основным клиническим проявлением, развивающимся в тяжелой стадии, являются переломы, возникающие спонтанно или при минимальной травме, и приводящие к инвалидизации и даже смерти больных.

Предполагается, что на развитие остеопороза у больных БА оказывает влияние тяжесть течения основного заболевания. В отечественных исследованиях 1980-х годов выявлены нарушения кальций-регулирующей системы у пациентов БА, которые были наиболее выражены у больных с тяжелым течением, получающих терапию СГКС [10]. В настоящее время имеются экспериментальные данные о том, что цитокины, участвующие в воспалительном процессе при БА, могут оказывать влияние на костное ремоделирование и приводить к потере костной массы [51].

Клиническая практика показывает, что ГИО и связанные с ним переломы развиваются у 30-50% больных [143]. Индивидуальная чувствительность на терапию СГКС вариабельна: при длительном приеме высоких доз не у всех больных наблюдаются низкие показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и развиваются переломы, и, наоборот, при относительно коротком приеме низких доз СГКС у пациентов может развиться тяжелый остеопороз (ОП). Первоначально разработанные для постменопаузального ОП, и впоследствии принятые для ГИО методы оценки, не всегда позволяют достоверно определить риск возникновения переломов. Диагностические критерии определения риска развития ГИО и ассоциированных с ним переломов требуют дальнейшего уточнения.

Одним из перспективных и современных направлений исследования патогенеза остеопороза является анализ ассоциаций полиморфизма «кандидатных» генов метаболизма костной ткани с показателями МПКТ и риском возникновения переломов. Проблема генетической предрасположенности к развитию ГИО у пациентов, страдающих БА и получающих терапию СГКС, на данный момент практически не изучена. Выявление генетических маркеров позволит определить группы риска и через адекватные меры профилактики и своевременной терапии снизить заболеваемость, сократить показатели инвалидизации и смертности больных от ГИО.

Оценить взаимосвязь показателей МПКТ и частоты развития переломов с полиморфизмом генов рецептора витамина D, рецептора кальцитонина и а-1-цепи коллагена 1 типа у больных БА, длительно получающих терапию СГКС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Определить частоту низких показателей МПКТ и переломов при остеопорозе у больных БА в возрасте 20-50 лет, принимающих СГКС.

2. Оценить влияние основных факторов риска остеопороза и проводимой терапии па МПКТ и риск развития переломов.

3. Выявить взаимосвязь генетических факторов (Taq /-полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR), Spl-полиморфизма гена а-1-цепи коллагена I типа (COL1A1), ^//-полиморфизма гена рецептора кальцитонина (CTR)) со значениями МПКТ и риском развития переломов у больных БА, постоянно принимающих СГКС.

4. Определить взаимосвязь полиморфизма генов рецептора витамина D и рецептора кальцитонина с динамикой ионизированного кальция крови в кальциевом нагрузочном тесте у больных БА, постоянно принимающих СГКС. научная новизна

Впервые: установлено, что в развитии остеопороза у больных БА, длительно принимающих СГКС, существенная роль принадлежит генетической предрасположенности. Определена диагностическая значимость полиморфизма генов VDR, COL1A1, CTR как генетических маркеров в развитии ГИО при БА;

• выявлена значимая взаимосвязь показателей МПКТ и риска развития переломов у пациентов БА, получающих терапию СГКС, с аллельными вариантами генотипа VDR. Определено, что генотип tt Taq\-полиморфизма гена VDR ассоциируется с низкими значениями МПКТ и высоким риском переломов костей скелета;

• определена взаимосвязь полиморфизма гена CTR с показателями МПКТ. Показано, что генотип ТТ ^/«/-полиморфизма гена CTR ассоциируется с низкими значениями МПКТ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Результаты проведенного исследования способствуют ранней диагностике развития остеопороза у больных БА, принимающих СГКС. Показано, что определение степени риска развития ГИО позволяет оптимизировать тактику динамического наблюдения и лечения пациентов. Это способствует снижению заболеваемости, сокращению инвалидизации и смертности больных. положения, ВЫНОСИМЫЕ НА защиту

1. Развитие глкжокортикоид-индуцированного остеопороза у пациентов, получающих СГКС для контроля БА тяжелого течения, генетически детерминировано.

2. Риск развития глкжокортикоид-индуцированного остеопороза и связанных с ним переломов у больных БА, получающих терапию СГКС, ассоциирован с аллельными вариантами генов рецептора витамина D, рецептора кальцитонина, а-1 цепи коллагена 1-го типа.

3. Определение аллельных вариантов генов рецептора витамина D, рецептора кальцитонина и а-1 цепи коллагена 1-го типа в сочетании с определением показателей минеральной плотности костной ткани у больных БА, получающих СГКС, необходимо для выбора рациональной тактики ведения пациентов с глюкокортнкоид-индуцированным остеопорозом.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Разработанные методы диагностики глкжокортикоид-индуцированного остеопороза внедрены в практику ведения больных бронхиальной астмой в ГКБ №57 и городской поликлинике №91 г. Москвы. Результаты исследования включены в учебные лекции курса повышения квалификации по пульмонологии при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: научных сессиях ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава (Москва, 2005, 2006, 2007), II Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005), конгрессе Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006), Европейском конгрессе по остеопорозу (Прага, 2006), Всемирном конгрессе по остеопорозу (Торонто, 2006).

Первичная экспертиза работы проведена на заседании Ученого совета ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава 16 марта 2007 года.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 5 в периодических рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками, содержит 20 таблиц, имеет 3 клинических примера, и состоит из введения, четырех основных глав — обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 12 отечественных и 257 зарубежных литературных источников. Диссертация изложена на русском языке.

Заключение диссертационного исследования на тему «Бронхиальная астма: некоторые генетические аспекты остеопороза при лечении системными глюкокортикостероидами»

1. Всем больным, принимающим СГКС, независимо от пола, возраста, суточной дозы и длительности приема СГКС, наличия или отсутствия других факторов риска остеопороза, необходимо динамическое наблюдение и проведение лечебно-профилактических мероприятий по поводу остеопороза.

2. При диагностике глкжокортикоид-индуцированного остеопороза и решении вопроса о назначении лечения следует учитывать, что при приеме СГКС около 40% остеопоротических переломов у пациентов в возрасте 2050 лет происходит при показателях МПКТ, соответствующей остеопении по классификации ВОЗ.

3. Тестирование полиморфизма гена рецептора витамина d и гена рецептора кальцитонина расширит возможности раннего, досимптоматического выявления пациентов группы высокого риска развития остеопороза и связанных с ним переломов у пациентов, страдающих Б А тяжелого течения и получающих терапию СГКС. Особого внимания в проведении профилактических и лечебных мероприятий требуют пациенты с генотипом tt по гену VDR и генотипом ТТ по гену CTR. Это дает возможность оптимизировать динамический контроль и лечение больных с глюкокортикоид-индуцированным остеопорозом.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Путилин, Александр Михайлович

1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Издательство «Атмосфера». — 2002. — 160 с.

2. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.И.Беневоленской, О.М.Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- 176 с.

3. Москаленко М.В., Асеев М.В., Котова С.М., Баранов B.C. Анализ ассоциации аллелей генов Collal, VDR и CTR с развитием остеопороза // Экологическая генетика, 2004. №2. — С. 38-43

4. Насонова В.А., Насонов Е.Л., Алекперов Р.Т., Алексеева Л.И. и др. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: рук. для практикующих врачей / М.: Литтерра, 2003. 507с.- 254

5. Родионова С.С. Инволютивная форма системного остеопороза // Клин, геронтология, 1995. №1. — С. 37-40

6. Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И.Беневоленской. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2003. — 524 с.

7. Химический состав пищевых продуктов / Под ред. Покровского А.А. -М.: Медицина; 1976

8. Чучалин А.Г. Закономерности обмена кальция у человека при различных патологических процессах // Терапевтический архив, 1987. Т. 59. — № 1.-С. 121-127

9. Чучалин А.Г., Берова М.М. Функциональное состояние кальций-регулирующей системы у больных бронхиальной астмой // Клиническая медицина. 1989. — Т. 67. — №8. — С. 56- 59

10. И. Чучалин А.Г., Сулейманов С.Ш. Кальцитрин в терапии стероидного остеопороза у пациентов с бронхиальной астмой // Советская медицина. 1982.-№Ю.-С. 46-48

11. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. М.: Медицинское информационное агентство (МИА). — 2002. — 368 с.

12. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada/Can. Med. Assoc. J. -2002. Vol. 167 (10 suppl.). — P. SI- S34

13. Aaron J.M., Francis R.M., Peacock M., Makins N.B. Contrasting microanatomy of idiopathic and corticosteroid-induced osteoporosis // Clin. Orthop. Relat. Res. 1989. — Vol. 243. — P. 294- 305

14. Aerssens J., Dequeker J., Peeters J. et al. Lack of association between osteoarthritis of the hip and gene polymorphisms of VDR, COLIA1, and COL2A1 in postmenopausal women // Arthritis and Rheumatism. 1998. -Vol. 41.-P. 1946-1950

15. Aerssens J., Dequeker J., Peeters J. et al. Polymorphisms of the VDR, ER and COLIA1 genes and osteoporotic hip fracture in elderly postmenopausal women // Osteoporosis International. 2000. — Vol. 11. — P. 583-591

16. Akkoca O., Mungan D., Karabiyikoglu G., Misirligil Z. Inhaled and systemic corticosteroid therapies: Do they contribute to inspiratory muscle weakness in asthma? // Respiration. 1999. — Vol. 66, N 4. — P. 332- 337

17. Alroy I., Towers T.L., Freedman L.P. Transcriptional repression of the interleukin-2 gene by vitamin D3: direct inhibition of NFATp/AP-1 complexformation by a nuclear hormone receptor // Mol. Cell. Biol. 1995. — Vol. 15.- P. 5789-5799

18. Amatuni V., Malaian K. Calcium-regulating system in bronchial asthma // Sov. Med. 1990.-Vol. 10.-P. 18-22

19. American College of Rheumatology Taskforce on Osteoporosis Giudelines. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid — induced osteoporosis // Arthritis Rheum. 1996. — Vol. 39. — P. 1791- 1801

20. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 152.-P. S77-S121

21. Ames S., Ellis K., Gunn S. et al. Vitamin D receptor gene Fokl polymorphism predicts calcium absorption and bone mineral density in children // Journal of Bone and Mineral Research. 1999. — Vol. 14. — P. 740-746

22. Amrani Y., Panettieri R.A. Jr. Modulation of calcium homeostasis as a mechanism for altering smooth muscle responsiveness in asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2002. — Vol. 2. — N 1. — P. 39- 45

23. Apter A., Brenner A.M. et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for the prevention and treatment // Bone and Tooth Society, National Osteoporosis Society, Royal College of Phisicians of London. -2003

24. Arai H., Miyamoto K.I., Yoshida M. et al. The polymorphism in the caudal-related homeodomain protein Cdx-2 binding element in the human vitamin D receptor gene // Journal of Bone and Mineral Research. 2001. — Vol. 16. — P. 1256-1264

25. Ashford R.U., Luchetti M., McCloskey E.V et al. Studies of bone density, quantitative ultrasound, and vertebral fractures in relation to collagen type I alpha 1 alleles in elderly women // Calcified Tissue International. 2001. -Vol. 68.-P. 348-351

26. Audi L., Garcia-Ramirez M., Carrascosa A. Genetic determinants of bone mass //Horm. Res. 1999. -Vol. 51, N 3.-P. 105- 123

27. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 157.-P. SI-53

28. Beavan S., Prentice A., Dibba B. et al. Polymorphism of the collagen typell gene and ethnic differences in hip-fracture rates // New England Journal of Medicine. 1998. — Vol. 339. — P. 351-352

29. Bendre M.S., Montague D.C., Peery T. Interleukin-8 stimulation of osteoclastogenesis and bone resorption is a mechanism for the increased osteolysis of metastatic bone disease // Bone. 2003. — Vol. 33, N 1. — P. 2837

30. Bikle D.D., Halloran B.P., Fong L. et al. Elevated 1, 25- dihydroxyvitamin-D levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with prednisone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. — Vol. 76. — P. 456^161

31. Boonen S., Vanderschueren D., Geusens P., Bouillon R. Age-associated endocrine deficiencies as potential determinants of femoral neck (type II)osteoporotic fracture occurrence in elderly men // Int. J. Androl. 1997. -Vol. 20, N3.-P. 134-143

32. Boyle W.J. Role of cytokines in inflammatory airway diseases // Nature. -2003. Vol. 12. — P. 243-248

33. Braga V., Mottes M., Mirandola S. et al. Association of CTR and COLIA1 alleles with BMD values in peri- and postmenopausal women // Calcified Tissue International. 2000. — Vol. 67. — P. 361-366

34. Brown M.A., Haughton M.A., Grant S.F. et al. Genetic control of bone density and turnover: role of the collagen 1 alpha 1, estrogen receptor, and vitamin D receptor genes // Journal of Bone and Mineral Research. 2001. -Vol. 16. — P. 758-764

35. Canalis E., Giustina A. Glucocorticoid-induced osteoporosis: summary of a workshop // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. — Vol. 86. — P. 5681-5685

36. Carani C., Qin K., Simoni M. et al. Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency // N. Engl. J. Med. 1997. — Vol. 10, N 337. -P. 91- 95

37. Carter N.D., Khan K.M., McCay H.A., et al. Community-based exercise program reduced risk factors for falls in 65- to 75-year-old women with osteoporosis: randomized controlled trial // CMAJ. 2002. — Vol. 167, N 9. -P. 997-1004

38. Chipman S.D., Sweet H.O., McBride D.J. et al. Defective pro alpha 2 (I) collagen synthesis in a recessive mutation in mice: a model of human osteogenesis imperfecta // PNAS. 1993. — Vol. 90. — P. 1701-1705

39. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. Suppl. 2001. — Vol. 34. — P. 50s- 59s

40. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis // Am. J. Med. 1993. — Vol. 94. — P. 646-650

41. Cosman F., Nieves J., Herbert J., Shen V., Lindsay R. High-dose glucocorticoids in multiple sclerosis patients exert direct effects on the kidney and skeleton // J. Bone Miner. Res. 1994. — Vol. 9. — P. 1097-1105

42. D’Ambrosio D., Cippitelli M., Cocciolo M.G. et al. Inhibition of 1L-12 production by 1, 25-dihydroxyvitamin D3 // J. Clin. Invest. 1998. — Vol. 101.-P. 252-262

43. Dalle Carbonare L., Arlot M.E., Chavassieux P.M. et al. Comparison of trabecular bone microarchitecture and remodeling in glucocorticoid-induced and postmenopausal osteoporosis // J. Bone. Miner. Res. 2001. — Vol. 16. — P. 97-103

44. Deak S.B., Van der Rest M., Prockop D.J. Altered helical structure of a homotrimer of alpha 1(1) chains synthesized by fibroblasts from a variant of osteogenesis imperfecta // Collagen and Related Research. 1985. — Vol. 5. -P. 305-311

45. Dempster D.W. Bone histomorphometry in glucocorticoid-induced osteoporosis // J. Bone. Miner. Res. 1989. — Vol. 4. — P. 137-147

46. Djukanovic R., Wilson J.W., Britten K.M. et al. Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. — Vol. 145. — P. 669- 674

47. Dong X., Craig Т., Xing N. et al. Direct transcriptional regulation of RelB by 1, 25-dihydroxyvitamin D3 and its analogs: physiologic and therapeuticimplications for dendritic cell function // J. Biol. Chem. 2003. — Vol. 278. -P. 49378-49385

48. Drummond F.J., Wynne F., Mollov M.G., Quane K.A. Osteoprotegrin, COLIA1 and VDR gene polymorphisms and the rate of bone loss in postmenopausal Irish women // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. Vol. 17 (Suppl 1). — P. S220

49. Eastell R., Reid D.M., Compston J. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update // J. Intern. Med. — 1998. — Vol. 244, N 4. — P. 271-2 92

50. Eastell R., Reid D.M., Compston J. et al. Secondary prevention of osteoporosis: when should a non-vertebral fracture be a trigger for action? // QJM. 2001. — Vol. 94, N 11. — P. 575-597

51. Eastell R., Cedel S., Wahner H. et al. Classification of vertebral fractures // JBMR.-1991.-Vol. 6, N 3. P. 207-215

52. Eastell R., Reid D.M., Compston J. et al. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update // J. Intern. Med. 1998. — Vol. 244. — P. 271- 329

53. Efstathiadou Z., Tsatsoulis A., Ioannidis J.P. Association of collagen I-alpha 1 Spl-polymorphism with the risk of prevalent fractures: a meta-analysis // J. Bone Miner. Res. -2001. -Vol. 16, N9.-P. 1586-1592

54. Eisman J. A. Genetics of osteoporosis // Endocr. Rev. — 1999. Vol. 20, N 6. — P. 788-804

55. Falzon M. DNA sequences in the rat parathyroid hormonerelated peptide gene responsible for 1, 25-dihydroxyvitamin D3-mediated transcriptional repression // Mol. Endocrinol. 1996. — Vol. 10. — P. 672-681

56. Faraco J.H., Morrison N.A., Baker A. et al. Apal dimorphism at the human vitamin D receptor gene locus // Nucleic Acids Res. 1989. — Vol. 17, N 5. -P. 2150

57. Ferrar L., Jiang G., Eastell R. Longitudinal evaluation of morphometric X-ray absorptiometry foe identification of vertebral deforvmities // Osteoporosis. Int. 2001. — Vol. 12. — N8. — P. 661-671

58. Ferrari S., Rizzoli R., Chevalley T. et al. Vitamin-D-receptor-gene polymorphisms and change in lumbar-spine bone mineral density // Lancet. -1995. Vol. 345. — P. 423-424

59. Ferrari S., Bonjour J.-P., Rizzoli R. The vitamin D receptor gene and calcium metabolism // Trends in Endocrinology and Metabolism. 1998. — Vol. 9. -P. 259-265

60. Ferrari S., Rizzoli R., Chevalley T. et al. Vitamin-D-receptor-gene polymorphisms and change in lumbar-spine bone mineral density // Lancet. -1995. Vol. 345. — P. 423-424

61. Genant H.K., Jergas M. Assessment of prevalent and incident vertebral fractures in osteoporosis research // Osteoporosis Int. 2003. — Vol. 14 (Suppl. 3). — P. 43-55

62. Genant H.K., Wu C., van Kuijk et al. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique // JBMR. 1993. — Vol. 8, N 9. — P. 1137 — 1148

63. Gennari C. Differential effect of glucocorticoids on calcium absorption and bone mass // Br. J. Rheumatol. 1993. — Vol. 32 (Suppl. 2). — P. 11-14

64. Gennari L., Becherini L., Falchetti A. et al. Genetics of osteoporosis: role of steroid hormone receptor gene polymorphisms // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2002. — Vol. 81, N 1. — P. 1 -24

65. Gennari L., Becherini L., Masi L. et al. Vitamin D receptor genotypes and intestinal calcium absorption in postmenopausal women // Calcified Tissue International. 1997. — Vol. 61. — P. 460-463

66. Gennari L., Becherini L., Merlotti D. et al. Body mass index and circulating testosterone modulate the effect of aromatase gene polymorphism on bone in elderly men // Journal of Bone and Mineral Research. 2002. — Vol. 17 (Suppl 1). — P. S423

67. Giguere Y., Dodin S., Blanchet C. et al. The association between heel ultrasound and hormone replacement therapy is modulated by a two-locus vitamin D and estrogen receptor genotype // Journal of Bone and Mineral Research.-2000.-Vol. 15.-P. 1076-1084

68. Global Strategy for Asthma Management and Prevention // www. ginasthma.org (accessed on 2006, November, 20)

69. Gluck O., Colice G. Recognizing and treating glucocorticoid-induced osteoporosis in patients with pulmonary diseases // Chest. 2004. — Vol. 125, N5.-P. 1859-1876

70. Glucocorticoid induced osteoporosis // Royal College of Physicians of London. — 2002. — www.rcplondon.ac.uk

71. Gong G., Stern H.S., Cheng S.C. et al. The association of bone mineral density with vitamin D receptor gene polymorphisms // Osteoporos. Int. -1999.-Vol. 9, N 1. -P. 55-64

72. Gough A., Sambrook P., Devlin J. et al. Effect of vitamin D receptor gene allelele on bone loss in early rheumatoid arthritis // Journal of Rheumatology. 1998. — Vol. 25. — P. 864-868

73. Graafmans W.C., Lips P., Ooms M.E. et al. The effect of vitamin D supplementation on the bone mineral density of the femoral neck is associatedwith vitamin D receptor genotype I I Journal of Bone and Mineral Research. — 1997.-Vol. 12.-P. 1241-1245

74. Grant S.F., Reid D.M., Blake G. et al. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Spl binding site in the collagen type I 1 gene // Nature Genetics. 1996. — Vol. 14. — P. 203-205

75. Grigoryan M., Guermazi A., Roemer F.W. et al. Recognizing and reporting osteoporotic vertebral fractures // Eur. Spine J. 2003. — Vol. 12 (Suppl. 2). -P. S104-112

76. Gros R., Ding Q., Armstrong S. et al. Rapid Effects of Aldosterone on Clonal Human Vascular Smooth Muscle Cells // Am. J. Phisiol. Cell. Phisiol. 2006

77. Haahtela Т., Jarvinen M., Kava T. et al. Comparison of a betta 2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma // N. Engl. J. Med. 1991. — Vol. 325. — P. 388-92

78. Harada A. Exercise for fall prevention and osteoporosis treatment // Nippon Rinsho. 2006. — Vol. 64, N 9. — P. 1687-91

79. Harant H., Andrew P.J., Reddy G.S. et al. 1, 25-dihydroxyvitamin D3 and a variety of its natural metabolites transcriptionally repress nuclear-factor-B-mediated interleukin-8 gene expression // Eur. J. Biochem. 1997. — Vol. 250.-P. 63-71

80. Harris S.T., Watts N.B. Effect of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. A randomized controlled trial // JAMA. 1999. — Vol. 282 — P. 1344-1352

81. Harris S.S., Eccleshall T.R., Gross C. et al. The vitamin D receptor start codon polymorphism (Fokl) and bone mineral density in premenopausal American black and white women // Journal of Bone and Mineral Research. 1997. -Vol. 12.-P. 1043-1048

82. Harris S.S., Patel M.S., Cole D.E., Dawson-Hughes B. Associations of the collagen type 1 alphal Spl polymorphism with five-year rates of bone loss in older adults // Calcified Tissue International. 2000. — Vol. 66. -P. 268-271

83. Health care Guideline: diagnosis and treatment of osteoporosis // Institute for clinical systems improvement. 2004. — www.icsi.org

84. Ho Y.V., Briganti E.M., Duan Y. et al. Polymorphim of the vitamin D receptor gene and corticosteroid-related osteoporosis // Osteoporos. Int. — 1999.-Vol. 9, N2.-P. 134-138

85. Hock J.M., Krishnan., Onyia J.E. et al. Osteoblast apoptosis and bone turnover // J. Bone Miner. Res. 2001. — Vol. 16, N 6. — P. 975-984

86. Hooyman J.R., Melton I J., Nelson A.M. et al. Fractures after rheumatoid arthritis — a population based study // Arthritis Rheum. 1984. — Vol. 27. — P. 1353 -1361

87. Houston L.A., Grant S.F., Reid D.M., Ralston S.H. Vitamin D receptor polymorphism, bone mineral density, and osteoporotic vertebral fracture: studies in a UK population II Bone. 1996. — Vol. 18. — P. 249-252

88. Howard G., Nguyen Т., Morrison N. et al. Genetic influences on bone density: physiological correlates of vitamin D receptor gene alleles in premenopausal women II Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1995. — Vol. 80. — P. 2800-2805

89. Huang M.H., So E.C., Liu Y.C. et al. Glucocorticoids stimulate the activity of large-conductance Ca2+ -activated K+ channels in pituitary GH3 and AtT-20 cells via a non-genomic mechanism // Steroids. 2006. — Vol. 71, N 2. — P. 129-140

90. Hubbard R.B., Smith C.J., Smeeth L. et al. Inhaled corticosteroids and hip fracture. A population-based case-control study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. — Vol. 166. — P. 1563-1566

91. Hubbard R.B., Smith C.J.P., Smeeth L. et al. Inhaled corticosteroids and hip fracture // Resp. Crit. Care Med. 2002. — Vol. 166. — P. 1563-1566

92. Hustmyer F.G., DeLuca H.F., Peacock M. Apal, BsmI, EcoRV and TaqI polymorphisms at the human vitamin D receptor gene locus in Caucasians, blacks and Asians // Hum. Mol. Genet. 1993. — Vol. 2, N 4. — P. 487

93. Ingles S.A., Haile R.W., Henderson B.E. et al. Strength of linkage disequilibrium between two vitamin D receptor markers in five ethnic groups: implications for association studies // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -1997.-Vol. 6, N2.-P. 93-98

94. Institute for Clinical Systems Improvement (ISCI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 3rd Edition. July 2004. -www.isci.org

95. ISCD positions // J. Clin. Densitometry. 2004. — Vol. 7, N 1

96. Israel E., Banerjee T.R., Fitzmaurice G.M. et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 345.-P. 941-947

97. Jilka R.L.,Weinstein R.S., Bellido T. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines // J. Bone Miner. Res. 1998.-Vol.13, N5.-P. 793-802

98. Johnell 0., de Laet S. et al. Oral corticosteroids increase fracture risk independently of BMD // Osteoporos. Int. 2002. — Vol. 13 (Suppl. 1). — P. S14

99. Jones A., Fay J.K., Burr M. et al. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic pulmonology disease // The Cochrane Library. 2004. — Issue I

100. Jones G., Strugnell S.A., DeLuca H.F. Current understanding of the molecular actions of vitamin D // Physiol. Rev. 1998. Vol. 78. — P. 1193-231

101. Kaji H., Sugimoto Т., Kanatani M., Chihara K. High extracellular calcium stimulates osteoclast-like cell formation and bone-resorbing activity in the presence of osteoblastic cells // J. Bone Miner. Res. 1996. — Vol. 11, N 7. -P. 912-920

102. Kaji H., Yamauchi M., Chihara K., Sugimoto T. The threshold of bone mineral density for vertebral fracture in female patients with glucocorticoid-induced osteoporosis // Endocr. J. 2006. — Vol. 53, N 1. — P. 27-34

103. Katzung B. Basic and clinical pharmacology / Lange Medical Books/McGraw Hill, New York, NY. 2001

104. Kemer S.A., Scott R.A., Pike J.W. Sequence elements in the human osteocalcin gene confer basal and inducible response to hormonal vitamin D3 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. — N. 86. — P. 4455-4459

105. Kiel D.P., Myers R.H., Cupples L.A. et al. The Bsml vitamin D receptor restriction fragment length polymorphism (bb) influences the effect of calcium intake on bone mineral density // Journal of Bone and Mineral Research. -1997.-Vol. 12.-P. 1049-1057

106. Kikuchi R., Uemura Т., Gorai I. et al. Early and late postmenopausal bone loss is associated with Bsml vitamin D receptor gene polymorphism in Japanese women // Calcified Tissue International. 1999. — Vol. 64. — P. 102-106

107. Kitazawa R., Kitazawa S. Vitamin D3 augments osteoclastogenesis via vitamin D-responsive element of mouse RANKL gene promoter // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. — N. 290. — P. 650-655

108. Kitazawa S., Kajimoto K., Kondo Т., Kitazawa R. Vitamin D3 supports osteoclastogenesis via functional vitamin D response element of human RANKL gene promoter // J. Cell Biochem. 2003. — N. 89. — P. 771-777

109. Krall E.A., Parry P., Lichter J.B., Dawson-Hughes B. Vitamin D receptor alleles and rates of bone loss: influences of years since menopause and calcium intake // Journal of Bone and Mineral Research. 1995. — Vol. 10. -P. 978-984

110. Lam J. J. Cytokines and bronchial asthma // Clin. Invest. 2000. — Vol. 21. -P. 23-25

111. Lane N.E. An update on glucocorticoid-induced osteoporosis // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2001. — Vol. 27. — P. 235-253

112. Langdahl B.L., Ralston S.H., Grant S.F., Eriksen E.F. An Spl binding site polymorphism in the COLIA1 gene predicts osteoporotic fractures in both men and women // Journal of Bone and Mineral Research. 1998. — Vol. 13. -P. 1384-1389

113. Ledford D., Apter A., Brenner A.M. et al. Osteoporosis in the corticosteroid-treated patient with asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 1998. — Vol. 102. -P. 353-362

114. Leech J.A., Dulberg C., Kellie C. et al. Relationship of lung function to severity of osteoporosis in women // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. — Vol. 141,N 1.-P. 67-71

115. Li Y., Xu L., Shen L., Chen L. Relationship between glucocorticoid-induced osteoporosis and vitamin D receptor genotypes // J.Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2002. — Vol. 22, N 4. — P. 317- 323

116. Liu L.,Wang Y.X, Zhou J. et al. Rapid non-genomic inhibitory effects of glucocorticoids on human neutrophil degranulation // Inflam. Res. — 2005. — Vol. 54, N 1

117. Lombardi I. Jr., Oliveira L.M., Mayer A.F. et al. Evaluation of pulmonary function and quality of life in women with osteoporosis // Osteoporosis Int. -2005. Vol. 16, N 10. — P. 1247-53

118. Lomri A., Baron R. 1, 25-dihydroxyvitamin D3 regulates the transcription of carbonic anhydrase IlmRNA in avian myelomonocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. — Vol. 89. — P. 4688-4692

119. Loud K.J., Gordon C.M. Adolescent bone health // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -2006. Vol. 160, N 10. — P. 1026-32

120. Luengo M., Picado C., Delrio L. et al. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and evolutional osteoporosis a comparative study // Thorax. — 1991. -Vol. 46.-P. 803-806

121. Luengo M., Picado C., Piera C. et al. Intestinal calcium absorbtion and parathyroid hormone secretion in asthmatic patient on prolonged oral or inhaled steroid treatment // Eur. Respir. J. 1991. — Vol. 4, N 4. — P. 441-44

122. Lukert B.P. Osteoporosis: prevention and treatment // Compr. Ther. 1990. -Vol. 16,N4.-P. 36-42

123. MacDonald H .M., McGuigan F.A., New S.A. et al. COLIA1 Spl polymorphism predicts perimenopausal and early postmenopausal spinal bone loss // Journal of Bone and Mineral Research. 2001. — Vol. 16. — P. 16341641

124. Mann V., Hobson E.E., Li B.H. et al. A COLIA1 Spl binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality // Journal of Clinical Investigation. 2001. — 107. — P. 899-907

125. Manolagas S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis // Endocr. Rev.-2000.-Vol. 21.-P. 115-137

126. Manolagas S.C., Prowedini D.M., Tsoukas C.D. Interactions of 1, 25-dihydroxyvitamin D3 and the immune system // Mol. Cell Endocrinol. 1985. -Vol. 43.-P. 113-122

127. Manolagas S.C. Corticosteroids and fractures: a close encounter of the third cell kind//J. Bone Miner. Res.-2000.-Vol. 15, N6.-P. 1001-1005

128. Manrique F., Gamardo J., de Elguezabal K. et al. Abnormalities of Bone Mineral Density and Bone Metabolism in Venezuelan Patients with

129. Rheumatoid Arthritis // J. Clin. Rheumatol. 2003. — Vol. 9, N 4. — P. 219227

130. Masi L., Becherini L., Colli E. et al. Polymorphisms of the calcitonin receptor gene are associated with bone mineral density in postmenopausal Italian women // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1998. -Vol. 248.-P. 190-195

131. Mateo L., Nolla J.M., Bonnin M.A. et al. Sex hormone status and bone mineral density in men with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1995. -Vol. 22.-P. 1455-60

132. Matsumoto K., Hashimoto K., Higashiyama M. et al. Growth-inhibitory effects of 1, 25-dihydroxyvitamin D3 on normal and psoriatic keratinocytes // Br. J. Dermatol. 1990. -N. 123. — P. 93-98

133. McBride D.J. Jr., Shapiro J.R., Dunn M.C. Bone geometry and strength measurements in aging mice with the oim mutation // Calcified Tissue International. 1998. — Vol. 62. — P. 172-176

134. McClung M.R., Geusens P., Miller P.D. et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women // N. Engl. J. Med. 2001. — Vol. 344. — P. 333-340

135. Mezquita-Raya P., Munoz-Torres M., de-Dios-Luna J. et al. Performance of COLIA1 polymorphism and bone turnover markers to identify postmenopausal women with prevalent vertebral fractures // Osteoporosis International. 2002. — Vol. 13. — P. 506-512

136. Middleton E.J. Antiasthmatic drug therapy and calcium ions. Review of pathogenesis and role of calcium // J. Pharm. Sci. 1980. — Vol. 69. — P. 243 -262

137. Minamitani K., Minagawa M., Yasuda Т., Niimi H. Early detection of infants with hypophosphatemic vitamin D resistant rickets (HDRR) // Endocr. J. 1996. — Vol. 43, N 3. — P. 339-43

138. Mitsui Т., Umaki Y., Nagasavva M. et al. Motor neuron involvement in a patient with long-term corticosteroid administration // Intern. Med. 2003. — Vol. 42, N9.-P. 862-866

139. Momohara S., Okamoto H., Yago T. et al. The study of bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with active rheumatoid arthritis // Mod. Rheumatol. 2005. — Vol. 15, N 6. — 410-414

140. Morris H.A., Need A.G., O’Loughlin P.D. et al. Malabsorption of calcium in corticosteroid-induced osteoporosis // Calcif. Tissue Int. — 1990. Vol. 46. — P.305-308

141. Morrison N.A., Qi J.C., Tokita A. et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles // Nature. 1994. — Vol. 20, N 367(6460). — P. 284287

142. Morrison N.A., Qi J.C., Tokita A. et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles // Nature. 1997. — Vol. 387. — P. 106

143. Mortimer K.J., Harrison T.W., Tattersfield A.E. Effects of inhaled corticosteroids on bone // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005. — Vol. 94, N l.-P. 15-21

144. Muller K., Bendtzen К. 1, 25-Dihydroxyvitamin D3 as a natural regulator of human immune functions // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. — 1996. -N. 1. — P. 68-71

145. National Heart, Lung, and Blood Institute. Global initiative for asthma: global strategy for asthma management and prevention. — National Institutes of Health. Bethesda, MD. 2002

146. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program: expert panel report 2; guidelines for the diagnosis and management of asthma. National Institutes of Health. Bethesda, MD. — 1997

147. Nelson H.D., Morris C.D., Kraemer D.F. et al. Osteoporosis in postmenopausal women: diagnosis and monitoring // Evid. Rep. Technol. Assess. (Summ.). 2001. -Vol. 28.-P. 1-2

148. Nicholson G.C., Moseley J.M., Sexton P.M. et al. Abundant calcitonin receptors in isolated rat osteoclasts. Biochemical and autoradiographic characterization // J. Clin. Invest. 1986. — Vol. 78, N 2. — P. 355-360

149. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA. 2000. — Vol. 287. — P. 785-795

150. Okada Y, Morimoto I, Ura K. et al. Short-term treatment of recombinant murine interleukin-4 rapidly inhibits bone formation in normal and ovariectomized mice // Bone. 1998. — Vol. 22, N 4. — P. 361-365

151. Pacini D., Ferretti M., Carletti A. et al. Acute iatrogenic myopathy during treatment of status asthmaticus. Our experience and review of the literature // Minerva Anestes. 1997. — Vol. 63, N 3. — P. 81-91

152. Parfltt A.M. Vitamin D receptor genotypes in osteoporosis // Lancet. 1994. -Vol. 344.-P. 1580

153. Park H., Togo F., Watanabe E. et al. Relationship of bone health to yearlong physical activity in older Japanese adults: cross-sectional data from the Nakanojo Study // Osteoporos. Int. 2007. — Vol. 18, N 3. — P. 285-93

154. Patschan D., Loddenkemper K., Battgoreit F. Molecular mechanisms of glucocorticoid induced osteoporosis // Bone. 2000. — Vol. 29, N 6. — P. 498505

155. Pearce G., Tabensky D.A., Delmas P.D., Baker H.W., Seeman E. Corticosteroid-induced bone loss in men // J. Clin. Endocrinol. Metab.1998.-Vol. 83.-P. 801-806

156. Pinette K.V., Yee Y.K., Amegadzie B.Y., Nagpal S. Vitamin D receptor as a drug discovery target // Mini. Re. Med. Chem. 2003. — N 3. — P. 193-204

157. Plotkin L.I., Weinstein R.S., Parfitt A.M. et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin // J. Clin. Invest.1999.-Vol. 104.-P. 1363-74

158. Poon A.H., Laprise C., Lemire M. et al. Association of vitamin D receptor genetic variants with susceptibility to asthma and atopy // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. — Vol. 1, N 9. — P. 967-73

159. Quelo I., Machuca I., Jurdic P. Identification of a vitamin D response element in the proximal promoter of the chicken carbonic anhydrase II gene // J. Biol. Chem. 1998.-N. 273.-P. 10638-10646

160. Qureshi A.M., Herd R.J., Blake G.M. et al. COLIA1 Spl polymorphism predicts response of femoral neck bone density to cyclical etidronate therapy // Calcified Tissue International. 2002. — Vol. 70. — P. 158-163

161. Qureshi A.M., McGuigan F.E.A., Seymour D.G. et al. Association between COLIA1 Spl alleles and femoral neck geometry // Calcified Tissue International. 2001. — Vol. 69. — P. 67-72

162. Raby B.A., Lazarus R., Silverman E.K. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. — Vol. 170, N 10. — P. 1057-1065

163. Ralston S.H. Genetic control of susceptibility to osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. — Vol. 87, N 6. — P. 2460-2466

164. Ralston S.H. The genetics of osteoporosis // Bone. 1999. — Vol. 25, N 1. — P. 85-86

165. Rapuri P.B., Gallagher J.C., Kinyamu H.K., Ryschon K.L. Caffeine intake increases the rate of bone loss in elderly women and interacts with vitamin D receptor genotypes // American Journal of Clinical Nutrition. 2001. — Vol. 74.-P. 694-700

166. Rea J.A., Chen M.B., Li J. et al. Vertebral morphometry: a comparison of long-term precision of morphometric X-ray absorptiometry and morphometric radiography normal and osteoporotic subjects // Osteoporosis Int. — 2001. — Vol. 12, N2.-P. 158-166

167. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid- induced osteoporosis. American College of Rheumatology task force on osteoporosis guidelines // Arthritis & Rheumatism. 1996. — Vol. 39, N 11. — P. 17911801

168. Reginster J., Minne H.W. et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral and nonvertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis // Osteoporos. Int. 2000. Vol. 11. — P. 83-91

169. Reich D.E., Cargill M., Bolk S. et al. Linkage disequilibrium in the human genome // Nature. 2001. — Vol. 411. — P. 199-204

170. Reid I.R., Grey A.B. Corticosteroid osteoporosis // Baillieres Clin. Rheumatol. 1993. — Vol. 7, N 3. — P. 573-87

171. Reid I.R., Heap S.W. Determinants of vertebral mineral density in patients receiving long-term glucocorticoid therapy // Arch. Intern. Med. 1990. -Vol. 150.-P. 2545-2548

172. Reid I.R., Ibbertson H.K. Evidence for decreased tubular reabsorption of calcium in glucocorticoid-treated asthmatics // Hormone Metab. Res. — 1987. -Vol. 27.-P. 200-204

173. Reid I.R., Ibbertson H.K., France J.T., Pybus J. Plasma testosterone concentrations in asthmatic men treated with glucocorticoids // BMJ. —1985. — Vol. 2,N291.-P. 574

174. Riggs B.L., Nguyen T.V., Melton III L.J. et al. The contribution of vitamin D receptor gene alleles to the determination of bone mineral density in normal and osteoporotic women // Journal of Bone and Mineral Research. 1995. -Vol. 10.-P. 991-996

175. Riggs B.L., O’Fallon W.M., Muhs J. et al. 3rd-term effects of calcium supplementation on serum parathyroid hormone level, bone turnover, and bone loss in elderly women // J. Bone Mine.r Res. 1998. — Vol. 13, N 2. — P. 168-74

176. Rizzoli R., Bonjour J.P., Ferrari S.L. Osteoporosis, genetics and hormones // J. Mol. Endocrinol. -2001.- Vol. 26, N 2. P. 79-94

177. Rizzoli R., Bonjour J.P. Hormones and bones // Lancet. 1997. — Vol. 349 (Suppl. 1).-P. SI20-3

178. Rosenberg A.E. The pathology of metabolic bone disease // Radiol. Clin. North. Am. 1999. — Vol. 29, N 1. — P. 19-36

179. Rubin L.A., Hawker G.A., Peltekova V.D. et al. Determinants of peak bone mass: clinical and genetic analyses in a young female Canadian cohort // Journal of Bone and Mineral Research. 1999. — Vol. 14. — P. 633-643

180. Russell J., Lettieri D., Sherwood L.M. Suppression by 1, 25(OH)2D3 of transcription of the pre-proparathyroid hormone gene // Endocrinology 1986. -Vol. 119.-P. 2864-2866

181. Saban J., Zussman M.A., Havey R. et al. Heterozygous oim mice exhibit a mild form of osteogenesis imperfecta // Bone. 1996. — Vol. 19. — P. 575579

182. Sainz J., Van Tomout J.M., Loro M.L. et al. Vitamin D-reeeptor gene polymorphisms and bone density in prepubertal American girls of Mexican descent // New England Journal of Medicine. 1997. — Vol. 337. — P. 77-82

183. Sainz J., Van-Tornout J.M., Sayre J. et al. Association of collagen type 1 alpha 1 gene polymorphism with bone density in early childhood // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999. — Vol. 84. — P. 853-855

184. Salamone L.M., Cauley J.A., Zmuda J. et al. Apolipoprotein E gene polymorpism and bone loss: estrogen status modifies the influence of apolipoprotein E on bone loss // Journal of Bone and Mineral Research 2000. -Vol. 15.-P. 308-314

185. Salamone L.M., Ferrell R., Black D.M. et al. The association between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density at the spine, hip and whole-body in premenopausal women // Osteoporosis International. 1996. -Vol. 6. — P. 63-68

186. Sambrook P.N., Birmingham J., Kelly P. et al. Prevention of corticosteroid osteoporosis a comparison of calcium, calcitriol and calcitonin // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. -P. 1747-1752

187. Sambrook P.N., Kelly P.J., Morrison N.A., Eisman J.A. Genetics of osteoporosis // Br. J. Rheumatol. 1994. — Vol. 33, N 11. — P. 1007-1011

188. Sambrook P.N., Kelly P.J., Keogh A. et al. Bone loss after cardiac transplantation: a prospective study // J. Heart. Lung. Transpl. 1994. -Vol. 13.-P. 116-121

189. Schlaich C., Minne H.W., Bruckner T. et al. Reduced pulmonary function in patients with spinal osteoporosis fractures // Osteoporos. Int. 1998. — Vol. 8, N3.-P. 261-267

190. Schneider D.L., Barrett-Connor E.L. Urinary N-telopeptide levels discriminate normal, osteopenis and osteoporotic bone mineral density // Arch. Intern. Med. 1997. — Vol. 157. — P. 1241-1245

191. Sculc P., Munoz F., Sornay-Rendu E. et al. Comparison of morphometric assessment of prevalent vertebral deformity in women using different references data // Bone. 2000. — Vol. 27, N 6. — P. 841-846

192. Sheehan D., Bennett Т., Cashman K.D. An assessment of genetic markers as predictors of bone turnover in healthy adults // Journal of Endocrinological Investigation. 2001. — Vol. 24. — P. 236-245

193. Smith B.J., Buxton J.R., Dickeson J., Heller R.F. Does beclomethasone dipropionate suppress dehydroepiandrosterone sulphate in postmenopausal women? // Aust. N. Z. J. Med. -1994. Vol. 24, N 4. -P. 396-401

194. Sowers M., Willing M., Burns T. et al. Genetic markers, bone mineral density, and serum osteocalcin levels // Journal of Bone and Mineral Research.-1999.-Vol. 14.-P. 1411-1419

195. Sowers M. Expanding the repertoire: The future of genetic studies // J. Bone Miner. Res.- 1998.-Vol. 13,N11.-P. 1657-1659

196. Sowers M., Willing M., Burns T. et al. Genetic markers, bone mineral density, and serum osteocalcin levels // Journal of Bone and Mineral Research. — 1999. -Vol. 14.-P. 1411-1419

197. Spector T.D., Ralston S.H. Genetic factors in osteoporosis // Medicographia. -2004. Vol. 26, N. 3. — P. 221 — 226

198. Spector T.D., Keen R.W., Arden N.K. et al. Influence of vitamin D receptor genotype on bone mineral density in postmenopausal women: a twin study in Britain // British Medical Journal. 1995. — Vol. 310. — P. 1357-1360

199. Suissa S., Baltzan M., Kremer R., Ernst P. Inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of fracture // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2004. Vol. 169, N 1.-P. 83-88

200. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma // N. Engl. J. Med. 2000. — Vol. 343. -P. 332-336

201. Sun H.W., Miao C.Y., Liu L. et al. Rapid inhibitory effect of glucocorticoids on airway smooth muscle contractions in guinea pigs // Steroids. —2006. — Vol. 71, N2.-P. 154-159

202. Sutton A.L., MacDonald P.N. Vitamin D: more than a «bonea-fide» hormone // Mol. Endocrinol. 2003. -Vol. 17. — P. 777-791

203. Taboulet J., Frenkian M., Frendo J.L. et al. Calcitonin receptor polymorphism is associated with a decreased fracture risk in post-meno-pausal women // Human Molecular Genetics. 1998. — Vol. 7. — P. 2129-2133

204. Takeuchi A., Reddy G.S., Kobayashi T. et al. Nuclear factor of activated T cells (NFAT) as a molecular target for 1, 25-dihydroxyvitamin -mediated effects // J. Immunol. 1998. — Vol. 160. -P. 209-218

205. Tattersfield A., Town G.I., Johnell O. et al. Bone mineral density in subjects with mild asthma randomised to treatment with inhaled corticosteroids or non-corticosteroid treatment for two years // Thorax. 2001. — Vol. 56. — P. 272-278

206. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclasts // Science. 2000. — Vol. 1, N 289 (5484).-P. 1504-1508

207. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J. Med. -2000. Vol. 343. — P. 1054-63

208. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1997. — Vol. 52 (Suppl. 5). — P. SI-28

209. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2000. — Vol. 343. — P. 1902-1909

210. Tokita A., Matsumoto H., Morrison N.A. et al. Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in premenopausal Japanese women // Journal of Bone and Mineral Research. 1996. — Vol. 11. — P. 1003-1009

211. Tomlinson J.W., Bujalska I., Stewart P.M., Cooper M.S. The role of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in central obesity and osteoporosis // Endocr. Res. 2000. — Vol. 26. — P. 711-722

212. Tsukamoto K., Emi M. A polymorphic CA repeat sequence at the human calcitonin locus // Journal of Human Genetics. 1998. — Vol. 43. — P. 146147

213. Uitterlinden A.G., Burger H., Huang Q. et al. Relation of alleles of the collagen type Ialphal gene to bone density and the risk of osteoporotic fractures in postmenopausal women // New England Journal of Medicine. -1998.-Vol. 338.-P. 1016-1021

214. Uitterlinden A.G., Pols H.A., Burger H. et al. A large-scale population-based study of the association of vitamin D receptor gene polymorphisms with bone mineral density // Journal of Bone and Mineral Research. 1996. — Vol. 11. -P.1241-1248

215. Urbach V., Verriere V., Grumbach Y. et al. Rapid anti-secretory effects of glucocorticoids in human airway epithelium // Steroids. 2006. — Vol. 71, N 4.-P. 323-328

216. Van Staa T.P., Bishop N., Leufkens H.G., Cooper C. Are inhaled corticosteroids associated with an increased risk of fracture in children? // Osteoporos. Int. 2004. — Vol. 21

217. Van Staa T.P., Laan R.F., Barton I.P. et al. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticiod therapy // Arthritis Rheum. 2003. — Vol. 48, N 11. — P. 3224-3229

218. Van Staa T.P., Leufkens H.G., Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures // J. Bone Miner. Res. 2001. — Vol. 16. — P. 581-588

219. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Abenhaim L. et al. Use of oral corticosteroids in the United Kingdom // Q. J. Med. 2000. — Vol. 93. — P. 105-111

220. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis // Osteoporos. Int. 2002. — Vol. 13. — P. 777-787

221. Van Staa T.P., Leufkens H.G., Abenhaim L. et al. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses // Rheumatology (Oxford). 2000. — Vol. 39, N 12. — P. 1383-1389

222. Van Staa T.P., Leufkens H.G., Abenhaim L. et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures // J. Bone Miner. Res. 2000. — Vol. 15, N 6. — P. 9931000

223. Van-Pottelbergh I., Goemaere S., Nuytinck L. et al. Association of the type I collagen alpha 1 Sp 1 polymorphism, bone density and upper limb muscle strength in community-dwelling elderly men // Osteoporosis International. — 2001.-Vol. 12.-P. 895-901

224. Vedi S., Greer S., Skingle S.J. et al. Mechanism of bone loss after liver transplantation: a histomorphometric analysis // J. Bone. Miner. Res. 1999. — Vol. 14.-P. 281-287

225. Viitanen A., Karkkainen M., Laitinen K. et al. Common polymorphism of the vitamin D receptor gene is associated with variation of peak bone mass in young Finns // Calcified Tissue International. 1996. — Vol. 59. — P. 231-234

226. Wallach S., Cohen S., Reid D.M. et al. Effect of risedronate treatment on BMD and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy // Calcif. Tissue Int. 2000. — Vol. 67. — P. 277-285

227. Walsh L.J., Lewis S.A., Wong C.A. et al. The impact of oral corticosteroid use on bone mineral density and vertebral fracture // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. — Vol. 166, N 5. — P. 691-695

228. Walsh L.J., Tattersfield A.E. Bone disease in asthma // Br. J. Hosp. Med. -1997. Vol. 57, N 8. — P. 390-393

229. Walsh L.J., Wong C.A., Oborne J. et al. Adverse effects of oral corticosteroids in relation to dose in patients with lung disease // Thorax. -2001. Vol. 56. — P. 279-284

230. Walsh L.J., Wong C.A., Pringle M., Tattersfield A.E. Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary osteoporosis: A cross sectional study // BMJ. 1996. — Vol. 313. — P. 344346

231. Weichetova M., Stepan J.J., Michalska D. et al. COLIA1 polymorphism contributes to bone mineral density to assess prevalent wrist fractures // Bone.- 2000. Vol. 26. — P. 287-290

232. Weinstein R.S., Chen J.R., Powers C.C. et al. Promotion of osteoclast survival and antagonism of bisphosphonate-induced osteoclast apoptosis by glucocorticoids // J. Clin. Invest. 2002. — Vol. 109. — P. 1041-1048

233. Weinstein R.S., Nicholas R.W., Manolagas S.C. Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2000. Vol. 85. — P. 2907-2912

234. Weinstein, R.S., Manolagas, S.C. Apoptosis and osteoporosis // Am. J. Med. — 2000.-Vol. 108.-P. 153-164

235. Wjst M. Variants in the vitamin D receptor gene and asthma // BMC Genet. -2005.-Vol. 6, N 1. P. 2

источник