Каждое лекарственное средство относится к определённой фармакологической группе. Это означает, что некоторые медикаменты имеют одинаковый механизм действия, показания к применению и побочные эффекты. Одна из крупных фармакологических групп – это бета-адреномиметики. Данные препараты широко используются в лечении дыхательных и сердечно-сосудистых патологий.
Бета-адреномиметики – это группа медицинских средств, которые применяются в лечении различных заболеваний. В организме они связываются со специфическими рецепторами, находящимися в гладкой мускулатуре бронхов, матке, сердце, сосудистой ткани. Подобное взаимодействие вызывает стимуляцию бета-клеток. В результате происходит активация различных физиологических процессов. При связывании В-адреномиметиков с рецепторами стимулируется выработка таких биологических веществ, как дофамин и адреналин. Другое название данных соединений – бета-агонисты. Основные их эффекты – учащение ЧСС, повышение артериального давления и улучшение бронхиальной проводимости.
Бета-агонисты подразделяются на В1- и В2-адреномиметики. Рецепторы для этих веществ находятся во внутренних органах. При связывании с ними бета-адреномиметики приводят к активации многих процессов в организме. Выделяют следующие эффекты В-агонистов:
- Повышение сердечного автоматизма и улучшение проводимости.
- Учащение пульса.
- Ускорение липолиза. При употреблении В1-адреномиметиков в крови появляются свободные жирные кислоты, которые являются продуктами распада триглицеридов.
- Повышение артериального давления. Это действие обусловлено стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
К перечисленным изменениям в организме приводит связывание адреномиметиков с В1-рецепторами. Они расположены в сердечной мышце, сосудах, жировой ткани и юкстагломерулярном аппарате клеток почек.
В2-рецепторы находятся в бронхах, матке, скелетных мышцах, центральной нервной системе. Помимо этого, они имеются в сердце и сосудах. Бета-2-адреномиметики вызывают следующие эффекты:
- Улучшение бронхиальной проводимости. Это действие обусловлено расслаблением гладкой мускулатуры.
- Ускорение гликогенолиза в мышцах. В результате скелетная мускулатура быстрее и сильнее сокращается.
- Расслабление миометрия.
- Ускорение гликогенолиза в клетках печени. Это приводит к повышению уровня сахара в крови.
- Учащение ЧСС.
Врачи часто назначают бета-адреномиметики. Препараты, относящиеся к этой фармакологической группе, подразделяются на коротко- и быстродействующие медикаменты. Помимо того, выделяют лекарственные средства, оказывающие избирательный эффект лишь на определенные органы. Некоторые препараты воздействуют сразу на В1- и В2-рецепторы. Наиболее известными медикаментами из группы бета-адреномиметиков являются лекарственные средства «Сальбутамол», «Фенотерол», «Допамин». В-агонисты используются в лечении пульмонологических и кардиологических заболеваний. Также некоторые из них применяются в условиях реанимационного отделения (медикамент «Добутамин»). Реже препараты этой группы используют в гинекологической практике.
Бета-адреномиметики – это фармакологическая группа, включающая большое количество медикаментов. Поэтому их подразделяют на несколько групп. Классификация В-агонистов включает:
- Неселективные бета-адреномиметики. К данной группе относят медикаменты «Орципреналин» и «Изопреналин».
- Селективные В1-адреномиметики. Они используются в кардиологическом и реанимационном отделениях. Представителями данной группы являются препараты «Добутамин» и «Дофамин».
- Селективные бета-2-адреномиметики. К этой группе относят медикаменты, применяющиеся при заболеваниях дыхательной системы. В свою очередь, селективные В2-агонисты подразделяются на препараты короткого действия и лекарственные средства, имеющие длительный эффект. К первой группе относят медикаменты «Фенотерол», «Тербуталин», «Сальбутамол» и «Гексопреналин». Препараты длительного действия – это лекарственные средства «Формотерол», «Сальметерол» и «Индакатерол».
Показания к применению В-адреномиметиков зависят от вида препарата. Бета-агонисты неселективного действия в настоящее время практически не используются. Ранее их применяли для лечения некоторых видов нарушения ритма, ухудшения сердечной проводимости, бронхиальной астмы. Сейчас врачи предпочитают назначать селективные В-агонисты. Их преимущество в том, что они имеют гораздо меньше побочных эффектов. Кроме того, селективные препараты удобнее в применении, так как воздействуют только на определённые органы.
Показания к назначению В1-адреномиметиков:
- Острая сердечная недостаточность.
- Шок любой этиологии.
- Коллапс.
- Декомпенсированные пороки сердца.
- Редко – ишемическая болезнь сердца тяжёлой степени.
В2-агонисты назначают при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни лёгких. В большинстве случаев эти препараты применяются в виде аэрозолей. Иногда медикамент «Фенотерол» используют в гинекологической практике для замедления родовой деятельности и профилактики выкидыша. В этом случае препарат вводят внутривенно.
Следует помнить, что лекарственные средства группы бета-адреномиметиков имеют ряд противопоказаний и побочных действий. Особенно это касается неселективных В-агонистов. Побочные эффекты этих медикаментов – это развитие гипергликемии, тремора конечностей, нарушений ритма сердца, возбуждения центральной нервной системы и т. д. Бета-1-агонисты относятся к сильнодействующим лекарственным средствам, поэтому используются лишь в случаях острой необходимости. Они противопоказаны пациентам, имеющим в анамнезе такие патологии: желудочковая аритмия, субаортальный стеноз, феохромоцитома. Также их нельзя применять при тампонаде сердца.
В2-агонисты противопоказаны в следующих случаях:
- Непереносимость бета-адреномиметиков.
- Беременность, осложнённая кровотечением, отслойкой плаценты, угрозой прерывания.
- Дети, не достигшие 2 лет.
- Воспалительные процессы в миокарде, нарушения ритма.
- Сахарный диабет.
- Стеноз аорты.
- Артериальная гипертензия.
- Острая недостаточность сердца.
- Тиреотоксикоз.
Препарат «Сальбутамол» относится к В2-агонистам короткого действия. Он применяется при синдроме бронхообструкции. Чаще всего используется в аэрозолях по 1-2 дозе (0,1-0,2 мг). Детям предпочтительно делать ингаляции через небулайзер. Также существует таблетированная форма препарата. Дозировка для взрослых составляет 6-16 мг в сутки.
Медикамент используется в качестве монотерапии при легкой степени бронхиальной астмы. Если у пациента средняя или тяжелая стадия заболевания, применяются пролонгированные лекарственные средства (бета-адреномиметики длительного действия). Они являются базисной терапией при бронхиальной астме. Для быстрого купирования приступа удушья используют препарат «Сальбутамол». Цена медикамента составляет от 50 до 160 рублей в зависимости от производителя и дозы, содержащейся во флаконе.
источник
Исходя из патогенеза бронхиальной астмы, в борьбе с астматическими проявлениями применяют бронхорасширяющие средства и противовоспалительные препараты.
Адреномиметики при бронхиальной астме быстро снимают симптомы удушья. Следует помнить, что все бронхолитики обладают симптоматическим действием.
То, насколько часто они используются, будет индикатором эффективности основной, базисной терапии.
Итак, адреномиметики — обширная группа лекарственных средств, оказывающих стимулирующее воздействие на адренорецепторы. Адренорецепторы локализуются во всех тканях организма — они встроены в клеточные мембраны, представляют собой особые белковые молекулы.
Эффект адреномиметиков определяется воздействием на рецепторы, что приводит к определенным метаболическим изменениям. В итоге может возникать спазм или расширение сосудов и т. д.
Адреномиметики оказывают стимулирующее воздействие на адренорецепторы, подобное действию адреналина и норадреналина. Когда молекула агониста соединяется с рецептором на поверхности клетки, происходит взаимодействие с регуляторным белком.
Этот белок способствует активации особого фермента, стимулирующего синтез аденозинмонофосфата — вещества, участвующего в передаче сигналов в клетке. Вследствие этого в клетке происходят определенные химические процессы, в результате которых изменяется концентрация кальция.
На этот процесс реагирует гладкая мускулатура различных органов, расслабляясь или сокращаясь.
Эффект действия препаратов зависит от типа рецепторов, на которые осуществляется воздействие.
Хотя адренорецепторы бывают 5 типов, мы остановимся только на бета1- и бета2-адренорецепторах, раз речь идет об астме.
Итак, бета1-адренорецепторы локализованы в сердце, и их стимулирование приводит к увеличению ЧСС, повышению артериального давления. Также они находятся в почках.
Бета-2-адренорецепторы локализуются в бронхах, скелетной мускулатуре, сосудах, сердце и других органах. Эффектом их стимуляции будет расслабление гладкой мускулатуры бронхов, снятие спазма, расширение просвета бронхиального дерева.
При астме адреномиметики оказывают симптоматический эффект и используются для купирования и предотвращения приступов.
Адреномиметики, применяемые при бронхиальной астме, разделяются на селективные и неселективные. Первые характеризуются тем, что воздействуют только на бета2-рецепторы, а вторые и на бета1, и на бета2.
При бронхиальной астме бета-агонисты должны воздействовать именно на бронхиальные бета2-рецепторы. Бета2-адреномиметики бывают длительного и короткого действия. Первые обладают пролонгированным эффектом и помогают предупредить ночные приступы, а вторые применяют в качестве средств против обострения астмы.
Следует обратить внимание на то, что адреномиметики, будь то селективные или неселективные, используют только по назначению врача. Если речь идет о адреномиметиках короткого действия, то это экстренные средства, которые ни в коем случае не следует применять бесконтрольно.
Они дают хороший терапевтический эффект, однако могут вызывать побочные явления – аритмию, гипертонический криз или гипотонию и многое другое. Пациентам с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, атеросклерозом сосудов головного мозга, заболеваниями щитовидной железы применять такие средства рекомендуется с осторожностью, в той дозе и с той частотой, которую определил врач.
Бета-адреномиметики при бронхиальной астме используются как селективные, так и неселективные. Назначаются селективные адреномиметики короткого действия в форме аэрозоля, что позволяет быстро снять симптомы бронхиальной астмы.
Если ребенок не может в силу возраста использовать ингалятор, применяют специальные приборы для распыления лекарственного раствора — небулайзеры. Дозы препаратов для ингаляции при помощи небулайзера выше.
В больших дозах могут активировать бета1-адренорецепторы, альфа-адренорецепторы в сосудах. Неселективные возбуждают эти рецепторы в любых дозах. С этим связаны побочные эффекты — повышение артериального давления, увеличение ЧСС.
Некоторые селективные антагонисты бета-адренорецепторов:
Как было отмечено выше, бета-адренометики при бронхиальной астме применяют в комбинации с глюкокортикоидами и другими средствами. К средствам длительного действия относят, например, формотерол.
Длительный эффект связан с накоплением вещества в мембранах гладкомышечных клеток. При комбинации с глюкокортикоидами усиливают эффект гормонов, позволяют снизить их дозировку и, соответственно, уменьшить побочные эффекты при использовании для предотвращения ночных приступов, а также проявлений астмы физического напряжения.
Эти препараты не могут использоваться для монотерапии и в качестве экстренных средств для купирования удушья. Также следует избегать резкой отмены таких препаратов.
При применении оптимальных доз адреномиметиков короткого действия бета1-адренорецепторы миокарда практически не стимулируются.
В эту группу входят следующие препараты:
При приступе удушья адреномиметики короткого действия быстро купируют обострение — при ингаляционном введении эффект наблюдается уже спустя четыре минуты и длится на протяжении нескольких часов. Также они применяются для предупреждения проявлений астмы физического усилия.
Препараты этой группы не подходят для профилактического лечения — это средства экстренной помощи, которые действуют непродолжительное время. При частом использовании их эффективность может уменьшиться. Регулярное применение сальбутамола приводит к учащению приступов астмы физического усилия и увеличивает выраженность воспаления.
Для правильного введения лекарства при помощи ингалятора необходимы соответствующие навыки. В противном случае в бронхиальное дерево попадет меньше лекарства, чем требуется.
Неселективные адреномиметики при бронхиальной астме
Стимулируют бета1-, бета2-, альфа-адренергические рецепторы. При бронхиальной астме применяют следующие неселективные адреномиметики:
Как было отмечено выше, неселективные адреномиметики оказывают активное воздействие на сердечно-сосудистую систему даже в небольших дозах, провоцируют повышение артериального давления.
Важно, что для поддержания нормального качества жизни оптимален ступенчатый подход к использованию препаратов, который предполагает повышение доз и увеличение количества приемов по мере усугубления заболевания. Главная цель — контролировать астму, принимая минимальные дозы лекарств.
Если состояние пациента ухудшается, доза и частота приема увеличивается. Если астма хорошо поддается контролю, то доза и частота приема уменьшается. Чтобы перейти с одной ступени на другую, необходимо хорошо контролировать заболевание в течение определенного времени.
Цель лечения — поддерживать нормальное качество жизни, сохранять привычную физическую активность.
Прогноз бронхиальной астмы во многом зависит от того, выполняет ли пациент все предписания, которые касаются как схемы приема препаратов, так и общих правил, знания различий между препаратами базисной и неотложной терапии, профилактических мер.
Даже в период ремиссии в дыхательных путях сохраняется воспалительный процесс, но это не означает, что достичь хорошего самочувствия невозможно. Не стоит надеяться лишь на лекарственные средства: необходимо исключать контакты с аллергенами, соблюдать элиминационные диеты и в целом бережно относиться к своему здоровью.
источник
Автор: Синицкий В.А. · Опубликовано 2018/01/13 · Обновлено 2018/01/14
Адреномиметики при бронхиальной астме разделяют на селективные (активируют исключительно бета-2 рецепторы) и неселективные (активируют бета-1 и бета-2 рецепторы). Активация бета-2 адренорецепторов способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и приводит к их расширению.
Адреномиметики при бронхиальной астме должны стимулировать именно бронхиальные бета-2-адренорецепторы, что приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) в гладкой мускулатуре бронхов. Помимо этого, адреномиметики слегка препятствуют высвобождению медиаторов бронхоспазма из тучных клеток. Что немаловажно при лечении бронхиальной астмы. Читайте подробнее на нашем сайте про другие адреномиметики.
Селективные адреномиметики в больших дозах помимо активации бета-2 рецепторов в бронхах, могут также активировать бета-1 рецепторы в сердце и альфа-адренорецепторы в сосудах. Основные побочные эффекты адреномиметиков, такие как повышение АД, тахикардия, связаны именно с этими рецепторами. Поэтому предпочтительнее принимать селективные, нежели неселективные адреномиметики при бронхиальной астме (о которых будем говорить ниже). Так как селективные возбуждают их только в больших дозах, а неселективные – в любых.
Селективные адреномиметики при бронхиальной астме назначаются в дозированных аэрозольных ингаляторах.
Небулайзеры применяются только у тех пациентов, которые не могут правильно использовать ингалятор (у детей)
Частицы адреномиметиков, которые вдыхаются через небулайзер в 3-4 раза больше, чем аэрозольные, поэтому дозы этих препаратов в небулайзерах, соответственно, в 3-4 раза в больше. Селективные адреномиметики при бронхиальной астме подразделяются на препараты длительного и короткого действия.
Основными препаратами, которые относятся к селективным адреномиметикам длительного действия (12 часов и более), являются:
Препараты характерны высокой липофильностью, что способствует их накоплению в мембранах гладкомышечных клеток. Благодаря этому обеспечивается длительность действия. Эту группу лекарственных средств чаще всего применяют при бронхиальной астме. А именно:
- в комбинациях с ингаляционными глюкокортикоидами, когда последние оказывают недостаточный эффект (например при появлении ночных приступов астмы);
- в комбинациях с глюкокортикоидами с целью снизить их дозу и этим избежать побочных эффектов;
- для профилактики приступов астмы физического усилия.
Такие ограничения в применении препаратов данной группы обоснованы повышением риска смерти от бронхиальной астмы. Селективные адреномиметики длительного действия нельзя резко отменять и использовать для монотерапии бронхиальной астмы, а также для купирования ее приступов.
Кленбутерол является препаратом допинга для спортсменов, так как обладает анаболическим эффектом.
Основные представители селективных адреномиметиков короткого действия (эффект длится 3-4 часа):
- тербуталин,
- фенотерол (беротек),
- сальбутамол (альбутерол),
- левалбутерол,
- битолтерол,
- метапротеренол (алупент),
- пирбутерол.
Препараты этой группы оказывают сильный, быстрый (в течение 5 минут) и кратковременный (3-4 часа) эффект. Селективные адреномиметики короткого действия являются самыми эффективными препаратами для купирования приступа бронхиальной астмы. Адреномиметики при бронхиальной астме применяются в форме аэрозоля, для того чтобы избежать системных побочных эффектов. При применении подкожно тербуталин может заменить эпинефрин (который относится к неселективным адреномиметикам, о нем читайте ниже) для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.
Применение данной подгруппы для профилактики приступов бронхиальной астмы не рекомендовано, так как:
- они действуют кратковременно,
- при длительном применении может развиваться устойчивость к их бронхолитическому действию,
- повышается риск развития побочных эффектов.
К неселективным адреномиметикам при бронхиальной астме (активируют бета-1 и бета-2 рецепторы) относятся:
- изопреналин (изопротеренол, изадрин),
- эпинефрин (адреналин),
- эфедрин.
Препараты данной группы в настоящее время при лечении бронхиальной астмы применяются редко, так как чрезмерно сильно стимулируют сердечно-сосудистую систему посредством активации альфа и/или бета-1 адренорецепторов. Неселективные адреномиметики при бронхиальной астме оказывают следующие наиболее частые побочные эффекты:
- тахиаритмии,
- тремор,
- чувство тревоги,
- сердцебиение.
Врач общей практики. Автор 11 научных публикаций, нескольких внедрений в учебный и лечебный процессы. Призер республиканской научно-практической конференции молодых ученых.
источник
Составляют основу лечения БА, в частности, купирования приступа. Стимуляруя В2-адренорецепторы снижают внутриклеточную концентрацию Са ++ , расслабляют гладкую мускулатуру бронхиального дерева. Усиливают функцию мерцательного эпителия. Увеличивают просвет бронхов на 150-200% (сильнее, чем остальные бронхолитики). Расширяют преимущественно бронхи среднего и мелкого калибра. Используются, главным образом, ингаляционно.
Короткого действия (для купирования приступов удушья)
Длительного действия (для профилактики приступов БА)
Сальбутамол >> cелективен, > селективен,
Короткого действия (показаны для купирования приступов удушья при неэффективности β2-адреномиметиков)
Длительного действия (показаны в качестве базисной терапии)
Пролонгированные теофиллины: теопэк, теотард, неотеопэк А (100мг, 200мг, 300мг)
Относятся группе токсичных препаратов: тахикардия, гипотония, возбуждение, тремор рук, может быть судорожный синдром. При приеме внутрь могут раздражать слизистую желудка.
Муколитические и отхаркивающие средства:
1. Усиливающие мукоцилиарный клиренс.
А) Рефлекторного действия (мукалтин, термопсис, алтей, солодка, истод, подорожник, мать-и-мачеха) – у детей раннего возраста необходимо применять с осторожностью, т.к. избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к аспирации, особенно если ребенок имеет патологию ЦНС.
Б) Резорбтивного действия (минеральные воды, йодид калия, натрия гидрокарбонат, терпингидрат) – в настоящее время используются реже.
В) В-адреномиметики, ксантины, ГКС
2. Секретолитики (химотрипсин, ацетилцистеин, Н-ацетилцистеин, карбоцистеин) – применяются редко, т.к. высокоаллергогенны
3. Стимуляторы выработки сурфактанта (бромгексин, амброксол) – обладают дополнительным отхаркивающим эффектом, наиболее употребляемые муколитические средства.
Алгоритм выбора препаратов, влияющих на кашель:
1. Муколитические препараты показаны при продуктивном кашле с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой. Препараты нельзя сочетать с противокашлевыми средствами (кодеин, глауцин, преноксиндиазин и др.)
2. Отхаркивающие средства показаны, когда кашель не сопровождается наличием густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой.
Ступенчатый подход к медикаментозной терапии БА
— терапию начинают со ступени, соответствующей тяжести заболевания;
— впоследствии интенсивность терапии (выбор ЛС, дозу и частоту введения) меняют в зависимости от изменения тяжести состояния.
Стабилизаторы мембран тучных клеток или низкие дозы ИГКС
Средние дозы ИГКС + пролонгирован-ные бронхо-литики
Высокие дозы ИГКС + пролонгированные бронхолитики, возможно СГКС
Короткодействующие В2-агонисты + ипратропиум бромид
Теофиллины быстрого действия
1 ступень – Легкое интермитирующее течение
2 ступень – Легкое персистирующее течение
3 ступень – Среднетяжелое течение БА
4 ступень – Тяжелое течение БА
Схему лечения необходимо пересматривать каждые 3 – 6 месяцев:
Ступень вниз: если контролирование симптомов поддерживается в течение последних 3 месяцев, то возможно постепенное уменьшение медикаментозного лечения.
Ступень вверх: если контролирование симптомов астмы недостаточное, то рекомендуется перейти на более высокую ступень, но сначала проверьте, правильно ли больной пользуется лекарственными средствами, следует ли он советам, условия его жизни.
Основные принципы лечения:
1. Кортикостероиды (оказывают противовоспалительное, противоотечное действие, восстанавливают чувствительность В2-адренорецепторов, устраняют угрозу надпочечниковой недостаточности, которая может развиться на гипоксию, усиливают бронходилятирующий эффект эндогенных катехоламинов). Введение кортикостероидов проводят до выведения пациента из статуса.
Стартовая доза преднизолона составляет до 8 мг/кг в виде болюса, затем каждые 3 – 6 часов по 2 мг/кг до клинического улучшения, далее постепенное снижение дозы (на 25-30% в сутки) до минимальной поддерживающей дозы.
Терапия СГКС внутрь проводится из расчета 0,5 мг/кг по преднизолону.
2. Метилксантины – эуфиллин в/в (оказывает бронходилятирующий эффект, снижает давление в малом круге кровообращения, уменьшает агрегацию тромбоцитов)
Начальная доза – 5 – 6 мг/кг в/в медленно (за 15 – 20 минут), затем в/в капельно со скоростью 0,7 – 1,0 мк/кг/час до улучшения состояния.
3. В2— агонисты короткого действия (предпочтительнее сальбутамол или беродуал) вводятся ингаляционно с помощью небулайзера 3 – 4 раза в сутки.
4. Инфузионная терапия — восполняет дефицит ОЦК, улучшает микроциркуляцию увеличивает водный компонент мокроты). Все вводимые растворы гепаринизируются (2,5 тыс. Ед. гепарина на 500 мл жидкости).
Инфузионная терапия проводится в объеме 30 – 50 мл/кг под контролем ЦВД, которое не должно превышать 120 мм.вод.ст., диуреза – не менее, 80 мл/час.
5. Оксигенотерапия предупреждает неблагоприятные воздействия гипоксемии на процессы тканевого метаболизма. Проводятся ингаляции увлажненного кислорода через носовые катетеры со скоростью 2 – 6 л/мин.
6. Улучшение отхождения мокроты: введение ингаляционно через небулайзер или в/в амброксола, 10% калия йодида, вибрационный массаж грудной клетки. Во 2-ую стадию проводится неотложная лечебная бронхоскопия
7. Коррекция ацидоза: введение гидрокарбоната натрия под контролем КЩС.
источник
На сегодняшний день адреномиметические средства широко применяются в фармакологии для лечения заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта. Биологические или синтетические вещества, которые вызывают стимуляцию альфа и бета рецепторов, оказывают значительное влияние на все основные процессы, протекающие в организме.
В организме представлены альфа и бета рецепторы, которые располагаются во всех органах и тканях организма и представляют собой особые белковые молекулы на мембранах клеток. Воздействие этих структур вызывает различные терапевтические и, при определенных обстоятельствах, токсические эффекты. Медикаменты группы адреномиметиков (от латинского adrenomimeticum) – это вещества, агонисты адренергических рецепторов, оказывающее возбуждающее действие на них. Реакция этих средств с каждой из молекул представляют собой сложные биохимические механизмы.
При стимуляции рецепторов происходит спазм или расширение сосудов, изменения в секреции слизи, изменяется возбудимость и проводимость в функциональных мышечных, нервных волокнах. Кроме того, адреностимуляторы способны ускорять или замедлять метаболические, обменные процессы. Терапевтические эффекты, опосредованные действием этих веществ разнообразны и зависят от типа рецептора, который стимулируется в данном конкретном случае.
Все альфа и бета адреномиметики по механизму воздействия на синапсы подразделяются на вещества прямого, непрямого и смешанного действия:
Примеры лекарственных средств
Селективные (прямые) адреномиметики
Адреномиметики прямого действия содержат агонисты адренорецепторов, которые оказывают действие на постсинаптическую мембрану аналогично эндогенным катехоламинам (адреналину и норадреналину).
Мезатон, Дофамин, Адреналин, Норадреналин.
Неселективные (непрямые) или симпатомиметики
Неселективные средства оказывают действие на везикул пресинаптической мембраны адренорецептора, путем увеличения в нем синтеза естественных медиаторов. Кроме того, адреномиметический эффект этих средств обусловлен их свойством снижать депонирование катехоламинов и угнетать их активный обратный захват.
Эфидрин, Фенамин, Нафтизин, Тирамин, Кокаин, Паргилин, Энтакапон, Сиднофен.
Препараты смешанного типа являются одновременно агонистами адренорецепторов и медиаторами высвобождения эндогенных катехоламинов в α и β рецепторах.
Фенилэфрин, Метазон, Норэпинефрин, Эпинефрин.
Лекарства группы альфа-адреномиметиков представлены веществами, воздействующими на альфа-адренорецепторы. Они бывают как селективными, так и неселективными. К первой группе препаратов относят Мезатон, Этилэфрин, Мидодрин и др. Эти средства оказывают сильный противошоковый эффект благодаря повышению сосудистого тонуса, спазма мелких капилляров и артерий, поэтому назначаются при гипотонии, коллапсе разной этиологии.
Средства, возбуждающие альфа-рецепторы показаны к применению в следующих случаях:
- Острой сосудистой недостаточности инфекционной или токсической этиологии с выраженной гипотензией. В этих случаях используют Норадреналин или Мезатон внутривенно капельно; Эфедрин внутримышечно.
- Остановки сердца. В этом случае необходимо введение в полость левого желудочка раствора Адреналина.
- Приступа бронхиальной астмы. При необходимости внутривенно вводят Адреналин или Эфедрин.
- Воспалительных поражений слизистых оболочек носа или глаз (аллергический насморк, глаукома). Местно капли растворов Нафтизина или Галазолина.
- Гипогликемической комы. Для ускорения гликогенолиза и повышения концентрации глюкозы в крови внутримышечно вводят раствор Адреналина вместе с глюкозой.
При введении в организм альфа-адреномиметики связываются с постсинаптическими рецепторами, вызывая при этом сокращение гладкомышечных волокон, сужение просвета сосудов, повышение артериального давления, уменьшение секреции желез в бронхах, носовой полости и расширение бронхов. Проникая через гематоэнцефалический барьер головного мозга, они уменьшают выделение медиатора в синоптическую щель.
Все лекарственные средства группы альфа-адреномиметики схожи по своим эффектам, но отличаются по силе и длительности воздействия на организм. Узнайте больше об основных характеристиках самых популярных препаратов этой группы:
Название лекарственного средства
Препарат оказывает непосредственное воздействие на центральные механизмы регулирования артериального давления.
Гипертензия легкой или средней степени тяжести
Острые и хронические патологии печени, почек, индивидуальная гиперчувствительность к компонентам препарата, острые нарушения мозгового или коронарного кровообращения.
Быстрое действие после приема внутрь.
Гепатотоксичный эффект, возможность развития коллапса или шока при несоблюдении рекомендуемой дозировки.
Гипотензивное средство. Ослабляет тонус артерий мелкого и среднего калибра.
Гипертонические кризы, артериальная гипертензия.
Гипотензия, детский возраст до 18 лет, период беременности и грудного вскармливания, недостаточность функционирования печени и почек.
Высокий риск развития побочных эффектов.
Противогипертензивное средство, уменьшает частоту сердечных сокращений и объем сердечного выброса.
Инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, атеросклероз, детский возраст до 12 лет, беременность.
Подходит для длительного лечения, купирования гипертонических кризов.
Несовместимость с множеством других лекарственных средств.
Медикамент оказывает выраженное гипотензивное действие, снижает частоту сердечных сокращений, объем сердечного выброса.
Атеросклероз сосудов головного мозга, депрессия, атриовентрикулярная блокада, синдром слабости синусового узла, детский возраст до 13 лет.
Подходит для длительного лечения.
Оказывает гепатотоксический эффект при несоблюдении режима дозирования.
Гипотензивное лекарственное средство, оказывает действие на центральные механизмы регулирования артериального давления.
Сахарный диабет первого типа, эпилепсия, неврологические расстройства, период беременности и лактации.
Подходит для купирования гипертонических кризов.
Высокий риск развития побочных эффектов.
Препарат сужает сосуды в носовых ходах, снимает отек, гиперемию слизистой оболочки.
Ринит, синусит, ларингит, носовые кровотечения, аллергический насморк.
Сахарный диабет, повышенная чувствительность к компонентам Нафтизина, тахикардия, детский возраст до года.
Вызывает привыкание, высокий риск развития аллергической реакции.
Медикамент сужает сосуды слизистой оболочки носовых ходов, уменьшает покраснения, отек и количество отделяемой слизи.
Острый ринит, отит, синусит.
Атрофический ринит, повышенное внутриглазное давление, закрытоугольная глаукома, гипертоническая болезнь, атеросклероз, эндокринные заболевания.
Не вызывает привыкания, подходит для длительного применения.
Большое количество противопоказаний к использованию.
Устраняет отек слизистой носа, восстанавливает проходимость носовых ходов.
Острые респираторные заболевания, аллергический ринит, средний отит, подготовка к диагностическим мероприятиям.
Глаукома, атрофический ринит, сахарный диабет, тиреотоксикоз.
Пролонгированное действие (до 12 часов), универсальность применения.
Не подходит для длительного использования, вызывает привыкание.
Оказывает сосудосуживающее действие, устраняет отек тканей.
Гиперемия, отек конъюнктивы глаза.
Детский возраст до двух лет, индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Универсальность применения, небольшое количество противопоказаний к использованию.
Может вызывать привыкание.
Медикамент оказывает противоаллергическое, противошоковое и антитоксическое действие.
Премедикация перед операциями, интоксикации, острые аллергические реакции, коллапс, шок (в стадии декомпенсации).
Детский возраст до 15 лет, атеросклеротическое поражение сосудов, хронический гепатит, период беременности и грудного вскармливания.
Быстрое действие, широкий спектр применения.
Большое количество противопоказаний к применению.
Сосудосуживающее средство пролонгированного действия.
Гипотонические состояния, шок (в стадии компенсации или субкомпенсации), коллапс.
Гипертоническая болезнь, атеросклеротическое поражение сосудов.
Медленное и длительное действие.
Не подходит для купирования неотложных состояний.
Препарат оказывает сосудосуживающее, гипертензивное воздействие.
Артериальная гипотензия, нарушение тонуса сфинктера мочевого пузыря, ортостатическая гипертензия, коллапс.
Закрытоугольная глаукома, заболевания сосудов, патологии эндокринной системы, беременность, аденома предстательной железы.
Препарат подходит для купирования острых состояний.
Невозможность применения в период беременности.
Бета-адренорецепторы находятся в бронхах, матке, скелетных и гладких мышцах. К группе бета-адреномиметиков относятся лекарственные средства, которые возбуждают бета-адренорецепторы. Среди них различают селективные и неселективные фармакологические препараты. В результате действия этих препаратов активируется мембранный фермент аденилатциклаза, увеличивается количество внутриклеточного кальция.
Лекарства применяют при брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, т.к. увеличивают силу и частоту сокращений сердца, увеличивают артериальное давление, расслабляют гладкие мышцы бронхов. Бета-адреномиметики вызывают следующие эффекты:
- улучшение бронхиальной и сердечной проводимости;
- ускорение процессов гликогенолиза в мышцах и печени;
- снижение тонуса миометрия;
- увеличение частоты сердечных сокращений;
- улучшения кровоснабжения внутренних органов;
- расслабление сосудистых стенок.
Медикаменты из группы бета-адреномиметиков назначают в следующих случаях:
- Бронхоспазм. Для устранения приступа проводят ингаляцию Изадрином или Сальбутамолом.
- Угроза прерывания беременности. При начавшемся выкидыше внутривенно капельно или струйно показаны лекарственные средства Фенотерол и Тербуталин.
- Атриовентрикулярная блокада сердца, острая сердечная недостаточность. Показано назначение Дофамина и Добутамина.
Терапевтическое действие лекарственных средств этой группы происходят благодаря стимуляции бета-рецепторов, что приводит к бронходилатирующему, токолетическому и инотропному эффектам. Кроме того, бета-адреномиметиков (например, Левосальбутамол или Норэпинефрин) снижают выброс медиаторов воспаления тучными клетками, базофилами и увеличивают дыхательный объем, благодаря расширению просвета бронхов.
Фармакологические средства группы бета-адреномиметиков эффективно используются для лечения острой дыхательной и сердечной недостаточности, при угрозе преждевременных родов. В таблице представлена характеристика часто применяемых для лекарственной терапии медикаметов:
Название лекарственного средства
Медикамент оказывает токолитическое, противоастматическое, бронхилитическое действие.
Обструктивный бронхит, бронхиальная астма, повышенный тонус миометрия.
Тахиаритмия, ишемическая болезнь сердца, глаукома.
Широкий спектр применения.
Препарат не подходит для длительного лечения.
Мощный кардиотонический эффект.
Острый инфаркт миокарда, кардиогенный шок, остановка сердца, декомпенсированная стадия сердечной недостаточности, гиповолемия.
Тампонада сердца, стеноз аортального клапана.
Добутамин эффективен для проведения реанимационных мероприятий.
Большое количество побочных эффектов, возможен летальный исход при значительном превышении суточной дозы лекарства.
Медикамент способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронхов, подавляет секрецию гистамина.
Хронический бронхит, бронхиальная астма.
Повышенная чувствительность к компонентам Сальметерола.
Препарат рекомендован для длительного лечения, небольшое количество противопоказаний к применению.
Высокий риск развития побочных эффектов.
Медикамент оказывает броходилатирующее и токолитическое воздействия.
Профилактика развития бронхоспазма, острый обструктивный бронхит, эмфизема легких, угроза преждевременных родов, хроническая обструктивная болезнь легких.
Артериальная гипертензия, беременность (первый триместр), сердечная недостаточность, аритмия, атриовентрикулярная блокада.
Не рекомендовано длительное применение.
Лекарственное средство оказывает выраженный бронходилатический эффект.
Бронхиальная астма, эмфизема, обструктивный бронхит.
Тахиаритмия, острый инфаркт миокарда, тиреотоксикоз, сахарный диабет.
Алупент успешно применяется для купирования острых состояний.
Большое количество побочных эффектов.
Лекарство оказывает токолитическое действие, снижает тонус миометрия, самопроизвольные схватки.
Угроза прерывания беременности.
Тиреотоксикоз, ишемическая болезнь сердца, острая недостаточность работы печени или почек.
Большое количество побочных эффектов.
источник
Изопреналин (изопротеренол) был первым избирательным агонистом бета-адренергических рецепторов, полученным в 40-е годы еще до разработки в 1948 г. самой концепции альфа- и бета-подгрупп этой системы. Метапротеренол (орципреналина сульфат) появился позже в форме перорального препарата.
Неудобство создавала заметная кардиостимуляция, вызываемая этими продуктами. В середине 60-х годов бета-адренергические рецепторы были разделены на b1- и b2-типы. Было обнаружено, что b1-рецепторы связаны с силой и частотой сердечных сокращений, а b2-рецепторы — с расслаблением гладкой мускулатуры бронхов и матки.
Это привело к поиску более избирательных b2-агонистов, которыми оказались, в частности, изоэтарин, сальбутамол (альбутерол) и тербуталин. Некоторые из этих лекарственных средств применяются при лечении астмы (сальбутамол, тербуталин, фенотерол), а другие используются как токолитики в случае преждевременных родов (ритодрин, изокссуприн).
Однако высокие дозы всех этих веществ вызывают тремор скелетной мускулатуры и кардиостимуляцию, что ограничивает их применение. Разработаны также пролекарства (ибутерол, бамбутерол, битолтерол), которые превращаются в активную форму в органах-мишенях.
а) Смертность от бета-2-адреномиметиков. Увеличение смертности от астмы в Великобритании в 60-е годы было связано с применением ингаляционных форм, высвобождающих очень мощный и относительно неселективный бета-агонист изопротеренол. Отмечена сходная корреляция числа летальных исходов с количеством ежемесячно продаваемых баллончиков или ингаляционных доз других бета-агонистов (в частности, сальбутамола).
В 70-е годы увеличение смертности от астмы в Новой Зеландии шло параллельно распространению фенотерола, селективного бета-2-агониста длительного действия, никогда не допускавшегося на рынок США. Возможными факторами, способствующими таким летальным исходам, считаются регулярное (не только в случае приступа) применение лекарства, развитие гипокалиемии, бесконтрольное применение, большая сила фенотерола по сравнению с другими бета-агонистами, необычная гидробромидная форма этого средства и индуцирование парадоксального бронхоспазма продуктами, содержащимися в аэрозольном носителе, например эмульгаторами, консервантами (хлорид бензалкония, сульфиты) и даже загрязняющими примесями.
Впоследствии использование фенотерола в Новой Зеландии было сильно ограничено; его назначают в Австралии в случае астмы слабой — умеренной степени тяжести. В Великобритании и США разработаны специальные инструкции по лечению этого заболевания. Предполагается, что примерно 20 астматиков погибли из-за применения сальметерола ксинафоата.
б) Структура и классификация бета-2-адреномиметиков. Агонисты b2-адренергических рецепторов представляют собой синтетические соединения, молекула которых включает пирокатехиновое кольцо или близкую к нему группу и этаноламинную боковую цепь. Пирокатехиновое кольцо определяет главным образом силу действия, а боковая цепочка — избирательность.
У самых сильных лекарств (например, тербуталина, фенотерола, сальбутамола) с бензольным кольцом соединены 2 гидроксильные группы. N-алкильное замещение в боковой цепи понижает общую бета-андренергическую активность и усиливает бета-2-избирательность.
в) Применение. С медицинской точки зрения большинство b2-агонистов наиболее эффективно в качестве бронхолитиков при лечении бронхиальной астмы, хронического бронхита и бронхоспастических состояний. Многие b2-агонисты используются также для купирования сокращений матки при преждевременных родах.
г) Лекарственные формы. В таблицах ниже приведены бета-2-агонисты, доступные в США и Великобритании. Некоторые другие, близкие к ним лекарственные средства перечислены в отдельной таблице также ниже.
д) Терапевтическая доза бета-2-адреномиметиков. Лекарственные формы и начальные дозы некоторых бета-2-агонистов приведены в таблице ниже. Такие средства, как сальбутамол (альбутерол) в дозе 100—200 мкг и тербуталин (250—500 мкг), применяются не регулярно, а по мере необходимости. При астме предпочтительный путь введения — ингаляция. Лекарство поступает непосредственно в дыхательные пути, дозы низкие, а побочные эффекты сведены к минимуму.
У пациентов с нормальной легочной функцией и нечастыми приступами такого лечения бывает достаточно. При острой тяжелой астме тоже можно применять ингаляции бета-2-агониста (2,5— 5 мг сальбутамола или 5—10 мг тербуталина). Для его распыления используют сжатый кислород (в больнице или при перевозке в машине «Скорой помощи») или, если этот метод недоступен, многократно распыляют аэрозоль из дозирующих ингаляторов в более крупную емкость (2 дозы по 5 мг, т. е. 20—50 нажатий, по 5 нажатий одновременно), а оттуда дают больному. Бета-2-агонисты являются только одной из составных частей общей схемы лечения (кислородотерапия, стероиды, внутривенное введение бронхолитиков).
е) Токсичная доза бета-2-адреномиметиков:
— Сальбутамол (альбутерол). Взрослые. Женщина в возрасте 44 лет, принявшая внутрь 100 таблеток сальбутамола по 2 мг (терапевтическая доза 2—4 мг 3—4 раза в сутки), была госпитализирована с симптомами передозировки бета-2-стимуляторов (тахикардия, электрическая нестабильность скелетных мышц, возбуждение) и выжила. У женщины в возрасте 76 лет, принявшей перорально 40 таблеток сальбутамола по 4 мг, появились сходные симптомы в сочетании с гипокалиемиеи, которые исчезли после проведенной поддерживающей терапии.
У женщины в возрасте 17 лет развились симптомы передозировки после перорального приема неустановленного количества таблеток сальбутамола по 2 мг. Она выздоровела при поддерживающей терапии. Мужчина в возрасте 26 лет после приема внутрь одновременно сальбутамола и теофиллина страдал от эпилептических припадков и таблеточных безоаров в желудке; спасти его не удалось. Женщине, больной астмой, в возрасте 35 лет по ошибке внутривенно ввели 10 мг сальбутамола; у нее появились прошедшие через день симптомы передозировки; 5 взрослых пациентов с пероральной передозировкой сальбутамола выздоровели без осложнений.
Дети. В одном обзоре описаны 40 пациентов, принявших внутрь от 5 до 100 мг (возраст младше 10 лет) и от 14 до 240 мг (возраст старше 10 лет) сальбутамола. Все выздоровели без осложнений.
Сто двадцать детей в возрасте младше 12 лет после перорального приема до 96 мг альбутерола (сальбутамола) наблюдались либо на дому (дозы ниже 0,6 мг/кг), либо в медучреждениях (0,3—6,3 мг/кг); все выздоровели при минимальном лечении. У астматика в возрасте 14 лет, принявшего внутрь 40 мг альбутерола, был такой же исход: он тоже выздоровел. Ребенок в возрасте 22 мес принял перорально около 30 мг альбутерола (до 3 мг/кг); у него появились тремор, гипогликемия и слабая гипокалиемия. Он выздоровел, получив только поддерживающее лечение.
— Тербуталин. Женщина в возрасте 67 лет с бронхоспазмом и уровнем теофиллина в крови 7 мкг/мл через 18 ч после его измерения получила 2,5 мг тербуталина подкожно вместо рекомендованной дозы 0,25 мг. У нее развились усиленное сердцебиение, боль в груди, тремор, тахикардия и гипертензия с электрокардиографическими изменениями, указывающими на ишемию миокарда. Тремор постепенно прошел за следующие 24 ч. Мужчина в возрасте 77 лет принял внутрь 20 таблеток тербуталина по 2,5 мг и 9 таблеток флуразепама по 15 мг. После этого в течение 24 ч у него наблюдались тремор и тахикардия.
Женщина в возрасте 35 лет с диабетом и подозрением на преждевременные роды получила по ошибке подкожную дозу 2,5 мг тербуталина вместо положенных 0,25 мг. За этим последовали боль в груди, тахикардия и электрокардиографические изменения, характерные для ишемии миокарда; состояние нормализовалось через 2 сут. Тербуталин с успехом применялся для профилактики преждевременной родовой деятельности, приводящей к выкидышу. У двух других беременных пациенток, получивших по ошибке дозы, в 10 раз превышающие обычную (2,5 вместо 0,25 мг), наблюдались сходные симптомы (тахикардия, повышение пульсового давления); у одной из них плод выжил.
Ребенок в возрасте 3 лет проглотил 45 мг тербуталина; у него развились тахикардия, тремор, тошнота и рвота. После лечения бета-блокаторами он выздоровел. Больная астмой в возрасте 22 лет 2 раза принимала перорально по 100 таблеток тербуталина (5 мг). У нее развивалась характерная картина отравления бета-2-агонистами. После промывания желудка, введения активированного угля и поддерживающей терапии она выздоравливала. Женщина в возрасте 22 лет проглотила 30 таблеток тербуталина пролонгированного действия по 7,5 мг. У нее развились бронхоспазм, тахикардия, тремор, гипотензия, острый некроз скелетных мышц и острая почечная недостаточность, но она выздоровела.
ж) Токсикокинетика бета-2-адреномиметиков. Бета-агонисты применяются перорально, путем ингаляции, а также подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. Их биодоступность зависит от способа введения.
Пероральное введение. После перорального приема большинство b2-агонистов (сальбутамол, битолтерол) хорошо всасывается. Исключение составляют ксамотерол, римитерол, орципреналин и тербуталин. Несмотря на интенсивное всасывание, системная биодоступность бета-агонистов при пероральном приеме очень низка из-за их активного сульфатирования в печени и, возможно, в стенке тонкого кишечника. В результате пероральная доза бета-агонистов должна быть в 5—10 раз выше парентеральной.
Введение в легкие. Для облегчения бронхоспазма бета-2-агонисты можно вводить непосредственно в легкие путем ингаляции с помощью дозирующего ингалятора (т. е. из баллончика под давлением) или в виде аэрозоля, образуемого специальным распылителем. После аэрозольного введения доля полученной дозы (исходное вещество и его метаболиты), обнаруживаемая в моче, составляет у сальбутамола и сальмефамола до 80 %, для изопреналина — 69 %, для тербуталина — около 50 %, а для фенотерола — 12 %. Большая часть ингаляционного аэрозоля оседает в глотке и затем проглатывается.
При таком способе введения метаболизации лекарства по типу эффекта первого прохождения не происходит. После ингаляции максимальный уровень вещества в плазме достигается примерно через 2—4 ч, что сравнимо с данными по пероральному приему и согласуется с тем, что большая часть аэрозоля просто проглатывается. Максимальный бронхолитический эффект наступает через 15—30 мин. При непосредственной инстилляции в бронхи пик плазменной концентрации отмечается примерно через 10 мин. В легкие попадает около 3 % дозы, вводимой путем пероральной ингаляции из баллончика. При использовании стационарного аэрозольного распылителя там всасывается примерно 10—20 % дозы, т. е. проглатывается гораздо меньшая часть последней.
Подкожное и внутримышечное введение. После подкожного введения пик плазменной концентрации тербуталина достигается быстрее (через 15—30 мин), чем после перорального, а его системная биодоступность приближается к 100 %. Максимальный плазменный уровень ритодрина также достигается уже через 15 мин.
— Распределение. Примерно 10 % большинства бета-агонистов связывается с белками плазмы. Тканевое распределение этих лекарственных средств велико (от 1 до 29 л/кг).
— Выведение. Системный клиренс бета-агонистов варьирует от низкого (у тербуталина, мабутерола) до относительно высокого (например, у преналтерола, ритодрина). Выводятся они из организма путем метаболизации и выделения исходного вещества почками. Производные резорцина (тербуталин, сальбутамол, фенотерол, ксамотерол, преналтерол, пирбутерол, орципреналин) метаболизируются путем конъюгации с сульфатом, в результате которой образуется единственный биохимически значимый метаболит. Ритодрин метаболизируется до глюкуронида. Ни сульфатные, ни глюкоронидные конъюгаты бета-агонистов, по-видимому, не обладают фармакологической активностью.
После непосредственного интрабронхиального введения человеку лекарства, служащие субстратом для пирокатехин-о-метилтрансферазы, могут подвергаться легочному эффекту первого прохождения. Основной путь выведения парентерально вводимых бета-агонистов — почечная экскреция.
з) Взаимодействие лекарственных средств бета-2-адреномиметиками. Прием диуретиков усиливает гипокалиемию, индуцируемую бета-2-агонистами. Пероральные ингаляции этими средствами одновременно с приемом внутрь других симпатомиметиков приводят к аддитивному симпатомиметическому эффекту. Введение бета-агонистов любым другим способом (например, внутривенно, перорально, подкожно) вместе с теофиллином чревато поражением сердечно-сосудистой системы. Назначать бета-2-агонисты надо осторожнее, если больной уже получает ингибиторы моноаминоксидазы или трициклические антидепрессанты, поскольку они могут потенцировать действие бронхолитиков на сосуды.
Бета-агонистический эффект ингибируется бета-антагонистами, особенно не обладающими избирательностью в отношении бета-1-рецепторов.
и) Беременность и бета-2-адремиметики. По-видимому, беременность не оказывает существенного влияния на токсикокинетику бета-2-агонистов. Однако во время нее наблюдалось повышение системного клиренса тербуталина на 30 % с соответствующим понижением системной биодоступности этого средства при пероральном применении. Schatz и соавт. считают, что любой из ингаляционных бронхолитических бета-агонистов можно применять для лечения астмы в период беременности.
Женщине с подозрением на преждевременные роды на 21-й неделе беременности по ошибке ввели подкожно 2,5 мг тербуталина (рекомендуемая начальная пероральная доза) вместо 0,25 мг. У нее развились стеснение в груди, тахикардия и электрокардиографические признаки нижнелатеральной ишемии. За двое суток ЭКГ вернулась к норме. Впоследствии у нее произошел выкидыш. Описана смерть женщины с 25-недельной беременностью от сердечной аритмии после подкожного введения ей тербуталина.
— Проникновение через плаценту. Когда бета-2-агонисты используются для предупреждения преждевременных родов, наблюдается тахикардия плода с гипергликемией, гипотензией и респираторным дистресс-синдромом у младенцев, появляющихся на свет после неудачной токолитической терапии. Трансплацентарный перенос этих лекарств происходит быстро. FDA отнесло альбутерол к категории С средств для беременных.
— Лактация. После перорального приема матерью тербуталина его концентрация в молоке бывает такой же, что и в плазме, или даже выше. Расчетное потребление тербуталина с грудным молоком составляет 0,4—0,7 мкг/кг в сутки — менее 1 % взрослой дозы. У грудных младенцев не отмечается клинических признаков бета-адренергической стимуляции. О других бета-агонистах такого рода данных мало.
— Перинатальные эффекты. У больных астмой женщин, принимающих во время беременности бета-2-агонисты, процент перинатальной смертности, врожденных мальформаций у детей, преждевременных родов, рождений детей с низкой массой тела и средняя масса тела младенцев при рождении не превышают нормы. Не наблюдается также отклонений в баллах по шкале Апгар, частоте осложнений при родах и послеродовых кровотечений.
к) Механизм действия бета-2-адреномиметиков. Агонисты бета-2-адренергических рецепторов действуют как на гладкую, так и на скелетную мускулатуру. К их эффектам относятся расширение бронхов, расслабление мышц матки и некоторое расширение периферических кровеносных сосудов (резкое падение диастолического давления), приводящие к приливам и тремору, возможно, из-за повышения сократимости скелетных мышц в результате бета-2-стимуляции. Расслабление гладкой мускулатуры, вероятно, происходит вследствие связывания лекарства с бета-адренергическими рецепторами в клеточной мембране, приводящего к превращению АТФ в цАМФ; это активирует протеинкиназу, а она фосфорилирует белки, усиливающие связывание кальция внутри клетки.
Снижение внутриклеточной доступности его ионов ингибирует образование актин-миозиновых связей, что приводит к расслаблению гладких мышц.
Бета-2-агонисты оказывают также антиаллергическое действие на тучные клетки, блокируя высвобождение ими медиаторов бронхостеноза, включая гистамин, фактор хемотаксиса нейтрофилов и простагландин D2. Система цАМФ, вероятно, действует как второй посредник регуляции ответа тучных клеток.
Бета-2-адренергическая стимуляция также приводит к поступлению калия из сыворотки в клетки, возможно, благодаря активации Nа+/К+-АТФазы; это чревато временным понижением как повышенной, так и нормальной концентрации в ней калия. Гипокалиемическое действие оказывают и внутривенные, и ингалируемые формы бета-2-агонистов.
Стимуляция внелегочных бета-2-рецепторов может привести к увеличению частоты сердечных сокращений, удлинению интервала Q—Tc, неспецифическим изменениям зубца Т, тремору скелетных мышц (в них тоже находятся бета-2-рецепторы) и небольшому повышению уровней в крови глюкозы и неэтерифицированных жирных кислот. Высокие концентрации некоторых избирательных бета-2-агонистов, например тербуталина, способны стимулировать и бета-1-рецепторы.
источник
Изопреналин (изопротеренол) был первым избирательным агонистом бета-адренергических рецепторов, полученным в 40-е годы еще до разработки в 1948 г. самой концепции альфа- и бета-подгрупп этой системы. Метапротеренол (орципреналина сульфат) появился позже в форме перорального препарата.
Неудобство создавала заметная кардиостимуляция, вызываемая этими продуктами. В середине 60-х годов бета-адренергические рецепторы были разделены на b1- и b2-типы. Было обнаружено, что b1-рецепторы связаны с силой и частотой сердечных сокращений, а b2-рецепторы — с расслаблением гладкой мускулатуры бронхов и матки.
Это привело к поиску более избирательных b2-агонистов, которыми оказались, в частности, изоэтарин, сальбутамол (альбутерол) и тербуталин. Некоторые из этих лекарственных средств применяются при лечении астмы (сальбутамол, тербуталин, фенотерол), а другие используются как токолитики в случае преждевременных родов (ритодрин, изокссуприн).
Однако высокие дозы всех этих веществ вызывают тремор скелетной мускулатуры и кардиостимуляцию, что ограничивает их применение. Разработаны также пролекарства (ибутерол, бамбутерол, битолтерол), которые превращаются в активную форму в органах-мишенях.
а) Смертность от бета-2-адреномиметиков. Увеличение смертности от астмы в Великобритании в 60-е годы было связано с применением ингаляционных форм, высвобождающих очень мощный и относительно неселективный бета-агонист изопротеренол. Отмечена сходная корреляция числа летальных исходов с количеством ежемесячно продаваемых баллончиков или ингаляционных доз других бета-агонистов (в частности, сальбутамола).
В 70-е годы увеличение смертности от астмы в Новой Зеландии шло параллельно распространению фенотерола, селективного бета-2-агониста длительного действия, никогда не допускавшегося на рынок США. Возможными факторами, способствующими таким летальным исходам, считаются регулярное (не только в случае приступа) применение лекарства, развитие гипокалиемии, бесконтрольное применение, большая сила фенотерола по сравнению с другими бета-агонистами, необычная гидробромидная форма этого средства и индуцирование парадоксального бронхоспазма продуктами, содержащимися в аэрозольном носителе, например эмульгаторами, консервантами (хлорид бензалкония, сульфиты) и даже загрязняющими примесями.
Впоследствии использование фенотерола в Новой Зеландии было сильно ограничено; его назначают в Австралии в случае астмы слабой — умеренной степени тяжести. В Великобритании и США разработаны специальные инструкции по лечению этого заболевания. Предполагается, что примерно 20 астматиков погибли из-за применения сальметерола ксинафоата.
б) Структура и классификация бета-2-адреномиметиков. Агонисты b2-адренергических рецепторов представляют собой синтетические соединения, молекула которых включает пирокатехиновое кольцо или близкую к нему группу и этаноламинную боковую цепь. Пирокатехиновое кольцо определяет главным образом силу действия, а боковая цепочка — избирательность.
У самых сильных лекарств (например, тербуталина, фенотерола, сальбутамола) с бензольным кольцом соединены 2 гидроксильные группы. N-алкильное замещение в боковой цепи понижает общую бета-андренергическую активность и усиливает бета-2-избирательность.
в) Применение. С медицинской точки зрения большинство b2-агонистов наиболее эффективно в качестве бронхолитиков при лечении бронхиальной астмы, хронического бронхита и бронхоспастических состояний. Многие b2-агонисты используются также для купирования сокращений матки при преждевременных родах.
г) Лекарственные формы. В таблицах ниже приведены бета-2-агонисты, доступные в США и Великобритании. Некоторые другие, близкие к ним лекарственные средства перечислены в отдельной таблице также ниже.
д) Терапевтическая доза бета-2-адреномиметиков. Лекарственные формы и начальные дозы некоторых бета-2-агонистов приведены в таблице ниже. Такие средства, как сальбутамол (альбутерол) в дозе 100—200 мкг и тербуталин (250—500 мкг), применяются не регулярно, а по мере необходимости. При астме предпочтительный путь введения — ингаляция. Лекарство поступает непосредственно в дыхательные пути, дозы низкие, а побочные эффекты сведены к минимуму.
У пациентов с нормальной легочной функцией и нечастыми приступами такого лечения бывает достаточно. При острой тяжелой астме тоже можно применять ингаляции бета-2-агониста (2,5— 5 мг сальбутамола или 5—10 мг тербуталина). Для его распыления используют сжатый кислород (в больнице или при перевозке в машине «Скорой помощи») или, если этот метод недоступен, многократно распыляют аэрозоль из дозирующих ингаляторов в более крупную емкость (2 дозы по 5 мг, т. е. 20—50 нажатий, по 5 нажатий одновременно), а оттуда дают больному. Бета-2-агонисты являются только одной из составных частей общей схемы лечения (кислородотерапия, стероиды, внутривенное введение бронхолитиков).
е) Токсичная доза бета-2-адреномиметиков:
— Сальбутамол (альбутерол). Взрослые. Женщина в возрасте 44 лет, принявшая внутрь 100 таблеток сальбутамола по 2 мг (терапевтическая доза 2—4 мг 3—4 раза в сутки), была госпитализирована с симптомами передозировки бета-2-стимуляторов (тахикардия, электрическая нестабильность скелетных мышц, возбуждение) и выжила. У женщины в возрасте 76 лет, принявшей перорально 40 таблеток сальбутамола по 4 мг, появились сходные симптомы в сочетании с гипокалиемиеи, которые исчезли после проведенной поддерживающей терапии.
У женщины в возрасте 17 лет развились симптомы передозировки после перорального приема неустановленного количества таблеток сальбутамола по 2 мг. Она выздоровела при поддерживающей терапии. Мужчина в возрасте 26 лет после приема внутрь одновременно сальбутамола и теофиллина страдал от эпилептических припадков и таблеточных безоаров в желудке; спасти его не удалось. Женщине, больной астмой, в возрасте 35 лет по ошибке внутривенно ввели 10 мг сальбутамола; у нее появились прошедшие через день симптомы передозировки; 5 взрослых пациентов с пероральной передозировкой сальбутамола выздоровели без осложнений.
Дети. В одном обзоре описаны 40 пациентов, принявших внутрь от 5 до 100 мг (возраст младше 10 лет) и от 14 до 240 мг (возраст старше 10 лет) сальбутамола. Все выздоровели без осложнений.
Сто двадцать детей в возрасте младше 12 лет после перорального приема до 96 мг альбутерола (сальбутамола) наблюдались либо на дому (дозы ниже 0,6 мг/кг), либо в медучреждениях (0,3—6,3 мг/кг); все выздоровели при минимальном лечении. У астматика в возрасте 14 лет, принявшего внутрь 40 мг альбутерола, был такой же исход: он тоже выздоровел. Ребенок в возрасте 22 мес принял перорально около 30 мг альбутерола (до 3 мг/кг); у него появились тремор, гипогликемия и слабая гипокалиемия. Он выздоровел, получив только поддерживающее лечение.
— Тербуталин. Женщина в возрасте 67 лет с бронхоспазмом и уровнем теофиллина в крови 7 мкг/мл через 18 ч после его измерения получила 2,5 мг тербуталина подкожно вместо рекомендованной дозы 0,25 мг. У нее развились усиленное сердцебиение, боль в груди, тремор, тахикардия и гипертензия с электрокардиографическими изменениями, указывающими на ишемию миокарда. Тремор постепенно прошел за следующие 24 ч. Мужчина в возрасте 77 лет принял внутрь 20 таблеток тербуталина по 2,5 мг и 9 таблеток флуразепама по 15 мг. После этого в течение 24 ч у него наблюдались тремор и тахикардия.
Женщина в возрасте 35 лет с диабетом и подозрением на преждевременные роды получила по ошибке подкожную дозу 2,5 мг тербуталина вместо положенных 0,25 мг. За этим последовали боль в груди, тахикардия и электрокардиографические изменения, характерные для ишемии миокарда; состояние нормализовалось через 2 сут. Тербуталин с успехом применялся для профилактики преждевременной родовой деятельности, приводящей к выкидышу. У двух других беременных пациенток, получивших по ошибке дозы, в 10 раз превышающие обычную (2,5 вместо 0,25 мг), наблюдались сходные симптомы (тахикардия, повышение пульсового давления); у одной из них плод выжил.
Ребенок в возрасте 3 лет проглотил 45 мг тербуталина; у него развились тахикардия, тремор, тошнота и рвота. После лечения бета-блокаторами он выздоровел. Больная астмой в возрасте 22 лет 2 раза принимала перорально по 100 таблеток тербуталина (5 мг). У нее развивалась характерная картина отравления бета-2-агонистами. После промывания желудка, введения активированного угля и поддерживающей терапии она выздоравливала. Женщина в возрасте 22 лет проглотила 30 таблеток тербуталина пролонгированного действия по 7,5 мг. У нее развились бронхоспазм, тахикардия, тремор, гипотензия, острый некроз скелетных мышц и острая почечная недостаточность, но она выздоровела.
ж) Токсикокинетика бета-2-адреномиметиков. Бета-агонисты применяются перорально, путем ингаляции, а также подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. Их биодоступность зависит от способа введения.
Пероральное введение. После перорального приема большинство b2-агонистов (сальбутамол, битолтерол) хорошо всасывается. Исключение составляют ксамотерол, римитерол, орципреналин и тербуталин. Несмотря на интенсивное всасывание, системная биодоступность бета-агонистов при пероральном приеме очень низка из-за их активного сульфатирования в печени и, возможно, в стенке тонкого кишечника. В результате пероральная доза бета-агонистов должна быть в 5—10 раз выше парентеральной.
Введение в легкие. Для облегчения бронхоспазма бета-2-агонисты можно вводить непосредственно в легкие путем ингаляции с помощью дозирующего ингалятора (т. е. из баллончика под давлением) или в виде аэрозоля, образуемого специальным распылителем. После аэрозольного введения доля полученной дозы (исходное вещество и его метаболиты), обнаруживаемая в моче, составляет у сальбутамола и сальмефамола до 80 %, для изопреналина — 69 %, для тербуталина — около 50 %, а для фенотерола — 12 %. Большая часть ингаляционного аэрозоля оседает в глотке и затем проглатывается.
При таком способе введения метаболизации лекарства по типу эффекта первого прохождения не происходит. После ингаляции максимальный уровень вещества в плазме достигается примерно через 2—4 ч, что сравнимо с данными по пероральному приему и согласуется с тем, что большая часть аэрозоля просто проглатывается. Максимальный бронхолитический эффект наступает через 15—30 мин. При непосредственной инстилляции в бронхи пик плазменной концентрации отмечается примерно через 10 мин. В легкие попадает около 3 % дозы, вводимой путем пероральной ингаляции из баллончика. При использовании стационарного аэрозольного распылителя там всасывается примерно 10—20 % дозы, т. е. проглатывается гораздо меньшая часть последней.
Подкожное и внутримышечное введение. После подкожного введения пик плазменной концентрации тербуталина достигается быстрее (через 15—30 мин), чем после перорального, а его системная биодоступность приближается к 100 %. Максимальный плазменный уровень ритодрина также достигается уже через 15 мин.
— Распределение. Примерно 10 % большинства бета-агонистов связывается с белками плазмы. Тканевое распределение этих лекарственных средств велико (от 1 до 29 л/кг).
— Выведение. Системный клиренс бета-агонистов варьирует от низкого (у тербуталина, мабутерола) до относительно высокого (например, у преналтерола, ритодрина). Выводятся они из организма путем метаболизации и выделения исходного вещества почками. Производные резорцина (тербуталин, сальбутамол, фенотерол, ксамотерол, преналтерол, пирбутерол, орципреналин) метаболизируются путем конъюгации с сульфатом, в результате которой образуется единственный биохимически значимый метаболит. Ритодрин метаболизируется до глюкуронида. Ни сульфатные, ни глюкоронидные конъюгаты бета-агонистов, по-видимому, не обладают фармакологической активностью.
После непосредственного интрабронхиального введения человеку лекарства, служащие субстратом для пирокатехин-о-метилтрансферазы, могут подвергаться легочному эффекту первого прохождения. Основной путь выведения парентерально вводимых бета-агонистов — почечная экскреция.
з) Взаимодействие лекарственных средств бета-2-адреномиметиками. Прием диуретиков усиливает гипокалиемию, индуцируемую бета-2-агонистами. Пероральные ингаляции этими средствами одновременно с приемом внутрь других симпатомиметиков приводят к аддитивному симпатомиметическому эффекту. Введение бета-агонистов любым другим способом (например, внутривенно, перорально, подкожно) вместе с теофиллином чревато поражением сердечно-сосудистой системы. Назначать бета-2-агонисты надо осторожнее, если больной уже получает ингибиторы моноаминоксидазы или трициклические антидепрессанты, поскольку они могут потенцировать действие бронхолитиков на сосуды.
Бета-агонистический эффект ингибируется бета-антагонистами, особенно не обладающими избирательностью в отношении бета-1-рецепторов.
и) Беременность и бета-2-адремиметики. По-видимому, беременность не оказывает существенного влияния на токсикокинетику бета-2-агонистов. Однако во время нее наблюдалось повышение системного клиренса тербуталина на 30 % с соответствующим понижением системной биодоступности этого средства при пероральном применении. Schatz и соавт. считают, что любой из ингаляционных бронхолитических бета-агонистов можно применять для лечения астмы в период беременности.
Женщине с подозрением на преждевременные роды на 21-й неделе беременности по ошибке ввели подкожно 2,5 мг тербуталина (рекомендуемая начальная пероральная доза) вместо 0,25 мг. У нее развились стеснение в груди, тахикардия и электрокардиографические признаки нижнелатеральной ишемии. За двое суток ЭКГ вернулась к норме. Впоследствии у нее произошел выкидыш. Описана смерть женщины с 25-недельной беременностью от сердечной аритмии после подкожного введения ей тербуталина.
— Проникновение через плаценту. Когда бета-2-агонисты используются для предупреждения преждевременных родов, наблюдается тахикардия плода с гипергликемией, гипотензией и респираторным дистресс-синдромом у младенцев, появляющихся на свет после неудачной токолитической терапии. Трансплацентарный перенос этих лекарств происходит быстро. FDA отнесло альбутерол к категории С средств для беременных.
— Лактация. После перорального приема матерью тербуталина его концентрация в молоке бывает такой же, что и в плазме, или даже выше. Расчетное потребление тербуталина с грудным молоком составляет 0,4—0,7 мкг/кг в сутки — менее 1 % взрослой дозы. У грудных младенцев не отмечается клинических признаков бета-адренергической стимуляции. О других бета-агонистах такого рода данных мало.
— Перинатальные эффекты. У больных астмой женщин, принимающих во время беременности бета-2-агонисты, процент перинатальной смертности, врожденных мальформаций у детей, преждевременных родов, рождений детей с низкой массой тела и средняя масса тела младенцев при рождении не превышают нормы. Не наблюдается также отклонений в баллах по шкале Апгар, частоте осложнений при родах и послеродовых кровотечений.
к) Механизм действия бета-2-адреномиметиков. Агонисты бета-2-адренергических рецепторов действуют как на гладкую, так и на скелетную мускулатуру. К их эффектам относятся расширение бронхов, расслабление мышц матки и некоторое расширение периферических кровеносных сосудов (резкое падение диастолического давления), приводящие к приливам и тремору, возможно, из-за повышения сократимости скелетных мышц в результате бета-2-стимуляции. Расслабление гладкой мускулатуры, вероятно, происходит вследствие связывания лекарства с бета-адренергическими рецепторами в клеточной мембране, приводящего к превращению АТФ в цАМФ; это активирует протеинкиназу, а она фосфорилирует белки, усиливающие связывание кальция внутри клетки.
Снижение внутриклеточной доступности его ионов ингибирует образование актин-миозиновых связей, что приводит к расслаблению гладких мышц.
Бета-2-агонисты оказывают также антиаллергическое действие на тучные клетки, блокируя высвобождение ими медиаторов бронхостеноза, включая гистамин, фактор хемотаксиса нейтрофилов и простагландин D2. Система цАМФ, вероятно, действует как второй посредник регуляции ответа тучных клеток.
Бета-2-адренергическая стимуляция также приводит к поступлению калия из сыворотки в клетки, возможно, благодаря активации Nа+/К+-АТФазы; это чревато временным понижением как повышенной, так и нормальной концентрации в ней калия. Гипокалиемическое действие оказывают и внутривенные, и ингалируемые формы бета-2-агонистов.
Стимуляция внелегочных бета-2-рецепторов может привести к увеличению частоты сердечных сокращений, удлинению интервала Q—Tc, неспецифическим изменениям зубца Т, тремору скелетных мышц (в них тоже находятся бета-2-рецепторы) и небольшому повышению уровней в крови глюкозы и неэтерифицированных жирных кислот. Высокие концентрации некоторых избирательных бета-2-агонистов, например тербуталина, способны стимулировать и бета-1-рецепторы.
источник