Ненашева фенотипы бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний современного общества. Сегодня во всем мире БА страдает около 334 млн человек, к 2025 г. этот показатель может составить 400 млн [1, 2]. В России распространенность БА колеблется от 5,6 до 7,3% что превосходит частоту встречаемости инсульта, ишемической болезни сердца, рака молочной железы, ВИЧ-инфекции [3].

Согласно современным представлениям под фенотипом БА понимают совокупность клинических признаков («портрет») заболевания, которые сформировались в результате взаимодействия генетических факторов под влиянием окружающей среды [4].

Клиническая целесообразность выделения фенотипов БА обусловлена широким спектром этиологических факторов заболевания и факторов риска, различным сценарием патологического процесса и темпами его прогрессирования, подходами к лечению и ответом на терапию и в конечном итоге – различным прогнозом [4, 5].

Цель исследования: изучить клинические и лабораторные особенности аллергического и неаллергического фенотипов бронхиальной астмы у взрослых пациентов Ставропольского края.

Материал и методы исследования

Представленные в настоящей работе данные получены при проспективном обследовании и диспансерном наблюдении 100 больных бронхиальной астмой, находившихся под наблюдением в ГБУЗ «Городская поликлиника № 1» г. Ставрополь за период 2016–2017 гг. В контрольную группу вошли 50 практически здоровых людей в возрасте от 18 до 60 лет.

Диагноз J.45.0 Астма с преобладанием аллергического компонента и J45.1 Неаллергическая астма устанавливали на основании Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 2016 г., и «Global Strategy for Asthma Management and Prevention», 2016 г.

Клинико-инструментальные и лабораторные методы исследования включали сбор аллергоанамнеза, клинический осмотр пациентов, оценку тяжести течения БА, исследование функции внешнего дыхания с применением компьютерной спирографии, пикфлюориметрии (ОФВ1, ПСВ, суточный разброс ПСВ), Rh-графию легких и придаточных пазух носа, определение антител к внутриклеточным патогенам методом ИФА – IgM, IgG к Chl. ttachomatis, M. pneumonia, цитологическое и бактериологическое исследование индуцированной мокроты (ИМ) [1].

В зависимости от характера клеточного состава ИМ пациентов с БА делили на 4 фенотипа воспаления: эозинофильный (эозинофилы> 3%), нейтрофильный (нейтрофилы > 61%), смешанный гранулоцитарный (эозинофилы > 3% + нейтрофилы >61%) и малогранулоцитарный, если в мокроте не выявлялось повышенного содержания эозинофилов и нейтрофилов [6]. При бактериологическом исследовании ИМ диагностически значимым считалось выделение бактериальных патогенов в концентрации 10 6 , а грибковой флоры – 10 3 КОЕ/мл мокроты.

Аллергологические методы исследования включали постановку кожных проб с использованием 3–5%-ных водных экстрактов аллергенов – бытовых, эпидермальных, пыльцевых, пищевых (Ставропольский НИИ вакцин и сывороток). Содержание общего и специфических IgE в сыворотке крове определяли методом твердофазного хемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе «SIEMENS IMMULITE 2000 XPi» (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, США) с помощью наборов реагентов Total IgE (Siemens, США) и панелей аллергенов: пыльцевых, бытовых, эпителиальных и плесневых аллергенов (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, США).

Для статистического анализа данных применяли пакет программ «Statistica SPSS», «Attestat 10.5.1.». Оценку нормальности распределения осуществляли с применением статистических критериев Шапиро–Уилка, Колмогорова–Смирнова. Значения с распределением, отличным от нормального, представляли в виде медианы и интерквантильного (25 и 75 процентили) размаха (Me (Q1-Q)). Для оценки межгрупповых различий количественных признаков применяли однофакторный дисперсионный анализ, критерий Манна–Уитни, качественных признаков – критерий χ 2 Пирсона, достоверными считали различия при p 30 кг/м 2 )

источник

1. GINA, 2011. www.ginasthma.com

2. Demoly P, Gueron B, Annunziata K, et al. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur Respir Rev 2010;116:150–57.

3. Rackemann FM. A clinical classification of asthma. Am J Med Sci 1921;12:802–3.

4. Адо А.Д., Булатов П.К. Клинико-физиологические основы классификации бронхиальной астмы. В кн.: Материалы к V межобластной научной конференции терапевтов. Этиология, патогенез, клиника и лечение заболеваний органов дыхания / Под ред. П.К. Булатова. Ленинград, 1969. С. 258–65.

5. Turner-Warwick M. On observing patterns of airflow obstruction in chronic asthma. BrJDisChest1977;71:73–86.

6. Федосеев Г.Б. Современное представление о причинах возникновения, особенностях течения и лечения бронхиальной астмы. Актоваяречь.Ленинград, 1982. 28 с.

7. Wenzel S. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006;368:804–13.

8. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56(9):813–24.

9. Haldar P, Pavord I, Shaw D, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:218–24.

10. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. AmJ Respir Crit Care Med 2010;181:315–23.

11. Simpson JL, Scott R, Boyle MJ, et al. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology 2006;11:54-61.

12. Nasser SM, Pfister R, Christie PE, et al. Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirinsensitive asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:90–96.

13. Frew AJ, Chan H, Lam S, Chan-Yeung M. Bronchial inflammation in occupational asthma due to western red cedar. Am J Respir Crit Care Med1995;151:340–44.

14. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715–21.

15. Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ, et al. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations. Eur Respir J 2006;27:483–94.

16. Simpson JL, Scott RJ, Boyle MJ, et al. Differential Proteolytic Enzyme Activity in Eosinophilic and Neutrophilic Asthma. Am J Respir Crit Care Med2005;172:559–65.

17. Cundall M, Sun Y, Miranda C, et al. Neutrophilderived matrix metalloproteinase-9 is increased in severe asthma and poorly inhibited by glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol 2003;112:1064–71.

18. Green RH, Brightling CE, Woltmann G, et al. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identification of a subgroup with isolated sputum neutrophilia and pore response to inhaled corticosteroids. Thorax2002;57:875–79.

19. Berry M, Morgan A, Shaw DE, et al. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and noneosinophilic asthma. Thorax 2007;62:1043–49.

20. Cox G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils. Separation of survival and activationoutcomes. J Immunol 1995;154;4719–25.

21. Nguyen LT, Lin S, Oates T, Chung KF. Increase in airway neutrophilia after oral but not inhaled corticosteroid therapy in mild asthma. Respir Med 2005;99:200–7.

22. Green RH, Pavord I Stability of inflammatory phenotypes in asthma. Thorax 2012. Online First, published on April 27 as 10.1136/thoraxjnl-2012–201657.

23. Abramson MJ: Allergen immunotherapy in asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003;4:CD001186.

24. Calamita Z, Saconato H, et al. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy 2006;61:1162–72.

25. Chung KF, Bel EH, Wenzel SE. Difficult-to-Treat Severe Asthma. European Respiratory SocietyMonograph 2011;51, 310 p.

26. Walter S, Monteil M, Phelan K et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. CochraneDatabase Syst Rev 2006;2:CD003559.

27. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriques JA. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-jn-therapy to corticosteroids to children and adults with asthma: systemic review. Chest2011;139:28–35.

источник

Бронхиальная астма (БА) входит в перечень наиболее распространенных хронических болезней, с которыми приходится сталкиваться человеку. При этом она характеризуется различной частотой обострений и степенью проявления симптомов, разной реакцией на применяемые препараты.

В современных условиях проводится глубинное исследование факторов, влияющих на прогрессирование БА и периодичность обострений, разрабатываются целевые терапевтические приемы, учитывающие фенотипы клинического характера, равно как и биологического. Лечение БА предусматривает использование достаточно ограниченного круга препаратов, которые на практике доказали свою эффективность.

Одной из важнейших задач лечащего доктора является определение, какой в каждом конкретном случае у бронхиальной астмы фенотип. Это позволяет существенно повысить эффективность терапевтического воздействия.

Пионерами составления классификации БА в советской медицине были Адо и Булатов, изложившие свое видение вопроса в 1968 году. Основной их классификации служила этиологическая теория, в соответствии с которой выделяется два базовых типа болезни: инфекционно-аллергический и неинфекционно-аллергический, называемый также атопическим.

В 1982 году Федосеевым была представлена кардинально отличающаяся классификационная система, в значительно степени схожая с современной, которая предусматривала группировку по фенотипам с учетом патогенетических причин развития болезни, ее этиологических признаков. В соответствии с данной классификацией выделяют следующие формы заболевания:

• аутоиммунную;
• аллергическую и неаллергическую;
• с четко выраженным нарушением адренергического баланса;
• дисгормональную;
• аспириновую;
• глюкокортикостероидную;
• с первично нетипичной реактивностью бронхов;
• нервно-психическую;
• холинергическую.

В современных реалиях практикуется два основных подхода к классификации БА: группирование с учетом клинико-биологических показаний заболевания и кластерный анализ.

Клинико-биологический подход несколько ограничен, так как предполагает фокусировку только на одном аспекте недуга. Наиболее удачным образцом подобной классификации является система, предложенная американским профессором Венцелем. Он выделил три основные группы фенотипов БА:

1. Клинические/физиологические, при определении которых отталкиваются от того, как протекает астма, какова периодичность возникновения обострений, как отвечает организм на лечение.
2. Фенотипы, определяемые триггерами (аллергены, аспирин, физактивность и т.д.).
3. Фенотипы, при определении которых отталкиваются от типа протекающего воспалительного процесса (нейтро- или эозинофильный, малогранулоцитарный).
   При кластерном анализе обязательным является ведение многогранной статистики, которая позволяет разделить комплекс объектов на схожие группы.

Под фенотипом БА подразумевают устойчивую клиническую вариацию астмы, предусматривающую применение индивидуального подхода к лечению.

Фенотип болезни определяется при наличии стабильного биологического маркера, позволяющего выделить конкретную клиническую форму, обладающую специфическими для конкретного варианта астмы характеристиками. Современные ученые выделяют фенотипы с учетом характера воспаления, функционального состояния дыхательной системы, нюансов клинических проявлений.

При определении фенотипов бронхиальной астмы ориентируются на ряд характеристик, включая:

• клинические особенности (имеющая ранее или позднее начало, вызванная курением, менструацией, ожирением, сверхчувствительностью к аспирину и т.д.);
• демографические (принадлежность к определенной возрастной категории, полу, расе);
• функциональные параметры (обструкция дыхательной системы, чувствительность к определенному типу лекарственных препаратов, низкий ОФВ1);
• исход (развитие ОБЛ хронического типа, периодичность обострений, ухудшение или улучшение течения астмы);
• патогенетические пути (с ремоделированием дыхательных путей, с преобладанием воспаления и др.);
• наличие риска для жизни.

При традиционном подходе к определению фенотипа БА с применением классификации на базе клинических, функциональных, этиологических и воспалительных показателей удается учесть только один определенный параметр, в результате чего характеристика получается однобокой и формируется целое множество фенотипов, связь между которыми сложно установить.

Со второй половины 90-х годов прошлого столетия европейскими учеными проводились масштабные исследования, связанные с проблематикой классификации БА. В итоге был предложен совершенно новый подход к определению фенотипов данного заболевания. Ученые пришли к выводу, что опираться следует в первую очередь на ответ организма пациента на терапию, тип протекающего в дыхательных путях воспалительного процесса, а также особенности клинического и физиологического характера.

Современная группировка фенотипов бронхиальной астмы подразумевает выделение таких четырех групп:

1. Аллергическая леченая активного типа у детей.
2. Леченая активного типа, выявляемая у взрослых и имеющая ярко выраженный характер.
3. Аллергическая нелеченая, не имеющая высокой активности.
4. Неаллергическая нелеченая неактивного типа.

При тяжелом течении бронхиальной астмы фенотипы данного заболевания могут быть следующими:

• с тяжелой формой;
• с тяжелой формой хронического течения;
• БА второй половины жизни;
• фатальная.

Тяжелой БА уделяется значительное внимание в связи с тем, что на больных бронхиальной астмой данного фенотипа, численность которых составляет примерно 1/5 от общего числа страдающих недугом, затрачивается 4/5 всех средств, идущих на борьбу с БА. Тяжелая форма заболевания характеризуется наличием угрозы для жизни пациентов, резкими обострениями, внезапными и продолжительными приступами удушья, нестабильностью течения даже при правильно подобранном лечении.

К числу наиболее типичных фенотипов БА с тяжелой формой относится аспириновая, развивающаяся на фоне приема нестероидных препаратов с противовоспалительным эффектом.

Тяжелая форма БА хронического типа отличается плохим контролем при помощи ингаляций с глюкокортикостероидами. При возникновении подобной проблемы доктор обычно переходит к лечению системными стероидными препаратами. Группу больных хронической тяжело протекающей БА обычно объединяет наличие:

• перманентной симптоматики;
• частых приступов ночью;
• плохих функциональных показателей;
• сниженной и ограниченной физической активности и нарушений сна.

БА второй половины жизни, характерная для людей в возрасте, является достаточно распространенным явлением и раньше ассоциировалась с хронической обструктивной болезнью легких. Именно заболевание данного фенотипа часто заканчивается летальным исходом.

Фатальная БА – тип болезни, при котором происходит внезапная смерть пациента без видимых на то причин и изменения симптоматики. Развитие данного фенотипа заболевания крайне сложно предсказать, поскольку состояние резко ухудшается при нормальном дыхании.

В прошлом врачи использовали примерно одинаковые подходы к лечению пациентов всех возрастных групп. Особенностям развития заболевания, его течения, реакции организма на те или иные препараты в разном возрасте не придавали особого значения, и стремились найти универсальные варианты терапии. Разработка методик лечения велась исходя из того, что причины развития заболевания являются у всех одинаковыми, и проводить разделения пациентов на основе их возраста не имеет смысла.

Однако более глубокое изучение БА позволило установить, что у каждой возрастной группы есть свои особенности протекания недуга, его диагностики, течения, реакции на лекарства. Кроме того, в разном возрасте у пациентов наблюдается различная реакция на сам факт наличия заболевания, у них разный психоэмоциональный настрой, что также оказывает существенное влияние на протекание болезни.

Поэтому в современных условиях диагностику и терапию бронхиальной астмы производят обязательно с учетом возраста пациентов. Также осуществляется скрупулезное изучение проблемы эффективности метода анти-IgE-терапии при БА и направленного лечения, ориентированного на фенотип заболевания.

В течение длительного времени на практике успешно применяется терапия атопической БА с использованием элиминационных мероприятий, направленных на исключение воздействия аллергенов, и аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Как показывает практика, такой подход выступает в качестве отличной альтернативы длительному поддерживающему лечению с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для пациентов, у которых диагностирована легкая атопическая БА.

Еще одним примером эффективного лечения в соответствии с фенотипом является, терапия, направленная на уменьшение активности иммуноглобулина E. Она особенно эффективна для больных с атопической БА, число которых составляет до половины всех пациентов с тяжелой астмой.

У людей с данным фенотипом БА фиксируется повышенная восприимчивость к аллергенам, высокий уровень иммуноглобулина Е в крови, а также наличие предрасположенности к болезни, то есть отягощенный семейный анализ. Именно фенотип тяжелой БА является на сегодняшний день целевым для анти-IgE-терапии.

Согласно рекомендациям Американского пульмонологического и Европейского респираторного обществ, каждому пациенту следует проходить детальное анкетирование и вести дневник с записями симптомов. Благодаря этому упрощается оценка тяжести болезни, определение ее фенотипа, а также подбор наиболее эффективной методики лечения.

Назначение препаратов для терапии должно проводиться индивидуально для каждого пациента. Нередко случается, что человеку назначается кажущееся эффективным лечение, определяются оптимальные дозировки лекарств, однако при этом не удается должным образом контролировать заболевание, и вероятность развития его обострений остается на высоком уровне.

В таких случаях особенно важно провести правильное фенотипирование БА с учетом характера воспаления и атопического статуса, что даст дополнительную информацию, от которой можно отталкиваться для коррекции проводимого лечения.

Из большого спектра применяемых для лечения БА медикаментов наибольшую популярность получили ингаляционные глюкокортикостероиды. С их помощью удается добиваться эффективного снижения выраженности и частоты проявления симптомов БА, нормализовать функцию легких благодаря уменьшению гиперреактивности бронхов и интенсивности протекающих в них воспалительных процессов, снизить частоту обострений и в целом улучшить качество жизни пациентов.

Бронхиальная астма представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся наличием большого количества причин, приводящих к ее возникновению, а также изначально сложно прогнозируемым вариантом течения.

В этой связи первостепенную важность приобретает распознавание и классификация различных фенотипов болезни, благодаря чему врачи получают возможность проводить индивидуальное лечение бронхиальной астмы в каждом конкретном случае.

Именно при таком подходе терапия оказывается наиболее эффективной, позволяет ликвидировать симптоматику и контролировать протекание болезни.

источник

1 Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии Н.М. Ненашева Бронхиальная астма (БА), являясь одним из самых распространенных хронических заболеваний человека, характеризуется большой гетерогенностью клинических форм и вариабельностью течения. Гетерогенность БА проявляется в разной степени выраженности бронхиальной обструкции, разной частоте обострений, разном ответе на бронходилататоры и препараты для длительного контроля, в частности ингаляционные глюкокортикостероиды. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни. Вместе с тем фармакотерапия БА включает ограниченное число групп лекарственных препаратов для длительного контроля заболевания, а возможности биологической терапии ограничиваются пока только моноклональными антителами к IgE. Однако уже в настоящее время у большинства пациентов с БА можно проводить терапию с учетом фенотипа заболевания, определение которого является важной задачей врача-специалиста. Данная статья посвящена выделяемым фенотипам и эндотипам БА и возможностям проведения терапии с учетом этих фенотипов. Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы бронхиальной астмы, эндотипы бронхиальной астмы, ингаляционные глюкокортикостероиды. Введение, или зачем нужны фенотипы БА Несмотря на очевидный прогресс, достигнутый в терапии бронхиальной астмы (БА) за последние годы, она по-прежнему остается причиной инвалидизации пациентов и смертельных исходов [1]. Кроме того, более чем у половины больных БА, получающих лечение, отсутствует контроль над заболеванием, а стало быть, имеется высокий риск развития обострений [2]. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни. Фенотип видимые характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. Термин фенотип, а также такие термины, как ген, генотип, были предложены одним из основателей современной генетики, датским биологом В. Иогансеном в 1909 г. Понятие фенотип распространяется на любые признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов молекул РНК и полипептидов Наталья Михайловна Ненашева профессор кафедры клинической аллергологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва. и кончая особенностями внешнего строения, фи зио логических и патологических процессов (в том числе заболеваний), поведения и т.д. По сути, у каждого пациента может быть свой собственный специфический фенотип БА, но выделение фенотипа БА подразумевает наличие группы или подгруппы больных, объединенных общими клиническими и/или биологическими признаками заболевания. Определение фенотипических особенностей заболевания является требованием времени, ибо персонализированная медицина, в эпоху которой мы вступили, не предполагает создания отдельного лекарственного препарата, или метода диагностики, или способа профилактики для каждого отдельного пациента, но требует отбора пациентов (выделение субпопуляций/кластеров/фенотипов/эндотипов БА), в наибольшей степени отвечающих на данный препарат, или метод диагностики, или способ профилактики заболевания. Иначе говоря, суть фенотипизации в медицине это оптимизация диагностики, лечения и профилактики. Фенотипы и эндотипы БА Довольно давно стало понятно, что БА гетерогенное заболевание, и это не могло не найти отражения в ее классификациях. В начале ХХ века F.M. Rackemann предложил выделять экзогенную и эндогенную БА, основываясь на этиологи- 2 Практическая пульмонология

2 Таблица 1. Классификация фенотипов БА [7] Фенотипы, определяемые клиническими/физиологическими признаками Тяжесть заболевания Частота обострений Наличие персистенции обструкции дыхательных путей Возраст начала БА Ответ на терапию Фенотипы, определяемые триггерами АСК и другие НПВП Аллергены Профессиональные аллергены и ирританты Половые гормоны Физические нагрузки Обозначения: АСК ацетилсалициловая кислота, НПВП нестеро идные противовоспалительные препараты. Фенотипы, определяемые типом воспаления Эозинофильное Нейтрофильное Малогранулоцитарное ческой концепции, которая и в настоящее время используется для идентификации клинических фенотипов аллергической и неаллергической БА [3]. В нашей стране достаточно долго популярной была классификация БА, предложенная А.Д. Адо и П.К. Булатовым, также основанная на этиологической концепции и выделяющая инфекционно-аллергическую и неинфекционноаллергическую (атопическую) БА [4]. В конце 1970-х годов M. Turner-Warwick выделил подгруппы пациентов с БА, основываясь на концепции функциональных нарушений: хрупкая астма ( brittle asthma ), необратимая астма ( irreversible asthma ) и астма с выраженным утренним снижением легочной функции ( the morning dipper ) [5]. Однако наиболее близко к современному пониманию фенотипов БА подошел Г.Б. Федосеев, который еще в 1982 г. представил клинико-патогенетические варианты БА и стратегию терапии заболевания с учетом этих вариантов [6]: атопический; инфекционно-зависимый; аутоиммунный; дисгормональный; дизовариальный; с выраженным адренергическим дисбалансом; холинергический; нервно-психический; аспириновая БА; БА физического усилия. Если мы рассмотрим одну из современных авторских классификаций фенотипов БА, предложенную американским профессором S. Wenzel, то увидим, во-первых, что многие клинико-патогенетические варианты БА, предложенные Г.Б. Федосеевым, находят свое место и сейчас, а во-вторых, что большинство фенотипов БА в настоящее время определяют в рутинной клинической практике (табл. 1). Так, например, фенотипы интермиттирующей, легкой, средней и тяжелой персистирующей БА выделяют на основании выраженности и частоты симптомов, нарушений функции легких, объема требуемой терапии и ограничения активности пациента. Не менее важным и, самое главное, доступным является определение этиологических фенотипов БА. В соответствии с номенклатурой аллергических болезней, предложенной EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology Европейская академия аллергии и клинической иммунологии), БА, опосре дованную иммунологическими механизмами, следует называть аллергической [8]. Если доказано участие IgE-антител в формировании БА, то следует обозначать ее как IgE-опосредованную аллергическую БА или, с определенным допущением, как атопическую БА ( атопия более строгое понятие, подразумевающее прежде всего генетическую предрасположенность к синтезу IgE-антител). Бронхиальная астма, основу патогенеза которой не составляют IgE-антитела, является не-ige-обусловленной или неатопической. Объективными различиями указанных фенотипов БА (атопической и неатопической) являются положительные кожные пробы с аллергенами и связь клинических симптомов атопической БА с контактами с этими аллергенами. Примером неаллергической БА служит аспириновая БА, основу патогенеза которой составляет неаллергическая неиммунная непереносимость ацетилсалициловой кислоты (АСК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), приводящая к нарушению нормального обмена арахидоновой кислоты и избыточному образованию цистеиниловых лейкотриенов. Еще один этиологический фенотип профессиональная БА, которая в большинстве случаев относится к IgE-опосредованной аллергической БА, ибо большинство профессиональных сенсибилизаторов являются аллергенами, способными вызывать специфический IgE-ответ. Профессиональные агенты, простые химические вещества с низкой молекулярной массой, являются ирритантами (соли никеля, платины, изоцианаты, формальдегид и др.) и могут вызывать развитие бронхиальной гиперреактивности и формирование БА, индуцированной ирритантами. В табл. 2 приведена характеристика основных этиологических фенотипов БА. Практическая пульмонология

3 Таблица 2. Сравнительная характеристика этиологических фенотипов атопической, неатопической и аспириновой БА Основные характеристики Возраст начала Семейный анамнез атопии Другие проявления атопии Атопическая БА Неатопическая БА Чаще после 40 лет Аспириновая БА лет (женщины) + + лию мокроты, что может существенно искажать результаты исследований. Эозинофильное воспаление определяется у больных атопической, неатопической, аспириновой и профессиональной БА, т.е. этиологический триггер, по-видимому, по крайней мере у взрослых, не определяет тип воспаления при БА [10, 11]. Персистирующее эозинофильное воспаление выявляют у больных тяжелой БА, и его наличие тесно связано с риском тяжелых обострений БА [12, 13]. Еще более значимым является определение типа воспаления при БА в качестве ориентира для выбора терапии. Другой биологический фенотип БА характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением. Этот тип воспаления нередко находят при аутопсии у пациентов, умерших в результате тяжелого обострения БА [7]. Механизм нейтрофильного воспаления до конца не ясен, предполагают, что оно может развиваться в слизистой дыхательных путей в ответ на воздействие сигаретного дыма, аэрополлютантов, профессиональных сенсибилизаторов (особенно мелких корпускулярных частиц или изоцианатов), вирусов и бактерий. Нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей при БА ассоциирован с повышением уровня интерлейкина-8 (ИЛ-8), нейтрофильной эластазы и высокомолекулярной формы матриксной металлопротеи назы-9, последнее свидетельствует о снижении активности тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ [14, 15]. Активация этих энзимов может модифицировать структуру дыхательных путей и обусловливать прогрессирующее снижение функции легких. В любом случае, нейтрофильное воспаление при БА связано со значительным уменьшением ответа на терапию ИГКС и пероральными глюкокортикостероидами (ГКС) [16, 17]. Кроме того, сама терапия высокими дозами ГКС, прежде всего системных, может приводить к девиации воспаления в сторону преобладания нейтрофильного типа, так как ГКС способны тормозить апоптоз нейтрофилов, что было показано в исследовании in vitro [18, 19]. В настоящее время не определен маркер нейтрофильного воспаления при БА, который мог бы служить критерием эффективности терапии, в отличие от эозинофильного биофенотипа БА, при котором уровень эозинофилов в индуцированной мокроте и концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе могут служить неинвазивными биомаркерами интенсивности воспаления в нижних дыхательных путях и эффективности проводимой терапии [20]. Малогранулоцитарный биофенотип БА наименее изучен. Он характеризуется отсутствием значимого количества воспалительных клеток, таких как эозинофилы, нейтрофилы и лимфо- Детство/юношество Ринит + +/ Полипозный + риносинусит Непереносимость + АСК/НПВП Кожные тесты + с аллергенами Общий IgE Повышен Норма Норма Антигенспецифический + IgE Эффективность элиминации триггера + + Эффективность ИГКС Эффективность анти лейкотриеновых препаратов Эффективность АСИТ Эффективность анти-igе-антител / + + +? Обозначения: АСИТ аллергенспецифическая иммунотерапия, ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды. Фенотипы, определяемые типом воспаления, отражают преимущественный тип клеток, вовлеченных в это воспаление. При исследованиях методом индуцированной мокроты у взрослых больных БА с наибольшим постоянством выявляются два типа воспаления эозинофильное и неэозинофильное. По данным некоторых исследований, предлагается выделять 4 типа воспаления при БА: эозинофильное (эозинофилы >3% в индуцированной мокроте), нейтрофильное (нейт рофилы >61%), смешанное гранулоцитарное (эозинофилы >3% + нейтрофилы >61%) и малогранулоцитарное (эозинофилы и нейтрофилы в пределах нормы) [9]. Эозинофильная БА наиболее известный фенотип. Существует множество исследований, в которых обнаруживался преимущественно эозинофильный тип воспаления в дыхательных путях по крайней мере у половины больных БА. Вместе с тем ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) эффективно подавляют эозинофи- 4 Практическая пульмонология

4 Рис. 1. Фенотипы БА, выделенные с помощью кластерного анализа P. Haldar et al. [22]. циты, в дыхательных путях у больных БА. Существует несколько предположений относительно этого биофенотипа БА. Возможно, это просто результат отсутствия воспалительных клеток в биопсийном материале, в таком случае это псевдомалогранулоцитарный биофенотип, а может быть, это нетрадиционное воспаление, которое формируется путем активации резидентных клеток: тучных, эпителиальных и гладкомышечных [7]. Не исключено, что малогранулоцитарный тип воспаления может быть транзиторным [21]. Не существует биомаркера этого фенотипа, его выявляют методом исключения эозинофильного и нейтрофильного типов воспаления БА. Однако традиционный подход к определению фенотипа БА с помощью классификации на основании клинических, функциональных, воспалительных, этиологических параметров позволяет учесть лишь один параметр, что приводит к односторонней характеристике и, соответственно, к формированию множества фенотипов (см. табл. 1), которые непонятно как соотносятся друг с другом. В последнее время появился другой подход к выделению фенотипов БА, с применением кластерного анализа. В двух первых и наиболее известных исследованиях фенотипов БА с помощью кластерного анализа были выявлены 5 сходных кластеров заболевания среди взрослых пациентов (рис. 1, табл. 3) [22, 23]. В обоих исследованиях (одно выполнено в Великобритании, другое в США) были выделены три кластера аллергической БА с дебютом в детском возрасте, два из которых характеризовались легким или среднетяжелым течением и благоприятными исходами (кластеры 1 и 2 в табл. 3) и один тяжелым течением (кластер 4 в табл. 3). Сходным оказался и фенотип БА, сочетающейся с ожирением (кластер 3 в табл. 3), представленный преимущественно женщинами с поздним дебютом БА. Больше общих характеристик, чем различий, оказалось и в фенотипе тяжелой БА с поздним дебютом и выраженным нарушением функции легких (клас тер 5 в табл. 3). Недавно было выполнено аналогичное исследование в Корее, включавшее две большие когорты пациентов с БА [24]. В этом исследовании было идентифицировано 4 кластера БА (рис. 2). Кластер А курящие пациенты с БА; кластер В пациенты, у которых отмечался наиболее низкий объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1 ), у многих из них имелась атопия; кластер С больные с ранней атопической БА; кластер D больные с наиболее высоким ОФВ 1 и средним возрастом дебюта БА 50 лет. Кластеры БА, выделенные корейскими исследователями, несколько отличаются от кластеров, идентифицированных в описанных выше английском и американском исследованиях. Указанные различия вполне закономерны: корейское исследование было выполнено на азиатской популяции больных БА, кроме того, учитывались иные характеристики, наиболее значимые в данной Практическая пульмонология

5 Таблица 3. Кластеры БА, выделенные в исследовательской программе по изучению тяжелой БА ( Severe Asthma Research Program) [23] Кластер Характеристика 1. Легкая аллергическая БА Раннее начало; 80% женщины; ФВД нормальная; 3 препаратов для контроля; периодически курсы системных ГКС; эозинофилы Молодой возраст, раннее начало; 53% женщины; выраженное снижение ОФВ 1 с высокой обратимостью; вариабельное течение с обострениями, требующими системных ГКС; эозинофилы Пожилой возраст, позднее начало и длительное течение; 63% женщины; редко атопия; выраженное снижение ОФВ 1, малообратимое; системные ГКС; часто повышен ИМТ, ГЭРБ; высокая потребность в ресурсах ЗО; нейтрофилы и эозинофилы Обозначения: ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ЗО здравоохранение, ИМТ индекс массы тела, КДБА коротко действующие β 2 -агонисты, ОФВ 1 объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФВД функция внешнего дыхания. стране и, что особенно важно, которые возможно определить в реальной клинической практике. За основу кластерного анализа были взяты ОФВ 1, индекс массы тела (ИМТ), возраст дебюта БА, атопический статус, статус курения, использование ресурсов здравоохранения при обострении БА. К примеру, в кластерном анализе P. Haldar et al. учитывались атопия, тип воспаления в нижних дыхательных путях, вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ), контроль БА, пол, возраст дебюта БА и ИМТ, а анализ W.C. Moore et al. включал 34 характеристики заболевания [22, 23]. В оба этих исследования не включали курящих пациентов с БА, а лишь бывших курильщиков со стажем курения менее 10 пачек-лет. Вместе с тем курящие пациенты с БА далеко не редкость, и в нашей стране их доля составляет до 32%, причем среди лиц молодого возраста [25]. Рис. 2. Кластеры БА, выделенные в корейском исследовании (размер сферы отражает размер популяции больных, оказавшихся в данном кластере) [24]. Результаты более ранних исследований, проведенных в США и Европе, свидетельствуют о том, что распространенность курения среди лиц, страдающих БА, не отличается от таковой в общей популяции и составляет от 25 до 35% [26, 27]. За последние годы частота курения среди больных БА снизилась, особенно в США, но эта тенденция пока слабо выражена в нашей стране, поэтому фенотип БА курильщика по-прежнему актуален для отечественной клинической практики [28]. Вместе с тем фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к формированию фенотипа БА, тогда как именно знание этого механизма позволит разработать и проводить патогенетическую целевую терапию. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или так называемых эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии БА, особенно тяжелой [29]. Согласно определению G.P. Anderson, эндотип заболевания это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [30]. Один эндотип БА может включать несколько фенотипов, и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. Попытка выделения и характеристики эндотипов БА была сделана в консенсусе PRACTALL (PRACTical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [31]. Авторы для определения эндотипов выбрали 7 параметров (клинические характеристики, биомаркеры, функция легких, генетические параметры, гистопатология, эпидемио- 6 Практическая пульмонология

6 Рис. 3. Теоретическая группировка развивающихся фенотипов БА на основании различий между Th2-высокой БА и не-th2-ба [34]. логия и ответ на терапию). Каждый эндотип БА должен был удовлетворять по крайней мере 5 из 7 параметров. На основании этих условий было предложено выделять 6 эндотипов БА: аспириновая БА; БА, ассоциированная с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (микозом); аллергическая БА у взрослых; свистящие хрипы у детей с высоким риском БА; поздняя БА с выраженной персистирующей эозинофилией; БА лыжников. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ эндотипов БА и совершенствованию патогенетической терапии. Для изучения молекулярных эндотипов БА исследовали экспрессию генов основных суррогатных маркеров ИЛ-13/ИЛ-4 цитокинов Т-хелперов 2-го типа (Тh2) воспаления (СLCA1, периостин и серпин В2) эпителиальными клетками слизистой бронхов, которые получали с помощью бронхоскопии и биопсии слизистой бронхов у наивных, т.е. не получающих противовоспалительной антиастматической терапии, больных легкой и среднетяжелой БА и у здоровых лиц (контрольная группа) [32, 33]. Было установлено, что примерно у половины больных БА имел место высокий уровень экспрессии этих генов, тогда как у остальных такой же, как у здоровых субъектов. При дальнейшем исследовании ИЛ-13 и ИЛ-5 с помощью количественной полимеразной цепной реакции подтвердилась гипотеза, что популяция больных БА гетерогенна: у части пациентов отмечалась высокая степень Тh2-воспаления в слизистой, тогда как у других низкая выраженность Тh2-воспаления. В соответствии с этой концепцией S. Wenzel была предложена теоретическая группировка фенотипов БА (рис. 3) [34]. В основе аллергической БА, аспириновой БА, БА с доминированием бронхоспазма в ответ на Практическая пульмонология

источник

Широкая распространенность астмы, изменение тяжести ее течения, неудовлетворенность результатами терапии тяжелой астмы побуждают к углублению исследований по фенотипированию астмы. Индивидуальный подход к диагностике и лечению астмы у подростков всегда до

The prevalence of asthma, severity change, dissatisfaction with the treatment of severe asthma to encourage in-depth study on the phenotyping of asthma. An individual approach to the diagnosis and treatment of asthma in adolescents should always take into account the physical, social, psychological characteristics of this age period.

Преобладающим вариантом болезни (96% подростков) была атопическая бронхиальная астма (БА), у 4% больных отмечался низкий уровень общего IgE, не было выявлено специфической сенсибилизации при кожном тестировании и анализе in vitro, не было отчетливых клинических проявлений, характерных для аллергической патологии. Тяжесть неатопической БА у этих пациентов была различной, они не отличались от других больных ни возрастом дебюта болезни, ни другими характеристиками. У 3 больных БА протекала с крайне тяжелыми, жизнеугрожающими обострениями.

Автор делает вывод о том, что степень тяжести БА от дебюта до постпубертатного периода меняется незначительно вне зависимости от проведения адекватной базисной терапии. Ремиссия болезни в подростковом возрасте отмечена у 8% больных атопической бронхиальной астмой легкой степени, симптомы бронхиальной астмы сохраняются в возрасте 20 лет у 83% заболевших в детстве, у половины из них болезнь имеет персистирующее течение. Ежедневные симптомы болезни отмечаются в молодом возрасте у 88% больных тяжелой БА в детстве.

Таким образом, клинико-эпидемиологические исследования подчеркивают вариабельность астмы. Это многомерное явление, которое включает изменчивость в возрастной эволюции, клинических, физиологических и патологических параметрах. На сегодняшний день рассмотрение этих разрозненных доменов в единой модели весьма затруднительно. Новые возможности многостороннего подхода для выявления эволюции астмы и ее отдельных фенотипов предоставляют современные методы биостатистики, в том числе факторный, кластерный анализ и др.

Концепция неоднородности астмы, обсуждаемая активно в последние годы, обретает все более четкие характеристики благодаря использованию новых статистических и математических методов для фено/эндотипирования (факторный, кластерный анализ). Фенотип преимущественно определяется по интеграции клинически изучаемых характеристик (в том числе таких клинических параметров, как возраст, пол, раса, начало заболевания, воздействия факторов курения, профессии, менструального периода у женщин, коморбидности) и связанных с взаимодействием генов пациента со средой. Эндотипы могут быть потенциально определены как кластеры клинических признаков в их взаимосвязи с физиологией, иммунологией, патологией, фармакогенетикой, ответом на лечение, прогнозом и другими компонентами заболевания. В современных клинических руководствах представлен ряд хорошо очерченных фенотипов астмы:

1. Аллергическая БА — чаще возникает в детском возрасте, ассоциирована в прошлом с и/или семейным анамнезом аллергических заболеваний, таких как экзема, аллергический ринит, пищевая и лекарственная сенсибилизация. В мокроте, как правило, большое количество эозинофилов — хороший ответ на иГКС.
2. Неаллергическая БА — часть взрослых, страдающих БА, не имеют связи с аллергическими заболеваниями. Клеточный профиль мокроты содержит нейтрофилы, эозинофилы или несколько типов воспалительных клеток (пангранулоцитарный). Эта часть пациентов хуже отвечает на терапию иГКС.
3. Астма с поздним началом — часть взрослых, преимущественно женщины, заболевают в более зрелом возрасте. Эти пациенты, как правило, не имеют связи с аллергией, часто требуются более высокие дозы иГКС, поскольку пациенты более рефрактерны к терапии иГКС.
4. Аспиринчувствительная астма — приблизительно 5–10% всех взрослых астматиков, чаще встречается при неатопической астме, редко встречается у детей.
5. Астма с фиксированным ограничением воздушного потока — некоторые длительно болеющие пациенты развивают этот фенотип, который, как полагают, связан с ремоделированием дыхательных путей.
6. Поздняя астма с ожирением — некоторые пациенты с избыточной массой, страдающие БА, имеют более выраженные симптомы и незначительное эозинофильное воспаление в дыхательных путях.

Важной характеристикой клинических фенотипов являются и патобиологические механизмы, при этом внимание обращают на тип воспаления (эозинофильный, нейтрофильный, смешанный или малогранулоцитарный), степень ремоделирования дыхательных путей; низкий объем фиксированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), фиксированную обструкцию дыхательных путей, высокую готовность дыхательных путей к коллапсу, скорость падения функции внешнего дыхания (ФВД) [10].

Признание гетерогенности астмы, плохого ответа на лечение и отсутствие контроля у больных побудило к поиску дальнейшего детального фено/эндотипирования астмы, особенно при тяжелой астме, сначала у взрослых пациентов, а затем и в детской популяции [26].

Кластерный анализ у взрослых пациентов с тяжелой астмой выделяет 4–5 фенотипов [11, 12], а в самом упрощенном виде фенотипическую классификацию тяжелой астмы у взрослых с использованием кластерного анализа можно представить в виде двух основных категорий — клинических фенотипов и фенотипов, определяемых характером воспаления.

Клинические фенотипы тяжелой астмы у взрослых:

• астма с часто повторяющимися тяжелыми обострениями;
• астма с фиксированной обструкцией дыхательных путей;
• кортикостероид-зависимая астма (случаи астмы, требующие системных кортикостероидов для текущего контроля).

• персистирующая тяжелая эозинофильная астма (> 3% эозинофилов в мокроте);
• неэозинофильная тяжелая астма с увеличением нейтрофилов (> 61% нейтрофилов в мокроте;
• тяжелая малогранулоцитарная астма (с низким содержанием эозинофилов и нейтрофилов: Э A.

Становится очевидным, что разнородные данные, полученные в отдельных исследовательских программах и клинических наблюдениях, требуют создания единой платформы для обмена, обсуждения и интерпретации результатов проектов на основе консенсуса и использования глобальных стандартных операционных процедур. Для того чтобы лучше понять ситуацию с тяжелой астмой, определить фенотипы, связанные с обострениями или стабильным течением астмы, прогрессированием заболевания, определить, как отличается течение болезни от человека к человеку, в том числе от ребенка к подростку и взрослому, необходим анализ и сравнение симптомов и биомаркеров в образцах от людей с тяжелой астмой и людей без астмы. С целью ответа на эти вопросы, а также получения новой информации для развития идей, способных привести к созданию новых эффективных методов лечения, был инициирован большой исследовательский проект, в который вовлечены ученые из университетов, научно-исследовательских институтов, фармацевтической промышленности, отдельных компаний. Для реализации целей европейского проекта U-BIOPRED (Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome, Объективные биомаркеры для прогнозирования заболеваний органов дыхания) в рамках инновационной медицинской программы Innovative Medicines Initiative (IMI) планируется проанализировать более 3 млн образцов, полученных от 300 детей и 700 взрослых с тяжелой и нетяжелой БА, а также без БА. Инновационный диагностический алгоритм, основанный на данных, полученных с использованием инвазивных (бронхиальная биопсия) и неинвазивных тестов (периферическая кровь, биомаркеры выдыхаемого воздуха, мокроты), во взаимосвязи с клиническими симптомами позволит правильно идентифицировать пациентов с тяжелой астмой и будет способствовать более подробному фенотипированию БА во взрослой и педиатрической практике [30].

Другой европейский проект MeDALL (Mechanisms of the Development of Allergy, Механизмы развития аллергии), одобренный Всемирной организацией здравоохранения, направлен на формирование инновационного подхода к изучению IgE-ассоциированных фенотипов в клинической практике, начиная от инициирования аллергии с раннего детства до молодого и зрелого возраста [31, 32]. В основе этого подхода адекватный диагноз, наличие и доступность лечения, восприимчивость к лечению, выявление сопутствующих заболеваний и факторов риска.

Ведущие специалисты в клинической аллергологии, занимающиеся проблемами аллергических заболеваний, астмы, атопического дерматита, пищевой аллергии у детей и взрослых, на основе достижений эпидемиологии, генетики, иммунологии, молекулярной биологии, биохимии аллергенов, биоинформатики готовы к разработке нового ступенчатого многомерного подхода, объединяющего предыдущие и текущие проекты для определения фенотипов тяжелых аллергических (и связанных с ними) заболеваний, что крайне важно для клинической практики, научных исследований (в том числе эпидемиологических), общественного здравоохранения, образования и открытия новых видов лечения.

Широкое поле исследований будет направлено на открытие профилей биомаркеров (fingerprints — «отпечатки пальцев») в уже известных классических и новых вновь выявляемых аллергических фенотипах и будет осуществляться в многоступенчатом процессе с использованием эпигенетики, таргетной протеомики и объективной транскриптомики. (Примечание: fingerprinting — метод фингерпринтов, или «отпечатков пальцев», связан с анализом первичной структуры ДНК, РНК и рибонуклеопротеидов путем последовательного хроматографического и электрофоретического разделения олигонуклеотидов, образующихся под действием ДНКаз или РНКаз; первоначально был разработан для сравнительного анализа первичной структуры гомологичных белков и заключался в разделении пептидов, образующихся после расщепления белков протеазами, с помощью двумерного электрофореза; наиболее распространенный вариант — метод генетических «отпечатков пальцев» — DNA fingerprint technique).

Профили биомаркеров («отпечатки пальцев») будут широко оцениваться в разных подгруппах: в тех, которые связаны с валидизированными аллергическими фенотипами, и в других неаллергических популяциях. Релевантные профили биомаркеров (соответствующие «отпечатки пальцев») будут объединены в фенотипическую сеть биомаркеров («handprints» — «ладошек») с использованием системного биологического подхода и валидации в достаточном количестве образцов.

Результаты могут быть представлены в новых интеграционных сложных математических моделях, чтобы оценить наилучшие биомаркеры для ранней диагностики и профилактики аллергии, ассоциированных заболеваний, таких как астма и атопический дерматит.

На основе изучения IgE-ассоциированных фенотипов у детей и подростков, их возрастной эволюции были выявлены ранние жизненные риски, истоки которых были связаны не столько с первыми днями и месяцами жизни, сколько с процессами внутриутробного развития и течением беременности у матери.

На основании патобиологических критериев отдельных фенотипов/эндотипов, выделены Th2- и не-Th2-связанные фенотипы астмы. Th2-молекулярные фенотипы более детально охарактеризованы, они доминируют у подростков, для них описаны соответствующие клинические характеристики, биомаркеры и даже конкретные молекулярные пути, цитокиновые профили. Не-Th2-связанные фенотипы астмы остаются менее определенными, включают больных с нейтрофильным или малогранулоцитарным типом воспаления, астму курильщиков, плохо отвечающих на терапию глюкокортикостероидами, а также астму, ассоциированную с ожирением, по крайней мере у взрослых пациентов. Вполне вероятно, что для таких больных более значимыми являются такие механизмы развития, как нейрогенное воспаление, оксидативный стресс, и альтернативные пути вовлечения в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета [33, 34].

Как показали последние исследования, и при тяжелой астме у детей и подростков также выявляются различные молекулярные фенотипы, не только Th2-обусловленные, но и фенотип, который не имеет четкого Th1- или Th2-паттерна [27, 35]. К такому молекулярному фенотипу относится детская и подростковая астма, ассоциированная с ожирением [36, 37]. Тучные девочки имеют повышенный риск и более серьезные симптомы астмы, чем мальчики. Было обнаружено, что астма у детей, ассоциированная с ожирением, отличается от атопической астмы и характеризуется Th1-поляризацией [38, 39].

Исследование экспрессии рецепторов врожденного иммунитета у детей-астматиков с ожирением и нормальным весом показало, что у тучных пациентов, страдающих астмой, выявляются более высокие уровни TLR2 и TLR9 по сравнению с другими астматиками. В этом пуле тучных астматиков с высокой экспрессией Toll-рецепторов отмечено снижение продукции Th1-цитокинов и выявлена только тенденция к увеличению профиля Th2-ответа. То есть эти пациенты не соответствовали ни одному из фено/эндотипов, описанных выше. Авторы этого первого исследования, показывающего высокую экспрессию TLR2 и TLR9 у тучных детей с астмой, считают, что необходимо изучение других цитокинов в этой группе, чтобы понять, насколько полученные дополнительные характеристики соответствуют уже известным описанным фенотипам или эти пациенты могут быть выделены в отдельный эндотип [40].

Отсутствие четких критериев для выбора эффективных терапевтических вмешательств, неопределенность патобиологических процессов, вовлеченность в процесс реакций врожденного и адаптивного иммунитета позволили авторам описанный фенотип отнести к детской астме, трудной для лечения.

За последние годы стремительно растет число исследований фено/эндотипов астмы. Основной акцент падает на пациентов с тяжелой астмой, из-за ее серьезного клинического и социально-экономического бремени. Многие из фенотипов астмы выявляются в разных возрастных группах, в том числе и у подростков.

На рис. 2 представлен возможный спектр сочетаний клинических кластеров бронхиальной астмы в разные возрастные периоды (дети, подростки, взрослые)

Несмотря на большое число публикаций по развитию аллергии и астмы, пока не удается связать в единую концепцию и стройную систему представлений полученные результаты, в связи с чем в этом поле исследований активно развиваются мегапроекты, которые направлены на снижение такой фрагментации.

Для успешной клинической практики при ведении подростков с гетерогенными фенотипами астмы требуется систематизированная оценка функции внешнего дыхания.

Продолжение статьи читайте в следующем номере.

Н. Г. Астафьева 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова
О. С. Наумова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

источник

Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжелой бронхиальной астмы в Российской Федерации

В обзоре приведены данные по распространенности, фенотипам, эндотипам и уровню контроля над тяжелой бронхиальной астмой (ТБА). ТБА – широкораспространенное гетерогенное заболевание, от которого страдают 5–20 % больных бронхиальной астмой (БА). Заболеваемость ТБА в России, по данным фармакоэпидемиологических исследований, значительно превышает данные официальной статистики, поэтому необходимо ведение национального регистра больных ТБА. Традиционный подход к терапии ТБА не всегда эффективен ввиду возможного неконтролируемого течения заболевания и сохранения признаков эозинофильного воспаления дыхательных путей. Выделение фенотипов / эндотипов целесообразно для разработки индивидуального подхода к терапии больных ТБА, что позволяет добиться лучшего контроля над заболеванием и минимизировать риски развития обострений, фиксированной обструкции дыхательных путей и нежелательных побочных эффектов лечения. В статье представлены основные изменения в Глобальной инициативе по БА (Global Initiative for Asthma, 2018), касающиеся терапии ТБА, а также подчеркнуто, что применение препаратов моноклональных интерлейкинов (IL)-5 и антител к иммуноглобулину (Ig) E может способствовать достижению успеха при лечении пациентов с неконтролируемой ТБА. В настоящее время в России зарегистрированы 2 иммунобиологических препарата, относящихся к группе фенотип-обусловленных методов терапии ТБА: омализумаб (анти-IgE-терапия) и реслизумаб (анти-IL-5-терапия).

Авдеев Сергей Николаевич – доктор медицинских наук, член-корреспондент Российской академии наук, профессор, заведующий кафедрой пульмонологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель клинического отдела Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2, 115682, Москва, Ореховый бульвар, 28

Ненашева Наталья Михайловна – доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии

125993, Москва, ул. Баррикадная, 2 / 1, стр. 1

Жуденков Кирилл Владимирович – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

119530, Москва, Очаковское шоссе, 28, стр. 2, пом. I, комн. 39

Петраковская Вера Александровна – кандидат медицинских наук, медицинский менеджер

125284 Москва, ул. Беговая, 3, стр. 1

Изюмова Галина Валентиновна – руководитель терапевтического направления

125284 Москва, ул. Беговая, 3, стр. 1

1. Global Initiative for Asthma. 2018 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Available at: http://ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/ [Accessed June26, 2018].

2. Soriano J.B., Abajobir A.A., Abate K.H. et al. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (9): 691–706. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30293-X.

3. Coté J., Cartier A., Robichaud P. et al. Influence on asthma morbidity of asthma education programs based on self-management plans following treatment optimization. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155 (5): 1509–1514. DOI: 10.1164/ajrccm.155.5.9154850.

4. Accordini S., Corsico A.G., Braggion M. et al. The cost of persistent asthma in Europe: an international population-based study in adults. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013; 160 (1): 93–101. DOI: 10.1159/000338998.

5. Puig-Junoy J., Pascual-Argenté N. Socioeconomic costs of asthma in the European Union, United States and Canada: A systematic review. Rev. Esp. Salud. Publica. 2017; 91: pii: e201703025.

6. Winer R.A., Qin X., Harrington T. et al. Asthma incidence among children and adults: findings from the Behavioral Risk Factor Surveillance system asthma call-back survey – United States, 2006 – 2008. J. Asthma. 2012; 49 (1): 16–22. DOI: 10.3109/02770903.2011.637594.

7. Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A. et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126 (5): 926–938. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.07.019.

8. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9 (1): 963–974. DOI: 10.2147/COPD.S67283.

9. Авксентьева М.В., Ильина Н.И., Лазарева Н. Б., Омельяновский В.В. Социально-экономическое бремя бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации. Отчет по исследованию за 2008–2009 годы. М.: Региональный благотворительный общественный фонд содействия деятельности в сфере пропаганды здорового образа жизни «Качество жизни»; 2010.

10. Чучалин А.Г., Архипов В.В., Астафьева Н.Г. и др. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Москва: ОАО «Первая Образцовая типография»; 2012.

11. Ильина Н.И., Ненашева Н.М., Авдеев С.Н. и др. Алгоритм биофенотипирования и выбор таргетной терапии тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей. Российский аллергологический журнал. 2017; 14 (3): 5–18.

12. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Статистическая информация Минздрава РФ. 2015. Доступно на: https://www.rosminzdrav.ru/documents/9479-statisticheskaya-informatsiya-za-2014 [Дата обращения 26.06.18].

13. GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990 – 2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (9): 691–706. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30293-X.

14. Global Initiative for Asthma. GINA Report 2011, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Available at: http://ginasthma.org/ [Accessed June 26, 2018].

15. Емельянов А.В., Сергеева Г.Р., Коровина О.В., Собченко СА. Современная терапия бронхиальной астмы. Российский семейный врач. 2012; 16 (2): 9–15.

16. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. СПб: Нордмедиздат; 2006.

17. Цой А.Н., Архипов В.В., Гавришина Е.В. Эффективность Симбикорта в реальной клинической практике: результаты Российского национального исследования. Пульмонология. 2006; (2): 60–66.

18. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. 2011; (6): 87–93. DOI: 10.18093/0869-0189-2011-0-6-87-93.

19. Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B., Maier W.C. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur. Respir. J. 2000; 16 (5): 802–807. DOI: 10.1183/09031936.00.16580200.

20. Partridge M.R., van der Molen T., Myrseth S-E., Busse W.W. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulm. Med. 2006; 6: 13. DOI: 10.1186/1471-2466-6-13.

21. Chapman K.R., Boulet L.P., Rea R.M., Franssen E. Suboptimal asthma control: prevalence, detection and consequences in general practice. Eur. Respir. J. 2008; 31 (2): 320–325. DOI: 10.1183/09031936.00039707.

22. Ненашева Н.М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее. Consilium medicum. 2016; 18 (11): 30–38.

23. рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. M.: Российское респираторное общество; 2016. Доступно на: http://spulmo.ru/obshchestvo/news/news-812/ [Дата обращения 26.06.18].

24. Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии. Практическая пульмонология. 2014; (2): 2–11.

25. Chung K.F, Wenzel S.E., Brozek J.L. et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur. Respir. J. 2014; 43 (2): 343–373. DOI: 10.1183/09031936.00202013.

26. Israel E., Reddel H.K. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (10): 965–976. DOI: 10.1056/NEJMra1608969.

27. Геренг Е.А., Суходоло И.В., Плешко Р.И. и др. Морфологические маркеры ремоделирования слизистой оболочки бронхов при тяжелой форме бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2009; (4): 64–68.

28. Емельянов АВ. Тяжелая бронхиальная астма. Астма и аллергия. 2013; (3): 16–18.

29. GfK. Изучение поведения врачей при лечении пациентов с бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). 2018. Доступно на: https://www.gfk.com/fileadmin/user_upload/dyna_content/RU/Documents/News/2015/Out-patient-treatment-of-bronchial-asthma-current-clinical-practice-review.doc [Дата обращения 26.06.18].

30. Харитонс М.А., Рамазанова К.А. Современные представления о лечении бронхиальной астмы. Терра Медика Нова. 2001; (1). Доступно на: https://medi.ru/info/6513/ [Дата обращения 26.06.18].

31. Астафьева Н.Г., Гамова И.В., Удовиченко Е.Н. и др. Клинические фенотипы бронхиальной астмы у подростков: трудности диагностики и терапии. Лечащий врач. 2015; (4): 20.

32. Куличенко Т.В. Омализумаб у детей с бронхиальной астмой: показания к применению. Педиатрическая фармакология. 2007; 4 (6): 51–55.

33. Fuhlbrigge A., Reed M.L., Stempel D.A. The status of asthma control in the U.S. adult population. Allergy Asthma Proc. 2009; 30 (5): 529–533. DOI: 10.2500/aap.2009.30.3276

34. Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L. Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. Eur. Respir. Rev. 2012; 21 (123): 66–74. DOI: 10.1183/09059180.00008111.

35. Reddel H.K., Sawyer S.M., Everett P.W. et al. Asthma control in Australia: a cross-sectional web-based survey in a nationally representative population. Med. J. Aust. 2015; 202 (9): 492–497. DOI: 10.5694/mja14.01564.

36. Olaguibel J.M., Quirce S., Juliá B. et. al. Measurement of asthma control according to Global Initiative for Asthma guidelines: a comparison with the Asthma Control Questionnaire. Respir. Res. 2012; 13: 50. DOI: 10.1186/1465-9921-13-50.

37. Hekking P.-P.W., Wener R.R., Amelink M. et al. The prevalence of severe refractory asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135 (4): 896–902. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.08.042.

38. Чучалин А.Г., Огородова Л.М., Петровский Ф.И. и др. Базисная терапия бронхиальной астмы у взрослых. Данные национального исследования НАБАТ. Пульмонология. 2004; (6): 68–77.

39. Ильина Н.И. Бронхиальная астма: современные возможности контроля. Эффективная фармакотерапия. 2014; 33: 28–29. Доступно на: http://umedp.ru/upload/iblock/7e2/7e23b1427f097b02e9fe530d442ce94a.pdf [Дата обращения 26.06.18].

40. Сергеева Г.Р., Емельянов А.В., Коровина О.В. и др. Тяжелая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической практике. Терапевтический архив. 2015; 87 (12): 26–31. DOI: 10.17116/terarkh2015871226-31.

41. Novelli F., Latorre M., Vergura L. et. al. Asthma control in severe asthmatics under treatment with omalizumab: a cross-sectional observational study in Italy. Pulm. Pharmacol. Ther. 2015; 31: 123–129. DOI: 10.1016/j.pupt.2014.09.007.

42. Bateman E.D., Reddel H.K., Eriksson G. et al. Overall asthma control: the relationship between current control and future risk. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125 (3): 600–608. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.11.033.

43. Ненашева Н.М. Омализумаб в терапии тяжелой бронхиальной астмы. Эффективная фармакотерапия. 2014; (29): 24–35.

44. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (5): 650–658. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2011.03929.x.

45. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Шапорова Н.Л. и др. В поисках истины: что такое бронхиальная астма? Пульмонология. 2015; 25 (1): 5–18. DOI: 10.18093/0869-0189-2015-25-1-5-18.

46. Boudier A., Curjuric I., Basagaña X. et al. Ten-year follow-up of cluster-based asthma phenotypes in adults. A pooled analysis of three cohorts. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188 (5): 550–560. DOI: 10.1164/rccm.201301-0156OC.

47. Hancox R.J., Cowan D.C., Aldridge R.E. et al. Asthma phenotypes: consistency of classification using induced sputum. Respirology. 2012; 17 (3): 461–466. DOI: 10.1111/j.1440-1843.2011.02113.x.

48. Anderson G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet. 2008; 372 (9643): 1107–1019. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61452-X.

49. Chung K.F. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. J. Intern. Med. 2016; 279 (2): 192–204. DOI: 10.1111/joim.12382.

50. Fahy J.V. Type 2 inflammation in asthma – present in most, absent in many. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 (1): 57–65. DOI: 10.1038/nri3786.

51. Schleich F., Brusselle G., Louis R. et. al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respir. Med. 2014; 108 (12): 1723–1732. DOI: 10.1016/j.rmed.2014.10.007.

52. Simpson J.L., Scott R., Boyle M.J., Gibson P.G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology. 2006; 11 (1): 54–61. DOI: 10.1111/j.1440-1843.2006.00784.x.

53. Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии. Российский аллергологический журнал. 2013; (1): 15–24.

54. Фассахов Р.С. Современная фармакотерапия бронхиальной астмы: приоритеты в достижении контроля вне зависимости от степени тяжести. Русский медицинский журнал. 2017; 25 (3): 221–226.

55. de Groot J.C., Ten Brinke A., Bel E.H.D. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. Eur. Res. J. Open Res. 2015; 1 (1): pii: 00024-2015. DOI: 10.1183/23120541.00024-2015.

56. Miranda C., Busacker A., Balzar S. et al. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 113 (1): 101–108. DOI: 10.1016/j.jaci.2003.10.041.

57. Haldar P., Pavord I.D., Shaw D.E. et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 178 (3): 218–224. DOI: 10.1164/rccm.200711-1754OC.

58. Nair P., Pizzichini M.M., Kjarsgaard M. et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (10): 985–993. DOI: 10.1056/NEJMoa0805435.

59. van Veen I.H., Ten Brinke A., Gauw S.A. et. al. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-treat asthma: a 5-year follow-up study. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124 (3): 615–617. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.06.029.

60. Ненашева Н.М., Авдеев С.Н., Емельянов А.В. и др. Реслизумаб в лечении больных тяжелой бронхиальной астмой эозинофильного фенотип. Пульмонология. 2017; 27 (4): 515–528. DOI: 10.18093/0869-0189-2017-27-4-515-528.

61. Cisneros Serrano C., Melero Moreno C., Almonacid Sánchez C. et al. Guidelines for Severe Uncontrolled Asthma. Arch. Bronconeumol. (Engl. Ed.) 2015; 51 (5): 235–246. DOI: 10.1016/j.arbres.2014.12.007.

62. Wenzel S. Severe asthma in adults. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 172 (2): 149–160. DOI: 10.1164/rccm.200409-1181PP.

63. de Groot J.C., Storm H., Amelink M. et al. Clinical profile of patients with adult-onset eosinophilic asthma. Eur. Res. J. Open Res. 2016; 2 (2): 00100-2015. DOI: 10.1183/23120541.00100-2015.

64. ten Brinke A., de Lange C., Zwinderman A.H. et al. Sputum induction in severe asthma by a standardized protocol: predictors of excessive bronchoconstriction. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164 (5): 749–753. DOI: 10.1164/ajrccm.164.5.2009035.

65. Pin I., Gibson P.G., Kolendowicz R. et al. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma. Thorax. 1992; 47 (1): 25–29. DOI: 10.1136/thx.47.1.25.

66. Buhl R., Humbert M., Bjermer L. et al. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. Eur. Respir. J. 2017; 49 (5): 1700634. DOI: 10.1183/13993003.00634-2017.

67. Korevaar D.A., Westerhof G.A., Wang J. et al. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir. Med. 2015; 3 (4): 290–300. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00050-8.

68. Westerhof G.A., Korevaar D.A., Amelink M. et al. Biomarkers to identify sputum eosinophilia in different adult asthma phenotypes. Eur. Respir. J. 2015; 46 (3): 688–696. DOI: 10.1183/09031936.00012415.

69. Katz L.E., Gleich G.J., Hartley B.F. et.al. Blood eosinophil count is a useful biomarker to identify patients with severe eosinophilic asthma. Ann. Am. Thorac. Soc. 2014; 11 (4):531–536. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201310-354OC.

70. Zhang X.Y., Simpson J.L., Powell H. et al. Full blood count parameters for the detection of asthma inflammatory phenotypes. Clin. Exp. Allergy. 2014; 44 (9): 1137–1145. DOI: 10.1111/cea.12345.

71. Green R.H., Brightling C.E., McKenna S. et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360 (9347): 1715–1721. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)11679-5.

72. Schleich F.N., Chevremont A., Paulus V. et al. Importance of concomitant local and systemic eosinophilia in uncontrolled asthma. Eur. Respir. J. 2014; 44 (1): 97–108. DOI: 10.1183/09031936.00118014.

73. Bleecker E.R., FitzGerald J.M., Chanez P. et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016; 388 (10056): 2115–2127. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31324-1.

74. Marks and Spencer Decisions LLC. The report on search and selection of relevant original publications on prevalence, morbidity, phenotype, severity rate, control level and other key characteristics of bronchial asthma. Moscow; 2017.

75. de Carvalho-Pinto R.M., Cukier A., Angelini L. et al. Clinical characteristics and possible phenotypes of an adult severe asthma population. Respir. Med. 2012; 106 (1): 47–56. DOI: 10.1016/j.rmed.2011.08.013.

76. Barnes P.J. Intrinsic asthma: not so different from allergic asthma but driven by superantigens? Clin. Exp. Allergy. 2009; 39 (8): 1145–1151. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2009.03298.x.

77. Yoo H.S., Shin Y.S., Liu J.N. et al. Clinical significance of immunoglobulin E responses to staphylococcal superantigens in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013; 162 (4): 340–345. DOI: 10.1159/000353976.

78. Zervas E., Samitas K., Papaioannou A.I. et al. An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled asthma. Eur. Res. J. Open Res. 2018; 4 (1): pii: 00125-2017. DOI: 10.1183/23120541.00125-2017.

79. Song W.J., Jo E.J., Lee J.W. et al. Staphylococcal enterotoxin specific IgE and asthma: a systematic review and meta-analysis. Asia Pac. Allergy. 2013; 3 (2): 120–126. DOI: 10.5415/apallergy.2013.3.2.120.

80. Zureik M., Neukirch C., Leynaert B. et al. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey. Br. Med. J. 2002; 325 (7361): 411–414.

81. Chipps B.E., Newbold P., Hirsch I. et al. Benralizumab efficacy by atopy status and serum immunoglobulin E for patients with severe, uncontrolled asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018; 120 (5): 504–511. DOI: 10.1016/j.anai.2018.01.030.

82. Jarvis D., Newson R., Lotvall J. et al. Asthma in adults and its association with chronic rhinosinusitis: the GA2LEN survey in Europe. Allergy. 2012; 67 (1): 91–98. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2011.02709.x.

83. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinol. Suppl. 2012; 23: 1–298.

84. Костина Е.М., Молотилов Б.А. Комбинированный метод терапии бронхиальной астмы в сочетании с полипозом носа. Практическая медицина. 2016; 3 (95): 39–44.

85. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J.C. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy. 2012; 67 (7): 835–846. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2012.02832.x.

86. Szczeklik A., Stevenson D.D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111 (5): 913–921. DOI: 10.1067/mai.2003.1487.

87. Dusser D., Montani D., Chanez P. et al. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations. Allergy. 2007; 62 (6): 591–604. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2007.01394.x.

88. Price D., Fletcher M., van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014; 24: 14009. DOI: 10.1038/npjpcrm.2014.9.

89. Bobolea I.D., Melero C., Jurado-Palomo J. Current and future asthma treatments: phenotypical approach on the path to personalized medicine in asthma. In: Pereira C., ed. Asthma. From CHILDHOOD ASTHMA to ACOS Phenotypes. London: Intech Open; 2016: 115–135. DOI: 10.5772/62411.

90. Колбин А.С., Фролов М.Ю., Галанкин Т.Л. Фармакоэкономический анализ лечения больных тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой в России. Практическая пульмонология. 2015; (4): 10–17.

91. Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты поддерживающей терапии бронхиальной астмы ингаляционными кортикостероидами. Качественная клиническая практика. 2013; (1): 47–49.

92. Walker S., Monteil M., Phelan K. et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; (2): CD003559. DOI: 10.1002/14651858.CD003559.pub3.

93. Rodrigo G.J., Neffen H., Castro-Rodriguez J.A. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest. 2011; 139 (1): 28–35. DOI: 10.1378/chest.10-1194.

94. Bousquet J., Rabe K., Humbert M. et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir. Med. 2007; 101 (7): 1483–1492. DOI: 10.1016/j.rmed.2007.01.011.

95. Hanania N.A., Alpan O., Hamilos D.L. et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2011; 154 (9): 573–582. DOI: 10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00002.

96. Braunstahl G.J., Chlumský J., Peachey G., Chen C.W. Reduction in oral corticosteroid use in patients receiving omalizumab for allergic asthma in the real-world setting. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2013; 9 (1): 47. DOI: 10.1186/1710-1492-9-47.

Для цитирования: Авдеев С.Н., Ненашева Н.М., Жуденков К.В., Петраковская В.А., Изюмова Г.В. Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжелой бронхиальной астмы в Российской Федерации. Пульмонология. 2018;28(3):341-358. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358

For citation: Avdeev S.N., Nenasheva N.M., Zhudenkov K.V., Petrakovskaya V.A., Izyumova G.V. Prevalence, morbidity, phenotypes and other characteristics of severe bronchial asthma in Russian Federation. Russian Pulmonology. 2018;28(3):341-358. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358

• Обратные ссылки не определены.

источник