Меню Рубрики

Нвпс при бронхиальной астме

Кортикостероиды, кромогликат натрия, недокромил натрия в лечении бронхиальной астмы. Нестероидные противовоспалительные препараты. Аспириновая бронхиальная астма: распространенность, патогенез, диагностика и лечение. Нимесулид.

Бьянко С., Робуши M., Петриньи Дж., Скури M., Пьерони M.Дж., Рефини Р.M., Ваджи A., Сестини П.С.

Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором взаимодействие провоспалительных клеток и медиаторов воспаления вызывает гиперреактивность бронхов и бронхоспазм. В свете того, что центральным звеном патогенеза бронхиальной астмы является воспаление [Djukanovic и др., 1990 г.; Laitinen и др., 1985 г.], основой медикаментозной терапии заболевания является регулярный прием противовоспалительных препаратов. Бронходилататоры следует назначать только при выраженном бронхоспазме.

Наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для лечения бронхиальной астмы являются кортикостероиды и, в меньшей степени, кромогликат натрия и недокромил натрия. Другие противовоспалительные препараты, вт.ч. тролеандомицин, метотрексат, золото, гидроксихлорохин, дапсон и циклоспорин, обладают стероидсберегающим эффектом. Однако эффективность этих препаратов изучена недостаточно, хотя некоторые из них пациенты переносят лучше, чем высокие дозы пероральных кортикостероидов [Szefler, 1992 г.; Thomson и др., 1992 г.; Van Bever и Stevens, 1992].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), являющиеся ингибиторами циклооксигеназы, такие как аспирин (ацетилсалициловая кислота (АСК)) или индометацин, никогда не рассматривались в качестве средств для лечения бронхиальной астмы по двум причинам.

Во–первых, в нескольких исследованиях, направленных на изучение острых и подострых состояний (в основном с использованием индометацина), протективный эффект в отношении различных стимулов, вт.ч. метахолина, гистамина, лейкотриена (ЛТ) D4, физической нагрузки, гипервентиляции, воды (распыление с помощью ультразвука), гипертонического раствора хлорида натрия, аденозина и аллергенов (немедленные и отсроченные аллергические реакции) не наблюдался или был умеренно выражен [Bianco и др, 1991 г. a,b]. Вторая, более важная причина заключается в том, что АСК и другие НПВП могут вызвать у пациентов с бронхиальной астмой бронхообструкцию тяжелой степени тяжести, которая в некоторых случаях угрожает жизни больного [Bianco, 1986 г.; Samter и Beers, 1968 г.; Szczeklik, 1986 г.]. Такая непереносимость создает большое количество трудностей, поскольку НПВП назначают не только в качестве противовоспалительных, но и в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств.

Частота встречаемости непереносимости АСК среди взрослых, страдающих бронхиальной астмой, колеблется в пределах от 5 до 30 % (более точные данные Bianco 1986 г.

10 %). Аспириновая бронхиальная астма – это приобретенное заболевание, которое не развивается у детей до 10 лет; в возрастной группе от 10 до 40 – 50 лет частота встречаемости заболевания увеличивается, а после 50 лет – постепенно уменьшается. Аспириновой бронхиальной астмой чаще болеют женщины, чем мужчины. Кроме того, у пациентов, страдающих аспириновой бронхиальной астмой, кожные аллергологические пробы со стандартными аллергенами часто бывают отрицательными, тогда как достаточно часто (

60 %) встречается полипоз носа (при тщательном осмотре оториноларинголога).

Хотя механизм развития аспириновой бронхиальной астмы до конца не выяснен, существует несколько теорий патогенеза заболевания. Многие теории, в основу которых положены, например, реакции антиген–антитело, окисление белков, стимуляция рецепторов брадикинина, активация комплемента, имеют только исторический интерес. В основу наиболее достоверной современной теории положено воздействие на циклооксигеназу. Согласно этой теории АСК и другие НПВП вызывают угнетение синтеза простагландинов, что, в свою очередь, запускает серию биохимических реакций, приводящих к развитию приступа бронхиальной астмы [Szczeklik, 1986 г.]. Главную роль в этом процессе играет активация синтеза ЛТB4, ЛТC4 и ЛТE4, которая является результатом прекращения ингибирующего воздействия простагландина (ПГ) E2/ПГI2 и/или гиперпродукции 12–гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты [Szczeklik, 1990 г.].

Поскольку аспириновая бронхиальная астма, по всей видимости, является приобретенным заболеванием, она может развиваться на фоне латентной хронической вирусной инфекции, при которой происходит синтез специфических цитотоксических лимфоцитов [Szczeklik, 1990 г.]. Активность этих лимфоцитов ингибирует ПГE2, которые, возможно, синтезируют макрофаги легких.

НПВП блокируют ингибирующий эффект ПГE2, и лимфоциты атакуют и убивают клетки, зараженные вирусом, в результате чего происходит высвобождение токсичных соединений кислорода, лизосомальных ферментов и различных медиаторов воспаления, приводящих к развитию приступов бронхиальной астмы.

В развитии аспириновой бронхиальной астмы также принимают участие тромбоциты. В отличие от тромбоцитов здоровых людей и пациентов, страдающих бронхиальной астмой, но переносящих АСК, тромбоциты пациентов, страдающих аспириновой бронхиальной астмой, после приема АСК и других НПВП синтезируют молекулы, разрушающие клетку [Ameisen и др., 1985 г.]. Однако другие исследователи эти данные не подтвердили [Szczeklik, 1990 г.].

Несмотря на то, что точный механизм развития аспириновой бронхиальной астмы до конца не установлен, по некоторым данным, представленным ниже, ключевую роль в ее развитии играют метаболиты арахидоновой кислоты:

    • Астмогенная активность НПВП напрямую связана с их способностью ингибировать циклооксигеназу. Анальгетики, не воздействующие на этот фермент, у пациентов с аспириновой астмой бронхоконстрикцию не вызывают [Szczeklik, 1990 г.].
    • Исходные концентрации ЛТE4 в моче пациентов с непереносимостью АСК статистически достоверно выше, чем у пациентов, переносящих АСК. После провокационной аспириновой пробы разница становится более заметной, хотя концентрация тромбоксана B2 в моче не меняется [Christie и др., 1991 г. b; Kumlin и др., 1992 г.; Smith и др., 1992 г.].
    • По сравнению с людьми, переносящими АСК, пациенты с аспириновой бронхиальной астмой чрезвычайно чувствительны к ингаляционным ЛТE4, что не наблюдается при ингаляции ЛТC4 [Arm и др., 1989 г.; Vaghi и др., 1985 г.].
    • После проведения десенсибилизирующей терапии возрастающими дозами АСК у пациентов отсутствуют реакции на другие НПВП [Bianco и др., 1977 и 1981 г.].
    • Антагонисты рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов позволяют предотвратить развитие бронхоконстрикции, вызванной АСК [Christie и др., 1991 г.; Dahlen и др., 1992 г.].
    • Пациенты с непереносимостью АСК хорошо переносят ингибиторы синтеза тромбоксана A2; они несколько уменьшают бронхоконстрикцию, вызванную АСК [Robushi и др., 1989 г.; Szczeklik и др., 1987 г.].
  • Местное введение АСК вызывает статистически достоверное увеличение концентрации пептидных лейкотриенов в назальном секрете, уменьшение концентрации ПГE2 и ПГF2α и не вызывает изменения концентрации ПГD2 [Ferreri и др., 1988 г.; Ortolani и др., 1987 г.; Picado и др., 1992 г.].

В большинстве случаев для постановки диагноза аспириновой бронхиальной астмы достаточно только анамнеза. Если у врача возникают сомнения, проводится пероральная проба с АСК или ингаляционная проба с лизин–аспирином [Bianco и др., 1977, 1981 г.]. Предпочтение отдают ингаляционной пробе, поскольку она является более безопасной и требует меньше времени; в частности, реакции на ингаляцию препарата ограничены бронхиальным деревом и легко купируются ингаляционными β2–адреномиметиками. Кожные провокационные пробы для диагностики аспириновой бронхиальной астмы непригодны, а достоверность хемилюминисцентной пробы с тромбоцитами in vitro, предложенной Ameisen и др. (1985 г.), сомнительна.

Перечень НПВП, дающих перекрестную реакцию с АСК и провоцирующих развитие симптомов со стороны дыхательной системы у пациентов с аспириновой бронхиальной астмой, представлен в таблице 1. Все эти препараты являются ингибиторами циклооксигеназы; между их ингибирующими свойствами и способностью вызывать развитие бронхиальной астмы имеется прямая, но, тем не менее, гипотетическая связь. Наиболее выраженной способностью к индуцированию бронхиальной астмы обладают ацетилированные салицилаты, индол– и инденуксусная кислоты и арилпропионовые кислоты. Фенаматы, оксикамы и производные пиразолона (пиразолоны, пиразолидиндионы) пациенты переносят лучше. При наличии специфической чувствительности к НПВП чем ярче выражена неспецифическая реактивность бронхов (что наблюдается при отсутствии должного контроля бронхиальной астмы), тем мощнее астматический ответ на НПВП.

Неацетилированные салицилаты, например, салицилат натрия, салициламид и трисалицилат магния холина, а также декстропропоксифен, бензидамин, хлорокин и имидазол– гидроксибензоат пациенты переносят хорошо.

У пациентов с аспириновой бронхиальной астмой фенбуфен может вызывать отсроченную бронхообструкцию. Как правило, она развивается через 3 – 4 ч после приема препарата и сохраняется в течение нескольких часов [Bianco, 1986]. Интересен тот факт, что фенбуфен (3–4– бифенилкарбонил пропионовая кислота) является пролекарством, лишенным антициклооксигеназной активности; такой активностью обладает его основной метаболит – p–бифенилуксусная кислота.

Вероятно, реакция начинается, когда активный метаболит накапливается в бронхах в достаточной концентрации. Подлинность механизма, лежащего в основе двух типов реакций, также подтверждает тот факт, что у пациентов, которым проведена десенсибилизация фенбуфеном, больше не развиваются реакции на АСК и наоборот (наши неопубликованные данные).

Парацетамол является относительно безопасным препаратом: он вызывает астматические реакции только у 5% пациентов, страдающих аспириновой бронхиальной астмой.

Безопасность другого анилидного производного, нимесулида (4’–нитро–2–феноксиметан сульфонанилид) выше, чем парацетамола (4’– гидрокси ацетанилид). In vitro нимесулид проявляет достаточно низкую антициклооксигеназную активность, однако в связи с наличием выраженного антиоксидантного, антианафилактического и антигистаминного действия [Berti и др., 1991 г.; Magni, 1991] нимесулид является мощным противоспалительным средством.

Целью двойного слепого перекрестного исследования, в котором приняли участие 20 взрослых, страдающих аспириновой бронхиальной астмой, было сравнение эффектов нимесулида и плацебо. Все пациенты хорошо перенесли однократную дозу нимесулида 100 мг (отсутствие изменений вентиляции, причиной которых мог стать нимесулид (рис. 1) [Bianco и др., 1991 г.].

В ходе проведения более позднего исследования 3 пациента с непереносимостью АСК получили препарат в дозе 400 мг (в 4 раза больше рекомендуемой), после чего у них развилась бронхообструкция легкой степени тяжести (легко купирована ингаляционными бронходилататорами). Результаты различных провокационных проб у одного из этих пациентов представлены на рисунке 2. Стоит отметить, что после приема терапевтических доз парацетамола и дипирона у этой женщины, страдающей эндогенной бронхиальной астмой, наблюдалась более выраженная реакция, чем после приема нимесулида.

Таким образом, даже если переносимость нимесулида у пациентов с аспириновой бронхиальной астмой не является 100%–й, нимесулид – это наиболее безопасный препарат среди самых эффективных НПВП.

Действительно, в рекомендуемых дозах нимесулид практически не вызывает нежелательных явлений со стороны дыхательной системы у таких пациентов и может рассматриваться, как новый подход к лечению бронхиальной астмы.

Реферат подготовлен к.м.н. Н.А. Лютовым по материалам статьи S. Bianco, M. Robuschi, G. Petrigni et al. «Efficacy and Tolerability of Nimesul />

источник

Обострение бронхиальной астмы чаще всего возникает из-за воздействия на организм пациента раздражителя, т. е. аллергена. Аллергическая реакция является наиболее часто встречающейся причиной астмы.

Эта форма заболевания обычно выявляется у людей в возрасте от 30 лет. Доказано, что непереносимость нестероидных обезболивающих препаратов встречается приблизительно у 20% астматиков. Принятие обезболивающих при бронхиальной астме вызывает обострение заболевания.

Есть перечень средств, противопоказанных для применения во время астмы. Существует особая фенотипическая форма болезни респираторных путей, названная аспириновой бронхиальной астмой. Типичным симптомом является затруднение дыхания после использования НПВС. Заболевание обуславливается непереносимостью медикаментов и генетическими факторами.

В некоторых случаях у больных с патологиями дыхательной системы, без генетической предрасположенности, при терапии некоторыми группами препаратов также возникает гиперреактивность бронхов. Появляется она из-за различных механизмов действия препаратов и проявляется в виде нетипичного в нормальной ситуации ответа на раздражители.

Аспириновая бронхиальная астма – один из подвидов заболевания, при котором появление сильных сокращений гладкой мышечной ткани в бронхах и, как следствие, удушья связано с гиперчувствительностью к анальгетикам. Первый зафиксированный случай заболевания произошел в начале XX века с появлением на рынке медикаментов на основе ацетилсалициловой кислоты. Аллергическая реакция может возникать и из-за природных салицилатов.

При этом возникает нарушение обмена арахидоновой кислоты, что, в свою очередь, вызывает сокращение мышц, приводящее к сужению бронхов. Заболевание тяжело поддается лечению, практически не поддается воздействию медицинских препаратов, снимающих спазмы. Для расслабления мышц потребуется применение препаратов глюкокортикостероидной группы путем ингаляции. Использование синтетических гормонов нужно начинать на ранних стадиях болезни во избежание осложнений.

Появление заболевания обусловлено гиперчувствительностью иммунной системы к некоторым противовоспалительным нестероидным средствам. У больных часто наблюдается перекрестная реакция, т.е. если есть гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте, появляется такая же проблема с другими нестероидными анальгетиками.

Естественные салицилаты также нередко приводят к возникновению аллергии. Они содержатся в томатах, огурцах, цитрусовых, яблоках, перце. Часть ягод также содержит соли салициловой кислоты – она содержится в малине, землянике, клубнике. Некоторые приправы, такие как корица и куркума, содержат вещества, приводящие к аллергической реакции.

Красители и консервированная пища, содержащие тартразин, производные салициловых и бензойных кислот, вызывают у людей с повышенной чувствительностью к салицилатам аллергическую реакцию.

Принцип возникновения спазма мышечной ткани базируется не на типичной аллергической реакции, а на нарушении обменных процессов арахидоновой кислоты. При этом в организме появляется избыток воспалительных медиаторов – цистеиновых лейкотриенов, усиливающих процесс воспаления в респираторном тракте.

Это приводит к возникновению спазма мышц бронхов, гиперсекреции слизи в бронхах, повышению проницаемости сосудов. Эти особенности позволяют причислять болезнь к псевдоатопии дыхательных путей, т. е. псевдоаллергии.

Аллергическую реакцию, возникающую при использовании НПВС, разделяют на три формы – чистая аспириновая астма, аспириновая триада и сочетание повышенной чувствительности с атопической астмой.

Появление болезни характерно для больных с хроническим воспалением пазух носа. Чаще всего появляется при инфекционных заболеваниях на фоне приема жаропонижающих.

Обычно после приема противопоказанных препаратов группы НПВ возникают следующие симптомы:

  • обильные выделения из носа;
  • повышенная активность слезных желез;
  • прилив крови к коже лица и грудной клетки;
  • затруднения дыхания;
  • тошнота и рвота;
  • боли в области подреберья;
  • сильное понижение артериального давления;

Во время изолированного течения заболевания характерно появление приступов удушья через 15-30 минут после принятия противовоспалительных препаратов. Другие проявления практически не наблюдаются.

Для аспириновой триады характерно сочетание симптомов риносинусита (заложенность носовых пазух, выделения из носа, головная боль) с гиперчувствительностью к НПВП (сильная боль в висках, ринорея, обильное слезотечение, приступы чихания), а также тяжелого приступа астмы с дыхательной недостаточностью и развитием астматического статуса.

При различных сочетаниях аспиринового и атопического типа болезни вместе с типичными для триады симптомами появляются признаки аллергии спазмы мускулатуры бронхов, свойственные реакции на бытовые и природные аллергены.

При бронхиальной астме необходимо исключить не только прием НПВП, но и контакт с салицилатами, которые находятся как в продуктах, так и в косметике, средствах гигиены и т. д.

Список групп препаратов, от которых придется отказаться:

  • ацетилсалициловая кислота;
  • производные фенилуксусной кислоты;
  • препараты производные пропионовой кислоты;
  • средства производные индолуксусной кислоты;
  • производные уксусной кислоты;
  • оксикамы;
  • анилиды;
  • лекарства из группы бутилпиразолидонов.

К нестероидным противовоспалительным препаратам повышенная чувствительность фиксируется у приблизительно 20% пациентов. Эти медикаменты хорошо снимают воспаление, а также снижают температуру, поэтому часто применяются при лечении различных болезней.

При воспалениях и болях, возникших из-за патологических процессов в организме, переломов костей, травм суставов и мышц они практически незаменимы. Поэтому астматикам трудно подобрать лечение. При невозможности отказаться от данной группы препаратов нужно использовать их в комплексе с системными глюкокортикостероидами.

Для лечения заболевания можно использовать антилейкотриеновые вещества, блокирующие активность обезболивающих, вызывающую сужение просвета бронхов.

Одним из методов лечения является выработка толерантности к аспирину. Для этого он малыми порциями регулярно вводится в организм до исчезновения аллергической реакции на определенную концентрацию.

При аспириновой бронхиальной астме можно принимать обезболивающие препараты из других групп, например, частичных агонистов опиоидных рецепторов.

Из НПВС наименее опасен парацетамол. Однако и его следует принимать только под контролем врача.

Бронхиальная астма является одним из наиболее частых хронических заболеваний дыхательных путей. Аспириновая форма отличается нетипичной реакцией на лекарства, содержащие ацетилсалициловую кислоту, и препараты нестероидного противовоспалительного действия.

Принятие противопоказанных средств для снятия боли приводит к затруднениям с дыханием и другим симптомам.

источник

Нестероидные противовоспалительные препараты как причина обострения астмы и других респираторных заболеваний: диагностика и лечение

Рост распространенности астмы, особенно ее тяжелых форм, во всех регионах мира вызывает серьезную озабоченность. К числу тяжелых форм бронхиальной астмы относится астма у пациентов, чувствительных к нестероидным противовоспалительным препаратам. Необходим

В соответствии с рекомендациями, разработанными специалистами EAACI/GA2LEN, из-за отсутствия безопасных высокочувствительных и специфичных тестов in vitro в диагностический алгоритм включается провокационный тест, поскольку он является важным компонентом окончательной диагностики. Однако с клиническими целями диагностические провокационные тесты проводятся ограниченному контингенту больных — только той группе, которым НПВП необходимы для лечения сопутствующих хронических заболеваний. Любые провокационные тесты с Аспирином проводятся только больным с ОФВ1 не менее 70% от должных величин. Перед проведением теста необходима отмена лекарственных препаратов, которые могут повлиять на его результаты (антилейкотриены, ГКС, антигистаминные препараты, адреномиметики, холинолитики, теофиллины и др.) [56].

Для диагностики Н/АОРБ рекомендуются:

  • оральный простой слепой плацебо-контролируемый провокационный тест с Аспирином;
  • ингаляционный простой слепой плацебо-контролируемый провокационный тест с растворимыми формами АСК (lysine-aspirin, L-ASA);
  • назальный простой слепой плацебо-контролируемый провокационный тест с lysine-aspirin (L-ASA).

При проведении провокационного теста in vitro используют прием Аспирина внутрь с последующим мониторированием показателей бронхиальной проходимости. Типовая схема дозируемого теста с ацетилсалициловой кислотой включает прием первоначальной дозы 3 мг, при отсутствии изменений со стороны ФВД дозу Аспирина увеличивают постепенно: 30, 60, 100, 150, 325, 650 мг. Интервал между приемом каждой дозы составляет 3 часа. Тест считают положительным, если ОФВ1 или пиковая объемная скорость выдоха (ПОС) снижаются не менее чем на 15% в сочетании с симптомами бронхообструкции и раздражением носа и глаз. При отсутствии этих клинических данных тест считают положительным при снижении показателей ОФВ1 или ПОС не менее чем на 20%. При появлении признаков развивающейся реакции последующее введение ацетилсалициловой кислоты прекращают и проводят активную терапию с бронхолитиками.

После перенесенной реакции наступает 2–5-дневный рефрактерный период, в течение которого у больного имеется толерантность к АСК и другим НПВП.

Типичный ответ на Аспириновую провокацию представлен на рис. 4.

В рекомендациях [56] представлены протоколы оральной, бронхиальной и назальной провокаций Аспирином.

Ингаляционные тесты с водорастворимыми формами АСК — Аспирин-лизин (ацетилсалицилат лизина аспизол) являются более безопасными. Интраназальная проба менее чувствительна, но более безопасна, чем ингаляционная, может рассматриваться как процедура первоначальной оценки астмы с непереносимостью НПВП при Н/АОРБ.

При положительных провокационных тестах и появлении симптомов бронхиальной обструкции больному назначают быстродействующие бета2-агонисты через дозированный аэрозольный ингалятор (2–4 вдоха) или через небулайзер (например, 2,5–5,0 мг сальбутамола) до тех пор, пока уровень ОФВ1 не достигнет 90% от исходного уровня. При тяжелых реакциях назначают ГКС перорально или внутривенно в дозе, эквивалентной 40 мг преднизолона. Анафилактические реакции требуют немедленного введения адреналина и проведения мероприятий в соответствии со стандартом терапии при анафилактическом шоке.

Провокационные тесты осуществляются не только с Аспирином, но и другими НПВП, большинство из которых используют перорально. Кроме того, предложен тест с кеторолаком, который можно вводить внутривенно с заданной скоростью, внутримышечно или путем интразального, интраконъюнктивального применения.

Для подтверждения диагноза предлагаются тесты с определением уровня цистеиновых лейкотриенов, но они требуют дальнейшего обоснования как в случае IgE-зависимых, так и при IgE-независимых реакциях. Определение базального ЛТЕ4 в моче не является диагностическим маркером Аспириновой непереносимости, провокация Аспирином увеличивает уровень ЛТЕ4 в моче и у здоровых лиц. Также не оправдал себя тест изолированного высвобождения лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови после провокации, поскольку различий между Аспирин-чувствительными и Аспирин-толерантными пациентами получено не было [57].

Большую чувствительность и специфичность продемонстрировал ASPITest — Aspirin Sensitive Patients Identification Test. Значимость определения Аспирин-индуцированного образования 15-НЕТЕ в лейкоцитах периферической крови (ELISA для определения эйкозаноидов после инкубации лейкоцитов с лизин-Аспирином, напроксеном) продолжает анализироваться [15, 58].

Для диагностики in vitro Н/АОРБ был предложен тест базофильной активации (БАТ) с измерением экспрессии на мембране базофилов маркерной молекулы CD63 после провокации. Однако специфичность и чувствительность были вариабельными, поэтому тесты не могли рассматриваться как надежные диагностические подходы [59, 60].

Читайте также:  При астме дают больничный лист

В своих ранних работах по изучению роли тромбоцитов [38] мы обнаружили, что наиболее яркой отличительной способностью тромбоцитов, выделенных из крови пациентов с Аспириновой астмой, было аномальное изменение внутриклеточного уровня цАМФ при АДФ-индуцированной агрегации в отличие от пациентов с атопией. Кроме того, тромбоциты больных с гиперчувствительностью к НПВП, обусловленной неиммунологическими феноменами, были слабочувствительны к действию агонистов, но высокочувствительны к действию ингибиторов агрегации, что рассматривалось как признак четкой дифференциальной диагностики неиммунологической гиперчувствительности к НПВП.

Как потенциальные серологические биомаркеры для определения фенотипа Н/AОРБ рассматриваются сывороточный периостин и дипептидил пептидаза 10 (dipeptidyl peptidase 10, DPP10) [61].

Достижение и поддержание контроля астмы при Н/АОРБ должно осуществляться с позиций обновленных клинических рекомендаций, где основными препаратами для лечения фенотипа тяжелой астмы являются иГКС или комбинированные препараты [48–51, 62].

Нередко из-за тяжести течения процесса лечение сразу начинается с назначения системных кортикостероидов в комбинации с интраназальными кортикостероидными препаратами. В настоящее время спектр противовоспалительных препаратов для лечения Аспириновой астмы расширился за счет антилейкотриеновых препаратов (АЛТП).

Терапия полипозного риносинусита в соответствии с национальными рекомендациями [63] и европейской позицией специалистов EP3 OS [52] предполагает интенсивное их лечение у больных с Н/АОРБ. Назальные стероиды должны назначаться достаточно активно и в должной дозировке для того, чтобы добиться прекращения роста полипов и регресса процесса.

Рекомендуемая начальная дозировка иГКС в пересчете на беклометазон — не менее 100 мкг в каждую половину носа дважды в день (по 2 инсуффляции, или 2 дозы на каждое впрыскивание). При необходимости доза увеличивается в 2 раза. Современные иГКС (будесонид, флутиказона пропионат и фуроат, мометазона фуроат) доказали свою эффективность при лечении полипов [64, 65].

При неэффективности назальных форм проводится 5–7-дневный курс преднизолона в ежедневной дозе 30 мг. После уменьшения полипов после курса сГКС для профилактики рецидивов назначаются топические стероиды.

При сопутствующей инфекции носовых пазух проводится длительная антибиотикотерапия — адекватные дозы в течение 6–8 недель. Однако российская школа оториноларингологов рекомендует продолжительность курсовой антибактериальной терапии 10–20 дней [52, 63, 66].

Простое удаление полипов носа приводит лишь к временному облегчению симптомов обструкции, за которым, как правило, следует рецидив.

При хирургическом лечении больных могут быть использованы различные методы, однако само вмешательство должно всегда следовать принципам функциональности и минимальной инвазивности.

Хирургическое лечение проводится по следующим показаниям:

  • сочетание полипоза и хронического риносинусита, не поддающегося терапии;
  • наличие полной обструкции носовых ходов, создающей особый дискомфорт;
  • сочетание полипов с персистирующим этмоидитом и закупоркой ячеек.

При синуситах, резистентных к антибиотикотерапии, может потребоваться хирургический дренаж.

Антилейкотриеновые препараты. Определение ключевой роли лейкотриенов в патогенезе Н/АОРБ расширило возможности для специфической и эффективной терапии указанного синдрома. Ингибиторы синтеза лейкотриенов, а также антагонисты лейкотриеновых рецепторов подавляют ответ на провокацию Аспирином [67, 68]. Дополнительное назначение монтелукаста к иГКС или иГКС/ДДБА приводит к значительному улучшению симптомов астмы в течение 12 месяцев у всех пациентов [69]. Антагонисты лейкотриенов эффективны также при полипозном риносинусите [70]. Таким образом, антилейкотриеновые препараты рассматриваются как препараты эффективной базисной, профилактической терапии, особенно при Н/АОРБ. АЛТП не используются для купирования острых приступов бронхиальной обструкции вместо бета2-агонистов.

В настоящее время для лечения астмы в США разрешены Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) три таких препарата: зилеутон, являющийся ингибитором 5-ЛО, зафирлукаст и монтелукаст — антагонисты ЛТД4 рецепторов. В России зарегистрированы зафирлукаст и монтелукаст.

Биологические молекулы. В современную клиническую практику активно внедряется целевая (или таргетная) терапия. В отличие от универсальных противовоспалительных препаратов (иГКС, АЛТП и т. п.) таргетные препараты способны изменить подходы к терапии астмы у отдельных групп пациентов. Проблема современной таргетной терапии именно в выборе цели. Поиск индивидуальных мишеней может привести к более совершенным клиническим исследованиям, выявлению новых биомаркеров и разработке новых методов лечения, направленных на определенные механизмы заболевания [71].

При Н/АОРБ были изучены омализумаб и меполизумаб [72]. Омализумаб (моноклональное тело против IgE) оказался полезным у больных с полипами носа. У 24 пациентов с хроническими полипозными риносинуситами и сопутствующей астмой, примерно половина из которых имели AERD, проведено лечение омализумабом. Субъекты получали от четырех до восьми подкожных доз препарата (n = 16) или плацебо (n = 8), в соответствии с принципами дозирования омализумаба для лечения астмы (на основании уровня сывороточного IgE и массы тела) [73]. Лечение омализумабом было связано с улучшением симптомов дыхательных путей и качества жизни, а также со значительным снижением общего количества эндоскопических носовых баллов полипоза через 16 недель по сравнению с плацебо. Изменения в течении полипоза были отчасти подтверждены с помощью компьютерной томографии (КТ) синусов и не зависели от наличия аллергии. Из-за малой выборки пока неясно, является ли данный эффект значимым для всех больных с Н/АОРБ. В двух клинических случаях у пациентов с AERD и тяжелой астмой использование омализумаба сопровождалось клиническим улучшением течения астмы и потерей чувствительности к АСК при оральной провокации [74]. Омализумаб был одобрен FDA для лечения недостаточно контролируемой среднетяжелой и тяжелой астмы и может рассматриваться как дополнительная терапия у пациентов с сопутствующим хроническим полипозным риносинуситом [75].

Меполизумаб (моноклональное антитело против ИЛ-5) был изучен у больных с тяжелой астмой и эозинофилией крови или мокроты с удовлетворительным результатом [76].

После двух месяцев лечения у 12 из 20 пациентов, получавших меполизумаб, отмечалось уменьшение полипов по сравнению с группой плацебо. Исследование имеет значительные ограничения, требуется дальнейшая оценка эффективности препарата с учетом эозинофильной природы астмы и носовых полипов у больных Н/АОРБ.

Больным, чувствительным к НПВП, которым эти препараты необходимы для лечения других заболеваний (ишемическая болезнь сердца, ревматические болезни и др.), проводят десенситизацию в условиях стационара под руководством специалиста [48, 77].

Проведение десенситизации осуществляется в соответствии с протоколом, который требует пребывания пациента в стационаре не менее 3 дней, в течение которых достигается максимально переносимая доза 600 мг Аспирина с продолжением последующего ежедневного приема указанной дозы в течение 2 лет.

Показания к проведению десенситизации:

  • сопутствующие ревматологические заболевания у больных Аспириновой астмой (ревматоидный артрит или остеоартроз);
  • необходимость угнетения агрегации тромбоцитов для профилактики ишемической болезни сердца при непереносимости НПВП;
  • больные с Н/АОРБ тяжелой астмой и полипами, резистентные к фармакотерапии или имеющие побочные эффекты от терапии ГКС.

Противопоказания к проведению десенситизации:

  • обострение бронхиальной астмы;
  • кровоточивость;
  • язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • тяжелые заболевания печени и почек;
  • беременность.

При крапивнице, отеке, анафилаксии, вызванных приемом ацетилсалициловой кислоты или ее аналогов, десенситизация неэффективна.

Метод десенситизации основан на феномене развития толерантности больного с Аспириновой астмой к повторному воздействию НПВП в период 24–72 часов после удушья, вызванного приемом ингибиторов циклооксигеназы.

В первый день проведения десенситизации больной получает последовательно 3, 30 и 60 мг АСК, во второй — 100, 300 и 600 мг.

Указанные дозы АСК с учетом индивидуальной чувствительности назначаются каждые 3 часа, с таким же интервалом времени проводится мониторинг легочных симптомов и ФВД. При появлении реакции дозу, вызвавшую изменения состояния больного, повторяют после купирования бронхоспазма. При отсутствии реакции дозу увеличивают с 3-часовым интервалом до появления признаков реакции или до достижения дозы 600 мг АСК. Десенситизацию удается провести в течение 2, чаще 3 дней только у пациентов со стабильно протекающей астмой и только в условиях стационара, где имеются все необходимые условия для оказания неотложной помощи и интенсивного лечения.

При успешной десенситизации исчезает чувствительность и к другим НПВП. При приеме больным одной дозы ежедневно толерантность к НПВП может сохраняться неопределенно долго. При отмене препарата толерантность исчезает в течение 2–3 дней.

Десенситизация Аспирином позволяет контролировать симптомы астмы и риносинусита у пациентов с Аспириновой астмой и с этой целью используется в некоторых центрах для лечения больных с рефрактерным течением Н/АОРБ («астматической триады»).

Последние достижения в понимании механизмов и усовершенствованные протоколы сделали процедуру значительно безопаснее, и амбулаторная десенситизация Аспирином теперь является стандартом лечения [78].

Немедикаментозная терапия Н/А ОРБ. Для таких методов терапии, как акупунктура, гомеопатия, нет опубликованных результатов контролируемых испытаний. Эффективность этих методов, возможно, сопоставима с эффектом плацебо. До появления соответствующих клинических испытаний и документированных данных о долговременном улучшении при Н/АОРБ применять эти методы лечения не рекомендуется [49–51, 79].

Диета с низким содержанием салицилатов. Многие пищевые продукты содержат естественные салицилаты. Это фрукты и ягоды (абрикосы, апельсин, виноград, вишня, грейпфрут, дыня, клубника, малина, персики, слива, смородина черная, чернослив, яблоки), овощи (огурцы, перец, помидоры). Салицилаты присутствуют в меде, пиве, миндале, в консервированных продуктах, в том числе колбасах, буженине, ветчине. В домашних условиях ацетилсалициловая кислота часто используется в качестве консерванта при приготовлении солений, компотов и других продуктов для длительного хранения. До последнего времени рекомендации по их ограничению носили эмпирический характер, поскольку не было проведено доказательных исследований по поводу того, способствует ли их элиминация уменьшению частоты осложнений, сокращению длительности заболевания и улучшению исходов [80]. Однако недавно проведенное пилотное исследование с перекрестным дизайном, в котором пациенты были рандомизированы на две группы, получавшие в течение 6 недель обычную диету или с низким содержанием салицилатов, позволяет говорить о значимости диетического режима. Результаты экспериментального исследования свидетельствуют о том, что диета с низким содержанием салицилатов улучшает назальные симптомы и эндоскопическую картину полипозного риносинусита у пациентов с AERD [81]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы поддержать эти выводы.

Пациенты с Н/АОРБ часто сообщают о том, что алкогольные напитки вызывают симптомы со стороны верхних (заложенность носа и ринорея) и нижних (хрипы, одышка) дыхательных путей [82]. В анкетном опросе 59 пациентов с AERD, подтвержденным провокационным тестом с Аспирином, 83% сообщили о реакции дыхательных путей на различные алкогольные напитки в виде симптомов, как правило, развивающихся в течение часа после приема алкоголя [83]. Использовать подобные продукты больные с Н/АОРБ не должны.

Исключение НПВП и адекватная их замена. Ключевым компонентом для достижения контроля над симптомами Н/АОРБ является исключение использования НПВП. Наиболее безопасным для Аспирин-чувствительных пациентов препаратом из группы НПВП является ацетаминофен (пара-ацетаминофенол, или парацетамол). Это слабый ингибитор циклооксигеназы, он лишь в редких случаях может вызывать побочные реакции у Аспирин-чувствительных пациентов при применении в высоких дозах (1000 мг и более). При Аспирин-чувствительной астме реакции на парацетамол могут быть у 5%. Рекомендуется начинать прием с 1/2 табл. (250 мг). Кроме парацетамола к слабым ингибиторам циклооксигеназы, относительно безопасным и не вызывающим бронхоспазм при Аспириновой астме (за исключением особо чувствительных пациентов), относятся салицилат натрия, салицилат холина, салицилсалициловая кислота, трисалицилат магния холин, фенилбутазон. Врач любой специальности должен быть осторожным при назначении НПВП пациентам с Н/АОРБ. Сложности исключения НПВП для профилактики возможных нежелательных реакций при их использовании связаны с широтой их применения. Только в США ежегодно выписывается более 70 млн рецептов на НПВП, 14–20 млн пациентов принимают НПВП длительное время. В эти цифры не входят более 26 млрд таблеток в год, которые потребители покупают без рецепта. В Италии в 2002 г. было продано более 58,5 млн упаковок НПВП. В развитых странах НПВП получают 20–30% лиц пожилого возраста. Применение НПВП постоянно увеличивается. В связи с изложенным важная роль отводится разработке новых НПВП и отбору среди уже имеющихся препаратов средств с наибольшей избирательностью по отношению к ЦОГ-2. Селективность к ЦОГ-2 обеспечивает меньший риск развития побочных эффектов. При необходимости назначения пациентам с Н/АОРБ анальгезирующих, жаропонижающих препаратов тактика врача — выбор селективного препарата; начало лечения с ½ терапевтической дозы; пристальное врачебное наблюдение в течение минимум 1 часа после приема препарата.

Показатели селективности различных НПВП и их подразделение на группы представлены в табл.

Респираторные болезни, которые обостряются при приеме Аспирина и НПВП, включают пациентов с астмой и хроническим полипозным риносинуситом и представляют особый фенотип (AERD, Н/АОРБ), диагностируемый у 5–20% всех пациентов, страдающих астмой. В основе развития синдрома лежит нарушение метаболизма арахидоновой кислоты с дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными медиаторами, усугубляющимся под действием ингибиторов ЦОГ-2.

Наличие основных клинических проявлений (астма, хронический полипозный риносинусит и указание в анамнезе на непереносимость НПВП) позволяет поставить диагноз Н/АОРБ. Однако для окончательного диагноза требуется проведение провокационного теста с Аспирином или другими НПВП. Астма у больных с синдромом Н/АОРБ более тяжелая, плохо контролируемая, требует более агрессивной терапии ГКС, также как и имеющийся полипозный риносинусит. Полезным дополнением к лечению являются антилейкотриеновые препараты.

Исключение НПВП является ключевым моментом профилактики обострений, однако элиминация ингибиторов ЦОГ-1 в реальной практике не всегда возможна, кроме того, есть группы пациентов в общем пуле больных с Н/АОРБ, которым требуется назначение Аспирина и НПВП по поводу других заболеваний (например, периодические головные боли, ишемическая болезнь сердца, ревматические процессы, остеоартрозы и т. п.). В таких случаях специалистами (аллергологами, пульмонологами) проводится десенситизация Аспирином, если не удается подобрать взаимозаменяемые препараты.

Спектр терапевтических вмешательств при Н/АОРБ расширяется за счет появления новых мишеней для лечения, включая биомолекулы. Развитие персонализированного подхода может рассматриваться как перспективное направления для повышения эффективности и безопасности лечения.

  1. Дорофеев В. и др. Великие лекарства. В борьбе за жизнь / Под ред. В. Дорофеева. М.: Альпина нон-фикшн, 2015. 226 с.
  2. Wilinski J., Lechowicz M., Kameczura T. et al. Non-stero >HANNA // Allergy. 2011. Vol. 66. Р. 818–829.
  3. Lee R. U., Stevenson D. D. Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease: Evaluation and Management // Allergy Asthma Immunol Res. 2011. Vol. 3. Р. 3–10.
  4. Chang J. E., White A., Simon R. A. et al. Aspirin-exacerbated respiratory disease: burden of disease // Allergy Asthma Proc. 2012. Vol. 33. Р. 117–121.
  5. Rajan J. P., Wineinger N. E., Stevenson D. D. et al. Prevalence of aspirin-exacerbated respiratory disease among asthmatic patients: A meta-analysis of the literature // J Allergy Clin Immunol. 2015. Vol. 135. Р. 676–681.
  6. Nabavi M., Esmaeilzadeh H., Arshi S. et al. Aspirin hypersensitivity in patients with chronic rhinosinusitis and nasal polyposis: frequency and contributing factors // Am J Rhinol Allergy. 2014. Vol. 28. Р. 239–243.
  7. Weber R. W., Hoffman M., Reine D. A. et al. Inc >Allergol Immunopathol.1990. Vol. 18. Р. 19–26.
  8. Laidlaw T. M., Kidder M. S., Bhattacharyya N. et al. Cysteinyl leukotriene overproduction in aspirin-exacerbated respiratory disease is driven by platelet-adherent leukocytes // Blood. 2012. Vol. 119. Р. 3790–3798.
  9. Mitsui C., Kajiwara K., Hayashi H. et al. Platelet activation markers overexpressed specifically in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease // J Allergy Clin Immunol. 2016. Vol. 137. Р. 400–411.
  10. Laidlaw T. M., Boyce J. A. Platelets in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease // J Allergy Clin Immunol. 2015. Vol. 135. Р. 1407–1414.
  11. Евсюкова Е. В. Аспириновая астма. СПб: Нордмедиздат, 2010. С. 216.
  12. Bachert C., van Steen K., Zhang N. et al. Specific IgE against Staphylococcus aureus enterotoxins: an independent risk factor for asthma // J Allergy Clin Immunol. 2012; Vol. 130. Р. 376–381.
  13. Kim M. A., Izuhara K., Ohta S. et al. Association of serum periostin with aspirin-exacerbated respiratory disease // Ann Allergy Asthma Immunol. 2014. Vol. 113. Р. 314–320.
  14. Shin H. W., Kim D. K., Park M. H. et al. IL-25 as a novel therapeutic target in nasal polyps of patients with chronic rhinosinusitis // J Allergy Clin Immunol. 2015. Vol. 135. Р. 1476–1485.
  15. Lee S. H., Rhim T., Choi Y. S. et al. Complement C3 a and C4 a increased in plasma of patients with aspirin-induced asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2006. Vol. 173. Р. 370–378.
  16. Akdis C. A., Hellings P. W., Agache I. Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis. Published by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2015, Р. 232–233.
  17. Ledford D. K., Wenzel S. E., Lockey R. F. Aspirin or other nonsteroidal inflammatory agent exacerbated asthma // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014. Vol. 2. Р. 653–657
  18. Morales D. R., Guthrie B., Lipworth B. J. et al. NSAID-exacerbated respiratory disease: a meta-analysis evaluating prevalence, mean provocative dose of aspirin and increased asthma morbidity // Allergy. 2015. Vol. 70. Р. 828–835.
  19. Астафьева Н. Г. Роль тромбоцитов в развитии аллергических заболеваний. Дисс. д.м.н. Саратов, 1989. С. 439.
  20. Bochenek G., Kuschill-Dziurda J., Szafraniec K. et al. Certain subphenotypes of aspirin-exacerbated respiratory disease distinguished by latent class analysis // J Allergy Clin Immunol. 2014. Vol. 133. Р. 98–103.
  21. Skloot G. S. Asthma phenotypes and endotypes: a personalized approach to treatment // Curr Opin Pulm Med. 2016. Vol. 22. Р. 3–9.
  22. Szczeklik A., Picado C. Aspirin-induced asthma // Eur Respir Mon. 2003. Vol. 23. Р. 239–248.
  23. Jenkins C., Costello J., Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice // BMJ. 2004. Vol. 328. Р. 434.
  24. Fahrenholz J. M. Natural history and clinical features of aspirin-exacerbated respiratory disease // Clin Rev Allergy Immunol. 2003. Vol. 24. Р. 113–124.
  25. Hedman J., Kaprio J., Poussa T. et al. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study // Int J Epidemiol 1999. Vol. 28. Р. 717–722.
  26. Szczeklik A., Stevenson D. D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management // J Allergy Clin Immunol. 2003. Vol. 111. Р. 913–921.
  27. Stevens W. W., Peters A. T., Suh L. et al. A retrospective, cross-sectional study reveals that women with CRSwNP have more severe disease than men // Immun Inflamm Dis. 2015. Vol. 3. Р. 14–22.
  28. Kowalski M. L., Bavbek S. Aspirin exacerbated respiratory disease. Global Atlas of Asthma/Ed. Akdis C. A., Agache I. EAACI, 2013. P. 92–94.
  29. Респираторная медицина: руководство в 2 т. /Под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 1, 800 с. Т. 2, 816 с.
  30. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. URL: http://www.pulmonology.ru/publications/guide.php (дата обращения: 01.10.2015).
  31. Global Strategy for asthma management and prevention GINA. URL: http://www.toraks.org.tr/uploadFiles/2392014143556-GINA_Report_2014_Aug12.pdf.
  32. Global Strategy for asthma management and prevention GINA. URL: http://www.slideshare.net/cristobalbunuel/gina-report-2015.
  33. Fokkens W. J., Lund V. J., Mullol J. et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012 // Rhinol Suppl. 2012. Vol. 23. Р. 1–298.
  34. Barranco P., Bobolea I., Larco J. I. et al. Diagnosis of aspirin-induced asthma combining the bronchial and the oral challenge tests: a pilot study // J Investig Allergol Clin Immunol. 2009. Vol. 19. Р. 446–452.
  35. Poznanovic S. A., Kingdom T. T. Total IgE levels and peripheral eosinophilia: correlation with mucosal disease based on computed tomographic imaging of the paranasal sinus // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007. Vol. 133. Р. 701–704.
  36. Fountain C. R., Mudd P. A., Ramakrishnan V. R. et al. Characterization and treatment of patients with chronic rhinosinusitis and nasal polyps // Ann Allergy Asthma Immunol. 2013. Vol. 111. Р. 337–341.
  37. Nizankowska-Mogilnicka E., Bochenek G., Mastalerz L. et al. EAACI/GA2 LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity // Allergy. 2007. Vol. 62. Р. 1111–1118.
  38. Pierzchalska M., Mastalerz L., Sanak M. et al. A moderate and unspecific release of cysteinyl leukotrienes by aspirin from peripheral blood leucocytes precludes its value for aspirin sensitivity testing in asthma // Clin Exp Allergy. 2000. Vol. 30. Р. 1785–1791.
  39. Kowalski M. L., Ptasinska A., Jedrzejczak M. et al. Aspirin-triggered 15-HETE generation in peripheral blood leukocytes is a specific and sensitive Aspirin-Sensitive Patients Identification Test (ASPITest) // Allergy. 2005. Vol. 60. Р. 1139–1145.
  40. Gamboa P., Sanz M. L., Caballero M. R. et al. The flowcytometric determination of basophil activation induced by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is useful for in vitro diagnosis of the NSAID hypersensitivity syndrome // Clin Exp Allergy. 2004. Vol. 34. Р. 1448–1457.
  41. Sanz M. L., Gamboa P. M., Mayorga C. Basophil activation tests in the evaluation of immediate drug hypersensitivity // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009. Vol. 9. Р. 298–304.
  42. Kim S. H., Choi H., Yoon M. G. et al. Dipeptidyl-peptidase 10 as a genetic biomarker for the aspirin-exacerbated respiratory disease phenotype // Ann Allergy Asthma Immunol. 2015. Vol. 114. Р. 208–213.
  43. Custovic A., Johnston S. L., Pavord I. et al. EAACI position statement on asthma exacerbations and severe asthma // Allergy. 2013. Vol. 68. Р. 1520–1531.
  44. Рязанцев С. В., Лопатин А. С., Пискунов Г. З., Карнеева О. В. Полипозный риносинусит: клинические рекомендации.. М.-СПб, 2014.
  45. Рязанцев С. В., Артюшкина В. К., Начаров П. В., Лаптиева М. А. Современные аспекты системной кортикостероидной терапии у больных хроническим полипозным риносинуситом // Российская оториноларингология. 2013. № 2. С. 114–121.
  46. Small C. B., Hernandes J., Reyes A. et al. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis // J Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 116. Р. 1275–1281.
  47. Varvyanskaya A. V., Lopatin A. S. Efficacy of long-term low-dose macrolide therapy in preventing early recurrence of nasal polyps after endoscopic sinus surgery // Int Forum Allergy Rhinol. 2014. Vol. 4. Р. 533–541.
  48. Stewart R. A., Ram B., Hamilton G. et al. Montelukast as an adjunct to oral and inhaled steroid therapy in chronic nasal polyposis // Otolaryngol. Head. Neck Surg. 2008. Vol. 139 (5). P. 682–687.
  49. Zhang H. P., Jia C. E., Lv Y. et al. Montelukast for prevention and treatment of asthma exacerbations in adults: Systematic review and meta-analysis // Allergy Asthma Proc. 2014. Vol. 35. P. 78–87.
  50. Virchow J. C., Mehta A., Ljungblad L. et al. Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: the MONtelukast In Chronic Asthma (MONICA) study // Respir Med. 2010. Vol. 104. P. 644–651.
  51. Pauli C., Fintelmann R., Klemens C. et al. Polyposis nasi — improvement in quality of life by the influence of leukotrien receptor antagonists // Laryngorhinootologie. 2007. Vol. 86 (4). P. 282–286.
  52. Чучалин А. Г. Новые перспективы в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология. 2011; (4): 5–12.
  53. Bachert C., Zhang L., Gevaert P. Current and future treatment options for adult chronic rhinosinusitis: Focus on nasal polyposis // J Allergy Clin Immunol. 2015. Vol. 136. P. 1431–1440.
  54. Gevaert P., Calus L., Van Zele T. et al. Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and asthma // J Allergy Clin Immunol. 2013. Vol. 131. P. 110–116.
  55. Aksu K., Kurt E. Aspirin tolerance following omalizumab therapy in a patient with aspirin-exacerbated respiratory disease // Allergol Immunopathol. 2013. Vol. 41. Р. 208–210.
  56. Hayashi H., Mitsui C., Nakatani E. et al. Omalizumab reduces cysteinyl leukotriene and 9 α,11 β-prostaglandin F2 overproduction in aspirin-exacerbated respiratory disease // J Allergy Clin Immunol. 2015. Nov 7.
  57. Gevaert P., Van Bruaene N., Cattaert T. et al. Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for severe nasal polyposis // J Allergy Clin Immunol. 2011. Vol. 128. Р. 989–995.
  58. Stevenson D. D., White A. A. Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease: Consideration of a New Oral Challenge Protocol // J Allergy Clin Immunol Pract. 2015. Vol. 3. Р. 932–933.
  59. White A. A., Stevenson D. D. Aspirin-exacerbated respiratory disease: update on pathogenesis and desensitization // Semin Respir Crit Care Med. 2012. Vol. 33. Р. 588–594.
  60. Астафьева Н. Г., Кобзев Д. Ю. Между верой и знанием: официальная, альтернативная и комплементарная медицина в лечении астмы и аллергии (ч. 1, ч. 2) // Лечащий Врач, 2012, № 6, с. 59–62; № 8, с. 74–77.
  61. Астафьева Н. Г. Аспириновая бронхиальная астма: диагностика, лечение и профилактика. В кн.: Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Издат. дом «Атмосфера», 2008. С. 141–116.
  62. Sommer D. D., Hoffbauer S., Au M. et al. Treatment of aspirin exacerbated respiratory disease with a low salicylate diet: a pilot crossover study // Otolaryngol Head Neck Surg. 2015. Vol. 152. Р. 42–47.
  63. Ta V., White A. A. Survey-Defined Patient Experiences With Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease // J Allergy Clin Immunol Pract. 2015. Vol. 3. Р. 711–718.
  64. Cardet J. C., White A. A., Barrett N. A. et al. Alcohol-induced respiratory symptoms are common in patients with aspirin exacerbated respiratory disease // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014. Vol. 2. Р. 208–213.
Читайте также:  Действия при аллергической астме

Н. Г. Астафьева 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Д. Ю. Кобзев, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

источник

Несмотря на то, что излечить бронхиальную астму (БА) нельзя, современные методы лечения больного в большинстве случаев позволяют достигать и поддерживать контроль над заболеванием.

В ряде клинических исследований доказано, что персистирующая БА любой степени тяжести более эффективно контролируется путем подавления воспаления в дыхательных путях, нежели только устранением бронхоконстрикции и связанных с ней симптомов.

Основными целями ведения больных бронхиальной астмой являются:

1) достижение и поддержание контроля над симптомами болезни (полной ремиссии);

2) предотвращение обострений бронхиальной астмы;

3) поддержание показателей функции вентиляции и уровня активности больного, в том числе физической, близкими к нормальным;

4) исключение побочных эффектов противоастматической терапии;

5) предотвращение развития необратимой бронхиальной обструкции;

6) предотвращение связанной с бронхиальной астмой летальности.

Для реализации этих целей необходимо проведение ряда мероприятий, в которых участвуют как врачи, так и больные и их родственники:

1. Обучение больных для формирования партнерских отношений в процессе их ведения. Этот процесс непрерывный. Пациент, страдающий БА, и члены его семьи должны получить соответствующую информацию о заболевании, его особенностях у данного пациента. Пройти обучение для выработки навыков успешного контроля заболевания, изменения дозы препаратов при смене течения заболевания с целью поддержания удовлетворительного качества жизни. Такое обучение должно проводиться по программам коллективного (астма-школы, астма-клубы, лекции) и индивидуального образования с использованием популярной медицинской литературы.

2. Оценка и мониторирование тяжести бронхиальной астмы по степени выраженности симптомов заболевания (наличие кашля, свистящих хрипов, одышки (удушья), особенно в ночное время, частоты использования в2-адреномиметиков) и измерения показателей функции внешнего дыхания.

Исследования вентиляционной функции легких очень важны для диагностики, оценки степени тяжести и эффективности проводимой терапии у больных БА.

Спирометрия рекомендуется для первоначального обследования большинства больных с подозрением на бронхиальную астму, а также для контроля за течением заболевания в стационарных и, эпизодически, амбулаторных условиях. В домашних условиях в большинстве случаев достаточно определения пиковой скорости выдоха (ПСВ), определяемой с помощью пикфлоуметра. Пациент и/или его родственники должны пройти обучение по правильному проведению процедуры измерения ПСВ с помощью пикфлоуметра.

3. Элиминация (устранение) аллергенов и, по возможности, других факторов риска. Термин элиминация означает исключение, изгнание. Элиминация аллергенов (реже других факторов риска), в том числе профессиональных, является обязательным условием лечения больных БА.

Пищевая аллергия как фактор обострения БА встречается нечасто и, главным образом, у детей младшего возраста. Не следует рекомендовать исключение какого-либо продукта, прежде чем не будет проведена двойная слепая пищевая проба или проведено специфическое аллергологическое тестирование.

Сульфиты (часто используемые как консерванты для пищевых продуктов и лекарств, которые присутствуют в таких продуктах, как картофельные полуфабрикаты, креветки, сухофрукты, пиво и вино) нередко вызывают тяжелые обострения бронхиальной астмы; поэтому такие продукты должны быть исключены из рациона пациентов с повышенной чувствительностью к ним. Не следует также использовать продукты, вызывающие высвобождение гистамина в организме — так называемые либераторы гистамина (цитрусовые, томаты, шоколад, рыба и т.д.).

4. Разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии для длительного ведения больных.

Целью медикаментозной терапии БА является контроль над заболеванием, который может и должен достигаться и поддерживаться у большинства пациентов и определяется как:

• минимальная выраженность (или отсутствие) хронических симптомов, включая ночные;
• минимальное количество обострений;
• отсутствие экстренных обращений за медицинской помощью;
• минимальная потребность (или ее отсутствие) в применении в2-агонистов по требованию;
• отсутствие ограничений в повседневной активности, включая физические упражнения;
• вариабельность ПСВ в течение суток менее 20 %;
• (почти) нормальные значения ПСВ;
• минимальное количество (или отсутствие) побочных эффектов лекарственной терапии.

5. Разработка индивидуальных планов купирования обострений.

6. Обеспечение регулярного динамического наблюдения за пациентом.

Лечение экзогенной БА должно начинаться с устранения контакта с предполагаемыми аллергенами (элиминации аллергена). При аллергии к шерсти животных и дафниям этого добиться сравнительно несложно, предложив больному сменить бытовые условия. При повышенной чувствительности к профессиональным факторам рекомендуется рациональное трудоустройство.

Сложнее осуществить элиминацию при аллергии к пыльце растений. В период цветения растения, к пыльце которого имеется повышенная чувствительность, не рекомендуется работать в саду, выезжать в лес или поле, проветривать помещение, выходить на улицу в утренние часы, когда в воздухе находится максимальная концентрация пыльцы. При тяжелом течении поллиноза на период цветения рекомендуется выезд в другие регионы. При аллергии к перу птицы пуховые и перьевые подушки и матрацы заменяют ватными или используют специальные безаллергенные матрацы и подушки.

Наибольшие сложности возникают при аллергии к домашней пыли, которая чаще всего связана с повышенной чувствительностью к клещевым или грибковым аллергенам. При резком обострении заболевания временное улучшение может дать выезд из дома, госпитализация в больницу, особенно в безаллергенные палаты с очистительными устройствами для поступающего воздуха.

Однако основной упор необходимо сделать на снижение в квартире количества клещей и грибков. Из квартиры необходимо удалить ковры, мягкую мебель, тяжелые шторы, ворсовые, шерстяные и ватные одеяла, плюшевые игрушки. Матрацы рекомендуется покрывать моющимся непроницаемым пластиком и не реже 1 раза в неделю протирать влажной тряпкой. Книги должны находиться на застекленных полках. В комнате больного необходимо ежедневно проводить уборку с использованием пылесоса, регулярно мыть обои.

Значительным достижением международного консенсуса является разработка конкретных рекомендаций по лекарственному лечению бронхиальной астмы в зависимости от тяжести течения заболевания. Прежде чем перейти к этим практическим рекомендациям, рассмотрим основные препараты, применяемые при БА.

Они делятся на противовоспалительные (базисные) средства и бронходилататоры. Исходя из воспалительной природы БА, противовоспалительным средствам придается решающее значение в воздействии на патологический процесс. Они не только подавляют воспалительный процесс в стенке бронхов, но и предупреждают так называемую позднюю аллергическую реакцию. Противовоспалительные средства должны применяться уже на ранних стадиях заболевания. Практические врачи часто запаздывают с применением противовоспалительных препаратов, что значительно затрудняет последующее лечение бронхиальной астмы.

К этой группе относятся кромогликат натрия, недокромил натрия и кетотифен (задитен).

Кромогликат натрия (интал, ломудал, кромолин) стал первым противовоспалительным препаратом, вводимым ингаляционным путем непосредственно в легкие. По механизму действия он оказался родоначальником нового фармакологического класса лекарственных средств — стабилизаторов мембран тучных клеток.

Наряду с этим интал предотвращает постнагрузочный бронхоспазм, снижает гиперреактивность бронхиального дерева. Наибольшая эффективность отмечена y больных атопической (аллергической) формой БА, однако препарат оказывает положительный эффект и при неаллергических формах заболевания. Важно подчеркнуть, что интал не обладает бронхорасширяющим действием и не может использоваться для купирования приступов. Эффект от курсового лечения наступает только через 2-4 недели от начала приема препарата.

Применяется чаще в капсулах в виде порошка по 20 мг для вдыхания с помощь турбоингалятора (спинхалера). Имеются и другие лекарственные формы интала: интал-аэрозоль — 1 мг, по 2 вдоха на прием; интал-аэрозоль — 5 мг, по 2 вдоха на прием; интал в ампулах для ингаляций — 20 мг препарата в 2 мл водного раствора, разовая доза — 1 ампула. Ингаляции всех препаратов интала проводятся 3-4 раза в сутки.

При необходимости разовая доза может быть увеличена в 1,5-2 раза, а промежуток между ингаляциями можно сократить до 3-4 часов, например, по 1 капсуле 8 раз в сутки. По мере улучшения состояния, обычно через 1-1,5 месяца, переходят на поддерживающие дозы: 3, а затем 2 капсулы в сутки, в дальнейшем при наступлении ремиссии интал можно давать только перед контактом с аллергеном или неспецифическим раздражителем.

Если приступы удушья наблюдаются в ночное время, то важно, чтобы больной принимал интал перед сном. В тех случаях, когда при уменьшении дозы заболевание обостряется, рекомендуется дозу увеличить. Лечение продолжают 3-4 и более месяцев.

При наличии остаточного бронхоспазма для обеспечения проникновения препарата в мелкие бронхи за 10-15 мин до его применения проводятся ингаляции в2-агонистов. В этих случаях рекомендуется также использовать комбинированные препараты: дитек — комбинацию динатрия кромогликата с фенотеролом (беротеком) и интал плюс — комбинацию кромогликата натрия с сальбутамолом. При БА более тяжелого течения рекомендуется комбинация интала с ингаляционными глюкокортикостероидами.

Интал не имеет серьезных побочных эффектов. У некоторых больных при приеме интала наблюдается першение в горле, кашель, очень редко — бронхоспазм (чаще при ингаляции сухого порошка) как реакция на неспецифическое раздражение. Для уменьшения першения и кашля рекомендуется полоскать горло теплой водой, для профилактики бронхоспазма — предварительная ингаляция бронходилататоров. Существенным преимуществом интала перед ГКС является отсутствие синдрома отмены. Относительным противопоказанием для применения интала является беременность при сроках до трех месяцев. Исключительно редко наблюдается аллергия к инталу.

Недокромил натрия (тайлед) является сравнительно новым противовоспалительным препаратом, напоминающим по механизму действия интал, но совершенно иной химической природы.

Несмотря на то, что механизм действия тайледа еще недостаточно изучен, удалось установить некоторые преимущества его перед инталом:

1) при ингаляционном пути введения тайлед в 4-10 раз превосходит по действию интал, в связи с этим он применяется в меньших дозах — по 4 мг на ингаляцию; в связи с большей продолжительностью действия ингаляции проводят, как правило, 2 раза, в тяжелых случаях — до 4 раз в сутки. Более выраженное противовоспалительное действие связано со способностью тайледа ингибировать практически все этапы воспалительной реакции на клеточном уровне, то есть с более широким спектром противовоспалительной активности;

2) эффект курсового лечения наступает раньше, примерно через неделю от начала лечения;

3) эффект поддерживающей терапии более выражен, чем у интала;

4) при бронхоспазме, индуцированном неврогенными механизмами и неспецифическими раздражителями, тайлед в адекватных дозах оказался эффективнее интала. Это позволяет предполагать наличие у него иных (помимо ингибирования дегрануляции тучных клеток) механизмов действия.

Эффективность лечения увеличивается при сочетании с в2-агонистами, ксантиновыми препаратами (КП) и ГКС. В большинстве случаев тайлед дает возможность отказаться от бронхолитических препаратов, а у больных с тяжелым течением — снизить дозу ГКС, особенно при их ингаляционном введении.

Тайлед выпускается в аэрозольных ингаляторах, содержащих 112 доз недокромила натрия по 2 мг на одну ингаляцию. Лечение проводят длительно — до 6-12 месяцев и более.

Тайлед не рекомендуется назначать детям до 12 лет, беременным и женщинам в период лактации. В качестве побочных реакций отмечены кашель или бронхоспазм в период ингаляции, головная боль, тошнота, боли в животе, очень редко — аллергические реакции.

Задитен (кетотифен), по мнению участников консенсуса, эффективен лишь у небольшой части больных бронхиальной астмы, главным образом при сочетании с внелегочными проявлениями аллергии (аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница, атопический дерматит, алиментарные аллергии).

ГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами в лечении БА.

Механизм действия ГКС связан с воздействием на различные звенья патогенеза БА. Они оказывают мощный противовоспалительный эффект, снижают проницаемость сосудов, тормозят синтез и высвобождение медиаторов воспаления, уменьшают миграцию эозинофилов за счет повышения уровня циклических аденозинмонофосфатов (цАМФ) и снижения содержания циклических гуанозинмонофосфатов (цГМФ), улучшают функциональную активность нервных симпатических окончаний. При этом первичным является противовоспалительный эффект, с которым связано снижение реактивности бронхов.

ГКС при бронхиальной астме назначаются местно (ингаляционно), парентерально и внутрь.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) занимают исключительно важное место в лечении БА и являются препаратами выбора для больных персистирующей астмой любой степени тяжести.

Они оказывают следующие терапевтические эффекты:

• уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в в2-агонистах короткого действия и др.);

• повышают качество жизни больных;

• улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматические реакции) и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, полютантам, гистамину, метахолину, аденозину, брадикинину);

• предупреждают обострения БА и снижают частоту госпитализаций пациентов;

• уменьшают летальность от астмы;

• предупреждают развитие необратимых изменений (ремоделирования) дыхательных путей.

Эффективность лечения ИГКС тем выше, чем раньше они назначены. Дискуссионным является необходимость использования этих препаратов у больных легкой персистирующей астмой. Международные согласительные документы у таких пациентов рекомендуют применять ингаляционные глюкокортикоиды в низких дозах или кромоны (при аспириновой астме — антилейкотриеновые препараты).

Достоинством кромонов является минимальное число побочных эффектов. По-видимому, ингаляционные глюкокортикоиды показаны больным легкой астмой при недостаточной эффективности других препаратов, обладающих противовоспалительной активностью.

В отличие от пероральных глюкокортикоидов, они имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие:

• высокое сродство к рецепторам;
• выраженная местная противовоспалительная активность;
• более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы;
• низкая биодоступность.

В настоящее время в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТАА).

Существующие ИГКС несколько различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения, однако при использовании в эквивалентных дозах их эффективность приблизительно одинакова (табл. 4) и, в большей степени, зависит от выбора средств доставки (дозирующие аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры) и привычки пациента.

Читайте также:  Как перерасти астму ребенку

Таблица 4. Расчетные эквивалентные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (мкг)

Международное название Ингаляционное устройство Торговое
название
Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы
Беклометазона дипропионат ДАИ + спейсер Беклофорте,
Бекотид,
Беклоджет Беклазон
200-500 500-1000 >1000
Будесонид* ДАИ, ПИ
Турбохалер
Будесонид форте
Пульмикорт Турбохалер
200-400 400-800 >800
Суспензия для небулайзера Пульмикорт* суспензия
Флунизолид ДАИ + спейсер Ингакорт 500-1000 1000-2000 >2000
Флутиказона
пропионат (ФП)
ДАИ + спейсер Фликсотид 100-250 250-500 >500
ПИ
Мультидиск
Фликсотид Мультидиск
Триамцилон
ацетонид
Мультидиск Азмакорт 400-1000 1000-2000 >2000

Примечание: Обозначения: ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор, ПИ — порошковый ингалятор. * При применении пульмикорта суспензии через небулайзер возможно введение от 250 мкг до 4000 мкг будесонида.

Беклометазона дипропионат (БДП) — синтетический стероидный гормон, не обладающий минералокортикоидным действием; уровень всасывания гормона при использовании терапевтических доз незначителен, с чем связано отсутствие системных побочных эффектов (при дозах до 800-1000 мкг).

Назначают, как правило, по 100 мкг на ингаляцию (2 вдоха по 50 мкг) 4 раза в сутки (400 мкг в сутки), менее надежно введение суточной дозы за 2-3 сеанса; при отсутствии эффекта через неделю дозу увеличивают в 1,5-2,5 раза. При тяжелой форме заболевания рекомендуется сразу начинать с суточной дозы 800 мкг (допустимо увеличение дозы до 1500 мкг).

Выпускаются следующие лекарственные формы: микроаэрозоль во фторуглеродном распылителе по 50, 100, а также по 200 и 250 мкг на 1 вдох, капсулы по 50 мкг; суспензия (в 1 мл 50 мкг); дисковые формы (бекодиски по 100 и 200 мкг, ингалируемые с помощью дискового ингалятора «Дискхалер»). При использовании лекарственных форм по 200-250 мкг ингаляции обычно проводят 2 р/сутки.

Будесонид (пульмикорт) выпускается в капсулах для ингаляций по 200 мкг 2 раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена в 2, максимум в 4 раза. Средняя продолжительность курса лечения составляет 4-8 недель, как правило, с последующим переходом на поддерживающее лечение. Лечение может продолжаться длительное время.

Флунизолид (ингакорт) применяется в виде аэрозолей для ингаляций (1 вдох — 250 мкг). Средняя суточная доза — 1 мг (по 2 вдоха 2 раза в сутки, утром перед завтраком и вечером перед ужином); при недостаточном эффекте через неделю суточную дозу повышают до 1,5-2 мг (по 2 вдоха 3 или 4 раза в сутки). Продолжительность курса лечения — 6-8 недель с последующим переходом на поддерживающее лечение в дозе 0,25-0,5 мг 1 раз в день утром.

При наличии остаточного бронхоспазма для улучшения проникновения препарата до мелких бронхов за 10-15 мин до процедуры проводят ингаляцию в2-агониста.

Для практического врача большой интерес представляет сравнительная оценка механизма действия и лечебного эффекта беклометазон, будесонида и флунизолида. Оказалось, что по механизму действия ингаляционные ГКС не отличаются между собой, различия заключаются в их активности. Так, по мнению ряда авторов, будесонид в терапевтических сопоставимых дозах в 2-3 раза активнее беклометазона. Еще более активным является флунизолид. Это объясняется более выраженным местным действием препарата.

После ингаляции только 39 % флунизолида резорбируется в легких и попадает в общий кровоток, для беклометазона и будесонида эта величина составляет около 70 %. Кроме того, беклометазон представляет собой малоактивную форму лекарства и для достижения полной активности нуждается в гидролизе в области С21.

В легких эти реакции произойти не успевают в полной мере, но зато всосавшееся в легких лекарство при прохождении через печень превращается в активные соединения. Этим объясняется более выраженное системное действие беклометазона. В отличие от этого, флунизолид уже при введении находится в биологически активной форме и оказывает максимальное действие в органе-мишени и значительно менее выраженное — системное действие.

Это позволяет вводить флунизолид в больших дозах и более надежно контролировать тяжелую астму без применения системных стероидов. Указанными выше особенностями химического строения и фармакокинетики объясняются различия безопасных (в смысле системных проявлений) максимальных суточных дозировок ингаляционных ГКС при долговременном их применении.

Для беклометазона и будесонида они составляют 800-1000 мкг, но допустимо повышение дозы до 1500-1600 мкг, для флунизолида — 1-2 мг, но допустимо увеличение дозы до 3-4 мг. Только при увеличении суточной дозы флунизолида до 4 мг и более при длительном применении начинает проявляться угнетающее действие препарата на функцию коры надпочечников. Флунизолид, по-видимому, является наиболее эффективным из ингаляцион­ных ГКС.

Ингаляционные ГКС длительное время использовали как препараты 2-го ряда при неэффективности интала или тайледа и бронхолитиков. В настоящее время в связи с развитием наших знаний о патогенезе бронхиальной астмы отношение к ингаляционным ГКС изменилось: при соответствующих показаниях их стали применять как препараты 1-го ряда. Ингаляционные ГКС предназначаются для длительного курсового применения.

Препараты не используются для купирования острых приступов астмы, поскольку лечебный эффект при любом способе введения ГКС (ингаляционно, внутрь, внутривенно) намечается только через 1-2 часа и достигает максимума через 6-7 часов. Это связано с тем, что ГКС сами по себе не вызывают расширения бронхов, а действуют только на воспалительный процесс и таким путем приводят к бронходилатации.

Терапевтический эффект от курсового лечения начинается через несколько дней (обычно не позже конца 1-й недели) после начала терапии. Эффективность лечения нарастает в течение нескольких недель, достигая максимума через 4-6 недель. После этого препарат принимают в той же дозе еще 1-1,5 месяца, затем переходят на поддерживающую терапию, которую можно проводить до 4-8 и более лет.

У гормонально-зависимых людей назначение ингаляционных ГКС способствует снижению дозировки принимаемых внутрь гормонов вплоть до полной их отмены. При этом ингаляционные ГКС подключают за 7-10 дней до начала снижения дозы ГКС, принимаемых внутрь. Снижение дозы начинают лишь на фоне стабильной фазы БА.

Клинические наблюдения показали, что снижение дозы принимаемого внутрь преднизолона до 15 мг может проводиться сравнительно быстро (на 5 мг каждые 3 дня). После этого доза преднизолона снижается по 2,5 мг в неделю (иногда в 2 недели). При суточной дозе 7,5 мг и ниже снижение дозы должно проводиться еще медленнее: по 2,5 мг каждые 3-4 недели.

Снижение дозы пероральных ГКС на фоне ингаляционного введения гормонов производят при тщательном клиническом контроле за состоянием больного: при ухудшении состояния снижение дозы прекращают или временно повышают дозу на одну ступень. В большинстве случаев на фоне ингаляционного введения ГКС не удается отменить преднизолон внутрь, но примерно у половины больных предоставляется возможность снизить его дозировку.

Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИГКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозу ИГКС либо добавить другое лекарственное средство. Крупные, хорошо спланированные рандомизированные исследования доказали, что добавление пролонгированных в2-агонистов к ИГКС у больных с персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести является более эффективной схемой терапии по сравнению с увеличением дозы ИГКС, и такая комбинация становитсяновым «золотым стандартом» терапии БА, особенно её тяжёлых форм.

Высокая эффективность при БА комбинированной терапии в2-агонистов длительного действия с ИГКС послужила предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов, таких как будесонид/формотерол (симбикорт) и сальметерол/флутиказон (серетид). Комбинация будесонид/формотерол имеет дополнительные преимущества, поскольку обеспечивает одновременно противовоспалительный эффект и быстрое купирование симптомов за счет входящего в состав быстродействующего формотерола, может приниматься однократно и позволяет назначать гибкие схемы лечения (от 1 до 4 ингаляций в сутки) в зависимости от течения заболевания с помощью одного ингалятора.

Комбинированные лекарственные средства (ЛС) для ингаляционного введения, содержащие в своем составе ГКС и в2-агонисты длительного действия, появились в медицинской практике несколько лет назад. Несмотря на такой короткий срок, они успели занять центральное место в фармакотерапии бронхиальной астмы и являются одними из самых перспективных лекарственных средств в оптимизации лечения больных ХОБЛ.

В частности, широкое применение этих препаратов поддержано в новом издании Глобальной стратегии профилактики и лечения БА.

Метаанализ ряда исследований показал, что у пациентов с недостаточным контролем за симптомами добавление сальметерола к терапии как низкими, так и высокими дозами ГКС способствует большему увеличению функции легких и уменьшению выраженности симптомов, чем увеличение дозы ГКС в два раза. Аналогичные данные получены и при использовании другого в2-агониста длительного действия — формотерола, применение которого позволяет снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60 %.

Использование комбинированных ЛС обладает и другими преимуществами. При назначении ГКС и в2-агонистов в виде одной ингаляции препараты обладают большей эффективностью, чем при их применении по отдельности. При комбинированном использовании этих ЛС они попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему лучше взаимодействуют друг с другом.

Кроме того, комбинированные ЛС обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение 2 препаратов по отдельности.

По сравнению с в2-агонистами длительного действия, ИГКС обладают значительно большей противовоспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус бронхов. С другой стороны, ИГКС увеличивают количество активных в2-адренорецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндогенных катехоламинов и в2-агонистов. Применение ИГКС препятствует снижению чувствительности вплоть до развития блокады в2-рецепторов, которая может возникнуть при многократном применении в2-агонистов.

Противовоспалительные эффекты пролонгированных в2-агонистов, в сравнении с действием ИГКС, следует расценивать как незначительные. Однако применение этих лекарственных средств при бронхообструктивном синдроме приводит к существенно более быстрому улучшению бронхиальной проходимости за счет непосредственного воздействия на мышечный слой бронхов. Улучшение показателей спирометрии отмечается уже через несколько минут после назначения в2-агонистов (формотерола), в то время как положительное влияние ИГКС наблюдается только к концу первых суток лечения.

При БА комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию легких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в в2-агонистах короткого действия и число обострений. Эти данные позволяют рекомендовать комбинированную терапию всем больным бронхиальной астмой, начиная с легкого персистирующего варианта течения.

Лекарственные средства, имеющие в своем составе сальметерол (серетид), должны использоваться только в качестве средств базисной терапии (1 или 2 приема в сутки). Это связано с тем, что бронхолитический эффект сальметерола начинается лишь через 20-30 минут после ингаляции, в связи с чем серетид не может использоваться для купирования приступа БА. Следует помнить, что, если в процессе лечения возникает необходимость увеличения дозы ГКС, больному следует назначить препарат, в составе которого имеется большая доза ГКС. Увеличивать дозу ГКС за счет более частого (более 2 раз в сутки) назначения серетида не следует из-за возможного риска передозировки сальметерола.

Препарат, имеющий в своем составе формотерол (симбикорт), может использоваться как для базисной терапии, так и (при необходимости) для купирования приступа БА. В отличие от лекарственных средств, содержащих сальметерол, симбикорт можно назначать чаще, 2 раз в день, при этом повышение дозы ГКС будет сопровождаться увеличением дозы формотерола, что обеспечивает усиление бронхолитического действия этого препарата. Комбинация будесонид/формотерол (симбикорт ) позволяет также более гибко дозировать препарат с помощью одного и того же ингалятора, увеличивая или уменьшая дозу от 1 до 4 вдохов в сутки, в зависимости от течения заболевания, вплоть до однократного приема при достижении стабильного состояния.

Таким образом, при использовании ингаляционных глюкокортикоидов необходимо руководствоваться следующими правилами:

1. Начинать лечение этими средствами нужно с максимальной дозы (в зависимости от тяжести течения астмы) с последующим ее постепенным снижением до минимально необходимой. Несмотря на быструю положительную динамику клинических симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов происходит более медленно. Обычно для достижения стойкого эффекта терапии требуется не менее 3 месяцев, после чего доза препарата может быть уменьшена на 25 %.

2. Лечение ингаляционными стероидами должно быть длительным (не менее 3 месяцев) и регулярным.

3. Комбинация пролонгированных в2-адреномиметиков, антилейкотриеновых препаратов или препаратов теофиллина длительного действия с ингаляционными стероидами по эффективности превосходит увеличение дозы последних. Использование такой терапии позволяет снизить дозу топических глюкокортикоидов. В последние годы в клиническую практику введены фиксированные комбинации лекарственных препаратов: флутиказон/сальметерол (серетид), будесонид/формотерол (симбикорт), которые показаны при бронхиальной астме средней тяжести и тяжелого течения.

4. Применение ингаляционных стероидов позволяет уменьшить дозу таблетированных глюкокортикоидов. Установлено, что 400-600 мкг/сут бекламетазона дипропионата эквивалентны 5-10 мг преднизолона, принимаемых per os. Следует помнить, что клинический эффект отчетливо проявляется на 7-10-й день использования ингаляционных глюкокортикоидов. При их одновременном применении с таблетированными препаратами дозу последних можно начинать снижать не ранее этого срока.

5. При стабильном течении БА ингаляционные глюкокортикоиды применяют 2 раза в день. Будесонид у больных БА легкой и средней тяжести течения в фазе ремиссии может применяться однократно. При обострении кратность приема повышают до 2-4 раз в сутки. Подобный прием позволяет добиваться более высокого комплаенса.

6. Высокие дозы ИГКС могут быть использованы вместо системных стероидов для лечения и профилактики обострений астмы.

Побочные эффекты при ингаляционной терапии ГКС наблюдаются редко. Их можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.

Местные побочные эффекты возникают вследствие оседания частиц ингаляционных глюкокортикоидов в ротоглотке и проявляются охриплостью голоса (дисфонией), кандидозом ротоглотки, раздражением глотки и кашлем.

Возможность развития кандидозного стоматита связана с тем, что только малая часть ингалируемых ГКС достигает легких. Большая их часть (около 90 %) оседает в полости рта и верхних дыхательных путях. Для предупреждения кандидозной инфекции рекомендуется полоскание рта и глотки после ингаляции, а также использование спейсера, препятствующего оседанию лекарства на слизистой оболочке полости рта, мягкого и твердого нёба. Эти простые мероприятия уменьшают также поступление лекарственного вещества в желудок за счет проглатывания, что способствует уменьшению системного действия.

Охриплость голоса связана с обратимой миопатией мышц гортани и исчезает после прекращения приема препарата. Причина развития этого осложнения неизвестна. Чаще развивается у людей, чья профессия связана с повышенной голосовой нагрузкой (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.). Для лечения дисфонии используют снижение голосовой нагрузки; замену дозированных ингаляторов на порошковые; уменьшение дозы ингаляционных стероидов (в фазе ремиссии).

Кашель и раздражение глотки обусловлены воздействием примесей, которые содержатся в дозирующих ингаляторах; они реже возникают при использовании порошковых ингаляторов.

Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ингаляционных глюкокортикоидов из желудочно-кишечного тракта (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт, снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости после процедуры.

Выраженность системных побочных эффектов значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов, и они практически не отмечаются при использовании ингаляционных ГКС в дозе менее 400 мкг/сутки у детей и 800 мкг/сутки у взрослых. Тем не менее возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым возникновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты, задержкой роста у детей (хотя до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии ингаляционных ГКС на задержку роста у детей и развитие остеопороза у взрослых).

Относительным противопоказанием для ингаляционных ГКС является туберкулез легких. К относительному противопоказанию пока относят и возраст до 6 лет, поскольку нет достаточного опыта по применению препарата в детском возрасте. С известной осторожностью проводят лечение беременных (до 3 месяцев) и кормящих матерей (передается с молоком матери).

Регулярный приём системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением бронхиальной астмы при неэффективности высоких доз ингаляционных ГКС в сочетании с регулярным приёмом броходилятаторов. Для длительной терапии системными ГКС рекомендуется использовать препараты преднизолоновой (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, метипред) и триамцинолоновой групп (триамцинолон, берликорт, кенокорт, полькортолон). Схемы ведения больных, находящихся на гормональной терапии, различаются в зависимости от её продолжительности.

При очень тяжелых формах заболевания используется внутривенное введение ГКС. Вначале назначаются высокие (адекватные тяжести состояния) дозы ГКС с последующим их снижением, которое проводится индивидуально в зависимости от степени чувствительности к препарату, тяжести заболевания, выраженности обострения, характера сопутствующих заболеваний.

Необходимая лечебная концентрация достигается при введении 1-2 мг/кг преднизолона (или адекватного количества других гормонов) с интервалами в 4-6 часов. В такой дозировке ГKC назначаются в течение 3-4 дней, а затем, по мере затухания обострения и уменьшения явлений обструкции, постепенно, в течение 5-6 дней дозы ГКС снижают вплоть до полной их отмены или перевода больного на поддерживающие дозы, вводимые перорально или ингаляционно в сочетании с другими противоастматическими препаратами.

В некоторых случаях при выраженном обострении БА более эффективен пероральный приём ГКС в первоначальной дозе 30-40 мг/сутки или эквивалентной дозе других гормональных препаратов в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приёма: утром после завтрака 3 /4 суточной дозы и после обеда 1 /4 суточной дозы.

После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по 1 /2 таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по 1 /4 таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5-10 мг/сутки). При снижении дозы системных глюкокортикоидов больным БА рекомендуется добавлять ингаляционные глюкокортикоиды в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки).

Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев), снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по 1 /2 таблетки в 7-14 дней, а затем по 1 /4 таблетки в 7-14 дней вплоть до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.

При наиболее тяжелом течении заболевания с самого начала назначают комбинированное лечение, включающее пероральное и ингаляционное применение ГКС (см. выше). Это позволяет при продолжении ингаляционной терапии чаще добиваться полной отмены ГКС внутрь или снижения поддерживающей дозы.

Побочные эффекты при длительном применении системных ГКС значительно более выражены, чем при лечении ингаляционными ГКС, и включают: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью (склонностью к образованию синячков), мышечную слабость.

Кроме того, могут развиваться эрозивный гастрит или язвы желудка («немые», безболевые язвы), клинически проявляющиеся кровотечениями, а у детей может отмечаться замедление роста. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия, маниакальные состояния.

Для профилактики и лечения осложнений гормональной терапии необходимо снижение дозы препарата до минимальной. Показана диета, включающая молочные продукты с высоким содержанием кальция (творог, сыр), использование препаратов кальцитонина (миокальцик), препаратов кальция, анаболических стероидов (ретаболил и т.д.), а также других лекарств, рекомендуемых для лечения остеопороза. Кроме того, по показаниям используются препараты для противоязвенной терапии, улучшающие микроциркуляцию, антигипертензивные и т.д.

У некоторых больных, получающих длительную терапию системными ГКС, развивающиеся серьёзные побочные эффекты являются показанием для использования препаратов, позволяющих снизить потребность в глюкокортикоидах. Однако эти лекарственные средства зачастую сами несут высокий риск развития серьёзных побочных эффектов и поэтому назначаются только в случае тяжелых негативных влияний глюкокортикоидной терапии. К этим лекарственным средствам относятся метотрексат (в небольших дозах — 15 мг в неделю внутрь или в/м), препараты золота, циклоспорин А и препарат, содержащий антитела к иммуноглобулину Е — омализумаб.

Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.

источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *