Маев И.В., Трухманов А.С. Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой // РЖГГК. – № 5. – 2004.
Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой
(Московский государственный медико-стоматологический университет, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)
У 97 пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью в сочетании с бронхиальной астмой была проведена комплексная клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола для коррекции гастроэзофагеальных и бронхолегочных нарушений. Было установлено, что ежедневный прием 10 мг рабепразола уже с первых суток приводил к наиболее выраженному по сравнению с 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола купированию изжоги, других гастроэзофагеальных симптомов рефлюксной болезни, а также способствовал значимому улучшению бронхиальной проходимости. На фоне лечения рабепразолом полное исчезновение изжоги через 4 нед наблюдалось у 83,5%, через 8 нед — у 98,2% пациентов. Рабепразол оказывался особенно эффективным у больных с резко выраженной изжогой и ночными кислотными рефлюксами, характеризующимися наиболее выраженными бронхообструктивными изменениями.
Ключевые слова: неэрозивная рефлюксная болезнь, бронхиальная астма, рабепразол.
Согласно классификации ВОЗ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это хроническое рецидивирующее заболевание, возникающее в результате заброса агрессивного желудочного или кишечного содержимого в пищевод с развитием в нем эрозивно-язвенных и/или функциональных нарушений [3, 9, 25]. Патологическими считаются гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР), имеющие более 50 эпизодов с рН в пищеводе ниже 4,0 в сутки или свыше 4,2% всего времени записи и регистрирующиеся на протяжении 3 мес.
В большинстве случаев рефлюксная болезнь представлена одной формой — неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), характеризующейся отсутствием эндоскопических проявлений рефлюкс-эзофагита или наличием катарального эзофагита. При НРЭБ диагноз устанавливается на основании типичной клинической картины (наиболее характерные симптомы — изжога, отрыжка, срыгивание, одинофагия, кислый или соленый привкус во рту, боли в эпигастрии) с учетом данных, полученных при дополнительных методах исследования (рН-метрия, манометрия и др.) [3, 24].
В последние годы большого внимания заслуживает сочетание ГЭРБ с заболеваниями других органов и систем. При этом гастроэзофагеальный рефлюкс часто оказывается патогенетически связанным с патологией бронхиальной системы, в первую очередь с бронхиальной астмой (БА). Бронхиальная астма является тяжелым хроническим заболеванием дыхательных путей и представляет собой серьезную проблему для здравоохранения во всех странах мира. БА поражает людей всех возрастов, может носить тяжелый характер и в ряде случаев приводит к летальному исходу [2, 6, 8].
Гастроэзофагеальный рефлюкс рассматривается рядом авторов в качестве триггера приступов БА, а тяжесть течения БА коррелирует с частотой и продолжительностью ГЭР. По данным литературы, ГЭРБ, обнаруживающаяся в среднем у 20-40% населения, у пациентов с БА может регистрироваться более чем в 80% случаев [1, 5-7].
Патогенез развития бронхообструкции на фоне ГЭРБ учитывает два механизма: через активацию компонентами рефлюкса пищеводно-легочного рефлекса, индуцирующего вагальные пути бронхообструкции [6, 10, 22, 23], и непосредственно через аспирацию желудочного содержимого в легкие, приводящую к развитию экссудативного воспаления слизистой оболочки бронхов [5, б, 13-15, 17, 21, 22, 24]. С другой стороны, БА формирует порочный круг, способствуя развитию и поддержанию гастроэзофагеального рефлюкса из-за возрастания градиента давления между грудной клеткой и брюшной полостью [15, 16, 18]. В этой связи чрезвычайно актуальной представляется проблема подбора рациональной терапии данной сочетанной патологии. Учитывая патогенез БА в условиях ГЭРБ, независимо от механизмов развития бронхоспазма, в первую очередь, необходим эффективный контроль внутрипищеводного рН>4 на протяжении большей части времени суток, приводящий у больных НЭРБ к исчезновению клинических проявлений рефлюксов. При этом следует учитывать, что эффективное лечение ГЭРБ требует назначения адекватных доз современных антисекреторных препаратов на достаточно длительный срок для профилактики рецидивов и осложнений. В данном случае важное значений имеет не только положительное влияние препаратов на кислотную продукцию, но и возможный спектр нежелательных эффектов. В настоящее время препаратами выбора для интенсивной антисекреторной терапии больных БА в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, согласно решению согласительного совещания по оптимизации лечения больных ГЭРБ, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [11, 12].
По своей химической структуре ИПП относятся к классу замещенных пиридин-метил-сульфинил-бензимидазолов, отличающихся между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. ИПП блокируют последний этап синтеза соляной кислоты — работу фермента Н + ,К + -АТФазы (протонной помпы) париетальных клеток желудка, обеспечивая активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции вне зависимости от природы стимулирующего фактора. Это выгодно отличает ИПП от других антисекреторных средств (блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и М-холинорецепторов), которые блокируют лишь один из множества механизмов кислотной секреции. ИПП обеспечивают оптимальный уровень снижения секреции и длительное сохранение достигнутого эффекта (более 18ч)[1, 3, 4, 11].
На фармацевтическом рынке в настоящее время представлены пять основных препаратов, имеющих ряд отличительных свойств. Первым синтезированным препаратом из группы ИПП является омепразол, все другие ИПП отличаются от него только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, что обеспечивает их большую биодоступность, более раннее начало действия и большую длительность антисекреторного эффекта. Рабепразол обладает отличиями, позволяющими препарату значительно быстрее переходить в активную форму, чем другие ИПП [1,4, 20]. Прием рабепразола в сравнении с другими ИПП приводит к более быстрому (начиная с первой дозы), длительному, стойкому и предсказуемому повышению внутрижелудочного рН, необходимому для адекватного лечения [1]. По результатам длительных исследований при приеме рабепразола в течение одного-пяти лет установлен высокий профиль безопасности препарата. При этом среди других ИПП рабепразол имеет наиболее приемлемое соотношение эффективность/стоимость в терапии ГЭРБ [5].
Целью нашего исследования явилась сравнительная оценка клинической эффективности омепразола, эзомепразола и рабепразола у больных ГЭРБ, ассоциированной с БА.
Материал и методы исследования
Для исследования отобрана группа пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью как модель для анализа эффективности симптоматически обусловленного контроля рН в отсутствии эрозивных изменений пищеводной слизистой оболочки, накладывающих дополнительный отпечаток на клиническую картину и течение заболевания, ограничивающих возможность использования при бронхиальной астме теофиллина, глюко-кортикоидов и требующих соблюдения строгих стандартов лечения эрозивного эзофагита.
Было обследовано 97 больных неэрозивной рефлюксной болезнью, сочетающейся с бронхиальной астмой — 58 (59,8%) мужчин и 39 (40,2%) женщин в возрасте от 29 лет до 61 года (средний 45 лет). Верификация НЭРБ проводилась на основе типичной клинической картины с учетом данных, полученных с помощью методов суточного рН-мониторирования и эндоскопии. Для суточного мониторирования внутрипищеводного и интрагастрального рН использовался аппарат «Гастроскан-24» фирмы «Исток Система» (Фрязино, Россия). Зонд вводили трансназально под рентгеноконтролем эзофагогастральной зоны, дистальный электрод устанавливали на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Определяли следующие параметры: а) общее количество рефлюксов; б) рефлюксы продолжительностью более 5 мин; в) общее время снижения рН в пищеводе ниже 4,0; г) наибольшая продолжительность рефлюкса. Пищеводный рефлкжс считался патологическим, если период времени, в течение которого рН регистрировался: на уровне 4,0 и ниже, превышал 4,5% всего времени записи [4]. Основным критерием диагноза БА являлась обратимая бронхиальная обструкция, подтвержденная увеличением объема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВі) на 15% и более после введения симпатомиметика (сальбутамола) и суточными колебаниями пиковой скорости выдоха (ПСВ) свыше 20%. Для подтверждения экзогенного происхождения БА проводили кожные пробы с общепринятыми аллергенами.
Больные НЭРБ в сочетании с БА были рандомизированы на три группы. Пациенты первой группы — 32 человека (19 мужчин и 13 женщин, средний возраст 45 лет) получали омепразол (лосек МАПС) в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Больные второй группы — 32 человека (19 мужчин и 13 женщин, средний возраст 44,5 года) принимали эзомепразол (нексиум) 20 мг 1 раз в сутки. В третьей группе — 33 человека (20 мужчин и 13 женщин, средний возраст 45,5 года) назначали рабепразол (париет) 10 мг 1 раз в сутки. Во всех группах был предпринят среднесрочный режим применения ингибиторов протонной помпы (8 нед), причем в течение 4 нед лечение проводилось в стационарных условиях. Кроме того, все пациенты получали базисную терапию бронхиальной астмы, включавшую бронхолитики, ингаляционные, а при необходимости принимавшиеся per os кортикостероиды и симпатомиметики.
Эффективность терапии НЭРБ в стационарных условиях оценивали ежедневно по динамике основных клинических симптомов — выраженности изжоги, отрыжки, дисфагии, боли при проглатывании пищи (одинофагия), динамику симптомов БА — по выраженности кашля, диспноэ, изменению величин ПСВ, а также по частоте использования симпатомимети-ков. Выраженность симптомов НЭРБ и БА определяли с помощью тарифицирования патологических признаков по балльной шкале: 0 — отсутствие симптомов, 1 — умеренно выраженные, 2 — выраженные, 3 — резко выраженные признаки. Информацию собирали ежедневно (клинические данные, величины ПСВ), а также до и в конце 4-й и 8-й недель курса терапии (ОФВ, и рН-метрия). Затем путем суммирования ежедневных результатов рассчитывали клинические индексы эффективности: КИЭ I — гастроэзофагеальные симптомы и КИЭ II — легочные симптомы. Все материалы обрабатывали методами вариационной статистики с помощью стандартного пакета программ «Statistica». Проверку соответствия выборок нормальному распределению проводили с помощью критерия согласия х2. В случае отклонения от нормального распределения для сравнения данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона (для связанных выборок) и Манна—Уитни (для несвязанных выборок). При соответствии данных нормальному распределению использовали t-критерий Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. Достоверными считали различия при р + ,К + -АТФазы, проявляет свои свойства в широком диапазоне рН среды, отличается наименьшим спектром и слабой выраженностью побочных реакций. Одновременно рабепразол характеризуется минимальной зависимостью своего метаболизма от генетического полиморфизма пациентов, а значит, наибольшей предсказуемостью проявляемых эффектов и минимальным риском лекарственного взаимодействия. Последнее обстоятельство имеет особенно большое значение для теофиллина — препарата, широко применяемого в терапии БА и метаболизирующегося в печени через те же ферментные системы, что и омепразол и эзомепразол [5].
Все сказанное, без сомнения, указывает на роль рабепразола в лечении неэрозивной рефлюксной болезни, сочетающейся с бронхиальной астмой.
1. Адамян Н.В., Моисеев С.В. Рабепразол (париет) — новый ингибитор Н + ,К + -АТФазы // Клин, фар-макол. и терапия. — 2000. — .№ 9. — С. 4.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. — М.: Атмосфера, 2002. — С, 12.
3. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение. — М.: Триада — X, 2000. — 180 с.
4. Маев И.В., Въючнова Е.С., Гриценко Е.Б. Современные принципы лечения кислотозависимых заболеваний // Клин. мед. — 2003. -№ 1. — С. 56-62.
6. Надинская. М.Ю. Рабепразол (париет) в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с позиции медицины, основанной на научных доказательствах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2004. — № 7. — С. 9.
9. Рощина Т. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2002. — 21 с.
10. Симон В.А. Цитохром Р450 и взаимодействие лекарственных веществ // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. — № .6. — С. 25-30.
11. Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Шашина М.М. и др. Внелегочная висцеральная сфера при неспецифических заболеваниях легких (нефрологические аспекты) // Материалы Всерос. симпозиума. — Саратов, 1998. — С. 59-60.
12. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Consilium midicum. — 2000. — № 7. — С. 272-274.
13. Abelo A., Andersson Т., Antons-son М. et al. Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab. Dis. — 2000. — Vol. 28. -P. 966-972.
14. Anderbeng Eva-Karin et al. Bio-equivalence between omeprazole MUPS tablets and omeprazole capsules // Gastroenterology. — 1998. Vol. 114 (4 part 2).
15. Birbara C, Breiter J., Collins D. et al. Rabeprazole: Preventing Endoscopic and Simptomatic relapse in erosive or ulcerative GERD // Arner. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 93, N 9. — P. 1630 Abstacts-85.
16. Donnelly R.J., Berrisford R.G., Jack G.I.A. et al. Simultaneous tracheal and esophageal pH monitoring: investigating reflux-associated asthma // Ann. Thorac. Surg. — 1993. — Vol. 56. — P. 1029-1034.
17. Holmes P.W., Campbell A.M., Barter C.E. et al. Changes of lung volumes and lung mechanics in asthma and normal subjects // Thorax. — 1987. — Vol. 33. -P. 394-400.
18. Harding S.M., Schan C.A., Guzzo M. et al. Gastroesophageal ref 1 ux-induced bronchoconstriction: is microaspiration a factor? // Chest. — 1995. — Vol. 108. -P. 1220-1227.
19. Harding S.M., Richter J.E., Guzzo M.R. et al. Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive therapy improves asthma outcome // Arner. J. Med. — 1996. -Vol. 100. — P. 395-405.
20. Jack G.I.A., Calverlej P.M.A., Donnelly R.J. et al. Simultaneous tracheal and esophageal pH measurements in asthmatic patients with gastroesophageal reflux // Thorax. — 1995. — Vol. 50. — P. 201-204.
21. Mansfield L.E., Hameister H.H., Spaulding H.S. et al. The role of the vagus nerve in airwey narrowing caused by intraesophageal hydrochloric acid provocation and esophageal distention // Ann. Allergy. — 1981. — Vol. 47. -P. 431-434.
22. Moote D.W., Lloyd D.A., Me Courtie D.R. et al. Increase in gastroesophageal reflux during metha-choline-induced bronchospasm // J. Allergy Clinj Immunol. — 1986. — Vol. 78. — P, 619-623.
23. Larrain A., Cqrrasco E., Galle-guillos F. et al. Medical and surgical treatment of nonallergic asthma associated with gastroesophageal reflux // Chest. — 1991. — Vol. 99. — P. 1330-1335.
источник
Влияние антисекреторной терапии омепразолом на ночные симптомы бронхиальной астмы при ее сочетании с ГЭРБ
С.Г. Бурков, Е.П. Алексеева, А.Г. Арутюнов, Т.М. Шипова.
ФГУ «Поликлиника № 3» Управления делами Президента РФ
Цель исследования. Оценивалось влияние антисекреторной терапии на ночные приступы удушья у больных бронхиальной астмой (БА) при ее сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).
Материал и методы. Обследованы 162 пациента с БА — 59 мужчин (36,4%) и 103 женщины (63,6%), средний возраст 68,1±10,2 года (от 32 до 92 лет). У 86 (53,1%) человек была диагностирована ГЭРБ. У 41 (47,7%) из них имели место ночные симптомы астмы (приступы затрудненного дыхания, заложенность в груди, кашель). В первой группе (28 больных) с ночными симптомами рассматриваемых заболеваний одновременно с базисной противовоспалительной терапией БА проведена антисекреторная терапия ингибитором протонной помпы Ультопом (омепразол, выпускаемый кампанией «КРКА», Словения) в дозе 40 мг в сутки в течение 28 дней. Во второй группе (13 человек) антисекреторная терапия не проводилась, допускался лишь симптоматический прием антацидов по требованию.
Оценка влияния лечения на симптомы ГЭРБ и БА проводилась на 7, 14, 21 и 28-е сутки. Выраженность ГЭРБ определяли по пятибалльной шкале Лайкерта. Влияние на течение БА оценивалось по динамике дневных и ночных симптомов, потреблению бронхорасширяющих препаратов в течение суток, изменению значений ОФВ1 и ЖЕЛ.
Результаты. В первой группе уменьшение ведущих симптомов ГЭРБ к 7-му дню терапии отмечено у 19 (67,8%) человек, а к 14, 21 и 28-му дню, соответственно у 22 (78,5%), 25 (89,3%) и 26 (92,9%). Четырехнедельная антисекреторная терапия привела к купированию клинических проявлений ГЭРБ (в первую очередь изжоги) более чем у 90% больных. Количество дневных приступов затрудненного дыхания уменьшилось с 3,22±1,29 до 2,33±0,42, ночных — с 0,80±0,17 до 0,42±0,15, а потребление бронходилататоров в среднем в сутки — с 6,83±2,39 до 5,31±2,35, различия статистически достоверны. Наиболее выраженный эффект был получен в отношении ночных приступов затрудненного дыхания (уменьшение их количества на 51,9%), меньший эффект терапия оказала на количество дневных приступов — снижение на 24,1%, потребление бронходилататоров сократилось на 20,7%. Наблюдалось увеличение среднего ОФВ1 с 64,08±19,11 до 65,88+21,27%, ЖЕЛ — с 75,0±20,27 до 79,79±20,23%. Динамика аналогичных показателей во второй группе пациентов, принимавших антациды по требованию, оказалась статистически незначимой.
Заключение. Результаты проведенной работы дают основание для включения антисекреторных препаратов в комплекс лечебных воздействий у больных, страдающих бронхиальной астмой при ее сочетании с ГЭРБ.
Ключевые слова: бронхиальная астма, ГЭРБ, омепразол.
Бронхиальная астма (БА) — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, приводящей к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в грудии кашля, особенно по ночам и ранним утром [3]. Эпидемиологические исследования, проведенные в нашей стране, свидетельствуют о высоком распространении астмы, которая диагностируется у 5% взрослого населения и более чем у 7% детей, т. е. в Российской Федерации насчитывается около 7 млн больных бронхиальной астмой [5]. Столь высокая распространенность среди детей и лиц трудоспособного возраста определяет высокую социально-экономическую значимость заболевания [6].
Ночные симптомы БА играют важную роль как в оценке степени тяжести заболевания, так и контроле над симптомами болезни. Согласно последним международным рекомендациям, наличие ночных симптомов в клинике БА свидетельствует об отсутствии последнего (считается допустимым наличие двух и менее дневных симптомов в неделю). Появление ночных симптомов может стать самым ранним признаком обострения БА, утяжеления ее течения [3].
Механизмы усиления выраженности проявлений БА в ночное время полностью не раскрыты. Рассматривают несколько причин, среди них — циркадные колебания уровня гормонов (адреналина, кортизола и мелатонина) в крови; нейрогенные факторы (изменение тонуса холинергической нервной системы и повышение тонуса блуждающего нерва); увеличение выработки IgE-антител в предутренние часы. Имеются сообщения, свидетельствующие, что в ночное время происходит активация воспаления в дыхательных путях, являющаяся результатом снижения активности эндогенных противовоспалительных механизмов [11]. Как показали исследования последних лет, появление и усугубление ночных симптомов БА может провоцировать и гастроэзофагеальный рефлюкс.
Внимание, уделяемое патологии пищевода, за последнее время значительно возросло, а гастроэзофагеалъная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) мировым сообществом гастроэнтерологов призна на «проблемой № 1», требующей безотлагательного решения. Это не случайно, поскольку, как свидетельствуют результаты исследований, проведенных в нашей стране и за рубежом, симптомы ГЭРБ при тщательном опросе выявляются почти у 50% взрослого населения и более чем у 10% диагностируются во время эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) [4,14]. Взаимосвязь между ГЭРБ и БА пристально изучается в последние десятилетия, при этом рассматриваются два патогенетических механизма, посредством которых ГЭРБ может влиять на симптомы и течение бронхиальной астмы: рефлекторный (вагусный) и микроаспирационный. Согласно рефлекторной теории, раздражение слизистой оболочки пищевода кислым желудочным содержимым вызывает бронхоспазм, опосредованный через n. vagus, поскольку пищевод и бронхиальное дерево имеют общее эмбриональное происхождение, взаимную согласованность функций и соответственно общий источник иннервации — блуждающий нерв [9,13,15].
Рис. 1. Влияние антисекреторной терапии на выраженность изжоги
Микроаспирационная теория предполагает, как следует из названия, механизм микроаспирации кислого желудочного содержимого в трахеобронхиальное дерево, вызывающий бронхоспазм или кашель [12]. Из сказанного следует, что реализация обоих механизмов бронхообструкции более вероятна в ночное время в положении лежа.
Также отдельно выделяют рефлюкс-ассоциированную бронхиальную астму, причиной которой изначально является гастроэзофагеальный рефлюкс [5]. В этом случае, успешное лечение ГЭРБ (медикаментозное или хирургическое) приводит к купированию респираторных симптомов. Даже не являясь причиной развития БА, ГЭРБ к значительной степени может приводить к более тяжелому течению астмы, нередко отмечается корреляция между тяжестью течения БА и выраженностью гастроэзофагеального рефлюкса 11, 2, 8, 10, 161.
Рис. 2. Динамика дневных и ночных симптомов БА, потребления бронхолитиков в сутки на фоне антисекреторной терапии
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния антисекреторной терапии ГЭРБ на течение бронхиальной астмы с ночными симптомами.
Обследованы 162 пациента, страдавших бронхиальной астмой. В их числе было 59 (36,4%) мужчин и 103 (63,6%) женщины в возрасте от 32 до 92 лет (средний 68,1±10,2 года). Клинико-инструментальное, включая ЭГДС, исследование позволило выделить группу из 86 (53,1%) больных, у которых была диагностирована ГЭРБ. У 41 (47,7%) из них имели место ночные симптомы астмы (приступы затрудненного дыхания, заложенность в груди, кашель). В данной подгруппе наблюдались пациенты лишь со среднетяжелой и тяжелой формами БА, получавшие противовоспалительную терапию ингаляционными кортикостероидами в средних и высоких дозах: 400-800 мкг в сутки — 18 (64,3%) больных и более 800 мкг — 10 (35,7%). Следует отметить, что у пациентов с изолированно протекающей БА без сопутствующей ГЭРБ ночные симптомы астмы наблюдались достоверно реже — лишь у 23 человек, или 30,7%.
28 больным с ночными симптомами БА и ГЭРБ (11 пациентов с эзофагитом стадии А по Лос-Анджелесской классификации, 12 — стадии В и 5 — стадии С) проведена антисекреторная терапия ингибитором протонной помпы Ультопом (омепразол, выпускаемый компанией «КРКА», Словения) в дозе 40 мг в сутки в течение 28 дней. При этом базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы не менялась, трое пациентов продолжали прием системных кортико-стероидов в средней дозе 4 мг в сутки (по метилпреднизолону). Влияние лечения на симптомы как ГЭРБ, так и БА оценивалось на 7, 14, 21 и 28-й дни. У оставшихся 13 человек антисекреторная терапия не проводилась, допускался лишь симптоматический прием антацидов по требованию.
Выраженность основного симптома ГЭРБ (изжоги) определялась по пятибалльной шкале Лайкерта [7]. Согласно ей, преобладали лица (18 человек, или 64,3%) с умеренно выраженным симптомом (2-я степень). С легкой (1-я степень) и тяжелой (3-я степень) изжогой наблюдалось равное количество больных — по 5 (17,85%) соответственно.
Ответ на терапию Ультопом считали положительным при снижении интенсивности ведущих симптомов ГЭРБ по шкале Лайкерта на 2 градации и сохранении симптомов лишь легкой степени выраженности. К 7-му дню наблюдения на лечение ответили 19 (67,8%) человек, а к 14, 21 и 28-му дню — соответственно 22 (78,5%), 25 (89,3%) и 26 (92,9%). Таким образом, 4-недельная антисекреторная терапия привела к купированию клинических проявлений ГЭРБ (в первую очередь изжоги) более чем у 90% больных (рис.1).
О влиянии антисекреторной терапии на течение БА судили по динамике дневных и ночных симптомов астмы, потреблению бронхорасширяющих препаратов в течение суток, изменению объективных показателей (значений ОФВ1 и ЖЕЛ). После 4 нед лечения количество дневных приступов затрудненного дыхания уменьшилось с 3,22±1,29 до 2,33±0,42, ночных — с 0,80±0,17 до 0,42±0,15, а потребление бронходилататоров в среднем в сутки — с 6,83±2,39 до 5,31±2,35.
Таким образом, наиболее выраженный эффект был получен в отношении ночных приступов затрудненного дыхания — уменьшение их количества на 51,9%, меньшее влияние терапия оказала на количество дневных приступов — снижение последних на 24,1%, потребление бронходилататоров сократилось на 20,7%. Отметим, что в ходе терапии ГЭРБ ночные симптомы полностью купировались у 9 пациентов, или в 32,1% случаев (рис.2). При этом изменение показателей было статистически значимым (р
источник
Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему: Бронхиальная астма, ассоциированная с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
ГЛАВА 1. Обзор литературы.9 стр.
1.1 Бронхиальная астма. Распространенность, этиология, патогенез. 9 стр.
1.2. Бронхиальная астма и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.11 стр.
1.3 .Современные представления об этиопатогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.14 стр.
1.4. Механизм действия ингибиторов протонной помпы.24 стр.
1.4.1. Омепразол. Химическая структура. Фармакодинамика. Фармакокинетика.26 стр.
1.4.2. Рабепразол. Химическая структура. Фармакодинамика. Фармакокинетика.29 стр.
1.4.3. Эзомепразол. Химическая структура. Фармакодинамика. Фармакокинетика.31 стр.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.35 стр.
2.1 Общая характеристика пациентов.35 стр.
2.2 Используемые методы исследования.38 стр.
2.2.1 Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС).39 стр.
2.2.2 Суточное мониторирование рН в желудке и пищеводе.40 стр.
2.2.3 Спирографическое исследование.43 стр.
2.3 Клиническая характеристика обследованных пациентов. .44 стр.
ГЛАВА 3. Клинико-функциональные и эндоскопические особенности больных БА, ассоциированных с ГЭРБ.50 стр.
ГЛАВА 4. Сравнительная характеристика эффективности применения омепразола и рабепразола при лечении БА, ассоциированной с ГЭРБ.54 стр.
4.1 Дизайн исследования.54 стр.
4.2 Анализ полученных результатов.58 стр.
Введение диссертации по теме «Внутренние болезни», Агапова, Наталья Робертовна, автореферат
Изучение проблемы БА, имеет богатую историю» однако, несмотря на большое количество работ, посвященных этиологии, патогенезу и лечению многие вопросы остаются неясными« При этом в последнее время, наблюдается рост заболеваемости БА (А.Г. Чучалин 2000, Е.И, Чазов., 2000., В.И. Покровский» 1999, FLS Zeiger 2000., G. Jonasson 2000.,). Наряду с этим возрастает удельный вес больных с БА, которые страдают ‘заболеваниями внелегочной сферы (A.B. Ломоносов 1998), Большею распространенность в последнее время получило сочетание БА и патологии органов пищеварения (Бирг H.A., 1985, 1991, Краснова ЛВ. 1992, Гембицкий Е.ВЛ996, 1997, Busse W.W. 1993). Особый интерес представляет ассоциация Б А с гапро^зифагеальной ре ф люкс ной болезнью (ГЭРБ). ГЭРБ — хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное ретроградным поступлением желудочного содержимого в пищевод — гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР). При этом частота ГЭРБ у больных с БА колеблется от 30 до 89% — в среднем 50%. Исследования, проведенные Г.В. Дибижевой 1998, A.A. Звягиным 1998, C.J. Allan 1994 указывают на ГЭРБ как на одну из причин повышения уровня гиперреактивности бронхиального дерева, и, как следствие, манифестации БА. Все возрастающая актуальность проблемы БА и ГЭРБ во всём мире обусловлена ростом числа больных с этой сочетанной патологией и требует разработки современных комплексных методов лечения.
До сих пор не решены некоторые вопросы диагностики ГЭРБ, в ряде случаев недостаточно высока эффективность её лечения. В доступной нам литературе имеются лишь немногочисленные работы, посвященные взаимосвязи и взаимоотягощению этих двух серьезных заболеваний — БА и ГЭРБ, а сведения, приведенные в них противоречивы. Отсутствуют исследования, касающиеся коррекции лечения больных бронхиальной астмы на фоне ГЭРБ. Все это обусловливает необходимость более детального изучения влияния гастрэзофагеального рефлюкса на течение БА, а уточнение различных звеньев патогенеза и выбор оптимальной комплексной терапии позволит осуществлять более дифференцированный подход к терапии ГЭРБ у больных с БА, су щественно улучшить качество жизни пациентов, а также сократить сроки лечения.
ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ явилось уточнение функциональных нарушений гастроэзофагеальной зоны у больных бронхиальной астмой, разработка дифференцированных, комплексных схем их коррекции с помощью современных антисекреторных препаратов.
1. Изучить частоту, характер и клинико- эндоскопические особенности ГЭРБ у больных с БА.
2. Исследовать особенности внутрипищеводного и интрагастрально-го рН у больных БА в сочетании с ГЭРБ.
3. Оценить эффективность действия антисекреторных препаратов на течение бронхиальной астмы, ассоциированной с ГЭРБ.
4. Разработать комплексные эффективные схемы курсовой и поддерживающей терапии БА, ассоциированной с ГЭРБ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Впервые будет проведено комплексное динамическое обследование больных БА, включающее клинико-эндоскопическое и рН-метрическое исследование функции и структуры верхних отделов ЖКТ.
Впервые будет изучено влияние гастроэзофагеального рефлкжса на течение БА. Впервые будет проведено комплексное лечение с использованием современных ингибиторов протонной помпы. На основании проделанной работы будут впервые разработаны комплексные схемы лечения пациентов Б А, ассоциированной с ГЭРБ.
Наши исследования показали, что современные антисекреторные препараты относящиеся к ингибиторам протонной помпы (ИПП) омепразол и рабепразол вызывают выраженную и продолжительную клинико-эндоскопическую ремиссию ГЭРБ у больных с БА, при хорошем клинико-функциональном эффекте анализируемой комбинированной терапии на состояние респираторной системы. Наиболее предпочтительнее применение Рабепразола (париет) с учетом его селективного действия на желудочную секрецию и связанным с этим минимумом побочных эффектов. Применение современных ИПП способствует не только быстрому купированию клинических признаков данной тяжелой сочетанной патологии, но и дает стойкий противорецидивный эффект.
Материалы диссертации доложены на 7-ой Российской гастроэнтерологической неделе в Москве 2001г., и на XXIV Юбилейной итоговой научной конференция молодых ученых, посвященной 80- летию МГМСУ, 2002. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работы, из них 3 в центральной печати.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1.Всем больным БА необходимо проводить комплексное обследование, включающее исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта для выявления ГЭРБ и определения дальнейшей тактики ведения больного.
2.Терапия современными ингибиторами протонной помпы омепразол, эзомепразол и рабепразол, применяемые для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни показали сопоставимо высокие результаты относительно скорости купирования бронхообструктивного синдрома у больных с сочетанной патологией БА и ГЭРБ.
3.Наиболее предпочтительнее применение рабепразола (париет) с учетом его селективного действия на желудочную секрецию и связанным с этим минимумом побочных эффектов.
источник
Бронхиальная астма, ассоциированная с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью Агапова Наталья Робертовна
Данный автореферат диссертации должен поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении
480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников
240 руб. | 75 грн. | 3,75 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Автореферат — 240 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья
Агапова Наталья Робертовна. Бронхиальная астма, ассоциированная с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.00.05 / Агапова Наталья Робертовна; [Место защиты: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»].- Москва, 2004.- 86 с.: ил.
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9 стр.
1.1 Бронхиальная астма. Распространенность, этиология, патогенез 9 стр.
1.2. Бронхиальная астма и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 11 стр.
1.3 .Современные представления об этиопатогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 14 стр.
1.4. Механизм действия ингибиторов протонной помпы 24 стр.
1.4.1. Омепразол. Химическая структура. Фармакодинамика. Фармакокинетика 26 стр.
1.4.2. Рабепразол. Химическая структура. Фармакодинамика. Фармакокинетика 29 стр.
1.4.3. Эзомепразол. Химическая структура. Фармакодинамика. Фармакокинетика 31 стр.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 35 стр.
2.1 Общая характеристика пациентов 35 стр.
2.2 Используемые методы исследования 38 стр.
2.2.1 Эзофагогастродуоденоскопия(ЭГДС) 39 стр.
2.2.2 Суточное мониторирование рН в желудке и пищеводе 40 стр.
2.2.3 Спирографическое исследование 43 стр.
2.3 Клиническая характеристика обследованных пациентов.. 44 стр.
ГЛАВА 3. Клинико-функциональные и эндоскопические особенности больных БА, ассоциированных с ГЭРБ 50 стр.
ГЛАВА 4. Сравнительная характеристика эффективности применения омепразола и рабепразола при лечении БА, ассоциированной с ГЭРБ 54 стр.
4.1 Дизайн исследования 54 стр.
4.2 Анализ полученных результатов 58 стр.
ГЛАВА 5. Обсуждение 80 стр.
Практические рекомендации 93 стр.
Изучение проблемы БА, имеет богатую историю» однако, несмотря на большое количество работ, посвященных этиологии, патогенезу и лечению многие вопросы остаются неясными* При этом в последнее время. наблюдается рост заболеваемости БА (А.Г. Чучалин 2000, Е.И. Чазов., 2000., В.И. Покровский, 1999, R.S Zeiger 2000., G. Jorasson 2000.,). Наряду с этим возрастает удельный вес больных с БА, которые страдают заболеваниями внелегочной сферы (А.В. Ломоносов 1998), Большую распространенность в последнее время получило сочетание ЬА и патологии органов пищеварения (Бирг Н.А., 1985, 1991, Краснова ЛлЗ. 1992, Гембицкий Е.ВЛ996, 1997, Busse W.W. 1993). Особый интерес представляет ассоциация Б А с гасіро/зофт-еальной рефлкжсной болезнью (ГЭРБ). ГЭРБ — хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное ретроградным поступлением желудочного содержимого в пищевод — гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР). При этом частота ГЭРБ у больных с Б А колеблется от 30 до 89% — в среднем 50%. Исследования, проведенные Г.В. Дибижевой 1998, А.А. Звягиным 1998, C.J. Allan 1994 указывают на ГЭРБ как на одну из причин повышения уровня гиперреактивности бронхиального дерева, и, как следствие, манифестации БА. Все возрастающая актуальность проблемы БА и ГЭРБ во всём мире обусловлена ростом числа больных с этой сочетанной патологией и требует разработки современных комплексных методов лечения.
До сих пор не решены некоторые вопросы диагностики ГЭРБ, в ряде случаев недостаточно высока эффективность её лечения. В доступной нам литературе имеются лишь немногочисленные работы, посвященные взаимосвязи и взаимоотягощению этих двух серьезных заболеваний — БА и ГЭРБ, а сведения, приведенные в них противоречивы. Отсутствуют
исследования, касающиеся коррекции лечения больных бронхиальной астмы на фоне ГЭРБ. Все это обусловливает необходимость более детального изучения влияния гастрэзофагеального рефлюкса на течение БА, а уточнение различных звеньев патогенеза и выбор оптимальной комплексной терапии позволит осуществлять более дифференцированный подход к терапии ГЭРБ у больных с БА» существенно улучшить качество жизни пациентов, а также сократить сроки лечения.
ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ явилось уточнение функциональных нарушений гастроэзофагеаяьной зоны у больных бронхиальной астмой» разработка дифференцированных, комплексных схем их коррекции с помощью современных антисекреторных препаратов.
Изучить частоту, характер и клиннко- эндоскопические особенности ГЭРБ у больных с БА.
Исследовать особенности внутрипищеводного и интрагастрально-го рН у больных БА в сочетании с ГЭРБ.
Оценить эффективность действия антисекреторных препаратов на течение бронхиальной астмы, ассоциированной с ГЭРБ.
Разработать комплексные эффективные схемы курсовой и поддерживающей терапии БА, ассоциированной с ГЭРБ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Впервые будет проведено комплексное динамическое обследование больных БА, включающее клинико-эндоскопическое и рН-метрическое исследование функции и структуры верхних отделов ЖКТ.
Впервые будет изучено влияние гастршзофагеального рефлгокса на течение БА. Впервые будет проведено комплексное лечение с использованием современных инпібиторов протонной помпы. На основании проделанной работы будут впервые разработаны комплексные тсхемы лечения пациентов Б А, ассоциированной с ГЭРБ.
Наши исследования показали, что современные антисекреторные препараты относящиеся к ингибиторам протонной помпы (ИПП) омепразол и рабепразол вызывают выраженную и продолжительную клішико-зндоскопическую ремиссию ГЭРБ у больных с БА, при хорошем клинико-функциональном эффекте анализируемой комбинированной терапии на состояние респираторной системы. Наиболее предпочтительнее применение Рабегтраікша (париет) с учетом его селективного действия на желудочную секрецию и связанным с этим минимумом побочных эффектов. Применение современных |щгт способствует не только быстрому купированию клинических признаков данной тяжелой сочетанной патологии, но и дает стойкий противорецидивный эффект.
Материалы диссертации доложены на 7-ой Российской гастроэнтерологической неделе в Москве 2001г., и на XXIV Юбилейной итоговой научной конференция молодых ученых, посвященной 80- летию МГМСУ, 2002. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работы, из них 3 в центральной печати.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
І.Всем больным БА необходимо проводить комплексное обследование, включающее исследование верхних отделов
желудочно-кишечного тракта для выявления ГЭРБ и определения дальнейшей тактики ведения больного.
2.Терапия современными ингибиторами протонной помпы омепразол, эзомепразол и рабепразол, применяемые для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни показали сопоставимо высокие результаты относительно скорости купирования бронхообструктивного синдрома у больных с сочетанной патологией БА и ГЭРБ.
3.Наиболее предпочтительнее применение рабепразола (париет) с учетом его селективного действия на желудочную секрецию и связанным с этим минимумом побочных эффектов.
В условиях дыхательной недостаточности и гипоксии, а также вследствие медикаментозной нагрузки у больных БА происходят изменения функционирования органов и систем вне легочной сферы с возникновением в начале приспособительных, а в дальнейшем, при хроннзации процесса, и патологических реащий, все зависит от степени выраженности патологии [11,12,1332,37]. Большие трудности в диагностике и лечении БА возникают в связи с частым сочетанием ее с другими заболеваниями органов и систем [11,12,14,15,163], До настоящего времени данная сочетанная патология остается малоизученной и привлекает внимание большинства исследователей.
В последние годы большого внимания заслуживает сочетание бронхиальной астмы с заболеваниями других органов и систем [17,18,19]. Особое место в структуре сочетанной патологии отдается гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) как наиболее характерный симптом ГЭРБ рассматривается рядом авторов в качестве триггера приступов БА [19,20,21]. Патогенез развития бронхообструкции на фоне ГЭРБ учитывает два различных механизма: через активацию желудочным содержимым пищеводно-легочного рефлекса, индуцирующего вагальные пути бронхообструкции [22] и, непосредственно через аспирацию желудочного содержимого в легкие, приводящую к развитию экссудативного воспаления слизистой оболочки бронхов [17,18,19,20,21,22]. С другой стороны БА формирует порочный круг, способствуя развитию и поддержанию гастро-эзофагеального рефлюкса из-за возрастания градиента давления между грудной клеткой и брюшной полостью [17,18]. В связи с ухудшением экологической ситуации частота сочетанных поражений возрастает, так как обе эти системы подвержены прямому отрицательному параллельному влиянию факторов внешней среды. Большой интерес представляет вопрос о сходных моментах фило-и онтогенеза бронхиальной и пищеварительной системы. В первые 2-3 недели жизни зародыша человека формируется глоточная кишка, дающая начало органам дыхания и пищеварения. Таким образом, пищевод и бронхиальное дерево имеют единое эмбрионологическое происхождение. Важно подчеркнуть, что на 4-й неделе глоточная кишка разделяется глоточной перегородкой на две трубки: переднюю дыхательную и заднюю пищеводную, на 3 месяце идет формирование пищевода как полого органа, следовательно, нарушение эмбриогенеза на этой стадии обусловливает врожденные пороки развития данных систем [23]. При этом могут возникать ситуации взаимного влияния патологических процессов в органах дыхания и ЖКТ.
Связь между гастроэзофагальным рефлюксом и респираторным заболеванием признается с 1848 года, когда Simpson описал больного, умершего от аспирационной пневмонии. Возможность попадания желудочного содержимого в легкие больного вследствие нарушения эзофагальной функции не вызывает сомнения. [24]. Приступ удушья, связанный с аспирацией желудочного содержимого впервые описал Olser в 1892 году. Исследования Mendelson(1946) Friedlend (1966) положили начало дальнейшему изучению проблемы, при этом был введён термин «рефлюкс- индуцируемая» астма. Mansfield end Stein выявили снижение проходимости дыхательных путей на фоне изжоги (одно из проявлений ГЭР), что позже было подтверждено экспериментально. [17,18]. Исследования, проведенные Г.В. Дибижевой и соавт [10], А.А.Звягиным и соавт [11], а также C.J. Allan и соавт [12] убедительно доказали значимость ГЭР как одной из причин повышения уровня гиперреактивности бронхиального дерева, и, как следствие, манифестации проявлений БА. У больных БА по сравнению со здоровыми людьми отмечено повышенное число случаев желудочно-пищеводного рефлюкса. При этом частота гастроэзофагального рефлюкса колеблется от 30 до 89%, в среднем 50% [22]. Также установлено отчетливое влияние гастроэзофагального рефлюкса на хронизацию воспалительного процесса в бронхолегочной системе.[23,24,25]. С современных позиций, нарушение тонуса сфинктеров, гастроэзофагальный рефлюкс и связанный с этим эзофагит, выступают как патогенетические факторы нарушения бронхиальной проходимости [23].
Интересное исследование провел G. See в 1947 году [27].Он описал семью в четырех поколениях, у которой был выявлен ГЭР в сочетании с хроническими бронхолегочными заболеваниями. Автор подводит нас к мысли о том, что эту проблему можно рассматривать и с генетических позиций. В 1968 году В.Н. Chaiken [28]описал 4 семьи, в которых имелось сочетание ГЭР и диафрагмальной грыжи, причем к врачу эти пациенты обращались по поводу респираторных жалоб, а ГЭРБ протекала бессимптомно. Таким образом, роль ГЭР в появлении симптомов бронхолегочных заболеваний и их прогрессировании не вызывает сомнений [29,30,31]. Установлена зависимость основных респираторных симптомов БА от ГЭР: выраженность одышки, и кашля значительно выше, чем при отсутствии рефлюкса [32]. Определено, что морфофункциональные изменения слизистой оболочки эзофагогастральной области при бронхиальной астме в 22,22% случаев развиваются первично, а в 77,8% вторично и зависят от степени тяжести бронхолегочной патологии. Постоянная микроаспирация при рефлюкс-эзофагите провоцирует обострение воспаления в бронхах и вызывает прогрессирование бронхиальной астмы [9]. В этой связи своевременная диагностика ГЭРБ у больных с бронхиальной астмой, понимание процессов, которые ведут к появлению симптомов болезни, является черезвыяайно важными и актуальными моментами как в прблеме бронхиальной астмы так и ГЭРБ. Современные представлення об этнонатогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной батани В настоящее время гастроэзофагеалъная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является наиболее изучаемой нозологией в гастроэнтерологии» что объясняется его широкой распрюстраненностьт в общей популяции. По данным ряда авторов [35,36,37,38,39,411, ГЭРБ охватывает до 50% взрослого насыщения.
Создание нового препарата было вызвано необходимостью преодолеть такие недостатки существующих ИПП как большая индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики и фармакодинамики, зависимость этих показателей от метаболизма в печени при участии цитохрома Р450 с целью обеспечения максимально возможной площади под кривой «концентрация-время» (AUC тах).
Эффективность эзомепразола обусловлена принципиальными отличиями в химической структуре препарата, которые обеспечивают ему уникальный предсказуемый метаболизм, позволяющий преодолеть главный недостаток имеющихся ИПП — значительную вариабельность метаболизма.
Все ИПП, синтезированные до эзомепразола, представляют собой рацемическую смесь двух S- и R-изомеров. Разработка чистого S-изомера омепразола (эзомепразола) показала, что благодаря отличию в фармакокинетике, препарат имеет значительное клиническое преимущество над другими ИПП, заключающееся в том, что он в меньшей степени подвергается гидроксилированию в печени при участии цитохрома Р450 и имеет примерно в 3 раза меньший системный клиренс, чем препараты, содержащие в своей структуре R-изомер. Причем, уменьшен клиренс преимущественно за счет двух метаболитов — 5-гидроксиомепразола и 5-0-десметил-омепразола, метаболизм которых осуществляется за счет изоформы CYP2C19. Следовательно, метаболизм эзомепразола (т.е. S-изомера омепразола) хоть и осуществляется через систему цитохрома Р450, но его интенсивность, а значит и общий системный клиренс значительно меньше, чем у препаратов, содержащих в своей структуре S- и R-изомеры, т.е. — всех других ингибиторов протонной помпы. В связи с такими особенностями фармакокинетики эзомепразола большее количество молекул препарата достигает протонных помп париетальных клеток желудка и переходит в свои активные метаболиты. Этим обеспечиваются более высокие значения площади под кривой «концентрация-время», более высокая биодоступность и стабильный уровень внутрижелудочного рН в течение суток. В рандомизированном перекрестном исследовании на здоровых добровольцах было показано, что площадь под кривой «концентрация-время» при приеме эзомепразола в дозе 20 мг/сут в течение 5 дней была на 70% выше, чем при приеме аналогичной дозы омепразола за тот же период времени. Кроме того, эзомепразол обеспечивал практически в два раза большую стабильность показателей ингибирования внутрижелудочной секреции, чем омепразол.
В настоящее время учитывая наличие на фармацевтическом рынке указанных современных препаратов перед клиницистами под час стоят нелегкие задачи выбора наиболее оптимальной терапии ГЭРБ, ее продолжительности доз. Особо важно подбирать ИЛИ в условиях не только классической ГЭРБ, но ГЭРБ сопровождающейся внепищеводными проявлениями.
Чрезвычайно актуальным представляется проблема подбора рациональной терапии данной сочетанной патологии Б А и ГЭРБ. Учитывая патогенез БА в условиях ГЭРБ, независимо от механизмов развития бронхоспазма, в первую очередь, необходима эффективная коррекция кислотного заброса, как общего патологического агента для пищевода и респираторной системы. При этом необходимо учитывать, что эффективное лечение ГЭРБ требует назначения адекватных доз современных антисескреторных препаратов на достаточно длительный срок. В данном случае, важное значение имеет не только эффективность влияния препаратов на кислотную продукцию, но и возможный спектр нежелательных эффектов, в том числе и на бронхиальные структуры. В настоящее время препаратами выбора, для интенсивной антисекреторной терапии больных БА в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, согласно решению согласительного совещания по оптимизации лечения больных ГЭРБ (Нью-Хавен, 1997), являются блокаторы протонной помпы.
Однако, применение хорошо известных ранее препаратов (омепразол, лансопразол, пантопразол), к сожалению, не всегда приводит к необходимому контролируемому и длительному снижению рН в пищеводе. Исследования показали, что при использовании омепразола (20 мг дважды в сутки) у 19% больных, более 12 часов в сутки сохраняется рН на уровне 4,0 и ниже [2]. Причем, принципиально важно, при назначении антисекреторного средства, чтобы его эффект достигался в кратчайшие время и сохранялся на протяжении суток при однократном приеме лекарства. В настоящее время указанным свойствам наибролее отвечает блокатор протонного насоса рабепразол, антисекреторное действие которого наступает значительно быстрее, чем у традиционной формы омепразола, является более выраженным и длительным [3]. Однако и среди препаратов на основе омепразола появились новые модификации (ЛОСЕК МАПС) с более коротким, чем у обычного омепразола латентным периодом и несколько большим максимальным временем ингибирования кислотообразующей функции желудка [РЖГГК 4 2001]. В доступной литературе отсутствуют сведения о сравнительных результатах длительной терапии данными препаратами больных БА в сочетании с ГЭРБ. Нет данных о наиболее рациональных схемах лечения, учитывыающих особенности указанной сочетанной патолоии.
Таким образом, проблема диагностики и рациональной медикаментозной терапии бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью является актуальной и занимает ведущее место как в пульмонологии так и в гастроэнтерологии.
Бронхиальная астма (БА) представляет в настоящее время одну из серьезных проблем для здоровья, значительно снижая качество жизни больных во всех странах мира. БА поражает людей всех возрастов, может носить тяжелый характер, а в ряде случаев, приводит и к летальному исходу.
Сегодня нельзя не учитывать того факта, что БА часто патогенетически связана с патологией пищеварительной системы. Причем, в условиях ухудшающейся экологической ситуации число таких сочетанных поражений заметно возрастает, тем более, что обе эти системы подвержены прямому отрицательному воздействию факторов внешней среды.
Особое значение в патогенезе БА придается гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). По данным литературы ГЭРБ обнаруживается у 20-40% населения, причем у людей с БА эти цифры достигают 80%. Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), как наиболее характерный симптом ГЭРБ, рассматривается в настоящее время как один из триггеров приступов БА. Патогенез развития бронхообструкции на фоне ГЭРБ учитывает два различных механизма: через активацию желудочным содержимым пищеводно-легочного рефлекса, индуцирующего вагальные пути бронхообструкции и, непосредственно через аспирацию желудочного содержимого в легкие, приводящую к развитию экссудативного воспаления слизистой оболочки бронхов. С другой стороны БА формирует порочный круг, способствуя развитию и поддержанию гастро-эзофагеального рефлюкса из-за возрастания градиента давления между грудной клеткой и брюшной полостью.
В этой связи, чрезвычайно актуальным представляется проблема подбора рациональной терапии данной сочетанной патологии. Учитывая патогенез БА в условиях ГЭРБ, независимо от механизмов развития бронхоспазма, в первую очередь, необходима эффективная коррекция кислотного заброса, как общего патологического агента для пищевода и респираторной системы. При этом необходимо учитывать, что эффективное лечение ГЭРБ требует назначения адекватных доз современных антисекреторных препаратов на достаточно длительный срок. В данном случае, важное значение имеет не только эффективность влияния препаратов на кислотную продукцию, но и возможный спектр нежелательных эффектов, в том числе и на бронхиальные структуры. В настоящее время препаратами выбора, для интенсивной антисекреторной терапии больных БА в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, согласно решению согласительного совещания по оптимизации лечения больных ГЭРБ являются блокаторы протонной помпы.
По своей химической структуре ИПП относятся к классу замещенных пиридин-метил-сульфинил-бензимидазолов, отличающихся между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. ИПП блокируют последний этап синтеза соляной кислоты — работу фермента Н+,К+-АТФазы (протонной помпы) париетальных клеток желудка, обеспечивая активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции вне зависимости от природы стимулирующего фактора. Это выгодно отличает ИПП от других антисекреторных средств (блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов и М-холинорецепторов), которые блокируют лишь один из множества механизмов кислотной секреции. ИПП обеспечивают оптимальный уровень снижения секреции и длительное сохранение достигнутого эффекта (более 18 часов)[4,5,6,14]. На фармацевтическом рынке в настоящее время представлены пять основных препаратов, имеющих ряд отличительных свойств. Первым синтезированным препаратом из группы ИПП является омепразол, все другие ИПП отличаются от него только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, что обеспечивает их большую биодоступность, более раннее начало действия и длительность антисекреторного эффекта. Рабепразол обладает отличиями, позволяющими препарату значительно быстрее переходить в активную форму, чем другие ИПП [5,16,25]. Прием рабепразола в сравнении с другими ИПП приводит к более быстрому (начиная с первой дозы), длительному, стойкому и предсказуемому повышению внутрижелудочного рН, необходимому для адекватного лечения [6]. По результатам длительных исследований при приеме рабепразола в течение одного — пяти лет установлен высокий профиль безопасности препарата. При этом среди других ИПП рабепразол имеет наиболее приемлемое соотношение эффективность/стоимость в терапии ГЭРБ [8].
В этой связи целью нашего исследования явилась сравнительная оценка клинической эффективности применения современных ингибиторов протонной помпы (омепразола «лосек МАПС», эзомепразола (нексиум) и рабепрозола «париет») у больных БА, ассоциированной с ГЭРБ для выбора оптимального препарата с учетом необходимой длительной терапии.
Нами было обследовано 239 пациента с бронхиальной астмой. Из них 122 (51%) мужчин и 117 женщины (49%). Средний возраст больных составил 45 лет (от 29 до 61). При формировании группы пациентов для проведения исследования единственным критерием их включения в эту группу был диагноз бронхиальной астмы. Основным критерием диагноза БА являлась типичная клиническая картина, сопровождающаяся обратимой бронхиальной обструкцией, подтвержденной следующими признаками: увеличением объема форсированного выдоха в одну секунду (ОФВ]) на 15% и более после введения симпатомиметика (сальбутамола) и суточными колебаниями пиковой скорости выдоха (ПСВ) свыше 20%. У обследуемых больных с бронхиальной астмой нами проводились исследования желудочно-кишечного тракта, оценивалось состояния пищевода и желудка на предмет наличия гасроэзофагеальной рефлюксной болезни. У всех больных БА верификация ГЭРБ проводилась рентгенологически, эндоскопически и методом суточного рН мониторирования. Для рН- мониторирования использовался аппарат «Гастроскан-24» фирмы «Исток Система» (Фрязино, Россия). Определялись следующие параметры: а) общее количество рефлюксов; б) рефлюксы продолжительностью более 5 минут; в) общее время снижения рН в пищеводе ниже 4,0; г) наибольшая продолжительность рефлюкса. Зонд вводили трансназально в желудок под рентгеновским контролем так, чтобы дистальный электрод располагался на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Пищеводный рефлюкс считался патологическим, если период времени, в течение которого рН регистрировался на уровне 4,0 и ниже, превышал 4,5% всего времени записи.
Анализ динамики ОФВі также выявил достоверное улучшение бронхиальной проходимости у больных БА, ассоциированной с ГЭРБ, получавших сравниваемые ИПП, составив в первой группе 62,4 ± 3,6 до лечения и 71,4 ± 2,4 после восьмой недели (р 0,05), во второй группе соответственно 62,3 ± 2,6 до лечения и 72,2 ± 2,6 после лечения (р 0,05) и в третьей группе соответственно 63,6 ±3,2 и 81,2 ± 2,7 (р 0,05).
Ежедневная пикфлоуметрия демонстрировала увеличение показателя ПСВ через четыре и восемь недель терапии в трех группах обследованных (табл.2). Так, ПСВ повысилась к концу 8-й недели терапии на 21,8% (р 0,05) в группе с омепразолом, на 13,7% (р 0,05) в группе с эзомепразолом и на 32,4% в группе с рабепразолом р ( 0,05).
Анализ динамики исследованных показателей также демонстрировал начало действия 10 мг рабепразола уже с первых суток приема и более выраженное улучшение исследуемых показателей по сравнению с 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола на протяжении всех восьми недель терапии НЭРБ (табл.2, рис.2). Нами была обнаружена достоверная положительная корреляционная связь (г = + 0,574, р 0,001) между индексами клинической эффективности (КИЭ-1 и КИЭ-П) на фоне восьминедельного курса лечения, подтверждающая существование взаимосвязи между гастроэзофагеальными рефлюксами и бронхообструктивным синдромом у наших пациентов. При этом наиболее статистически значимо легочные симптомы и показатели спирометрии коррелировали с выраженностью изжоги. При анализе зависимости изменений показателей КИЭ II, ОФВі и ПСВ от особенностей изжоги было обнаружено, что наиболее выраженный бронхообструктивный синдром наблюдался у пациентов с преобладанием ночной изжоги, в 32,4% случаев сочетающейся с частыми эпизодами ночным апноэ (рис. 4). Данный феномен, по-видимому, делает актуальным более прицельное изучение роли т.н. «ночных кислотных прорывов» в патогенезе бронхиальной астмы, ассоциированной с ГЭРБ, в том числе — и в направлении поиска эффективных методов медикаментозной коррекции таких нарушений.
Таким образом при сравнительном анализе динамики изменений гастроэзофагеальных и легочных симптомов у больных НЭРБ в сочетании с БА на фоне лечения ингибиторами протонной помпы было отмечено существенное уменьшение изжоги, отрыжки, ретростернальных болей, а также кашля, одышки и снижение суточной потребности в бронходилятаторах короткого действия уже после четвертой недели лечения.
Наши исследования показали, что омепразол, эзомепразол и рабепразол вызывали выраженную и продолжительную клиническую ремиссию НЭРБ при хорошем клинико-функциональном эффекте анализируемой комбинированной терапии на состояние респираторной системы. Применение современных ИПП способствовало не только быстрому купированию клинических признаков данной тяжелой сочетанной патологии, но и давало стойкий противорецидивный эффект. В наших наблюдениях мы не отметили случаев выраженных побочных реакций на указанные лекарственные препараты. При этом необходимо отметить, что у больных, принимавших рабепразол, была выявлена наиболее выраженная положительная динамика проявлений гастроэзофагеального рефлюкса и признаков бронхообструктивного синдрома. При этом положительная динамика со стороны исчезновения респираторных симптомов была наиболее отчетлива. Ежедневный контроль за пациентами уже на первой неделе выявил уменьшение кашля, одышки, а также отрыжки кислым и изжоги, как и других диспепсических расстройств. У пациентов значительно улучшилось качество жизни.
Анализ полученных результатов позволяет заключить, что рабепразол уже в минимальной суточной дозировке (10 мг) оказывал максимально эффективное купирование изжоги, коррекцию других гастроэзофагеальных симптомов, приводил к наибольшему снижению выраженности бронхообструкции у больных НЭРБ в сочетании с БА при ежедневном приеме по сравнению с приемом омепразола эзомепразола. При этом в отличие от омепразола и эзомепразола действие рабепразола начиналось уже с 1-го дня приема. Рабепразол оказывался особенно эффективным у больных с резко выраженной изжогой и ночными кислотными рефлюксами, характеризующимися наиболее выраженными бронхообструктивными изменениями.
источник