Перспективы лечения бронхиальной астмы

Наши знания, понимание и терапевтические возможности при лечении астмы неполные и нуждаются в совершенствовании. В будущем у нас, конечно, будет более глубокое понимание патофизиологических механизмов бронхиальной астмы и появятся лучшие средства лечения. Многое изменится вследствие совершенствования знаний по фундаментальным биологическим наукам.

Пока неизвестно, почему у некоторых людей возникает аллергия на определенные вещества. Хотя мы уже многое знаем о механизмах формирования астмы, включая синтез IgE антител, до сих пор нет полного понимания, почему у одного больного вырабатывается специфический IgE на клещей домашней пыли, а у другого при таком же контакте этого не происходит.

Большое число гипотез, пытающихся объяснить механизмы реакции бронхов на аллерген, на неспецифические раздражители, появление неспецифической гиперреактивности бронхов, не дают окончательного ответа на эти вопросы. Связь гиперреактивности бронхов с воспалением в дыхательных путях открывает новые пути для экспериментов, клинических испытаний и синтеза новых лекарств.

Трудно точно предсказать пути, по которым пойдет изучение астмы, но можно предположить следующие основные направления:

— Биотехнологический синтез факторов, регулирующих выработку IgE, и возможное их использование с целью подавления продукции IgE при аллергии.

— Повышение эффективности и безопасности специфической иммунотерапии путем использования высокоочищенных аллергенов и их модификаций, позволяющих снизить их аллергенность при сохранении иммуногенности.

— Разработка новых лекарственных препаратов, подавляющих воспаление в дыхательных путях и этим обеспечивающих эффективную и безопасную профилактику.

— Разработка улучшенных бронходилататоров, например, метилксантинов.

— Совершенствование методик применении и способов введения существующих препаратов для лечения астмы. Скептики могут поспорить, что медицина не нуждается в новых лекарствах, а требует улучшения методов введения имеющихся лекарств. Однако нет сомнений, что дальнейшие фундаментальные фармакологические и клинические исследования приведут и к открытию загадки астмы, и к повышению эффективности терапии.

Имеющиеся методы лечения помогают большинству больных астмой вести нормальную жизнь. Наша цель — убедиться в том, что все больные получают адекватное лечение. Для этого надо обучать врачей, медсестер, больных и просто всех людей. Надо надеяться, что будущие открытия упростят лечение и ведение больных бронхиальной астмой.

Мы находимся в восхитительной стадии развития науки, когда свершаются важные открытия. В то же время новые вредные воздействия окружающей среды увеличивают количество больных. Для определения заболеваемости и смертности от астмы, а также для определения причин этих явлений необходимы статистические исследования.

И наконец, очень важным является обучение больных основам лечения астмы, хотя раньше эти вопросы были монополией врачей. Такой подход поддерживается обществами «Астма», организованных специалистами по уходу за больными астмой или же самими больными. В этих обществах больных обучают принципам контроля своего состояния. Такие общества способствуют пониманию и осознанию значимости проблемы астмы окружающими, привлекая этим источники финансирования научных исследований. Установление партнерских отношений врачей с больными и их родственниками, обучение их методам и тактике лечения, — еще одна актуальная задача в решении проблемы астмы.

источник

Лечение больных бронхиальной астмой остается одной из наиболее трудных задач в клинике внутренних болезней. Несмотря на значительный прогресс в создании новых противоастматических лекарственных средств, а также в практическом освоении других способов терапии, ведущая роль в успешном лечении принадлежит врачу, который должен обладать профессиональными знаниями и навыками, терпением и обаянием, чтобы поставить точный диагноз, выбрать наиболее рациональное индивидуализированное лечение, убедить больного в необходимости этого лечения и научить его пользоваться лекарственными средствами, т. е. сделать все, чтобы уменьшить страдания и сделать жизнь более полноценной. Там, где организации работы уделяют мало внимания и авторитет врача недостаточен, больные подвержены влиянию слухов, которые то повергают их в уныние и страх перед неблагополуч-ным прогнозом или осложнениями лечения, то заставляют бросаться на поиски чудодейственных способов лечения или новых лекарственных препаратов.

В перспективе врачу придется все чаще принимать участие в решении многих проблем своих пациентов, страдающих астмой: выбор профессии и вступление в брак, рождение и воспитание детей, вакцинация и медикаментозная терапия, нагрузка на производстве и организация отдыха, бытовые условия и взаимоотношения в семье.

Благоприятный микроклимат на работе и дома, полноценный отдых и рациональное питание всегда будут существенными компонентами в процессе лечения астмы. Следует специально отметить важность дозирования физической нагрузки и пользу тренировок. Можно рекомендовать больным прогулки, продолжительную ходьбу, езду на велосипеде, плавание. Упражнения со значительной физической нагрузкой обычно не способствуют нормализации нарушенного дыхания у больных бронхиальной астмой. Обучение владеть дыханием и разнообразные виды дыхательной гимнастики должны использоваться практически у всех больных и возможности их далеко не исчерпаны.

Рациональная психотерапия и аутотренинг имеют больше преимуществ в перспективе, чем применение психотропных медикаментов, которые желательны лишь для больных с серьезными психическими нарушениями или в отдельные периоды, когда другие способы лечения становятся неэффективными.

Иглорефлексотерапия может занять прочное место в комплексном лечении бронхиальной астмы.

Возможности специфической гипосенсибилизации при аллергической астме определены довольно точно, и этот метод лечения далее не развивается. Зато все более успешно решается задача предотвращения контакта с аллергенами. Так, больным пыльцевой астмой реальную помощь может оказать регулярный контроль за концентрацией пыльцы различных растений в воздухе: обострение астмы в период цветения можно легко купировать помещением больных в безаллергенную палату.

Определенные перспективы связаны с дальнейшей разработкой иммуносорбции. Методы экстракорпоральной де-токсикации — гемосорбция, плазмосорбция, плазмаферез и другие — нашли широкое применение в лечении целого ряда заболеваний, в том числе и аллергических. Новым перспективным направлением следует признать возможность специфической иммуносорбции. Аллергены с помощью химической реакции соединяются с сорбентом и элюируют специфические антитела в процессе перфузии (кровь, плазма). На поверхности сорбента моделируется реакция аллергена и специфического антитела, что обеспечивает достижение ремиссии при бронхиальной астме. Перспективны дальнейшее совершенствование специфической иммуносорбции и создание универсальных сорбентов — иммуносорбентов. Так, например, могут быть использованы моноклональные антитела к иммуноглобулину Е.

Из медикаментозных средств более всего привлекает внимание и кажется перспективной группа препаратов, препятствующих дегрануляции тучных клеток и освобождению медиаторов астмы. Первые препараты этой группы — динатриевый хромогликат (интал) и кетотифен (задитен) — уже широко применяются. Главным их достоинством является возможность использования для длительной профилактики приступов астмы с минимальным риском нежелательных реакций организма. Можно ожидать появления новых лекарственных средств этого типа, еще более совершенных.

Бронхоспазмолитики останутся незаменимыми средствами для купирования астматических приступов.

В настоящее время врачи ожидают появления принципиально нового бронхоспазмолитического препарата из группы простагландинов, но технические трудности по его получению пока еще не преодолены. Снова, более подробно изучаются теофиллин, симпатомиметики и ат-ропиноподобные препараты с целью уточнения особенностей действия и возможности их комбинирования. Созданы и изучаются препараты, содержащие все три брон-хоспазмолитика в оптимальном соотношении. Создается впечатление, что симпатомиметики будут чаще использоваться в ингаляционной и парентеральной формах, препараты теофиллина — внутрь, а холинолитики — только ингаляционно.

Существующие в настоящее время глюкокортикоидные препараты в таблетированной и парентеральной формах позволяют в достаточной степени индивидуализировать лечение и, похоже, не нуждаются в дальнейшем усовершенствовании.

Большие надежды связывают с новым поколением глюкокортикоидных препаратов, которые вводятся ингаляционно. В этом классе препаратов особый интерес представляют производные флунизолида (пульмикорт, бронелид). Они не вызывают грибкового поражения слизистых оболочек, имеют высокий противовоспалительный местный потенциал и в то же время не оказывают системных влияний. Пульмикорт оказался эффективным даже у больных стероидозависимой астмой.

Глюкокортикоидная терапия в будущем предполагает более тщательную коррекцию углеводного, белкого, ли-пидного, электролитного обмена. Особенно важна профилактика стероидного остеопороза и определенные надежды в этом плане связывают с внедрением препаратов кальцитонина.

В последнее время стала активно изучаться противо-астматическая активность антагонистов кальция. Хорошие клинические результаты получены при использовании ни-федипина (коринфар, адалат). Действие верапамила (изоптин) значительно слабее. Антагонисты кальция могут стать препаратом выбора при сочетании бронхиальной астмы с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, но для окончательного суждения необходимо более подробное клиническое и экспериментальное их изучение.

источник

В настоящее время некоторым тяжелым заболеваниям — СПИДу, туберкулезу, гриппу всех штаммов, сердечно-сосудистым, онкологическим заболеваниям и т.п., уделяется очень много внимания. Однако необходимо отметить, что не всегда количество упоминаний о заболевании в масс-медиа точно характеризует его социальную значимость, а тем более, значимость для пациентов. Огромное количество людей страдают заболеваниями, которые приводят к тяжелым последствиям по причине того, что не вовремя оказана медицинская помощь или медицина, со своей многотысячной армией лекарственных средств, оказалась просто бессильной.

Одно из них — БА, которая существенно ухудшает качество жизни пациентов, приводит людей к гормонозависимости, ежедневным мучениям и буквально постоянной борьбе за жизнь. Множество таких пациентов живут только надеждой на то, что рано или поздно будет изобретено нужное лекарство и способ его применения, что позволит если не вылечить заболевание, то надолго избавить пациента от мучительных симптомов. Именно поэтому новые методы лечения вызывают огромный интерес как пациентов, так и специалистов здравоохранения.

Когда происходит прорыв в терапии такого тяжелого заболевания, это не может не радовать. Вдвойне приятно, когда впервые в мире новейшие методики применяют, причем крайне успешно, отечественные специалисты. Григорий Урсол рассказал корреспонденту «Еженедельника АПТЕКА» о прошедшей конференции, а также представленном в ее рамках новом методе лечения БА и перспективах его внедрения:

— Организатором мероприятия выступила Европейская ассоциация торакальных хирургов. На конференции присутствовали 610 делегатов из 26 стран мира, и мне, представителю Украины, была оказана честь выступить с докладом в первый день конференции.

К слову, отечественные специалисты объединились во Всеукраинскую ассоциацию торакальных хирургов, и намерены присоединиться к европейской, что даст широчайшие возможности для наших врачей. Во-первых, это участие в европейских конгрессах, конференциях на льготных условиях, во-вторых, — возможность бесплатно публиковать свои статьи в европейских профессиональных журналах и бесплатно получать эти издания, и в-третьих, — участие в работе специализированных школ и курсов с получением по их окончании сертификатов, дающих право на практику в других странах мира.

Мы стремимся, чтобы нашим врачам были доступны обучение, новейшая информация, а главное — общение с коллегами из других стран на различных семинарах и конференциях. Ведь когда знаешь о том, какими проблемами занимается тот или иной врач, выступавший на конференции, какие результаты он получил, ты можешь определить для себя, как применить эти методики в своей практике. Да и личное знакомство играет не последнюю роль: в любой момент можно обратиться за советом или консультацией, более того — по электронному адресу можно отправить снимки больного, историю болезни и получить грамотный совет специалиста высочайшего уровня, к которому попасть на прием зачастую практически нереально.

Создание Всеукраинской ассоциации торакальных хирургов, президентом которой является известный во всем мире торакальный хирург, профессор Анатолий Макаров, — это первое знаменательное событие, которое мне хотелось бы отметить. Второе — это признание, которое получил наш доклад: в конце конгресса подводился итог, отмечались наиболее интересные и перспективные доклады, и относительно нашей работы было сказано, что мы это сделали впервые в мире. Это очень высокое признание, а главное — данное достижение навсегда останется за Украиной.

Многие участники конференции проявили чрезвычайный интерес к Украине, и для того, чтобы поддержать этот интерес и расширить возможности по коммуникациям с коллегами из разных стран мира, мы решили провести в Кировограде в октябре 2010 г. международную научную конференцию «Современные проблемы торакальной хирургии».

Когда меня спрашивают, почему именно в Кировограде, я отвечаю, что это прекрасный город, я его люблю и горжусь им. К тому же конференция будет приурочена к юбилею развития торакальной хирургии как направления медицины в Украине. Так, в этом году исполняется 35 лет создания кафедры торакальной хирургии и пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, 50 лет создания кафедры торакоабдоминальной хирургии Харьковской медицинской академии последипломного образования, 50 лет, как торакальная хирургия вошла в медицинскую практику в Кировоградской области.

— Григорий Николаевич, думаю, интерес читателей к Вашему докладу уже накалился, давайте поговорим о новейшем методе лечения больных БА. Ведь не секрет, что число пациентов с этой тяжелой патологией увеличивается из года в год, в том числе с постоянным ростом заболеваемости различными аллергозами.

— По жизненным показаниям нами были успешно пролечены пациенты с крайне тяжелой БА — когда человек практически не расстается с ингалятором, он полностью зависит от приема огромного количества гормонов, по несколько раз в году проходит лечение в стационаре, а когда находится дома, скорую помощь приходится вызывать до 5–6 раз в день. По сути применение нового метода для таких больных стало единственным шансом на спасение и повышения качества жизни.

Методика лечения родилась из другого новшества, которое мы применяем уже в течении 10 лет. Мы используем препарат ботулотоксина для лечения ахалазии пищевода — то есть его сужения, спазма, который не позволяет пище проходить в желудок. С помощью эндоскопа мы производим в месте этого сужения инъекцию препарата, который блокирует, парализует нервные окончания, вызывающие этот спазм, и пища свободно поступает в желудок. По такому же принципу было решено лечить и астму у пациентов, состояние которых являлось угрожающим жизни. Ведь по сути астматический приступ — это тот же спазм, только бронхов, не позволяющий воздуху проходить в дыхательные пути. Устранить спазм на продолжительный период времени можно правильным введением препарата ботулотоксина.

Такое предположение подтвердилось: через эндоскоп мы произвели инъекцию в трахею и бронхи, и человек получил возможность свободно дышать. В данном случае применение нового метода позволило существенно улучшить качество жизни пациентов, а может быть, даже спасти ее — ведь бронхиальный статус, который плохо поддается купированию, является угрожающим жизни состоянием.

— Этот укол делается один раз — и на всю жизнь?

— Нет, к сожалению, действие его длится до 6 мес. Но согласитесь, 6 мес спокойной жизни без скорой помощи, а главное — без дорогостоящих лекарств, стоят того.

Конечно, препараты ботулотоксина довольно дороги, но на сегодня это намного дешевле тех лекарств, без которых такие больные не могут обходиться ни дня. Перспектива внедрения такого метода является весьма многообещающей, в том числе из фармакоэкономических соображений.

Однако не только в стоимости дело. Ведь больной получает не просто укол — он получае­т совершенно новое качество жизни. Спокойный сон, возможность преодолевать расстояния без приступов удушья, нормальное общение, ежеминутное наслаждение обычными человеческими радостями.

Безусловно, до широкого внедрения этого метода еще необходимо провести соответствующие клинические исследования, а также обучить данному методу специалистов, однако для пациентов с тяжелыми формами БА такая новость очень важна, тем более что специалисты, предложившие методику, находятся в нашей стране и работают во благо отечественных пациентов.

Задавать вопросы касательно доклада Г. Урсола можно, написав письмо на адрес редакции.

источник

Бронхиальная астма, лечение и профилактика которой предполагают только серьезный и комплексный подход, по данным ВОЗ, диагностируется у 4-10 % населения Земли. Данное заболевание органов дыхания является хроническим, характеризуется периодическими приступами. Основными признаками астматического приступа являются сильный кашель, одышка, затрудненное дыхание. Причины развития бронхиальной астмы складываются из внешних и внутренних провоцирующих факторов.

К внешним причинам развития бронхиальной астмы относятся:

• домашняя пыль;
• цветочная пыльца;
• шерсть животных;
• табачный дым;
• бытовая химия, косметика и средства по уходу за собой;
• заболевания дыхательной системы;
• профессиональная деятельность (подвержены астме работники химических производств, мастера по работе со строительными материалами, парикмахеры и другие работники салонов красоты, офисные и складские работники);
• некоторые лекарственные препараты;
• частые стрессы, длительное переутомление;
• неправильное питание;
• неблагоприятная экологическая обстановка.

Чаще всего развитию приступов способствует непосредственный контакт больного с аллергеном. Обострения часто случаются в теплое время года, особенно в ветреную погоду.

Вследствие внутренних причин также развивается бронхиальная астма. Профилактика и лечение, кстати, должны проводить с учетом факторов, спровоцировавших болезнь. К внутренним причинам заболевания относят в первую очередь наследственную предрасположенность (в таком случае ставится диагноз «атопическая бронхиальная астма»). Также к внутренним причинам можно отнести сопутствующие заболевания дыхательной системы.

Различают несколько видов такого заболевания, как бронхиальная астма. Для лечения и профилактики бронхиальной астмы применяются различные медикаменты и методы терапии (в зависимости от типа и тяжести болезни).

Так, по этиологии можно выделить:

• эндогенную астму, приступы которой спровоцированы внутренними факторами (физическими упражнениями, сопутствующими инфекциями);
• экзогенную форму болезни, когда обострения вызываются аллергенами (цветочной пыльцой, пылевыми клещами, шерстью животных, табачным дымом и так далее);
• бронхиальную астму смешанного типа, при которой приступы могут быть вызваны воздействием как внутренних, так и внешних факторов.

По тяжести течения различают такие формы заболевания:

• интермиттирующая астма, относительно легкие и короткие приступы которой возникают не чаще раза в неделю;
• легкая персистирующая астма характеризуется обострениями не реже раза в неделю, но не чаще раза в день;
• персистирующая астма средней тяжести дает о себе знать приступами ежедневно;
• персистирующая астма в тяжелом течении является самой сложной формой болезни и характеризуется очень частыми осложнениями, ограничением физической активности и бессонницей.

Непосредственно астматические приступы сопровождаются такими признаками:

• сухой кашель (при улучшении состояния выделяет мокрота с плотными белыми включениями);
• учащение дыхания и сердцебиения;
• удушье, сильная одышка;
• грудная клетка раздувается при глубоких вдохах;
• вены на шее становятся одутловатыми;
• затруднение дыхания, которое может появляться как постепенно, так и резко;
• сильное потоотделение, холодный пот;
• слабость, сонливость;
• предобморочное состояние;
• синюшность кожи лица;
• температура тела поднимается до 37-37,5 градусов;
• чувство сдавливания в груди;
• беспокойство, паника;
• у некоторых пациентов повышается артериальное давление;
• при выдохе слышны свисты и хрипы.

Характерная поза, которую стремится принять больной с приступом астмы – положение сидя с небольшим наклоном вперед, при этом человек тяжело дышит и опирается локтями на коленки. Маленькие дети далеко не всегда принимают такую позу, младенец, например, может спокойно лежать на спине, активно вести себя и играть даже при астматическом приступе.

Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы подразумевает также принятие мер по облегчению состояния пациента в период приступов. Так, необходимо успокоить человека, дать назначенные врачом лекарства (как правило, в ингаляторе) и теплую воду, пить которую следует мелкими глотками. Нужно убедить больного в спокойном состоянии ждать, пока лекарства подействуют, паника осложнит положение. Не стоит заставлять человека ложиться – в положении сидя приступы астмы переносятся легче и быстрее.

Если предпринятые меры не облегчают состояние больного, необходимо незамедлительно звонить в «скорую помощь». До прибытия врачей следует постараться успокоить больного, с особым вниманием нужно отнестись к ребенку с астматическим приступом. Сразу же нужно вызывать бригаду «скорой», если у человека состояние критическое: наблюдаются синюшность кожных покровов и одутловатость вен на шее, появляются признаки помрачения сознания, больной задыхается, инстинктивно пытается расширить грудь и набрать воздуха, вздергивает плечи и подбородок.

Если приступ не прекращается и возникает угрожающее жизни состояние, может понадобиться срочная госпитализация. Астматическое состояние купируется интенсивным лекарственным воздействием, некоторым больным могут понадобиться кислородные маски и специальная медицинская техника, облегчающая дыхание.

В том случае, когда астматический приступ настиг больного, когда тот находится один, и помощь оказать некому, следует помнить о правилах купирования опасного состояния самостоятельно:

1. При появлении симптомов, предупреждающих приступ астмы (изменении дыхания, появлении хрипов, сдавливании в груди), необходимо воспользоваться ингалятором или принять препарат, назначенный врачом.
2. Далее следует постараться успокоиться, сесть и принять удобную позу, закрыть глаза и медленно дышать. Необходимо поочередно расслаблять мышцы тела, не задерживая при этом дыхание. Начинать нужно с лица, затем перейти на руки и ноги, потом попытаться расслабить все тело.
3. Необходимо постараться стабилизировать дыхание: не глотать воздух ртом, вдыхать через сомкнутые губы так, чтобы при выдохе раздавался свист.
4. Чтобы облегчить приступ, следует наклониться вперед, упираясь ногами в пол, а локтями – в колени, затем глубоко вдохнуть и задержать дыхание на пару секунд, после чего откашляться в платок, чтобы избавиться от мокроты.
5. Если после предпринятых мер состояние не улучшается – необходимо вызывать «скорую помощь».

Терапия бронхиальной астмы лекарственными средствами предполагает прием базисных и симптоматических комплексов препаратов. Базисный курс направлен на механизм заболевания, контролирует само течение болезни, тогда как симптоматическая терапия – это лечение и профилактика обострения бронхиальной астмы.

К препаратам базисного курса относят:

1. Кромоны.
2. Моноканальные антитела.
3. АСИТ (аллергенспецифическую иммунотерапию).
4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов.
5. Глюкокортикостероиды.

Для профилактики приступов бронхиальной астмы применяют медикаментозные средства, применяемые для симптоматической терапии:

1. Бета-адреномиметики короткого действия – эффективно и с меньшими побочными действиями снимают астматические приступы.
2. Бета-адреномиметики длительного действия – лекарственные препараты, которые, помимо купирования симптомов, уменьшают и частоту приступов.
3. Ксантины – применяются для экстренного облегчения состояния пациента, а также усиления действия вышеперечисленных средств.

Минимизировать острые астматические приступы позволяют ингаляторы, с помощью которых лекарство быстрее попадает в организм и начинает действовать.

Также профилактика приступов бронхиальной астмы включает в себя применение дополнительных препаратов, например антибактериальных средств и отхаркивающих лекарств.

Немедикаментозное лечение предполагает устранение провоцирующих факторов заболевания, соблюдение специальной диеты, спелеотерапию и галотерапию. Спелеотерапия – метод лечения, предполагающий присутствие пациента в помещении, где обеспечен микроклимат карстовых пещер. Галотерапия – аналог спелеотреапии, подразумевающий лечение «соленым» воздухом. Сеансы в солевых пещерах позволяют значительно продлить период ремиссии и в целом положительно воздействуют на дыхательную систему.

Диета при бронхиальной астме рекомендует отказ от морепродуктов, цитрусовых, копченостей, жирных блюд, малины, яиц, бобовых, орехов, шоколада, жирных сортов мяса, икры, пищи на дрожжах, смородины, персиков, дыни, клубники, алкоголя, меда, соусов на основе томатов. Необходимо ограничить употребление хлебобулочных изделий, молочных продуктов, сахара и соли.

Готовить пищу желательно на пару. Рацион должен предполагать 4-5 приемов теплой пищи в день. Рекомендуется насытить меню кашами, ненаваристыми супами, овощными и фруктовыми салатами. Можно кушать докторские сосиски, нежирные сорта мяса, ржаной и отрубной хлеб, овсяное или галетное печенье.

Для профилактики бронхиальной астмы применяют также санаторно-курортное лечение. Отдыхать пациентам с заболеваниями органов дыхания лучше в Крыму.

Существует также достаточное количество народных методов лечения бронхиальной астмы, однако перед применением любого из них следует обязательно проконсультироваться со специалистом – не таким уж легким заболеванием, чтобы экспериментировать, является бронхиальная астма. Профилактика и лечение народными способами могут предполагать следующее:

1. Лечение по методу доктора Батмангхелиджа (водой). Суть способа заключается в употреблении двух стаканов воды за тридцать минут до еды и одного стакана – через 2,5 часа после очередного приема пищи. Воду нужно использовать талую или подсоленную (половина чайной ложки морской соли на два литра чистой воды) поочередно.
2. Употребление имбиря по определенной схеме. На терке нужно натереть 4-5 см корня имбиря, залить холодной водой и нагревать на водяной бане. После закипания нужно проварить средство под закрытой крышкой в течение 20 минут. Принимать подогретый отвар нужно по 100 мл до еды.
3. Вдыхание соляного воздуха. Для регулярных процедур достаточно приобрести соляную лампу в магазине товаров для дома и установить в комнате пациента.
4. Прием лекарственного средства на основе овса. Полкило овса нужно залить 2 литрами молока и 0,5 л воды, варить 2 часа на медленном огне. После в средство нужно добавить по одной чайной ложке меда и сливочного масла. Употреблять отвар нужно в горячем виде, по утрам до завтрака. Хранить средство необходимо в холодильнике. Курс терапии составляет один год.

Первичная профилактика бронхиальной астмы предполагает реализацию комплекса мер, направленных на предупреждение болезни. С принципами профилактики должен быть ознакомлен каждый, вне зависимости от возраста, пола и социального статуса. Кроме того, важно не просто знать, но и соблюдать меры предупреждения заболевания.

Принципы первичной профилактики немного отличаются у взрослых и детей. Так, юные пациенты чаще болеют атопической бронхиальной астмой, основной причиной которой является неблагоприятная наследственность. Основным провоцирующим фактором в таком случае становятся аллергены, попадающие в организм с питанием. Профилактика бронхиальной астмы у детей с генетической предрасположенностью к заболеванию предполагает предупреждение возникновения аллергических реакций. Рекомендуется как можно дольше продолжать грудное вскармливание таких детей, что позволит укрепить иммунную систему малыша и поддерживать нормальную микрофлору кишечника.

Профилактика бронхиальной астмы у взрослых пациентов направлена на предупреждение негативного влияния провоцирующих факторов заболевания: табачного дыма, цветочной пыльцы, домашней пыли, химических веществ. Так, во-первых, необходимо устранить возможные причины заболевания из числа источников заражения, и только потом приступать к терапии имеющихся патологий дыхательной системы.

Бронхиальная астма, профилактика которой должна быть комплексной, чаще поражает следующие группы пациентов:

• людей с наследственной предрасположенностью (тех, близкие родственники которых страдали непосредственно астмой, хроническими заболеваниями дыхательной системы, аллергическими реакциями);
• заядлых курильщиков;
• лиц, страдающих атопическим дерматитом (воспалительное поражение кожи, имеющее аллергическую природу и передающееся генетически);
• лиц с бронхообструктивным синдромом при острых респираторно-вирусных инфекциях;
• людей, которые работают в особых условиях (душных и пыльных помещениях) или с парфюмерией, химическими реактивами.

Именно этим группам лиц особенно важно поберечься. Профилактика бронхиальной астмы предполагает следующие основные мероприятия:

• пользование гипоаллергенной косметикой;
• отказ от табакокурения (в том числе пассивного);
• создание вокруг себя благоприятной экологической обстановки (по возможности);
• содержание дома в чистоте;
• устранение контактов с возможными аллергенами;
• своевременное лечение респираторных заболеваний, в период эпидемий – соблюдение мер профилактики, вакцинация.

Особые правила профилактики касаются и тех пациентов, которые уже болеют астмой. Вторичная профилактика бронхиальной астмы направлена на предупреждение развития осложнений и острых приступов болезни. Правила вторичной профилактики рекомендуется соблюдать и тем, чьи родственники болеют или болели бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, аллергией, экземой.

Следующие меры предполагает вторичная профилактика бронхиальной астмы:

• препараты (противоаллергические), особенно назначенные врачом, должны приниматься в обязательном порядке с целью уменьшения или полного исчезновения повышенной чувствительности организма;
• исключение высокоаллергенных продуктов питания из повседневного рациона;
• полный отказ то табакокурения и употребления алкогольных напитков;
• использование синтетических (антиаллергенных) подушек и одеял;
• ограничение общения с домашними животными, лучше отказаться даже от содержания рыб, потому что сухой корм часто становится причиной аллергии;
• регулярная уборка жилого помещения, проветривание;
• своевременное лечение острых респираторно-вирусных инфекций в холодное время года;
• выполнение дыхательной гимнастики и других методов терапии (иглоукалывание, фитотерапия);
• прием витаминных комплексов, назначенных лечащим врачом.

Пациентам с бронхиальной астмой необходимо проявлять особую осторожность в теплое время года, когда сложнее избежать контакта с возможными аллергенами.

Профилактика бронхиальной астмы у детей предполагает те же мероприятия.

Третичная профилактика астмы имеет целью общее облегчение течения заболевания и предупреждение летального исхода в период обострения болезни. Профилактика приступов бронхиальной астмы на этом этапе предполагает соблюдение элиминационного режима – это полное исключение возможности контакта пациента с раздражающим фактором, вызывающим удушье.

К счастью, смертельный исход при данном заболевании скорее является редкостью, так что знания о методах третичной профилактики необходимы в первую очередь врачам-реаниматологам. Бронхиальная астма, профилактика и лечение которой требуют серьезного отношения, характеризуется положительным прогнозом, однако многое зависит от того, на какой стадии заболевания больной обратился за квалифицированной медицинской помощью.

источник

Новые биологические препараты на основе моноклональных антител обещают перевести лечение астмы в область персонализированной медицины.

По данным ВОЗ, во всем мире бронхиальной астмой страдают около 235 млн. людей. Эксперты считают, что 20% имеют тяжелую форму болезни, среди них у 20% астма неконтролируемая (симптомы, в том числе кашель, свистящие хрипы, приступы удушья, обычно наблюдаются и днем, и ночью, мешая нормальной работе и заставляя постоянно использовать ингалятор).

Чаще всего астматики лечатся ингаляционными глюкокортикостероидами, но для больных тяжелой формой астмы стандартная терапия обычно не работает, потому что у астмы много причин и форм. Так, решающую роль в некоторых формах астмы играют интерлейкины – информационные молекулы, секретируемые клетками иммунной системы. Интерлейкин-5 (ИЛ-5), например, стимулирует созревание эозинофилов и их миграцию из костного мозга. Эозинофилы защищают от инфекций, но могут вызывать в легких воспаление в ответ на действие аллергенов. Интерлейкин-13 (ИЛ-13) и интерлейкин-4 (ИЛ-4) помогают эозинофилам проникать в легочную ткань, провоцируют клетки эпителия на производство избыточной слизи и повышают жесткость дыхательных путей.

Под влиянием ИЛ-13 клетки эпителия легких вырабатывают еще одно вещество, которое участвует в развитии хронического воспаления при бронхиальной астме,– белок периостин, причем при неконтролируемом течении болезни его уровень повышается, коррелируя с повышением ИЛ-13.

Когда фармацевты и врачи это поняли, то приступили к созданию биологической таргетной терапии, направленной на блокирование этих интерлейкинов. Так была разработана серия новых препаратов на основе моноклональных антител (вырабатываются иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону).

Что предлагают фармкомпании

У некоторых биопрепаратов была непростая судьба. Так, первые испытания меполизумаба в конце 1990-х годов с треском провалились, и GlaxoSmithKline положила лекарство на полку. В результате похожей ситуации Schering Plough (сейчас входит в состав Merck) прекратила разработку реслизумаба и продала права на него другой компании.

Оба лекарства блокируют интерлейкин-5 (ИЛ-5). Ученые предположили, что так можно снизить количество эозинофилов и, соответственно, уменьшить симптомы астмы. Они думали, что помогут всем астматикам, но оказалось, что не у всех больных астму провоцирует интерлейкин-5.

Сегодня уже понятно: первые испытания были неудачными потому, что тестировали препарат не на тех пациентах. В 2009 году, когда испытания меполизумаба возобновились, было доказано, что месячный курс подкожных инъекций снижает частоту астматических приступов на 53% по сравнению с группой плацебо и позволяет уменьшить ежедневную дозу оральных кортикостероидов без потери контроля над астмой у людей с высоким уровнем эозинофилов, который не снижается кортикостероидами. В конце 2015 года меполизумаб был одобрен в Европе и США для поддерживающего лечения пациентов старше 12 лет с тяжелой астмой и эозинофилией.

Клинические испытания реслизумаба израильской компании Teva Pharmaceutical Industries завершились сентябре 2014 года, доказав, что 30-дневный курс инъекций препарата пациентам с неконтролируемой астмой и повышенным уровнем эозинофилов сокращает число приступов на 50–60% по сравнению с группой плацебо. В 2016 году препарат был зарегистрирован в Европе и США для лечения взрослых пациентов с тяжелыми формами эозинофильной бронхиальной астмы.

Бенрализумаб британской компании AstraZeneca имеет несколько иной принцип действия: он блокирует не собственно интерлейкин-5, а его рецептор, снижая уровень эозинофилов в мокроте и крови. III фаза клинических испытаний, которая закончилась в мае 2017-го, показала, что через 28 недель после начала терапии бенрализумаб сокращает потребление глюкокортикоидов на 75% (на 25% в группе плацебо), а частота приступов астмы в годовом исчислении снижается на 55–70%. Средство предназначено для подкожного введения раз в четыре или восемь недель. Заявка на регистрацию лекарства была подана в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в ноябре 2016 года.

Фармкомпании занимаются и другими интерлейкинами – ИЛ-13 и ИЛ-4. В 2016 году Roche представила результаты III фазы испытаний препарата лебрикизумаб для пациентов с повышенным уровнем сывороточного периостина или эозинофилов крови. Увы, эффект оказался менее выраженным, чем в исследованиях II фазы, где у больных с повышенным уровнем периостина отмечалось 60-процентное снижение числа астматических приступов.

Хорошие перспективы у дупилумаба, созданного совместно компаниями Regeneron и Sanofi. Действие препарата основано на ингибировании общего рецептора ИЛ-4 и ИЛ-13. Дупилумаб уже зарегистрирован в США как средство для лечения атопического дерматита и сейчас проходит III фазу клинических испытаний для применения при неконтролируемой персистирующей астме у взрослых и подростков 11–16 лет. Компании планируют к концу 2017-го подать заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на лицензирование препарата. Сейчас продолжаются испытания дупилумаба для лечения носовых полипов и эозинофильного эзофагита.

За и против

Главный недостаток биологических препаратов – их дороговизна. В США годовой курс омализумаба стоит $10 000, меполизумаба – $32 500.

Есть и другие недостатки. Ведь даже среди астматиков с «правильным» биологическим профилем трудно определить, блокатор какого интерлейкина давать тому или иному пациенту, поскольку биомаркеры, привязанные к определенному лекарству, могут сочетаться. «Что давать больным: ингибитор ИЛ-5 или блокатор ИЛ-13? – вопрошает Лиам Хини, исследователь астмы в Университете Квинс в Белфасте (Великобритания) и руководитель Программы стратификации рефрактерной астмы (RASP).– Мы не можем точно сказать».

Некоторые врачи вообще скептически относятся к биопрепаратам. Так, пульмонолог Парамесваран Наир из Университета Макмастера в Гамильтоне, провинция Онтарио, Канада, уверен, что неконтролируемая астма – это чаще всего результат неправильного или нерегулярного использования имеющихся средств. Даже в группе плацебо на III фазе испытаний метолизумаба число приступов снизилось на 50%, подчеркивает он. Врач считает, что более точное назначение существующих лекарств и работа по приучению больных к регулярному и правильному их использованию позволит достичь тех же результатов, что и дорогостоящие моноклональные антитела.

Кроме того, биопрепараты – это не панацея. «Конечно, мы видим значительную разницу в количестве осложнений, но это еще не полное излечение. В идеале мы хотели бы создать препарат, который позволил бы полностью отменить любую другую терапию», – заявляет Энтони Монтанаро, глава отделения аллергии и клинического иммунологии Орегонского университета здоровья и науки в Портленде (США).

Но несмотря на все недостатки, биопрепараты – это настоящий прорыв, уверена Анна Мёрфи, фармацевт-консультант по респираторным заболеваниям университетских клиник Лестерского траста Национальной службы здравоохранения Великобритании: «Это новый шаг на пути к персонализированной медицине. Мне приятно думать, что когда-нибудь можно будет сказать: «Давайте выясним, что провоцирует астму у этого больного, и подберем ему правильное лечение».

Источник: The Pharmaceutical Journal

источник

В последнее время наряду с повсеместным ростом в мире распространенности бронхиальной астмы (БА) отмечается устойчивая тенденция к увеличению числа пациентов с тяжелым течением заболевания. Они часто нуждаются в оказании неотложной помощи и регулярно госпитализируются в связи
с неконтролируемым течением заболевания. В медицинской литературе обращает на себя внимание разнообразие терминов для обозначения трудно поддающейся лечению БА: хроническая тяжелая, резистентная к терапии, трудно контролируемая, рефрактерная, гормонозависимая, стероидорезистентная, фатальная, нестабильная. Такое изобилие понятий отражает гетерогенность клинических проявлений тяжелой астмы.
В последней редакции международных рекомендаций Глобальной инициативы по борьбе с астмой (GINA) изложены достаточно четкие критерии тяжести БА,
а также современные представления о причинах развития и прогрессирования заболевания, среди которых важная роль отводится аллергической предрасположенности (атопии). С влиянием на фундаментальные иммунопатологические механизмы аллергизации исследователи связывают надежды
на улучшение контроля тяжелой атопической астмы. И терапевтические средства для этого уже существуют. Этой теме на ХV Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (14-18 апреля, г. Москва) был посвящен отдельный симпозиум. Предлагаем вашему вниманию основные тезисы выступлений авторитетных российских пульмонологов.

Главный терапевт РФ, директор НИИ пульмонологии, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Александр Григорьевич Чучалин во вступительном слове охарактеризовал актуальность проблемы тяжелой БА и возможности нового подхода к ее преодолению.
– Данные эпидемиологических исследований не оставляют сомнений в том, что среди пациентов с тяжелой БА регистрируется самая высокая частота госпитализаций, незапланированных обращений за медицинской помощью и самый высокий риск развития фатального астматического приступа (C.M. Dolan с соавт., 2004). И хотя по данным национальной программы по БА и программы ISAAC (1993-2006) больные с тяжелой БА составляют лишь около 5% российской популяции астматиков, они потребляют значительную долю ресурсов здравоохранения, выделенных на эту проблему. В действительности распространенность тяжелой БА недооценивается врачами. Эксперты ВОЗ называют цифру 20% – такова доля тяжелой БА в Европе, при этом у 20% больных заболевание не контролируется и обусловливает 80-85% смертельных исходов по причине астмы (M. Masoli и соавт., 2004). Следует признать, что успешность ведения больных с тяжелым течением БА специалистами-пульмонологами оставляет желать лучшего не только в России. Имеющийся арсенал терапевтических средств не позволяет адекватно контролировать тяжелую астму даже в странах с высоким доходом на душу населения, о чем свидетельствуют результаты глобального исследования AIR. Тем не менее, возможность повлиять на ситуацию у пульмонологов имеется уже сегодня. Ее предоставляет высокотехнологичный препарат моноклональных антител к IgE человека Ксолар (омализумаб), разработанный специалистами швейцарской фармацевтической компании «Новартис». Кратко резюмируя историю Ксолара, следует отметить, что он был впервые зарегистрирован в США в 2003 г. и с тех пор назначен более 68 тыс. пациентов во всем мире. На сегодня Ксолар получил официальную «прописку» в 50 странах.
Несмотря на относительно молодой возраст инновационного препарата, он уже успел подтвердить свою эффективность в семи крупных международных клинических исследованиях, еще одно исследование продолжается в настоящее время. С 1997 по 2005 год Ксолар получали 27 российских пациентов с тяжелой атопической БА, а с февраля 2007 г. после официальной регистрации препарата в стране лечение Ксоларом было возобновлено у 14 больных. При этом у них достигнуто почти трехкратное снижение частоты обострений астмы, существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания; пациенты прекратили постоянный прием системных глюкокортикостероидов (ГКС); удалось значительно снизить дозы ингаляционных ГКС. Улучшение контроля над течением заболевания, воспринимаемое врачами на основании объективных методов обследования, сами пациенты прочувствовали в эквиваленте качества жизни.

Механизмы модифицирующего влияния омализумаба на течение атопической БА подробно рассмотрела в своем докладе доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии РМАПО Людмила Александровна Горячкина.
– По данным N. Novak и других авторов, примерно 2/3 больных БА страдают аллергией, которая у этих же пациентов в большинстве случаев является основной причиной развития астмы. Доказано наличие прямой корреляционной связи между уровнем общего IgE и риском развития БА у взрослых. Еще в 1989 г. B. Burrows с соавт. на достаточно репрезентативной выборке пациентов – 2657 человек – показали, что с ростом концентрации сывороточного IgE неуклонно возрастает вероятность заболеть астмой. Положительный результат кожного теста на сенсибилизацию к одному и более из распространенных атмосферных аллергенов отмечен у более чем половины пациентов с тяжелой БА в исследовании Европейского общества по изучению механизмов тяжелой БА (ENFUMOSA, 2003) и у более чем 90% больных в американском исследовании TENOR (2006).
Согласно современным представлениям развитие атопической БА начинается после контакта с аллергеном, во время которого запускается каскад воспалительных реакций, ведущих к появлению симптомов заболевания. Центральным звеном аллергического каскада является IgE, который опосредует взаимодействие аллергена с тучными клетками (базофилами), ответственными за развитие аллергического ответа. Антитела класса IgE связываются с высокоафинными рецепторами тучных клеток FceRI и формируют множество перекрестных связей с аллергеном, стимулируя высвобождение провоспалительных медиаторов, что способствует дальнейшему вовлечению в процесс других клеток воспаления – эозинофилов, макрофагов, лимфоцитов. В своем наблюдении L. Fregonese и соавт. (2004) показали, что при фатальной БА увеличивается экспрессия рецепторов FceRI в собственной пластинке слизистой оболочки бронхов.
Континуум IgE-зависимого выброса медиаторов воспаления состоит из трех этапов. Немедленный этап включает выброс гранул гистамина, фактора некроза опухолей (ТNF-α), протеазы и гепарина, которые вызывают такие симптомы аллергии, как заложенность носа, чихание, ринорея, слезотечение. Через несколько минут клетки воспаления начинают выделять липидные медиаторы воспаления – простагландины и лейкотриены, которые обусловливают свистящие хрипы и бронхоспазм. И лишь через несколько часов начинается синтез и высвобождение факторов межклеточного взаимодействия – цитокинов и интерлейкинов, которые повышают продукцию слизи бронхиального секрета и вызывают эозинофильную инфильтрацию слизистой оболочки дыхательных путей.
Исходя из центральной роли IgE в развитии аллергического каскада, его следует считать наиболее привлекательной мишенью патогенетической терапии, поскольку прерывание цепи реакций в этой точке может остановить воспалительную реакцию на самом начальном этапе ее развития. В то же время большая часть применяемых сегодня препаратов для лечения БА (как для неотложного лечения, так и для базисной терапии) фактически способны только устранять последствия уже развившихся эффектов воспалительных медиаторов. В отличие от них омализумаб не допускает высвобождения этих медиаторов в первую очередь.
Препарат представляет собой сложный продукт генной инженерии, полученный путем синтеза гуманизированных моноклональных антител в культуре клеток млекопитающих. Антитела состоят на 95% из белка, идентичного человеческому IgG, и на 5% из части, имеющей сродство (аффинность) к уникальному Ce3 фрагменту IgE человека.
Ксолар (омализумаб) реализует свое действие, связываясь с тем участком циркулирующей молекулы IgE, который взаимодействует с рецептором тучной клетки FceRI. При этом препарат не связывает IgE, фиксированный на базофилах. Таким образом, Ксолар элиминирует IgE из кровотока, не вызывая дегрануляцию тучных клеток. Уменьшение уровня циркулирующего IgE сопровождается сокращением числа рецепторов FceRI на поверхности базофилов, что потенцирует эффект Ксолара, так как снижает подверженность тучных клеток дегрануляции. Кроме того, Ксолар снижает продукцию IgE, связываясь с поверхностными IgE-рецепторами на В-лимфоцитах, надежно блокируя IgE-опосредованное воспаление. Размеры образующихся побочных продуктов – комплексов омализумаб-IgE – не превышают 1000 кДа, они неактивны, не активируют комплимент и не представляют иммуногенной опасности.
До внедрения в клиническую практику способность Ксолара прерывать аллергический каскад была подтверждена в ряде исследований. D.W. Mаc-Glashan с соавт. еще в 1997 г. показали, что омализумаб достоверно (р=0,002 по сравнению с плацебо) уменьшает число рецепторов к IgE у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом к 90-му дню лечения.
R. Djukanovic и соавт. (2004) получили значительное уменьшение количества тучных (FceRI) клеток в подслизистом слое бронхов у пациентов с атопической БА через 16 недель терапии омализумабом по сравнению с исходным уровнем (р=0,001). В 2007 г. E. Rensen с соавт. доказали способность омализумаба значительно уменьшать эозинофильную инфильтрацию подслизистого слоя бронхов у больных атопической БА: через 16 недель терапии было достигнуто достоверное снижение числа эозинофилов по сравнению с исходным значением (р=0,001) и с плацебо (р=0,01). Это же исследование подтвердило, что омализумаб эффективно подавляет реакции ранней и поздней фаз аллергического ответа при атопической БА.

Доцент кафедры пульмонологии факультета усовершенствования врачей РГМУ Надежда Павловна Княжеская подробно остановилась на критериях отбора пациентов, которым показана терапия Ксоларом.
– Под «тяжелой бронхиальной астмой» понимают БА, которую не удается контролировать, несмотря на проводимую терапию высокими дозами различных классов лекарственных средств, в том числе системными ГКС. Но для того чтобы врачи узнали за этим формальным определением своих пациентов, необходимо напомнить, чем отличается фенотип больного тяжелой атопической БА.
Пациенты с тяжелой БА характеризуются персистирующей симптоматикой постоянной бронхиальной обструкции, часто переносят обострения, нередко резистентны к стероидотерапии. В европейском исследовании ENFUMOSA это были чаще женщины. По данным D.C. Grootendorst и соавт. (2000), полисенсибилизацию к различным аллергенам имеют 73% больных тяжелой БА, у которых заболевание дебютировало в молодом возрасте или в детстве, и около 30% пациентов, у которых первые симптомы астмы появились в зрелом возрасте.
Контроль над тяжелой атопической БА очень часто осложняется целым «букетом» ассоциированных с атопией сопутствующих заболеваний: аллергическим ринитом, синуситами, а также гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, персистирующими инфекциями дыхательных путей, синдромом ночного апноэ, нарушениями психики у пациентов с большим астматическим стажем. Врачам также следует помнить, о том, что перечисленные состояния могут значительно видоизменять симптоматику БА, затрудняя диагностику.
В любом случае объективная оценка состояния пациентов должна проводиться по критериям контроля над БА, изложенным в международном консенсусе (GINA) редакции 2006 г. В соответствии с этим документом о неконтролируемой БА можно говорить в случае выявления у пациента трех и более признаков частично контролируемой БА в течение недели. Эти признаки включают:
· снижение показателей функции внешнего дыхания (пиковой скорости выдоха – ПСВ или объема форсированного выдоха за 1 сек – ОФВ₁) до уровня менее 80% от должных величин или лучших персональных значений;
· появление дневных симптомов более 2 раз в неделю;
· необходимость приема препаратов скорой помощи (β₂-агонистов короткого действия) более 2 раз в неделю;
· пробуждение ночью из-за симптомов астмы;
· любое ограничение активности пациента;
· одно и более обострений в год (по определению, неделя с обострением БА – это неделя неконтролируемой БА).
Согласно рекомендациям GINA-2006 омализумаб является единственным препаратом для адъювантной терапии средне-тяжелой и тяжелой БА на 5-й ступени лечения, имеющим уровень доказательности А по результатам многочисленных рандомизированных плацебо контролируемых клинических исследований. Ксолар может назначаться в дополнение к терапии средними или высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и β₂-агонистов длительного действия, а также другими препаратами для контроля БА.
Лечение Ксоларом показано только больным с подтвержденной атопической природой БА.
Для верификации диагноза достаточно положительных результатов кожных проб на чувствительность к распространенным аллергенам и радиоаллергосорбентного теста (RAST) со значением концентрации сывороточного IgE в диапазоне 30-700 МЕ/мл.
Индивидуальные дозы Ксолара зависят от исходного уровня IgE в сыворотке крови и массы тела пациента. Режим применения препарата удобен как для врача, так и для пациента: Ксолар вводится подкожно один раз в 2 или 4 недели. Достоверно спрогнозировать на основании исходных значений оценочных параметров, какие пациенты получат максимальную пользу от лечения Ксоларом, достаточно трудно. Поэтому через 12-16 недель после начала лечения врач проводит общую оценку его эффективности по степени улучшения контроля над астмой для принятия решения о продолжении терапии.
Резюмируя доклады ведущих российских специалистов и позицию Ксолара в схемах лечения БА, следует отметить, что этот препарат представляет собой высокотехнологичное решение для дополнительного лечения персистирующей атопической бронхиальной астмы средне-тяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются на фоне применения ИКС и других препаратов у пациентов старше 12 лет.

Ксолар в Украине: близкий горизонт?
Проблема БА в Украине не только не теряет своего значения, а с ростом индустриального загрязнения окружающей среды становится все более актуальной. По-прежнему требует решения вопрос социальной поддержки пациентов, особенно с тяжелым течением заболевания, которое требует непрерывного и весьма дорогого лечения. Ксолар также нельзя отнести к категории широкодоступных лекарственных средств. В украинском представительстве компании «Новартис» нам удалось получить комментарий к вопросу о перспективах Ксолара в отечественной пульмонологии. Появление Ксолара в пульмонологических стационарах Украины – вопрос скорого будущего. К сожалению, препарат не будет доступен в широкой аптечной сети в ближайшее время. Поддержка в работе с Ксоларом будет предложена ведущим пульмонологам и аллергологам страны, которые смогут правильно отобрать пациентов, которым показано лечение этим препаратом, и адекватно контролировать эффективность терапии.

Компания «Новартис» известна не только своими инновационными продуктами, каждый из которых открывает новую страницу в истории борьбы с социально значимыми заболеваниями, но и масштабными гуманитарными программами, которые позволяют приблизить дорогостоящее лечение к нуждающимся в нем пациентам во всем мире. Естественно, успешная реализация таких проектов невозможна без эффективного сотрудничества фармацевтического производителя и государственных структур здравоохранения. Подобный вариант сотрудничества необходимо наладить и в нашей стране. Компания «Новартис» готова протянуть руку помощи тем врачам и организаторам здравоохранения, которые хотят повлиять на сложившуюся ситуацию, чтобы пациенты, столкнувшиеся с проблемой неконтролируемой БА, почувствовали уверенность в возможностях медицины.

Подготовил Дмитрий Молчанов

Антибиотикорезистентность (АР) – ​это глобальная проблема современной медицины, которая поставила перед учеными и клиницистами всего мира непростую задачу: изменить устаревшее представление о лечении инфекционной патологии путем ограничения применения антибиотиков или использования новых молекул, к которым бактерии не вырабатывают устойчивость. .

источник

Настоящая статья посвящена современному пониманию тяжелой бронхиальной астмы, подходам к ее верификации, выявленным фенотипам и эндотипам тяжелой астмы. Рассматриваются существующие возможности терапии этой формы заболевания, а также наиболее изученные варианты будущего лечения тяжелой астмы.

Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное по природе и вариабельное по течению заболевание, имеющее высокую распространенность среди всех возрастных групп во всем мире. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигают и поддерживают контроль заболевания. Однако существует не очень большая (5−10%) часть больных [1], которые имеют т. н. трудную БА. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Именно трудная, тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом.

Термины «трудная для лечения» и «тяжелая БА» часто используются как синонимы, однако не все пациенты с астмой, трудно поддающейся лечению, имеют тяжелую БА. В случае неконтролируемых симптомов, частых обострений БА, персистирующей фиксированной обструкции, несмотря на максимальную стандартную терапию, необходимо ответить на следующие вопросы:

• Действительно ли пациент имеет БА?
• Устранены ли (или минимизированы) все возможные триггеры?
• Учтены ли все коморбидные состояния?
• Привержен ли пациент назначенному лечению и правильная ли у него техника ингаляции?

И только при утвердительном ответе на все вышеозначенные вопросы можно думать о тяжелой БА у пациента, ибо систематизированная оценка больных с «трудной» БА зачастую выявляет альтернативные диагнозы, коморбидные состояния, плохую приверженность лечению и неадекватную терапию.

Современное определение тяжелой бронхиальной астмы

Ранние рекомендации Европейского респираторного общества (ERS) [2] и Американского торакального общества (ATS) [3] предлагали применять термин «тяжелая БА» для тех пациентов, которые имеют рефрактерную, неконтролируемую БА, несмотря на всесторонний пересмотр диагноза и лечения, и длительный период наблюдения (по крайней мере, 6 мес.) врачом-специалистом по БА. В 1999 г. ERS определило тяжелую БА как БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) с или без системных ГКС (неконтролируемая = персистирующие симптомы или повторяющиеся обострения) [2]. В 2000 г. ATS, используя то же определение тяжелой БА, представило главные и второстепенные признаки рефрактерной БА (табл. 1) [3].

За последние 10 лет было проведено несколько крупных клинических исследований по изучению тяжелой БА, в частности европейское исследование ENFUMOSA [4] и американское исследование TENOR [5]. Результаты этих исследований позволили лучше охарактеризовать этих пациентов и послужили основой для унифицированного определения тяжелой БА, предложенного группой мировых экспертов по инициативе ВОЗ в 2009 г. [1]. Это определение тяжелой БА основывается не только на определении уровня клинического контроля и получаемой терапии, но также на определении ответа на терапию и оценке будущего риска. Соответственно данному подходу выделяется три типа тяжелой БА:

o Нелеченая тяжелая БА.
o БА, трудно поддающаяся лечению вследствие плохой приверженности лечению или неадекватной терапии (или коморбидностей).
o Резистентная тяжелая БА.
• БА, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии.
• БА, контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии: рефрактерная БА и ГКС-резистентная БА.

На рисунке 1 представлен алгоритм определения тяжелой и трудно поддающейся терапии БА, предложенный в этом же документе [1].

Таким образом, истинно тяжелая БА – это та астма, контроль которой может быть достигнут только на максимально высоком уровне терапии, т. е. лечении, соответствующем 4-й или даже 5-й ступени терапии БА по GINA (Глобальная инициатива по лечению и профилактике БА), или не достигается, несмотря на максимально возможный уровень терапии (табл. 2) [6]. При этом важным условием верификации тяжелой БА является исключение низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции.

Фенотипы и эндотипы тяжелой бронхиальной астмы

Тяжелая БА, как, впрочем, и вся БА, неоднородна. Среди пациентов с тяжелой БА можно выделить больных с частыми, остро развивающимися обострениями; больных с фиксированной персистирующей обструкцией бронхов (ОФВ1 3%, при нейтрофильном – нейтрофилов > 61%, при малогранулоцитарном – эозинофилы и нейтрофилы обнаруживаются в нормальном процентном содержании [7].

Идентификация фенотипов БА с помощью кластерного анализа, проведенная в нескольких исследованиях за последнее время, также позволяет выделить несколько фенотипов тяжелой БА [8–10]. Например, ранняя атопическая БА, характеризующаяся тяжелым течением изначально, или поздняя БА с выраженным эозинофильным воспалением и высоким риском развития тяжелых обострений, или поздняя БА, ассоциированная с ожирением (табл. 3).

Вместе с тем все эти фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к их формированию, тогда как знание этого механизма позволит создавать и проводить патогенетическую целевую терапию БА. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или т. н. эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии тяжелой БА [11]. Согласно определению Anderson G.P., эндотип заболевания – это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [12]. Один эндотип БА может включать несколько фенотипов и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. В недавней публикации Wenzel S. была представлена интегральная характеристика эндотипов тяжелой БА (табл. 4) [11].

Характеристика эндотипов БА была дана в консенсусе PRACTALL (PRACtical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [13]. Было предложено 6 эндотипов БА, 4 из которых имеют отношение к тяжелой БА и совпадают с предложенными S. Wenzel: тяжелая аллергическая БА; поздняя БА с персистирующей эозинофилией; респираторные заболевания, обострения которых связаны с аспирином (аспириновая триада); аллергические бронхолегочные микозы. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ энлотипов тяжелой БА и совершенствованию патогенетической терапии.

Современная терапия тяжелой бронхиальной астмы

Довольно большое количество молекул и лекарственных препаратов изучаются в настоящее время в качестве противоастматических средств для терапии тяжелой БА, однако не так много лекарственных препаратов доступно для реальной клинической практики. Согласно международным рекомендациям, терапия, одобренная на 4-й и 5-й ступенях (табл. 2), включает применение средних или высоких доз ИГКС в комбинации с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) и/или антилейкотриеновыми препаратами и теофиллином замедленного высвобождения, системные ГКС и единственный биологический препарат, одобренный в настоящее время для клинического применения, гуманизированные антитела против IgE (омализумаб).

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)

ИГКС составляют основу базисной терапии персистирующей БА, обеспечивающей длительный контроль заболеваний. При тяжелой БА рекомендуются высокие, а иногда ультравысокие (>2 000 мкг флутиказона пропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) дозы ИГКС. Однако проведенные исследования не продемонстрировали преимуществ таких высоких дозировок в отношение эффективности терапии [14], зато существуют обширные доказательства роста нежелательных побочных эффектов, как локальных, так и системных, с увеличением дозы ИГКС [15, 16]. Поэтому более приемлимой является стратегия добавления к ИГКС препаратов другого класса (ДДБА, антилейкотриеновых препаратов или теофиллина замедленного высвобождения), что зачастую позволяет достичь контроль даже тяжелой БА, не применяя сверхвысокие дозы ИГКС.

Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат. Два последних (циклесонид и мометазона фуроат) являются наиболее современными ИГКС, обладающими высокой эффективностью при благоприятном профиле безопасности при персистирующей, в т. ч. тяжелой, БА [17–19]. Особенность молекулы циклесонида заключается в том, что она неактивна, т. е. является пролекарством и активируется в фармакологически активный метаболит – дезциклесонид эстеразами легких, что позволяет избежать как локальных, так и системных побочных эффектов [20], тем самым делая возможным применение высоких доз у больных тяжелой БА. Мометазона фуроат обладает самой высокой аффинностью к глюкокортикоидному рецептору при сравнении с другими ИГКС, что обуславливает выраженный противовоспалительный эффект препарата при низкой свободной концентрации в плазме крови за счет 98%-ного связывания с альбумином [21]. Фармакологические и фармакокинетические свойства мометазона фуроата предполагают возможность и эффективность применения высоких доз у больных тяжелой БА.

Длительно действующие β2-агонисты (ДДБА)

Два ДДБА одобрены для лечения БА: салметерол и формотерол. Длительность их бронхолитического эффекта составляет 12 ч в отличие от ультра ДДБА – индакатерола, продолжительность эффекта которого составляет 24 ч, но его применение одобрено только при ХОБЛ. Важно то, что монотерапия ДДБА категорически не применяется при БА из-за риска развития тяжелых жизнеугрожающих обострений БА вследствие активации персистирующего неконтролируемого воспаления [22]. Поэтому ДДБА применяют только в комбинации с ИГКС.

Комбинированные препараты ИГКС + ДДБА

Эффективность комбинированной терапии ИГКС и ДДБА среднетяжелой и тяжелой БА доказана многочисленными обширными рандомизированными клиническими исследованиями. Применение комбинации ИГКС и ДДБА снижает риск тяжелых обострений БА и способствует лучшему контролю заболевания [23–26]. Комбинация ИГКС и ДДБА положительно влияет на соотношение «эффективность – безопасность», ибо практически в два раза увеличивает клиническое действие ГКС без увеличения частоты нежелательных побочных эффектов, что особенно убедительно показано для подростков и взрослых, страдающих персистирующей БА [27].

В нашей стране доступно абсолютное большинство существующих фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА: флутиказона пропионат/салметерол (ФП/САЛ), будесонид/формотерол (БУД/ФОР), беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/ФОР) и новый препарат мометазона фуроат/формотерол (МФ/ФОР). Кроме фиксированных комбинаций, доступна свободная комбинация будесонида и формотерола. Подавляющее большинство пациентов с тяжелой БА подучают базисную постоянную терапию этими комбинированными препаратами, к которым при необходимости добавляют антагонисты лейкотриеновых рецепторов, системные ГКС или омализумаб.

Наиболее изученными и широко применяемыми препаратами из этой группы являются антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст). Монтелукаст давно и успешно применяется в нашей стране для лечения БА и аллергического ринита у детей и взрослых. Вместе с тем клинических исследований по изучению эффективности этих препаратов при тяжелой БА очень немного. В одном небольшом рандомизированном исследовании не было отмечено значимого позитивного эффекта антагониста ЛТ-рецепторов у больных тяжелой БА, получавших ИГКС и ДДБА [28]. Возможно, необходимы более высокие дозы антилейкотриеновых препаратов [29], либо, что более вероятно, требуется строгая стратификация больных и определение пациентов с БА, в патогенезе которой цис-ЛН доминируют. У больных аспириновой тяжелой БА и поздней БА, ассоциированной с ожирением, скорее всего, возможно ожидать эффект аддитивной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов. К сожалению, отсутствуют рандомизированные исследования по эффективности антилейкотриеновых препаратов при данных фенотипах БА, в т. ч. тяжелой.

Моноклональные антитела против IgE (омализумаб), по сути, являются единственным видом терапии, одобренным именно для лечения тяжелой аллергической БА. Омализумаб, связываясь с Fc-фрагментом IgE, препятствует таким образом активации высокоаффинных рецепторов к IgE (FcεRI) на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках, а также низкоаффинных рецепторов к IgE (FcεRII), экспрессированных на иммунных и воспалительных клетках, таких как макрофаги, Т- и В-лимфоциты, эозинофилы. Таким образом, связывая молекулы свободно циркулирующего IgE, омализумаб снижает экспрессию специфических, прежде всего высокоаффинных, рецепторов к IgE на воспалительных клетках, тем самым предотвращая их активацию и развитие ранней и поздней фаз аллергической реакции.

Эффективность омализумаба при тяжелой аллергической БА продемонстрирована в целом ряде обширных рандомизированных клинических исследований [30−35]. Во всех исследованиях показано снижение (на 19–58%) частоты тяжелых обострений БА, улучшение качества жизни пациентов, снижение гормональной нагрузки за счет уменьшения дозы кортикостероидных препаратов, уменьшение симптомов и потребности в скоропомощных препаратах. Омализумаб, как правило, хорошо переносится, и частота побочных эффектов на омализумаб не отличается от плацебо. Однако в нескольких исследованиях зарегестрирована анафилактическая реакция, развившаяся в ответ на инъекцию омализумаба [33, 36], что обуславливает необходимость проведения терапии подготовленным персоналом в условиях медицинского учреждения.

Терапия омализумабом в настоящее время показана взрослым больным и детям с 6 лет, страдающим тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА, неконтролируемой высокими дозами ИГКС в сочетании с ДДБА, и имеющим уровень общего IgE в сыворотке от 30 до 1 500 МЕ/мл до начала терапии.

Перспективы терапии тяжелой бронхиальной астмы

Создание т. н. диссоциированных ГКС, в которых сохраняется противовоспалительная активность и отсутствуют побочные эффекты, позволит применять эти препараты в высоких дозах и даже per os без риска развития осложнений. Теоретическим обоснованием создания таких стероидов является то, что побочные эффекты ГКС опосредуются трансактивацией и связыванием ГК-рецепторов с ДНК (геномный эффект), тогда как противовоспалительный эффект преимущественно обусловлен трансрепрессией транскрипционных факторов, т. е. внегеномным эффектом [37]. Поэтому создание селективного агониста ГК-рецептора (ZK 216348), индуцирующего преимущественно трансрепрессию с отсутствием или минимальным влиянием на трансактивацию, может позволить безопасное применение высоких доз препарата [38]. В стадии клинических разработок находятся нестероидные селективные активаторы ГК-рецепторов [39].

ДДБА и комбинация ИГКС/ДДБА

Несколько новых ультраДДБА, включая уже применяющийся при ХОБЛ индакатерол, исследуются в отношение эффективности при БА: кармотерол (carmoterol), вилантерол (vilanterol), олодатерол (olodaterol), прежде всего в составе комбинированных с ИГКС препаратах. Такие фиксированные комбинации, как флутиказона фуроат/вилантерол и мометазона фуроат/индакатерол для однократного применения в день, активно изучаются в клинических исследованиях для терапии персистирующей БА различной степени тяжести [40].

Антихолинергические препараты длительного действия (тиотропия бромид)

Антихолинергические (антимускариновые) препараты короткого действия (ипратропия бромид и окситропия бромид) применяются в качестве бронхолитических средств у больных БА, как правило, в случаях непереносимости β2-агонистов либо в комбинации с короткодействующими β2-агонистами. Последняя комбинация особенно эффективна при обострении БА.

Тиотропия бромид является антихолинергическим препаратом длительного (24 ч) действия и одним из основных бронхолитических препаратов в терапии ХОБЛ. На сегодняшний день тиотропий не одобрен для лечения БА. Однако за последние несколько лет было проведено несколько рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности тиотропия бромида при БА (табл. 5). Обоснованием для их проведения являлись результаты in vitro-исследований и испытаний на животных, продемонстрировавшие бронхолитический и противовоспалительный эффект тиотропия, причем последний как в отношении эозинофильного, так и нейтрофильного воспаления [41].

Как видно из таблицы 5, добавление тиотропия бромида (ТИО) к ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений при благоприятном профиле безопасности. У пациентов с Arg16/Arg16-генотипом β2-адренорецептора (ген ADRB2), которые имеют сниженный ответ на β2-агонисты, применение тиотропия один раз в день оказалось не менее эффективным, чем применение салметерола (САЛ) 2 раза в день.

Таким образом, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют, что добавление тиотропия бромида к терапии ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА может быть эффективной стратегией, особенно у пожилых пациентов; пациентов, страдающих одновременно БА и ХОБЛ; у больных с персистирующей фиксированной обструкцией, а также у курящих больных.

Несколько основных цитокинов Тh2-профиля активно изучаются в качестве цели терапии при резистентной тяжелой БА: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13.

ИЛ-5 – ключевой цитокин, определяющий эозинофильное воспаление при БА, уровень которого коррелирует с активностью воспаления и тяжестью БА [42]. Эффективность гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-5 (меполизумаб) была изучена в нескольких плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях [43–47], оценивавших влияние меполизумаба на эозинофилию крови и легких, частоту обострений БА, функцию легких, контроль БА и качество жизни больных. Во всех исследованиях отмечено значимое уменьшение эозинофилии крови и числа эозинофилов в мокроте, однако клинические эффекты оказались не столь выражены и однозначны.

Анализ результатов исследований показывает, что не все пациенты с резистентной БА одинаково отвечают на меполизумаб. По-видимому, пациенты с определенным фенотипом/эндотипом «БА – поздняя БА с персистирующей эозинофилией» (табл. 4) будут иметь оптимальный ответ на антиИЛ-5-терапию. В исследованиях Nair P. et al. [45] и Haldar P. et al. [46] показано, что меполизумаб уменьшает частоту обострений БА среди строго выбранных пациентов с персистирующей эозинофилией, несмотря на высокие дозы ИГКС, хотя заметного улучшения в симптомах, легочной функции и бронхиальной гиперреактивности (БГР) не отмечалось. В обширном исследовании DREAM [47], в которое были включены только пациенты с тяжелой эозинофильной БА, все изучаемые дозы меполизумаба (75, 250 и 750 мг) привели к значимому снижению частоты обострений БА, а мультивариантный анализ выявил только два признака, связанных с эффективностью препарата: эозинофилия крови и частота обострений БА в предыдущий год. Другой препарат моноклональных антител против ИЛ-5 (reslizumab) проявляет аналогичные эффекты [48].

ИЛ-13 и ИЛ-4 – Тh2-цитокины, включающие В-лимфоциты в продукцию IgE. ИЛ-13 способствует выживаемости и миграции эозинофилов, а также влияет на гладкие мышцы бронхов, повышая их сократимость в ответ на ацетилхолин и снижая бронходилатационный ответ β2-агонистов [49]. Продукция ИЛ-13 повышена у больных БА, а у пациентов с тяжелой резистентной БА повышенный уровень ИЛ-13 в мокроте и биопсийном материале бронхов определяют, несмотря на ГКС-терапию [50]. ИЛ-13 влияет на различные клетки, в т. ч. эпителиальные, стимулируя их к секреции матриклеточных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты, снижает эластичность бронхиального эпителия и, по-видимому, является важным фактором в развитии ремоделирования дыхательных путей [51]. Гуманизированные моноклональные антитела против ИЛ-13 (лебрикизумаб) изучаются в настоящее время в терапии БА, но опубликованы результаты пока только двух исследований [52, 53]. В исследовании II фазы, включавшем 219 взрослых больных БА неконтролируемой ИГКС и ДДБА, был получен эффект препарата в отношении влияния на функцию легких (ОФВ1) (рис. 2) [52]. Причем пациенты, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на лебрикизумаб (рис. 2), что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной. В настоящее время продолжаются клинические исследования III фазы по изучению эффективности лебрикизумаба у больных БА.

Несколько молекул, влияющих на ИЛ-4, изучаются в настоящее время в качестве возможной терапии БА. Питракинра (рitrakinra) представляет собой мутантную форму IL-4, который блокирует IL-4 рецептор α, общий рецептор для IL-4 и IL-13, а также значительно снижает поздний ответ на ингаляционные аллергены у пациентов со среднетяжелой БА при введении подкожно или ингаляционно [54]. Недавно опубликованные результаты клинического исследования эффективности дупилумаба (Dupilumab) – моноклональных антител к α-субъединице IL-4-рецептора у больных среднетяжелой и тяжелой эозинофильной БА – продемонстрировали обнадеживающие результаты [55]. Частота обострений БА, улучшение функции легких и редукция Th2-воспаления были значимо более выражены у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с больными, принимающими плацебо.

Как известно, не все пациенты с тяжелой БА имеют эозинофильное воспаление в основе клинических симптомов, а у некоторых отмечается хроническое воспаление, обусловленное атипичными бактериями Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumonia [56]. Макролидные антибиотики, к которым чувствительны атипичные бактерии, кроме того обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [57, 58], что давно привлекает к ним внимание со стороны исследователей, в т. ч. в качестве терапии резистентной БА. Было проведено довольно много клинических исследований эффективности макролидов при БА. В только что опубликованный метаанализ эффективности макролидных антибиотиков, применявшихся на протяжении 3 и более недель при БА, было включено 12 исследований, в т. ч. при тяжелой БА [59]. Показано значимое улучшение пиковой скорости выдоха, симптомов, качества жизни и БГР в результате терапии макролидами по сравнению с плацебо, но значимого влияния на ОФВ1 отмечено не было. В исследовании эффективности азитромицина у больных тяжелой БА с частыми обострениями было выявленно снижение частоты обострений у пациентов с неэозинофильным фенотипом БА [60].

Резистентность к ГКС и эффективность теофиллина

Резистентность к ГКС может приводить к формированию тяжелой БА. Несколько молекулярных механизмов лежат в основе этой резистентности: повышенная экспрессия неактивной изоформы ГК-рецептора (ГКР-β), повышенная продукция фактора ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), высокая активность р38 митоген-активированной протеинкиназы (р38 МАРК) и сниженная экспрессия деацетилазы гистонов (HDAC2) [41]. Последний механизм, по-видимому, является наиболее важным, ибо молекулярной основой торможения кортикостероидами экспрессии воспалительных генов является активация фермента деацетилазы, которая отвечает за уплотнение структуры хроматина, тем самым ограничивая доступ к ДНК факторов транскрипции. Сигаретный дым и оксидативный стресс снижают активность деацетилазы гистонов, что было показано в биопсийном материале бронхов и альвеолярных макрофагах больных ХОБЛ и курящих пациентов с БА. Это снижение делает ДНК доступной для факторов транскрипции, коррелирует с усилением индукции провоспалительных цитокинов и снижением ответа на ГКС in vitro [61].

Препараты, способные преодолеть ГКС-резистентность у больных тяжелой БА, могут оказаться эффективной стратегией терапии этих пациентов. Ингибиторы р38 МАРК находятся в стадии клинической разработки.

Как показали исследования, теофиллин вызывает 6-кратное увеличение активности деацетилазы гистонов альвеолярных макрофагов, полученных от больных ХОБЛ, и значительно усиливает супрессивную активность дексаметазона в отношении ИЛ-8 [62] . У больных тяжелой БА добавление низких доз орального теофиллина к средним дозам ИГКС оказалось эффективнее увеличения ИГКС до максимально возможных доз [63], а отмена теофиллина приводит к потере контроля заболевания у пациентов с тяжелой БА [64]. У курящих больных БА отмечается сниженный ответ на ГКС и низкие дозы теофиллина оказываются эффективными, когда добавляются к ИГКС [65]. Механизм действия теофиллина на HDAC2 не связан с ингибицией фосфодиэстеразы, а обусловлен подавлением активированной в результате оксидативного стресса фосфоинозитид-3-киназы (PI3Kδ) [66].

Резистентная тяжелая БА занимает от 5 до 10% в общей структуре заболевания, но ее медико-социальное значение существенно, а экономическое бремя составляет половину всех затрат на заболевание в целом. К резистентной тяжелой БА следует относить астму, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии либо контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии. Тяжелая БА гетерогенна, выделяют несколько клинических и биологических фенотипов, однако для создания патогенетической терапии необходимо выявление эндотипов тяжелой БА. Существующая терапия тяжелой БА включает применение высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов и теофиллином замедленного высвобождения. При отсутствии контроля добавляют пероральные ГКС в минимально возможных дозах. Применение антиIgE-терапии (омализумаб) является в настоящее время единственной фенотип-специфической терапией, одобренной для тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА. Будущая терапия тяжелой БА требует строгой стратификации пациентов на основании биологических (эозинофилы крови и мокроты, периостин, IgE и, возможно, др.), генетических (выявление полиморфизма генов β2-адренорецепторов, ГК-рецепторов, рецепторов цис-ЛН и, возможно, др.) и клинико-функциональных маркеров с целью определения фенотипов/эндотипов заболевания и проведения персонализированного лечения.

источник