ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Что нужно сообщить лечащему врачу перед началом лечения
Для того чтобы лечение было эффективным, а также с целью уменьшения риска возможных осложнений, необходимо в обязательном порядке обратить внимание лечащего врача на следующие моменты:
• Если вы не переносите какие-либо лекарственные препараты, то укажите, какие именно, и опишите подробно, какими признаками проявляется непереносимость.
• Если у вас имеются какие-либо сопутствующие заболевания, то необходимо рассказать об этом подробно и предоставить всю медицинскую документацию, касающуюся этих заболеваний. Укажите также, имеются ли проблемы со здоровьем, которые вас волнуют, даже если вы еще не обращались по этому поводу за медицинской помощью.
• Если вы принимаете какие-либо лекарственные препараты в связи с другими заболеваниями, то необходимо предоставить подробный их перечень и график приема.
• Если вы планируете завести ребенка или беременны.
Что нужно знать при проведении лечения
Вы обязательно должны поставить врача в известность в следующих случаях:
• если вы плохо переносите назначенную лекарственную терапию;
• если возникают побочные эффекты и осложнения при проведении лечения;
• если состояние не улучшается в течение нескольких дней после начала лечения;
• если состояние ухудшается;
• если возникли какие-либо сопутствующие заболевания;
• если возникает необходимость назначения каких-либо лекарственных препаратов в связи с иными заболеваниями, возникшими во время проведения курса лечения;
• если вы забеременели во время проведения курса лечения, а также в любых случаях появления симптомов, которые вас настораживают.
Соблюдайте правила хранения лекарственных препаратов так, как это указано в инструкции. Нарушение правил хранения может привести к изменению химических свойств лекарственной формы, а следовательно, к нежелательным последствиям в лечении.
Каждое лекарственное средство обладает побочными эффектами и может давать осложнения. О признаках возможных проблем вас должен проинформировать лечащий врач. Вы также можете почерпнуть нужные сведения из инструкции, прилагаемой к препарату. При появлении тревожной симптоматики необходимо срочно связаться с врачом.
В этом разделе приводятся краткие сведения об основных лекарственных средствах, применяемых в стандартных схемах лечения бронхиальной астмы[118]. Основное внимание уделяется наиболее важным моментам, таким как: противопоказания, особенности применения, правила приема, побочные эффекты. Вопросы целесообразности назначения того или иного препарата здесь не обсуждаются, поскольку решать эти вопросы будет лечащий врач индивидуально. Как писал Гегель: «Если истина – абстрактна, то она – не истина». Только внимательный учет всех индивидуальных нюансов позволит подобрать оптимальную и максимально эффективную терапию.
Пути введения лекарственных препаратов
Существуют различные способы доставки лекарственных препаратов к пораженному органу: и через желудочно-кишечный тракт (прием таблеток и т. п.), и внутривенный, и внутримышечный и т. д. При бронхиальной астме оптимальным способом доставки лекарственных препаратов чаще всего является ингаляционный способ, когда лекарство попадает непосредственно в место локализации патологического процесса в легких. Благодаря этому, лечебный эффект наступает значительно быстрее, оптимальные дозировки ингалируемых препаратов в 20 и более раз меньше, чем при приеме внутрь. Кроме того, значительно снижается частота и выраженность побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии. Также становится возможным введение препаратов, которые не всасываются в желудочно-кишечном тракте (например, кромоны).
Различают несколько вариантов конструкций систем доставки лекарственного препарата в легкие:
• дозирующие аэрозольные ингаляторы;
• дозирующие порошковые ингаляторы;
Такое разнообразие говорит о том, что каждый из них имеет свои достоинства и недостатки. Для того чтобы оценить плюсы и минусы каждого устройства, была создана модель «идеального ингалятора», который должен был бы соответствовать следующим требованиям[119]:
• простота и возможность применения во всех возрастных группах;
• независимость от координации действий пациента и от его душевного состояния (растерянность, паника, испуг, которые могут сопровождать приступ удушья);
• максимально большая респирабельная фракция аэрозоля. Респирабельная фракция – это частички препарата, которые хорошо поглощаются в дыхательных путях (размер менее 5 мкм). Исследования показали, что распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях в зависимости от их размера можно представить следующим образом[120]: частицы размером 5 – 10 мкм осаждаются в ротоглотке, гортани и трахее, 2 – 5 мкм – осаждаются в бронхах, 0,5 – 2 мкм – осаждаются в альвеолах, менее 0,5 мкм – не осаждаются в легких;
• максимальное отложение препарата в дыхательных путях (легочная депозиция);
• минимальное количество побочных эффектов;
• доза должна быть неизменной от первой до последней;
• независимость от условий окружающей среды (влажность, температура);
• не наносить ущерб окружающей среде;
Дозирующие аэрозольные ингаляторы
Дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) являются на сегодняшний день самыми распространенными в мире системами доставки лекарственных препаратов в легкие. Ими пользуются 2/3 пациентов с легочной патологией.
Первый ДАИ был изобретен в середине 50-х гг. XX в. Дж. Мейсоном, который пытался таким образом помочь дочери, больной астмой[121].
В баллончике находится лекарственный препарат в виде суспензии и пропеллент – специальное вещество, которое создает избыточное давление в несколько атмосфер и обеспечивает вытеснение лекарства во внешнюю среду. Благодаря такому вытеснению при активации специального механизма образуется аэрозоль.
Первым пропеллентом, который использовался в ингаляторах, был фреон. Потом оказалось, что он разрушает озоновый слой Земли. Поэтому в 1987 г. в Монреале было принято Международное соглашение о «Субстанциях, вызывающих истощение озонового слоя Земли». Согласно этому соглашению, в 1996 г. было прекращено производство фреонсодержащих ингаляторов общего потребления. В 1998 г. начато постепенное прекращение использования фреона в дозирующих ингаляторах, а к 2005 г. ведущие фармакологические фирмы полностью отказались от использования фреона. Был создан новый пропеллент – норфлуран НFА-134а (эту аббревиатуру можно увидеть на упаковке ДАИ).
• быстрота выполнения ингаляции;
• в процессе использования не требуется заправка лекарственных средств;
• низкая стоимость устройства.
• Очень быстрое образование аэрозольного облака. Скорость вылета частиц после активации механизма ДАИ более 100 км/ч. Это приводит к тому, что 80% лекарственного средства оседает на задней стенке глотки, 10% остается в ингаляторе и только 10% достигает легких. В безфреоновых ДАИ скорость вылета аэрозольного облака значительно меньше, поэтому доза достигаемого цели лекарственного средства в несколько раз больше. Для того чтобы увеличить доставку 1 медикамента, необходимо вдох делать синхронно с моментом выхода аэрозоля из ингалятора. Это позволяет увеличить количество лекарства, достигающего цели с 7,2% (у плохо обученных пациентов) до 18,6% (у хорошо обученных)[122]. Однако, как показывает практика, каждый пятый пациент не способен даже после обучения соблюдать правильную технику ингаляции. Это значительно ограничивает применение такого рода ингаляторов у некоторых групп пациентов: детей младших возрастов, лиц старших возрастных групп с тяжелой формой бронхиальной астмы.
• «Феномен остатка». После высвобождения нормативного количества доз (200 доз) в баллончике может еще остаться до 20 доз препарата с непредсказуемой концентрацией лекарственного средства.
• По мере хранения ДАИ эффективность лекарственного средства постепенно снижается.
• Раздражающее действие холодной струи аэрозоля (у фреона температура струи составляла -30 °С, у его заменителей – +3 °С).
Чтобы преодолеть вышеперечисленные недостатки, были созданы новые конструкции ДАИ: комбинированные со спейсерами, активируемые дыханием и ингаляторы типа soft mist.
Дозирующие аэрозольные ингаляторы, комбинированные со спейсерами
В конце 70-х гг. XX в. было изобретено специальное приспособление-насадка, которое назвали спейсером. Это устройство представляет собой специальный резервуар, который находится в виде насадки на дозирующих аэрозольных ингаляторах. Благодаря тому, что аэрозоль поступает сначала в такой резервуар и только затем в дыхательные пути, скорость вылета частичек существенно замедляется и легких достигает до 45% всего лекарственного средства[123] (при ДАИ без спейсера – не более 20%), а на глотке оседает не более 17% медикамента. Использование спейсера позволяет решить также проблему координации вдоха и активации ингалятора, благодаря чему становится возможным применение ДАИ у детей младшего возраста, пожилых, ослабленных и тяжелых пациентов.
К достоинствам данного метода, кроме того, относится и уменьшение раздражающего действия холодной струи аэрозоля.
К недостаткам использования ДАИ в сочетании со спейсером относятся большой объем спейсера, который может достигать 750 мл.
Дозирующие аэрозольные ингаляторы, активируемые дыханием
Ввиду того, что ДАИ со спейсерами хотя и решали проблему координации вдоха и активации ингалятора, были громоздкими, а потому не нашли широкого распространения. В 1990 г. были созданы ДАИ, активируемые дыханием. Эти ингаляторы были небольшого размера, и проблема координации вдоха с активацией ингалятора была решена иначе. У этих ингаляторов в ответ на вдох в течение 0,2 с происходит высвобождение дозы препарата. Если говорить кратко, то использование этого вида ингалятора можно выразить тремя словами: «открыл – вдохнул – закрыл».
Проведенные исследования показали, что больные очень быстро обучаются ингаляционной технике с использованием ДАИ, активируемых дыханием, и эффективная техника ингаляции достигается у 91% больных. Сила вдоха для активации ДАИ настолько невелика, что делает возможным применение этого вида ингаляторов даже у пациентов с тяжелой формой бронхиальной астмы.
К недостаткам этого вида ингаляторов можно отнести отсутствие счетчика доз, а также незначительное количество лекарства, попадающего к месту назначения, – не более 20 – 25%.
Ингаляторы типа soft mist
Этот тип ингаляторов относится к новейшим разработкам в классе ДАИ. Название можно перевести с английского как «ингаляторы мягких аэрозолей» или «ингаляторы послушных (проникающих без усилий) аэрозолей». При помощи специального механизма создается медленно перемещающееся (со скоростью примерно 10 м/с) облако мелкодисперсных частиц (менее 5 мкм).
В легкие попадает 45% лекарственного препарата, а в ротоглотке оседает от 26 до 54%.
К достоинствам ингаляторов этого типа относятся:
• удобная и компактная конструкция;
• неидеальная легочная депозиция и значительное оседание препарат в ротоглотке;
• высокая стоимость устройства.
Дозирующие порошковые ингаляторы
В качестве альтернативы ДАИ в XX в. были разработаны дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ). Первый такой прибор был создан в 1940 г. для ингаляций пенициллина больным с бронхолегочными инфекциями, но в то время он не получил широкого распространения и не был использован при лечении больных бронхиальной астмой[124]. Только в конце 60-х гг. XX в. был создан порошковый ингалятор для лечения пациентов с бронхиальной астмой.
Различают следующие виды ДПИ:
• Однодозовые капсулъные – препарат находится в желатиновых капсулах, которые помещаются в ингалятор и перед использованием прокалываются (такую систему называют – спинхалер), либо в блистерах по 4 – 8 разовых доз (дискхалер, ротахалер).
• Мультидозовые резервуарного типа – весь препарат содержится в резервуаре, и перед ингаляцией необходимо провести манипуляции для высвобождения дозы препарата (турбухалер, циклохалер, изихалер).
• Мулътидозовые блистерные – препарат содержится в блистерах – по 60 разовых доз, в процессе лечения не требуется перезарядки (мулътидиск, дискус)[125].
Во время вдоха больного в ингаляторе создаются вихревые потоки и лекарственный препарат, проходя через специальное устройство, «разбивается» до частиц размером менее 5 мкм. Благодаря тому, что частицы попадают в дыхательные пути медленно, со скоростью вдоха, до 40% лекарственного препарата достигает цели. Однако оставшаяся часть лекарства оседает в глотке[126].
• не требуется координации вдоха и активации ингалятора;
• портативность, удобство в обращении;
• отсутствует раздражение слизистой, связанное с высокой скоростью поступления аэрозоля;
• температура порошка соответствует условиям хранения ингалятора;
• увеличивается объем респирабельной фракции препарата до 40% (в сравнении с 15 – 20% при использовании ДАИ).
• для активации генерации аэрозоля требуется вдох со значительным усилием;
• высокая стоимость устройства;
• невозможность использования спейсера;
• сложность использования высоких доз.
Термин небулайзер происходит от лат. nebula («туман, облачко») и означает «приспособление, которое превращает жидкое лекарственное средство в аэрозоль». В зависимости от того, какой вид энергии используется для превращения жидкости в аэрозоль, различают два вида небулайзеров – струйный (используется струя газа – например, воздуха или кислорода) и ультразвуковой (используется энергия ультразвуковых волн) (рис. 9).
В зависимости от конструкции различают три основных типа[127] струйных небулайзеров:
• Первый тип, наиболее распространенный, – обычные (конвекционные) небулайзеры. Аэрозоль поступает в дыхательные пути только во время вдоха, а во время выдоха аэрозоль попадает во внешнюю среду, т. е. происходит потеря большей его части (около 55 – 70%)[128]. Легочная депозиция препаратов при использовании таких небулайзеров относительно невелика – до 10%.
• Второй тип – небулайзеры, активируемые вдохом. Продуцируют аэрозоль постоянно на протяжении всего дыхательного цикла, однако высвобождение аэрозоля усиливается во время вдоха. Позволяют добиться вдвое большей депозиции препарата в дыхательных путях по сравнению с обычным небулайзером (до 19%)[129].
• Третий тип – небулайзеры, синхронизованные с дыханием (дозиметрические небулайзеры). Производят аэрозоль только во время фазы вдоха. Генерация аэрозоля во время вдоха обеспечивается при помощи электронных сенсоров потока либо давления, и теоретически выход аэрозоля во время вдоха достигает 100%. Основным достоинством дозиметрического небулайзера является снижение потери препарата во время выдоха[130].
Ультразвуковые небулайзеры подразделяются на два типа:
• Первый тип – традиционные, в которых распыление аэрозоля происходит при помощи ультразвуковых колебаний.
• Второй тип – мэш[131]-небулайзер, новейшая разработка, в которой ультразвук не только распыляет аэрозоль, но и заставляет жидкое лекарственное средство просеиваться через специальную мембрану. В результате образуется мелкодисперсный аэрозоль, более 80% которого достигает бронхов. Этот небулайзер компактный, весит не более 100 г и может быть использован в любой обстановке.
• возможность использования у всех без исключения групп пациентов, включая маленьких детей, тяжелых пациентов, находящихся в бессознательном состоянии, на искусственной вентиляции легких;
• возможность ингаляции больших дозировок;
• продукция частиц, достигающих бронхов, не менее 50% (в зависимости от вида небулайзера может быть и больше);
• при помощи этого вида ингаляторов в дыхательные пути могут быть доставлены лекарственные средства, которые невозможно доставить иными типами ингаляторов;
• значительная продолжительность ингаляции (не менее 3 мин);
• высокая стоимость (например, мэш-небулайзер стоит более 6000 рублей);
• большие габариты и невозможность носить с собой (струйные небулайзеры);
• возможность микробного загрязнения, особенно при нарушении техники эксплуатации;
• необходимость постоянного источника питания (аккумуляторы, батарейки).
Поскольку у каждого типа ингаляторов техника ингаляции может быть различной, здесь она не описывается. Кроме того, правила пользования ингалятором очень подробно описаны в прилагающейся инструкции. В некоторых случаях овладевать техникой ингаляции требуется под контролем врача-специалиста.
Лекарственные препараты, которые используются для оказания экстренной помощи и для основной (базисной) терапии, представлены в табл. 9 и 10.
Глюкокортикостероиды (ГКС) – это биологически активные вещества (гормоны), влияющие на многочисленные процессы в организме. Различают природные глюкокортикостероиды (например, кортизон, гидрокортизон), синтезируемые корой надпочечников, и их искусственно синтезированные аналоги (например, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.). Эти препараты имеют широкий диапазон применения в медицине в качестве противовоспалительных, иммунорегулирующих, противоаллергических и противошоковых средств.
Первое сообщение об ингаляционном применении кортизона для лечения бронхиальной астмы появилось[132] в 1951 г. Однако до конца 1960-х гг. эти лекарственные препараты не были широко распространены ввиду того, что они были недостаточно эффективны и давали много побочных эффектов. Только в 1970-х гг. удалось синтезировать высокоэффективные ГКС с незначительными побочными эффектами.
Механизм действия и особенности применения
Применение этого класса лекарственных препаратов основано на мощном местном противовоспалительном действии. Они также способствуют уменьшению гиперреактивности бронхов, ослабляют спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (например, гистамина, ацетилхолина и др.) и факторов внешней среды (холодного и влажного воздуха, углекислого газа)[133]. Непосредственно спазм гладкой мускулатуры бронхов препараты этой группы не снимают.
По способу введения различают ингаляционные и системные ГКС. Наиболее предпочтительным является ингаляционный способ, который в настоящее время наиболее распространен и является «золотым стандартом» в лечении бронхиальной астмы. Как отмечают исследователи, создание современных ГКС в ингаляционной форме открыло новые возможности в лечении бронхиальной астмы[134].
К препаратам этой группы относятся: беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, триамцинолон, мометазона фуроат, циклесонид.
Ингаляционные ГКС не предназначены для экстренного купирования приступов бронхиальной астмы, а применяются только с целью предупреждения таких приступов. При регулярном приеме обычно эффект наступает в течение первых 7 дней.
Способы ингаляционного введения ГКС различны – при помощи ДАИ или ДПИ.
После приема препарата необходимо для профилактики осложнений полоскать рот кипяченой водой. Предохранять глаза от попадания аэрозоля.
Системные[135] ГКС – это лекарственные средства, которые вводятся в организм в виде таблеток, внутривенно или внутримышечно. Это означает, что они оказывают не местное действие на бронхиальное дерево, как при ингаляционном способе, а на весь организм (т. е. системное). К такому способу введения прибегают при тяжелой неконтролируемой форме бронхиальной астмы. Системные ГКС используются как для длительного применения, так и в качестве средств оказания неотложной помощи. К системным ГКС относятся: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.
Согласно рекомендациям Британского торакального общества, системные ГКС применяют в следующих случаях[136], если у пациента наблюдается:
• ухудшение состояния и усиление симптомов день ото дня;
• падение ПСВ ниже 60% от индивидуального лучшего показателя;
• нарушение сна из-за симптомов бронхиальной астмы; • постоянное наличие симптомов астмы в утренние часы (до полудня);
• уменьшение ответа на ингаляционные бронхолитические препараты;
• увеличение потребности в ингаляциях бронхолитических препаратов.
Побочные эффекты при терапии современными ингаляционными ГКС обычно встречаются редко. Наиболее распространенное осложнение – кандидоз полости рта и глотки. При этом осложнении слизистая щек, а также язык и зев покрываются белесым налетом, напоминающим хлопья снега. При появлении этих признаков ингаляционные ГКС не отменяют, а назначают специальные противогрибковые средства, которые обычно излечивают это осложнение. Среди других осложнений чаще всего встречается охриплость голоса.
На общее состояние организма, даже при длительном использовании, благодаря ингаляционному пути введения, терапевтические дозы ингаляционных ГКС практически не оказывают влияния.
Системные ГКС при длительном назначении могут приводить к повышенной ломкости костей, повышенному артериальному давлению, сахарному диабету, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, катаракте, подавлению функций различных эндокринных органов, ожирению и др. Все описанные осложнения встречаются, как правило, при длительном лечении системными ГКС в больших дозировках.
Своим названием эта группа препаратов обязана механизму действия[137].
Лекарственные препараты, которые стимулируют рецепторы, подобно адреналину и норадреналину, называют по-разному – адренергические стимуляторы, агонисты адренергических рецепторов, симпатомиметики, адреномиметики. Все эти термины – синонимы. При лечении бронхиальной астмы имеет значение стимуляция бета-2-адренорецепторов, которые находятся в бронхах и тучных клетках. В сердце находятся бета-1-рецепторы, и эти рецепторы лучше не стимулировать, поскольку при этом возникает учащенное сердцебиение, нарушение ритмичной работы сердца и повышение артериального давления. Поэтому для лечения бронхиальной астмы создают такие лекарственные препараты, которые минимально воздействуют на бета-1-рецепторы и максимально влияют на бета-2-рецепторы. Такие препараты называют селективными[138] бета (?2)-агонистами. Поскольку современные лекарственные средства обладают достаточно точным действием, количество побочных эффектов значительно уменьшилось.
Препараты этой группы вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, снимают бронхоспазм, улучшают функцию легких и облегчают симптомы бронхиальной астмы.
Гиперчувствительность, ишемическая болезнь сердца, учащенное сердцебиение, нарушение ритмичной работы сердца, пороки сердца, тиреотоксикоз, глаукома.
Беременность, грудное вскармливание, детский возраст до 5 лет (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).
Частота встречаемости побочных эффектов зависит от способа введения лекарственного препарата. У ингаляционных форм осложнения встречаются редко, и они слабо выражены. При применении таблетированных форм осложнения встречаются чаще. Побочные эффекты связаны со стимуляцией «ненужных» бета-2-рецепторов – учащенное сердцебиение, нарушение ритмичной работы сердца, мышечный тремор, бессонница и др.
Различают несколько лекарственных форм ?2-агонистов: ингаляционные и таблетированные препараты длительного и короткого действия.
Ингаляционные препараты короткого действия применяют для оказания экстренной помощи при приступе бронхиальной астмы и для профилактики приступов, вызываемых физической нагрузкой.
Таблетированные препараты длительного действия применяют редко, когда есть необходимость оказать дополнительное бронхорасширяющее действие.
Ингаляционные ?2-агонисты длительного действия наиболее эффективны, если применяются в комбинации с ингаляционными ГКС[139] (см. табл. 10). Это позволяет уменьшить выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшить функцию легких, снизить потребность в быстродействующих ингаляционных ?2-агонистах и количество обострений. Благодаря этим эффектам у большинства пациентов достигается полноценный контроль над бронхиальной астмой быстрее и при меньшей дозе ингаляционных ГКС по сравнению с терапией только ингаляционными ГКС.
Препараты этого класса блокируют действие лейкотриенов – биологически активных веществ, которые участвуют в аллергических и воспалительных процессах.
Антилейкотреновые препараты обладают противокашлевым действием, слабым бронхорасширяющим эффектом, уменьшают активность воспаления в дыхательных путях, снижают частоту обострений бронхиальной астмы и ослабляют выраженность симптомов бронхиальной астмы.
Головная боль, нарушения функции печени, желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции, боли в мышцах и суставах, усиление текучести крови.
Нельзя применять для лечения острого приступа удушья.
Антилейкотриеновые препараты используют для лечения взрослых пациентов с легкой персистирующей бронхиальной астмой, а также у пациентов с аспириновой бронхиальной астмой.
Гиперчувствительность, детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность применения у детей не установлены), беременность и грудное вскармливание, тяжелые нарушения функции печени.
В середине XIX в. появилось сообщение британского врача Генри Солтера (1823 – 1871) о том, что чашка крепкого кофе способна прервать приступ бронхиальной астмы. Позже выяснили, что в состав кофе входит теофиллин, который был выделен в чистом виде в 1888 г. Длительное время препараты группы теофиллинов были одними из основных средств для лечения бронхиальной астмы. Сейчас их применяют значительно реже, но использование этих препаратов не потеряло своей актуальности.
Теофиллин вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, повышает тонус дыхательной мускулатуры, расширяет сосуды легких и улучшает насыщение крови кислородом, снижает уровень биологически активных веществ, участвующих в аллергических реакциях, обладает небольшим противовоспалительным эффектом.
Теофиллины короткого действия применяют для лечения тяжелого приступа или приступа средней тяжести, когда невозможно применить высокие дозы ингаляционных ?2-агонистов. Теофиллины длительного действия применяют для лечения в плановом порядке. В многочисленных исследованиях доказано, что добавление теофиллина может улучшать результаты лечения у пациентов, у которых монотерапия ингаляционными ГКС не позволяет достигнуть контроля над бронхиальной астмой[140].
Гиперчувствительность, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, острый инфаркт миокарда, выраженный атеросклероз сосудов сердца, недавно перенесенные кровотечения, беременность, кормление грудью.
При приеме теофиллина следует воздерживаться от блюд, содержащих много белка (мясо, рыба, сыр, бобовые).
История использования лекарственных препаратов этой группы для лечения легочных заболеваний насчитывает несколько тысячелетий. Упоминания о них можно найти еще в древнеегипетских папирусах, а известные врачи древности рекомендовали пациентам с болезнями легких вдыхание дыма порошков, изготовленных из корней и листьев белладонны, дурмана, белены. В середине XIX в. из этих растений были синтезированы лекарства – атропин и платифиллин, которые более 100 лет широко применялись для лечения бронхиальной астмы. Использование этих препаратов, благодаря ценным качествам, не потеряло актуальности и до настоящего времени.
Препараты этой группы имеют структурное сходство с молекулой ацетилхолина[141] и являются его конкурентным антагонистом. Это означает, что лекарство связывается с рецепторами, которые предназначены для ацетилхолина, и не дает ацетилхолину подойти к этим рецепторам и оказать на них соответствующее действие. Иначе говоря, все как в русской пословице: «Лежит, как собака на сене: сама не жует и корове не дает». В данном случае коровой является молекула ацетилхолина, сеном – рецепторы клеток, для которых он предназначен, а собакой – лекарственные препараты. Продолжая аналогию, скажем, что медикаменты, как и собака, сено не жуют, т. е. не оказывают специфического действия, какое оказывает ацетилхолин. В результате такой блокады уменьшается влияние парасимпатической нервной системы и просвет бронхов расширяется.
Гиперчувствительность, беременность (I триместр).
Закрытоугольная глаукома, нарушения мочеиспускания вследствие гипертрофии предстательной железы, беременность (II и III триместры), грудное вскармливание.
Во II и III триместре беременности и в период кормления грудью применение возможно только с разрешения и под тщательным контролем врача.
Важное преимущество ингаляционных антихолинергических препаратов – минимальная частота и выраженность нежелательных явлений. Самое распространенное из них – сухость во рту, как правило, не приводит к прекращению приема лекарственных средств[142].
Используются как средства неотложной помощи пациентами, у которых при лечении ?2-агонистами короткого действия возникают такие нежелательные эффекты, как учащенное сердцебиение, нарушение ритмичной работы сердца и тремор.
Кромоны предупреждают развитие аллергических реакций и бронхоспазма, обладают слабым противовоспалительным действием и менее эффективны, чем низкие дозы ингаляционных ГКС[143].
Механизм действия препаратов этой группы заключается в том, что они блокируют высвобождение различных биологически активных веществ, участвующих в воспалительных реакциях.
Гиперчувствительность, беременность, грудное вскармливание, детский возраст до 2 лет (для дозирующего аэрозоля – до 5 лет).
Кашель после ингаляции лекарственного препарата встречается редко.
Среди всех лекарственных препаратов, применяющихся для лечения бронхиальной астмы, эти медикаменты дают наименьшее количество побочных эффектов. Этот фактор делает очень популярным назначение этих препаратов у детей, особенно в периоды быстрого роста.
Антитела к иммуноглобулину E
Представителем этой группы лекарственных препаратов является омализумаб, созданный при помощи методов генной инженерии.
Омализумаб связывается с иммуноглобулином E и образовавшийся молекулярный комплекс уже не способен запускать каскад аллергических реакций, которые обычно этим иммуноглобулином инициируются. В результате снижается уровень свободно циркулирующего в крови иммуноглобулина Е, а следовательно, значительно уменьшается выраженность астматической реакции при контакте с аллергеном.
Омализумаб рекомендуется применять для лечения аллергической астмы при среднетяжелой и тяжелой степенях у пациентов, невосприимчивых к действию ингаляционных ГКС[144].
Применение омализумаба позволяет уменьшить частоту симптомов и обострений заболевания, а также снижает потребность в препаратах неотложной помощи[145].
Повышенная чувствительность к препарату.
Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует соблюдать осторожность в период грудного вскармливания.
Следует с осторожностью применять у больных с нарушениями функции печени и (или) почек, у пациентов с сахарным диабетом.
Препарат не применяется для лечения острых приступов бронхиальной астмы или астматического статуса.
Препарат обычно переносится хорошо. Из побочных эффектов наиболее часто встречаются реакции в месте инъекции (боль, отек, покраснение, зуд), а также головные боли.
источник
Препараты при бронхиальной астме — обзор основных групп медикаментов для эффективного лечения болезни
Среди хронических заболеваний дыхательной системы часто диагностируется бронхиальная астма. Она значительно ухудшает качество жизни больного, а при отсутствии адекватного лечения может привести к осложнениям и даже летальному исходу. Особенность астмы в том, что ее нельзя вылечить полностью. Больной на протяжении всей жизни должен использовать определенные группы препаратов, которые назначает врач. Лекарства помогают приостановить болезнь и обеспечить человеку возможность вести свою обычную жизнь.
Современные препараты для лечения бронхиальной астмы имеют разные механизмы действия и непосредственные показания к применению. Поскольку заболевание полностью неизлечимо, пациенту приходится постоянно соблюдать правильный образ жизни и рекомендации врача. Только так удается снизить количество приступов астмы. Главное направление лечения болезни – прекращение контакта с аллергеном. Дополнительно лечение должно решать следующие задачи:
- снижение симптоматики астмы;
- предотвращение приступов при обострении заболевания;
- нормализация дыхательной функции;
- прием минимального количества лекарств без ущерба для здоровья пациента.
Правильный образ жизни предполагает отказ от курения и снижение массы тела. Для устранения аллергического фактора пациенту могут порекомендовать сменить место работы или климатическую зону, увлажнять воздух в спальном помещении и пр. Больной должен постоянно следить за своим самочувствием, делать дыхательную гимнастику. Лечащий врач объясняет пациенту правила пользования ингалятором.
Не обойтись при лечении бронхиальной астмы и без медикаментов. Врач выбирает лекарства в зависимости от тяжести течения болезни. Все используемые препараты делятся на 2 основные группы:
- Базисные. Сюда относятся антигистаминные средства, ингаляторы, бронхолитики, кортикостероиды, антилейкотриены. В редких случаях применяются кромоны и теофиллины.
- Средства для экстренной помощи. Эти лекарства нужны для купирования приступов астмы. Их эффект проявляется сразу после использования. За счет бронхорасширяющего действия такие препараты облегчают самочувствие больного. С этой целью применяют Сальбутамол, Атровент, Беродуал, Беротек. Бронхорасширяющие средства являются частью не только базисной, но и экстренной терапии.
Схема базисной терапии и определенные лекарства назначаются с учетом тяжести протекания бронхиальной астмы. Всего этих степеней выделяется четыре:
- Первая. Не требует базисной терапии. Эпизодические приступы купируются при помощи бронхорасширителей – Сальбутамола, Фенотерола. Дополнительно используют стабилизаторы мембранных клеток.
- Вторая. Эта степень тяжести бронхиальной астмы лечится посредством ингаляционных гормонов. Если они не приносят результата, то назначаются теофиллины и кромоны. Лечение обязательно включает один базисный препарат, который принимают постоянно. Им может выступать антилейкотриен или ингаляционный глюкокортикостероид.
- Третья. На этой стадии болезни применяют комбинацию гормональных и бронхорасширяющих лекарств. Используют уже 2 базисных медикамента и Β-адреномиметики для купирования приступов.
- Четвертая. Эта самая тяжелая стадия астмы, при которой назначают теофиллин в сочетании с глюкокортикостероидами и бронхорасширяющими средствами. Препараты используются в таблетированной и ингаляционной формах. Аптечка астматика составляет уже 3 базисных лекарства, например, антилейкотриен, ингаляционный глюкокортикостероид и бета-адреномиметики пролонгированного действия.
В целом, все лекарства при астме делятся на те, что используются регулярно, и применяемые для снятия острых приступов заболевания. К последним относятся:
- Симпатомиметики. Сюда относятся Сальбутамол, Тербуталин, Левалбутерол, Пирбутерол. Эти лекарства показаны для оказания неотложной помощи при удушье.
- Блокаторы М-холинорецепторов (холинолитики). Блокируют выработку особых ферментов, способствуют расслаблению бронхиальных мышц. Таким свойством обладают Теофиллин, Атровент, Аминофиллин.
Самым эффективным методом лечения астмы являются ингаляторы. Они снимают острые приступы за счет того, что лекарственное вещество мгновенно попадает в дыхательную систему. Примеры ингаляторов:
Базисные препараты при бронхиальной астме представлены более широким спектром лекарственных групп. Все они необходимы для облегчения симптоматики заболевания. С этой целью применяют:
- бронхолитики;
- гормональные и негормональные средства;
- кромоны;
- антилейкотриены;
- антихолинергетики;
- бета-адреномиметики;
- отхаркивающие препараты (муколитики);
- стабилизаторы мембран тучных клеток;
- противоаллергические лекарства;
- антибактериальные препараты.
Данная группа препаратов по их основному действию еще называется бронхорасширителями. Их используют как в ингаляционной, так и в таблетированной форме. Основной эффект всех бронхолитиков – расширение просвета бронхов, за счет чего снимается приступ удушья. Бронхорасширители делятся на 3 основные группы:
- бета-адреномиметики (Сальбутамол, Фенотерол) – стимулируют рецепторы медиаторов адреналина и норадреналина, вводятся ингаляционно;
- холинолитики (блокаторы М-холинорецепторов) – не дают медиатору ацетилхолина взаимодействовать с его рецепторами;
- ксантины (препараты теофиллина) – угнетают фосфодиэстеразу, уменьшая сократительную способность гладкой мускулатуры.
Бронхорасширяющие препараты при астме нельзя применять слишком часто, поскольку чувствительность дыхательной системы к ним уменьшается. В результате препарат может не подействовать, что повышает риск смерти от удушья. Примеры бронхорасширяющих лекарств:
- Сальбутамол. Суточная доза таблеток составляет 0,3–0,6 мг, разделенные на 3–4 приема. Этот препарат при бронхиальной астме используют в виде спрея: вводят по 0,1–0,2 мг взрослым и 0,1 мг – детям. Противопоказания: ишемическая болезнь сердца, тахикардия, миокардит, тиреотоксикоз, глаукома, эпилептические припадки, беременность, сахарный диабет. При соблюдении дозировки побочные эффекты не развиваются. Цена: аэрозоль – 100 рублей, таблетки – 120 р.
- Спирива (ипратропия бромида). Суточная доза – 5 мкг (2 ингаляции). Противопоказано лекарство в возрасте до 18 лет, во время первого триместра беременности. Из побочных эффектов возможны крапивница, сыпь, сухость во рту, дисфагия, дисфония, зуд, кашель, кашель, головокружение, бронхоспазм, раздражение глотки. Цена 30 капсул 18 мкг – 2500 р.
- Теофиллин. Начальная суточная дозировка – 400 мг. При хорошей переносимости ее увеличивают на 25 %. К противопоказаниям медикамента относят эпилепсию, тяжелые тахиаритмии, геморрагический инсульт, кровотечения ЖКТ, гастрит, кровоизлияние в сетчатку глаза, возраст менее 12 лет. Побочные действия многочисленны, поэтому их стоит уточнить в подробной инструкции к Теофиллину. Цена 50 таблеток 100 мг – 70 р.
Это противовоспалительные препараты для лечения астмы. Их действие – влияние на тучные клетки, специализированные клетки иммунной системы человека. Они принимают участие в развитии аллергической реакции, что и лежит в основе бронхиальной астмы. Стабилизаторы мембран тучных клеток препятствуют входу в них кальция. Это происходит за счет блокирования открытия кальциевых каналов. Такой эффект на организм производят следующие препараты:
- Недокромил. Применяется с 2-летнего возраста. Начальная дозировка – 2 ингаляции 2–4 раза в день. Для профилактики – та же доза, но дважды за сутки. Дополнительно допускается проводить 2 ингаляции перед контактом с аллергеном. Максимальная доза – 16 мг (8 ингаляций). Противопоказания: первый триместр беременности, возраст менее 2 лет. Из побочных реакций возможны кашель, тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе, бронхоспазм, неприятный вкус. Цена – 1300 р.
- Кромоглициевая кислота. Вдыхание содержимого капсулы (порошка для ингаляций) при помощи спинхалера – 1 капсула (20 мг) 4 раза в день: утром, на ночь, 2 раза днем через 3–6 часов. Раствор для ингаляций – 20 мг 4 раза за сутки. Возможные побочные действия: головокружение, головная боль, сухость во рту, кашель, охриплость. Противопоказания: лактация, беременность, возраст до 2 лет. Стоимость 20 мг – 398 р.
Данная группа препаратов при бронхиальной астме основана на гормональных веществах. Они оказывают сильное противовоспалительное действие, снимая аллергическую отечность слизистой бронхов. Глюкокортикостероиды представлены ингаляционными препаратами (Будесонид, Беклометазон, Флутиказон) и таблетками (Дексаметазон, Преднизолон). Хорошими отзывами пользуются такие средства:
- Беклометазон. Дозировка для взрослых – 100 мкг 3–4 раза за сутки, для детей – 50–100 мкг дважды на протяжении дня (для формы выпуска, где 1 доза содержит 50–100 мкг беклометазона). При интраназальном применении – в каждый носовой ход по 50 мкг 2–4 раза ежесуточно. Противопоказан Беклометазон в возрасте до 6 лет, при остром бронхоспазме, неастматическом бронхите. Среди негативных реакций могут отмечаться кашель, чихание, першение в горле, охриплость, аллергия. Стоимость флакона 200 мкг – 300–400 р.
- Преднизолон. Поскольку этот препарат гормональный, он имеет множество противопоказаний и побочных действий. Их стоит уточнить в подробной инструкции к Преднизолону перед началом лечения.
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва
НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва
П ри заболеваниях дыхательных путей (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и др.) основной способ введения лекарственных препаратов – ингаляция медицинских аэрозолей ( b 2–агонисты, антихолинергические препараты, глюкокортикостероиды, кромоны). Ингаляционные устройства представляются наиболее логичными и эффективными, так как лекарственный препарат непосредственно направляется к тому месту, где он должен действовать – в дыхательные пути. Можно выделить следующие преимущества ингаляционного способа введения лекарств: более быстрое начало действия лекарственного средства, требуется меньшая доза препарата, снижается риск развития побочных эффектов.
Любая ингаляционная техника предназначена для доставки лекарственного препарата в дыхательные пути. Одним из главных параметров эффективности ингаляционного устройства является такая величина, как депозиция (т.е. отложение) препарата в дыхательных путях. Легочная депозиция препаратов при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60% от отмеренной дозы.
Основные механизмы депозиции – инерционное столкновение, седиментация (оседание) и диффузия (Swift, 1985). Депозиция аэрозоля путем инерционного столкновения происходит, когда инерция частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока. Такой механизм имеет место в верхних дыхательных путях, в глотке, гортани и в местах бифуркации дыхательных путей. Седиментация (оседание) ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие. Седиментация увеличивается при задержке дыхания и при медленном, спокойном дыхании. Броуновская диффузия является важнейшим механизмом, ответственным за депозицию в легких частиц размерами менее 0,5 мкм. Такая депозиция имеет место в дистальных, газообменных отделах легких и составляет очень малую долю общей легочной депозиции терапевтического аэрозоля.
Основным фактором, определяющим депозицию частиц в дыхательных путях, является размер частиц аэрозоля. В аэрозольной медицине принято использовать следующие понятия:
- Срединный массовый аэродинамический диаметр частиц (mass median aerodynamic diameter: MMАD) – определяется тем, что половина массы аэрозоля содержится в частицах большего диаметра, а другая половина – в частицах меньшего диаметра.
- Респирабельные частицы – частицы с аэродинамическим диаметром Дозированные аэрозольные ингаляторы
Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) являются наиболее известными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Первый ДАИ Medihaler™ был изготовлен в 1956 г., сначала в стеклянном, а с 1963 г. – в алюминиевом корпусе (Huchon, 1997).
В классическом ДАИ под давлением содержатся микронизированный препарат в виде суспензии и пропеллент фреон (Ф), представляющий собой хлорфторуглерод (chlorofluorocarbon – CFC). Кроме того, для смазывания клапана и сохранения лекарственного вещества в виде суспензии в состав ДАИ входит также и сурфактант (рис. 1). Обычно лишь около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (менее 5 мкм).
Рис. 1. Генерация аэрозоля с помощью ДИ. А — канистра, В — клапан, С — мундштук
Достоинствами ДАИ является их удобство, портативность, быстрота выполнения процедуры, низкая стоимость. Высвобождаемая из ДАИ доза препарата хорошо воспроизводима. Однако несмотря на относительную простоту, ДАИ имеют серьезные недостатки. Главные проблемы связаны с использованием фреона, который создает высокоскоростное «облако» аэрозоля (скорость более 30 м/с) в течение короткого отрезка времени. Высокая скорость аэрозоля приводит к массивной депозиции препарата на задней стенке глотки (около 80%), в то время как легочная депозиция обычно не превышает 10% от отмеренной дозы; еще около 10% дозы остается в ингаляторе (Newman et al., 1984). Другим недостатком, связанным с фреоном, является его низкая температура (до –30°С), что при его контакте с мягким небом может приводить к рефлекторному прерыванию вдоха – так называемый эффект холодного фреона.
Еще одно последствие высокой скорости аэрозоля – сложность координации вдоха с высвобождением препарата из ингалятора. Неправильно используют ДАИ от 8 до 54% всех больных бронхиальной астмой (БА) (мета–анализ Cochrane et al., 2000). Правильная ингаляционная техника позволяет добиться значительного эффекта при доставке препарата в легкие. У больных с хорошей координацией вдоха и высвобождения аэрозоля легочная депозиция препарата (18,6%) почти втрое больше, чем у пациентов с неадекватной техникой использования ДАИ (7,2%) (Newman et al., 1991). Обучение больных правилам ингаляции значительно снижает остроту проблемы координации, хотя до 20% всех пациентов все же не способны правильно пользоваться ДАИ. Озабоченность вызывает то, что даже медицинский персонал при демонстрации ингаляционной техники допускает порой не меньше ошибок, чем больные (табл. 1).
Оптимальная техника ингаляции – медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) с последующей задержкой дыхания до 10 сек (Pedersen, 1996). При этом требуется встряхивать ДАИ перед каждой ингаляцией: лекарственный препарат в резервуаре ингалятора находится в виде суспензии, а по тому необходимо равномерно распределять его перед ингаляцией.
К недостаткам ДАИ относятся также постепенное снижение эффективности препарата по мере его хранения и непредсказуемые колебания его дозы после использования заданного количества доз – «феномен остатка». Данный феномен означает, что после высвобождения номинальных 200 доз препарата в камере ДАИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует (June, 1997), что негативно влияет на результативность терапии в целом.
Наконец, существенный недостаток классических ДАИ – наличие в них фреонов, участвующих в повреждении озонового слоя атмосферы, что ведет к глобальному потеплению климата («парниковый эффект»).
Для замены фреонов были предложены другие пропелленты – гидрофторалканы (HFA–134a) (June, 1997). В отличие от фреона, HFA не содержит атома хлора, не вызывает разрушения озонового слоя, имеет очень низкую химическую реактоспособность; период сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, и к тому же он обладает меньшим (примерно в 6 раз) потенциалом создания «парникового эффекта» (Tashkin, 1998). Новый пропеллент HFA абсолютно не токсичен, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах (Leach, 1997). Создание новых ДАИ с пропеллентом HFA привело не просто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии ДАИ. В бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора (для его стабилизации используется этанол, олеиновая кислота или цитраты). Новшество сделало ненужным предварительное взбалтывание содержимого ингалятора, однако больной может ощущать появившийся привкус алкоголя.
Достоинством бесфреоновых ДАИ является создание низкоскоростного «облака» аэрозоля, что приводит к значительно меньшей депозиции препарата в ротоглотке и меньшему риску развития эффекта холодного фреона (температура «облака» около 3°С) (Lipworth, 2000). Бесфреоновые ДАИ лишены таких недостатков классических ДАИ, как потеря дозы, «феномен остатка»; они могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды (June, 1997).
Создание новых ДАИ с наполнителем HFA позволило также уменьшить и размер частиц аэрозоля. Например, MMAD частиц, образуемых ДАИ с беклометазоном–HFA, значительно меньше, чем у обычного ДАИ с беклометазоном–Ф – 1,1 мкм против 3,5 мкм (Lipworth, 2000). Изменение размера частиц аэрозоля влияет на величину легочной депозиции препарата. Так, при использовании ДАИ беклометазона–HFA депозиция у больных БА достигает 56% по сравнению с 4% при применении ДАИ беклометазона–Ф (Leach, 1998). Очевидно, такое различие требует пересмотра доз ингаляционных глюкокортикостероидов – для обеспечения контроля симптомов БА с помощью ДАИ беклометазона–HFA достаточно дозы в 2,6–3,2 раза меньше обычной (Lipworth, 2000).
ДАИ, активируемые вдохом, были созданы для преодоления проблемы координации вдоха и активации ингалятора. К таким ингаляторам относятся Autohaler (3M Pharmaceutical), Easy–Breath (зарегистрирован в России под названием «Легкое Дыхание», Baker Norton) и Breath–Operated Inhaler (Baker Norton). Их главным отличием является пружинный механизм, который взводится либо открытием колпачка (Легкое Дыхание, рис. 2), либо поднятием специального рычажка (Autohaler). В ответ на вдох (средний инспираторный поток 20 и 30 л/мин) в течение 0,2 с происходит высвобождение дозы препарата. Легочная депозиция препаратов достигает значений в 2 раза больших по сравнению с обычными ДАИ (18–21%) (Newman, 1991).
Рис. 2. Устройство ДАИ А — клапан, В — пружина, С — диафрагма, D — пусковое устройство, E — держатель баллончика
Клинические исследования показали, что больные очень быстро обучаются ингаляционной технике с использованием ДАИ, активируемых вдохом (Crompton & Duncan, 1989). В исследовании Lenney et al. (2000) хорошая техника ингаляции с помощью ДАИ «Легкое Дыхание» и Autohaler была продемонстрирована у 91% больных. Кроме того, активируемые вдохом ДАИ являются устройствами, которым больные чаще всего отдают предпочтение по сравнению со всеми другими системами для ингаляций.
Комбинация ДАИ со спейсерами
Спейсер представляет собой объемную камеру, которая соединяет дозированный ингалятор и дыхательные пути больного. Спейсеры позволяют решать проблемы координации вдоха пациента и высвобождения лекарственного препарата, а также уменьшить орофарингеальную депозицию препарата и связанные с ней местные побочные эффекты. Выполняя роль аэрозольного резервуара, спейсеры замедляют скорость струи аэрозоля и увеличивают время и дистанцию пути аэрозоля от ДАИ до рта пациента, в результате чего в дыхательные пути больного проникают частицы малого размера, а более крупные оседают на стенках камеры (рис. 3).
Рис. 3. Схема спейсеров. А — ДИ, В — камера спейсера, С — однонаправленный клапан, D — загубник (сверху), Е — маска
Спейсеры снижают риск эффекта «холодного фреона» и преждевременного прекращения вдоха. Техника использования спейсеров намного проще по сравнению с ДАИ, что делает возможным их применение у пациентов практически всех возрастных категорий, включая и детей.
Оптимальной техникой ингаляции аэрозоля через спейсер является глубокий медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) или два спокойных глубоких вдоха (до 4–5 вдохов для детей) после высвобождения одной дозы в камеру небулайзера, или даже обычное спокойное дыхание – для детей. Достоинством спейсера является возможность отсрочки выполнения ингаляции после высвобождения препарата до нескольких секунд без снижения клинического эффекта аэрозольной терапии. Однако очень длительная пауза (более 5–10 секунд) снижает количество респирабельных частиц, поэтому следует стремиться к максимально быстрому выполнению вдоха после активации ингалятора, особенно при использовании спейсеров малого объема. Необходимо также помнить: ингаляция аэрозоля из спейсера должна производиться после каждого высвобождения препарата в камеру спейсера (одна доза – один вдох).
Все спейсеры значительно снижают орофарингеальную депозицию лекарственных препаратов – до 17% (Newman SP et al., 1984), что ведет к уменьшению местных побочных эффектов при использовании глюкокортикостероидов (кандидоз и дисфония) и системных эффектов при применении b 2–агонистов вследствие уменьшения абсорбции препарата со слизистых желудочно–кишечного тракта.
Спейсеры приводят к значительному увеличению депозиции препарата в легких по сравнению с ДАИ (в 2–4 раза). По данным исследований с использованием радиоактивной метки, легочная депозиция препаратов при ингаляции через систему спейсер–ДАИ составляла 21–45% (Newman SP et al., 1984; Pierart et al., 1999).
Объем спейсера является важной характеристикой. Считается, что спейсеры большого объема (750 мл: Volumatic, Nebuhaler) более эффективны по сравнению со спейсерами меньших объемов. Однако Agerhort и Pedersen (1994) показали сходную клиническую эффективность ингаляционного будесонида при сравнении ингаляций через Babyspacer (200 мл, 23 см) и Nebuhaler (750 см, 23 см), а в исследовании Bisgaard et al. (1995) поликарбоновые спейсеры по степени эффективности были расположены в следующем порядке: Babyhaler (350 мл, 23 см), Nebuhaler и Aerochamber (145 мл, 11 см). Эти данные говорят в пользу того, что эффективность спейсера определяется не столько объемом, сколько его длиной.
Металлические спейсеры (Nebuchamber), по сравнению с пластиковыми (поликарбоновыми) системами, обладают антистатическими свойствами, т.е. не имеют электростатического заряда на своей поверхности и не вызывают повышенного осаждения частиц аэрозоля (Barry & O’Callaghan, 1999). Электростатический заряд является значимым фактором, влияющим на выход аэрозоля при использовании пластиковых спейсеров. Для решения данной проблемы предлагается создание антистатического покрытия на поверхности спейсера, что может быть достигнуто либо «примированием» устройства лекарственным препаратом, либо обработкой спейсера ионными детергентами. «Примирование» нового или вымытого спейсера создается впрыскиванием в него нескольких доз из ДАИ (обычно около 15 доз), вследствие чего образуется тонкий антистатический слой (Pedersen, 1996). Обработка спейсера ионными детергентами является очень эффективным методом: она обеспечивает повышение легочной депозиции препаратов от 11,5 до 45,6% – в 4 раза (Pierart et al., 1999).
Оборудование спейсеров лицевыми масками позволяет использовать данный тип доставки аэрозоля у детей до 3 лет (O’Callaghan & Barry, 1995).
Основным недостатком спейсеров является их относительная громоздкость, что затрудняет их использование больными вне дома.
Первым порошковым ингалятором (ПИ) явился ингалятор Spinhaler, созданный для доставки в легкие высоких доз кромогликата натрия (Bell et al., 1971). Новый тип ингалятора сразу привлек к себе внимание, так как в основу работы устройства был положен принцип высвобождения лекарственного препарата в ответ на инспираторное усилие больного (активация вдохом). Тем самым решалась проблема координации.
ПИ используют лекарственное вещество в сухом виде (порошок), которое при помощи энергии вдоха пациента доставляется в его дыхательные пути. В ПИ препарат находится в виде больших агрегатов (около 60 мкм) либо в чистом виде – Turbuhaler (AstraZeneca), либо, в большинстве случаев, в соединении с носителем – лактозой или бензоатом натрия – Циклохалер (Пульмомед). Во время вдоха больного в ингаляторе создаются турбулентные потоки и часть лекарственного вещества, проходя через устройство, «разбивается» до частиц респирабельных размеров. Эти респирабельные частицы сухого вещества аэродинамически более стабильны, нежели частицы ДАИ, так как транспортируются в легкие со скоростью потока воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют своего размера и формы после высвобождения из устройства, а по тому обеспечивают большую депозицию препарата в легких – до 40% (табл. 2). Частицы, которые не подверглись микронизации, в т.ч. и с носителем, оседают в ротоглотке, причем для ПИ орофарингеальная депозиция по–прежнему остается довольно значимой проблемой (50–80%) (Pedersen, 1996).
Достоинствами ПИ являются (как и у ДАИ) их портативность, компактность, удобство и относительная простота использования (не у всех моделей!). В отличие от ДАИ порошковые ингаляторы не используют фреоны. Нельзя не отметить, что переход на бесфреоновые формы ингаляционных устройств в течение последнего десятилетия значительно стимулировал появление новых моделей ПИ.
Зависимость функционирования ПИ от инспираторного потока больного может быть не только достоинством (хорошая координация), но и недостатком, поскольку доставка препарата в дыхательные пути может находиться в прямой связи с величиной инспираторного потока. Некоторые ПИ для преодоления сопротивления ингалятора требуют относительно высокого инспираторного потока (60 л/мин), что иногда становится проблемой при их использовании у детей и в случаях тяжелого бронхоспазма. Например, Newman et al. (1991) показали, что при использовании Turbuhaler (AstraZeneca) легочная депозиция тербуталина составляла 35% при инспираторном потоке 60 л/мин и 8,9% – при потоке 15 л/мин. Другой проблемой ПИ, связанной с инспираторным усилием больного, является более высокая вариабельность высвобождаемой дозы препарата по сравнению с ДАИ. Ингалятор Aerolizer (Novartis), ранее называвшийся Ciclohaler, имеет умеренное сопротивление, что позволяет применять его при более низких инспираторных потоках (30 л/мин) (Chew et al., 2001). Однако эффективность Aerolizer также зависит от величины потока. В исследовании in vitro показано снижение фракции респирабельных частиц с уменьшением инспираторного потока: MMAD аэрозольных частиц составлял 7,2 и 5,3 мкм при потоках 40 л/мин и 80 л/мин, соответственно (Zanen et al., 1992).
Новые ПИ, такие как HandiНaler (Boehringer Ingelheim) и Clickhaler (ML Laboratories PLC), не меняют свой профиль функционирования и при таких низких потоках, как 15–30 л/мин (Chodosh et al., 2001; Newhouse et al., 1999).
Эффективность работы практически всех ПИ зависит от инспираторного потока. В свою очередь, инспираторный поток через ингаляционную систему зависит от двух факторов – внутреннего сопротивления устройства и инспираторного усилия пациента. По уровню внутреннего сопротивления потоку ПИ можно расположить в следующем порядке: Inhaler M (Boehringer Ingelheim) > Easyhaler (Orion) > Turbuhaler (AstraZeneca) > Novolizer (Sofotec) > Diskus (GlaxoSmithKline) > Aerolizer (Novartis) > Diskhaler (GlaxoSmithKline) > Rotahaler (GlaxoSmithKline) (Fyrnys et al., 2001). Низкое сопротивление устройства, безусловно, дает возможность достичь высокого инспираторного потока при менее интенсивном усилии больного и позволяет использовать ПИ с низким сопротивлением даже при тяжелом бронхоспазме.
С другой стороны, при ингаляции через ПИ с низким сопротивлением инспираторный поток может достичь очень высоких значений, вследствие чего депозиция респирабельных частиц в ротоглотке значительно увеличивается, а в периферических дыхательных путях – снижается. Поэтому, например, оптимальные значения легочной депозиции достигаются при использовании ПИ с высокими-средними внутренними сопротивлениями потоку: Turbuhaler (20–35%), Novolizer (20–32%), Easyhaler (18– 29%), а худшие показатели – при использовании ПИ с низкими сопротивлениями: Rotahaler (6–11%), Spinhaler (6–12%), Diskhaler (11–15%).
При использовании ПИ больным рекомендовано вдыхать через устройство с максимальным усилием – такой прием позволяет обеспечить максимальный инспираторный поток, что ведет к повышению респирабельной фракции аэрозоля. Однако, с другой стороны, очень быстрая ингаляция снижает депозицию в периферических отделах бронхиального дерева, что особенно актуально для ПИ с низким сопротивлением. Задержка дыхания после ингаляции, наклон головы и вдох от уровня более низких легочных объемов не влияют на эффективность ПИ (Pedersen, 1996). Необходимо помнить, что при использовании ПИ пациент не должен выдыхать в ингалятор перед ингаляцией, чтобы не «выдуть» дозу из ингалятора.
По типу дозирования лекарственного препарата все ПИ можно разделить на несколько классов (Цой, 1997; Огородова, 1999):
- однодозовые капсульные
- мультидозовые резервуарные
- мультидозовые блистерные.
Самые ранние модели ПИ (Rotahaler и Spinhaler) и более современные (Aerolizer и Handihaler) используют желатиновую капсулу с лекарственным препаратом. Достоинством капсульных моделей ПИ является точность дозирования препарата, компактный размер устройств, защита лекарственной субстанции от влажности, возможность назначения большой дозы препарата (до 20–30 мг) и низкая стоимость ингалятора. К недостаткам можно отнести неудобство, связанное с частой заправкой ингалятора, и технические проблемы: неадекватное вскрытие капсулы, застревание капсулы в камере ингалятора и возможность ингаляции частиц капсулы (Nielsen et al., 1997). Необходимость заправки ПИ перед каждой ингаляцией не становится большой проблемой при ингаляции бронхолитиков пролонгированного действия – формотерола (Foradil Aerolizer) или тиотропиума бромида (Spiriva HandiНaler), когда требуется использование ингалятора не чаще 1–2 раз в сутки, однако это может вызвать достаточные неудобства при использовании ПИ с другими препаратами, требующими ингаляции чаще 3 раз в сутки.
Более удобны с этой точки зрения мультидозовые резервуарные ПИ (Turbuhaler, Easyhaler, Novolizer, Clickhaler, Airmax, Pulvinal, Циклохалер, Twisthaler), которые по концепции дозирования приближаются к ДАИ. Недостатки резервуарных ПИ – вариабельность дозы, ограничение дозы размером резервуара, сложность устройства и более высокая стоимость. Кроме того, проблемой данного класса ПИ является их влагочувствительность. Абсорбция влаги из окружающей среды или во время использования ингалятора пациентом может повлиять на взаимодействие между частицами препарата или носителя, значительно уменьшив образование респирабельного аэрозоля.
Компромиссом между капсульными и резервуарными ПИ являются мультидозовые блистерные ПИ, в которых используется несколько запакованных в блистеры доз, в виде диска (4 и 8 доз) – Diskhaler или полоски (60 доз) – Diskus. Блистерные ингаляторы успешно решают проблему защиты лекарственного вещества от влаги и обеспечивают довольно высокую точность дозирования.
Немаловажный аспект использования ПИ – их простота и удобство. Наиболее сложной системой является Diskhaler, использование которого требует выполнения особого 5–ступенчатого алгоритма. Достаточно просты Easyhaler, Clickhaler и Airmax™, которые по своей форме напоминают ДАИ. Впрочем, и сама процедура ингаляции через них требует таких же навыков, как при использовании ДАИ: встряхивание и нажатие на дно устройства (или просто открывание мундштука – при использовании Airmax) с последующим вдохом. Такой фактор, как наличие цифрового счетчика доз (Turbuhaler, Easyhaler, Clickhaler, Novolizer, Diskus), также значительно облегчает использование ПИ и улучшает комплайнс к ингаляционной терапии.
Самую длительную историю использования имеют небулайзеры – они применяются уже почти 150 лет. Слово «небулайзер» происходит от латинского «nebula» (туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 г. для обозначения «инструмента, превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей» (Muers, 1997). Один из первых портативных «аэрозольных аппаратов» был создан J.Sales–Girons в Париже в 1859 г. Небулайзеры тогда использовали в качестве источника энергии струю пара, и применялись они для ингаляции паров смол и антисептиков у больных туберкулезом.
В настоящее время в зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, различают два основных типа небулайзеров: 1) струйные или компрессорные, пневматические – использующие струю газа (воздух или кислород); 2) ультразвуковые – использующие энергию колебаний пьезокристалла.
Продукция аэрозоля в ультразвуковом небулайзере практически бесшумная и более быстрая по сравнению со струйными. К числу недостатков относятся: неэффективность образования аэрозоля из суспензий и вязких растворов; как правило, больший остаточный объем; повышение температуры лекарственного раствора во время небулизации и вероятность разрушения структуры лекарственного препарата (Nikander, 1994).
Преимущества небулайзеров: легкая техника ингаляция (спокойное дыхание), отсутствие потребности в форсированном маневре, возможность использования системы даже при самых тяжелых состояниях (астматический статус), у пожилых и у детей, при двигательных расстройствах, при нарушениях уровня сознания.
Достоинством небулайзеров является возможность доставки большой дозы препарата (в случае необходимости во время ингаляции допускается использование кислорода).
Задачей ингаляционной терапии при помощи небулайзера является продукция аэрозоля с высокой пропорцией (> 50%) респирабельных частиц (менее 5 мкм) в течение довольно короткого временного интервала, обычно не более 10–15 минут (Muers, 1997).
Эффективность продукции аэрозоля, свойства аэрозоля и его доставка в дыхательные пути зависят от типа небулайзера, его конструкционных особенностей, объема наполнения и остаточного объема, величины потока рабочего газа, «старения» небулайзера, сочетания системы компрессор–небулайзер и др. (Авдеев, 2001).
Несмотря на сходный дизайн и конструкцию, небулайзеры разных моделей могут существенно отличаться по своим показателям. В исследовании Loffert et al. (1994) при сравнении 17 типов струйных небулайзеров in vitro было установлено, что различия в выходе аэрозоля достигали 2 раз, в величине респирабельной фракции аэрозоля – 3,5 раз, а в скорости доставки частиц респирабельной фракции препаратов – 9 раз. В другом исследовании при сравнении эффективности доставки аэрозоля (8 небулайзеров) было показано, что средняя депозиция препарата в легких различалась в 5 раз, а средняя орофарингеальная депозиция – в 17 раз (Thomas et al., 1991).
Типы струйных небулайзеров. Различают три основных типа струйных небулайзеров (Knoch & Sommer E. 2000).
Конвекционный (обычный) небулайзер является наиболее распространенным типом систем доставки. Такой небулайзер производит аэрозоль с постоянной скоростью, во время вдоха происходит вовлечение воздуха через Т–трубку и разведение аэрозоля. Аэрозоль поступает в дыхательные пути только во время вдоха, а во время выдоха аэрозоль попадает во внешнюю среду, т.е. происходит потеря большей его части (около 55–70%) (Jackson W.F., 1998). Легочная депозиция препаратов при использовании таких небулайзеров относительно невелика – до 10%.
Небулайзеры, активируемые вдохом (известные также, как небулайзеры Вентури): продуцируют аэрозоль постоянно на протяжении всего дыхательного цикла, однако высвобождение аэрозоля усиливается во время вдоха. Такой эффект достигается благодаря поступлению дополнительного потока воздуха во время вдоха через специальный клапан в область продукции аэрозоля, общий поток увеличивается, что ведет и к увеличению образования аэрозоля. Таким образом, соотношение выхода аэрозоля во время вдоха и выдоха увеличивается (до 70:30), повышается количество вдыхаемого препарата, снижается потеря препарата, а время небулизации сокращается (Jackson W.F, 1998). Небулайзеры Вентури позволяют добиться вдвое большей депозиции препарата в дыхательных путях по сравнению с обычным небулайзером (до 19%) (Devadason SG, 1997).
Небулайзеры, синхронизованные с дыханием (дозиметрические небулайзеры), производят аэрозоль только во время фазы вдоха. Генерация аэрозоля во время вдоха обеспечивается при помощи электронных сенсоров потока либо давления, и теоретически выход аэрозоля во время вдоха достигает 100%. Основным достоинством дозиметрического небулайзера является снижение потери препарата во время выдоха (Nicander, 1997).
Новые виды ингаляционных систем
Ингалятор Respimat (Boehringer Ingelheim) является представителем нового класса ингаляционных систем – жидкостных дозированных ингаляторов (Ganderton, 1999). Устройство имеет съемные картриджи, поворот корпуса взводит пружину. При активации ингалятора раствор проходит через сопло с двумя сходящимися каналами. На выходе из них образуются две жидкостных струи, их столкновение друг с другом формирует медленнодвижущееся «облако» аэрозоля (10 м/с). Устройство имеет компактный дизайн и снабжено цифровым счетчиком доз. Легочная депозиция аэрозоля при использовании достигает 45%, а орофарингеальная депозиция колеблется от 26 до 54% (Dolovich, 1999).
На сегодняшний день практически все рассмотренные выше системы доставки аэрозолей имеют не только достоинства, но и недостатки (табл. 3). Аэрозольные технологии – бурно развивающееся направление медицины. Практически каждый год на мировом рынке появляется несколько новых ингаляционных устройств, приближающих нас к заветной цели – созданию «идеального ингалятора». Идеальный ингалятор характеризуют свойства аэрозольного «облака», удобство устройства для больного и общие фармакологические аспекты (Ganderton, 1999).
Условно требования к идеальному ингалятору можно представить следующим образом.
1. Свойства аэрозольного «облака».
- Генерация аэрозольного «облака» должна быть независимой от инспираторного потока больного.
- Генерация аэрозоля должна быть довольно продолжительной, в среднем время генерации аэрозоля более 1 секунды позволяет решить проблему координации вдоха.
- Аэрозоль должен состоять из частиц менее 5 мкм. Частицы меньших размеров необходимы для доставки препарата в периферические отделы дыхательных путей. Возможность варьировать средний размер частиц аэрозоля и распределение может стать дополнительным преимуществом.
- Скорость аэрозольного «облака» должна быть низкой для снижения орофарингеальной депозиции препарата и обеспечения большей доставки препарата в легкие.
2. Удобство использования ингалятора пациентом.
- Простота использования.
- Размеры, близкие к размерам ДАИ.
- Ингалятор должен содержать большое количество доз (более 50).
- Предпочтительно наличие цифрового счетчика доз.
3. Общие фармакологические аспекты.
- Разумная цена ингаляционного устройства.
- Ингалятор должен создавать одинаковую дозу препарата на протяжении всего срока использования, не быть подверженным контаминации и иметь длительный срок службы.
- Отсутствие пропеллента.
1. Swift DL. Aerosol characteristics and generation. In: Moren F, Dolovich MB, Newhouse MT, et al., eds. Aerosols in medicine; principles, diagnosis and therapy. Elsevier Science (Biomedical Division), New York, 1985; 53–76
2. Task Group on Lung Dynamics. Deposition and retention models for internal dosimetry of the human respiratory flow; tract. Health Physics 1966;12:173–208.
3. Goldberg J, Freund E, Beckers B, Hinzmann R. Improved delivery of fenoterol plus ipratropium bromide using Respimat( compared with conventional metered dose inhaler. Eur Respir J 2001; 17: 225– 232.
4. Huchon G. Metered dose inhalers part and present: advantages and limitations. Eur Respir Rev 1997; 7: 41, 26– 28.
5. Newman SP, Millar AB, Lennard–Jones TR, et al. Improvement of pressurised aerosol deposition with Nebuhaler spacer device. Thorax 1984; 39:935–941
6. Cochrane MG, Bala MV, Downs KE, Mauskopf J, Ben–Joseph RH. Inhaled corticosteroids for asthma therapy. Patient compliance, devices, and inhalation technique. Chest 2000; 117: 542– 550.
7. Newman SP, Weisz AWB, Talaee N, et al. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax 1991; 46:712–716
8. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why. Respi Med 1996; 90: 69– 77.
9. June D. Achieving to change: challenges and successes in the formulation of CFC–free MDIs. Eur Respir Rev 1997; 7, 41: 32– 34.
10. Tashkin DP. New devices for asthma. J Allerg Clin Immunol 1998; 101: S409– S416.
11. Leach CL. Safety asessment of the HFA propellant and the new inhaler. Eur Respir Rev 1997; 7: 41, 35– 36.
12. Lipworth BJ. Targets for inhaled treatment. Respir Med 2000; 94(suppl D): S13– S16.
13. Leach CL. Safety asessment of the HFA propellant and the new inhaler. Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways. Respir.Med. 1998; 92(Suppl.A): 3– 8.
14. Lenney J, Innes JA, Crompton GK. Inappropriate inhaler use: assessment of use and patient preference of seven inhalation devices. EDICI. Respir Med 2000; 94: 496– 500.
15. Crompton G, Duncan J. Clinical assessment of a new breath–actuated inhaler. Practitioner 1989;233:268–9.
16. Newman SP, Millar AB, Lennard–Jones TR, et al. Improvement of pressurised aerosol deposition with Nebuhaler spacer device. Thorax 1984; 39:935–941
17. Pierart F, Wildhaber JH, Vrancken I, Devadason SG, Le Souel PN. Washing plastic spacers in household detergent reduces electrostatic charge and greatly improves delivery. Eur Respir J 1999; 13: 673– 678.
18. Agertoft L, Pedersen S. Influence of spacer device on drug delivery to young children with asthma. Arch Dis Child 1994;71:217–20.
19. Bisgaard H, Anhoj J, Klug B, Berg E. A non–electrostatic spacer for aerosol delivery. Arch Dis Child 1995;73:226–30.
20. Barry PW, O’Callaghan C. The output of budesonide from spacer devices assessed under simulated breathing conditions. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1205– 1210.
21. Barry PW, O’Callaghan C. The optimum size and shape of spacer devices for inhalational therapy. J Aerosols Med 1995;8:303–5.
22. Bell JH, Hartley PS, Cox JSG. Dry powder aerosols. I. A new powder inhalation device. J Pharm Sci 1971; 78: 176– 180.
23. Newman SP, Moren F, Trofast E, Talaee N, Clarke SW. Terbutaline sulphate Turbuhaler effect of inhaled flow rate on drug deposition and efficacy. Int J Pharmaceutics 1991;74:209–13
24. Chew NY, Chan HK. In vitro aerosol performance and dose uniformity between the Foradile Aerolizer and the Oxis Turbuhaler. J Aerosol Med 2001 Winter; 14: 495–501
25. Zanen P, van Spiegel PI, van der Kolk H, Tushuizen E, Enthoven R. The effect of the inhalation flow on the performance of a dry powder inhalation systems. Int J Pharmaceut 1992; 81: 199– 203.
26. Chodosh S, Flanders JS, Kesten S, Serby CW, Hochrainer D, Witek TJ Jr. Effective delivery of particles with the HandiHaler dry powder inhalation system over a range of chronic obstructive pulmonary disease severity. J Aerosol Med 2001 Fall; 14: 309– 315.
27. Newhouse MT, Nantel NP, Chambers CB, Pratt B, Parry–Billings RN, Parry–Billings M. Clickhaler (a novel dry powder inhaler) provides similar bronchodilation to pressurized metered–dose inhaler, even at low flow rates. Chest. 1999; 115: 952– 956.
28. Fyrnys B, Stang N, Wolf–Heuss E. Stability and performance characteristics of a budesonide powder for inhalation with a novel dry powder inhaler device. Curr Opin Pulm Med 2001; 7(suppl 1): S7– S11.
29. Огородова ЛМ. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология 1999; № 1: 84– 87.
30. Цой АН. Преимущества и недостатки приспособлений для индивидуальной ингаляционной терапии. Пульмонология 1997; № 3: 71– 74.
31. Nielsen KG, Auk IL, Bojsen K, Ifversen M, Klug B, Bisgaard H. Clinical effect of Diskus dry–powder inhaler at low and high inspiratory flow–rates in asthmatic children. Eur Respir J 1998; 11: 350– 354.
32. Muers M.F. Overview of nebulizer treatment. Thorax 1997; 52 (Suppl.2): S25– S30.
33. Sales–Girons J. Traitement de la phtisie pulmonaire par l’inhalation des liquides pulverises et apr les fumigation de gudron. Paris, F. Savy, 1859; p. 528.
34. Nikander K. Drug delivery systems. J Aerosol Med 1994; 7(Suppl 1): S19– 24
35. Muers M.F. The rational use of nebulizers in clinical practice. Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 189– 197.
36. Авдеев С.Н. Использование небулайзеров в клинической практике. Русский Медицинский Журнал 2001; 9, № 5(124): 189– 196.
37. Loffert D.T., Ikle D., Nelson H.S. A comparison of commercial jet nebulisers. Chest 1994; 106: 1788– 1793.
38. Thomas S.H., O’Doherty M..J., Page C.J., Nunan T.O., Bateman N.T. Which apparatus for inhaled pentamidine? A comparison of pulmonary deposition via eight nebulisers. Eur.Respir.J. 1991; 4: 616– 622.
39. Knoch M., Sommer E. Jet nebulizer design and function. Eur.Respir.Rev. 2000; 10: 183– 186.
40. Jackson W.F., Nebulised Pulmocort therapy. A scientific and practical review. Clinical visison Ltd, Oxford 1998: p. 83.
41. Devadason S.G., Everald M.L., Linto J.M., Le Souef P.N. Comparison of drug delivery from conventional versus «Venturi» ulizers. Eur.Respir.J. 1997; 10: 2479– 2483.
42. Nicander K. Adaptive aerosol delivery: the principles. Eur.Respir.Rev. 1997; 7: 385– 387
43. Ganderton D. Targeted delivery of inhaled drugs: current challenges and future goal. J Aerosol Med 1999(Suppl 1) 12: S3– S8.
44. Dolovich MB. New propellant–free technologies under investigation. J Aerosol Med 1999; 12(Suppl 1):S9–S17.
источник