Владельцы патента RU 2348431:
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения стероидозависимой бронхиальной астмы. Способ осуществляется следующим образом. Наряду с базисной терапией вводят ронколейкин одновременно в виде ингаляций в дозе 250 тыс. ME, осуществляемых с помощью небулайзера, и инъекций. Введение осуществляют в два этапа, при этом на первом этапе инъекции ронколейкина выполняют внутривенно капельно в дозе 250 тыс. ME курсом 3 процедуры с интервалом 72 часа, а на втором этапе инъекции ронколейкина выполняют с интервалом 2 недели подкожно в наружную поверхность плеча в дозе 250 тыс. ME курсом 4-6 процедур. Изобретение позволяет нормализовать иммунные нарушения и снизить эндобронхиальное воспаление за счет нормализации ронколейкином функций Т-клеток и повышения количества рецепторов к глюкокортикостероидам на мононуклеарах. 2 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и предназначено для лечения стероидозависимой бронхиальной астмы.
Бронхиальная астма является одной из важнейших медико-социальных проблем. Особую актуальность в практике российских врачей приобретают тяжелые формы бронхиальной астмы, на долю которых в России приходится более 20% всех случаев заболевания. Лечение таких больных является наиболее сложным в связи с возникновением большого числа побочных эффектов от применения системных глюкокортикостероидов (Артемьев О.В., Когновицкая А.И., Юрина Т.М. и др. Состояние иммунной и интерфероновой систем у больных бронхиальной астмой // Клин. мед. — 2001. — №10. — С.21-23). Одним из побочных эффектов глюкокортикостероидов при лечении тяжелой бронхиальной астмы является развитие вторичной иммунной недостаточности, проявляющейся депрессией Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы на фоне гиперактивности гуморального иммунитета. Наряду с дисбалансом системного иммунитета при бронхиальной астме развивается дисфункция в системе местной иммунной защиты органов дыхания. Это способствует персистенции патогенных микроорганизмов и учащению обострений заболевания. В настоящее время лечение больных с тяжелым течением бронхиальной астмы проводят с помощью большого количества контролирующих течение заболевания препаратов: ингаляционных глюкокортикостероидов в высоких дозах (800-2000 мкг/сут беклометазона дипропионата или эквивалентных доз других ингаляционных глюкокортикостероидов), пролонгированных бронходилататоров или антихолинергического препарата (ипратропиума бромида), ингаляционных β2-агонистов короткого действия для облегчения симптомов. Более тяжелое обострение может потребовать проведения курса пероральных глюкокортикостероидов. Однако, несмотря на проводимую терапию полностью контролировать течение бронхиальной астмы у больных с тяжелым течением заболевания возможно не всегда. Малая эффективность традиционной терапии у таких больных диктует необходимость применения новых подходов к лечению тяжелой астмы с учетом ее иммунопатогенеза, в том числе включение в схему комплексной терапии препаратов, обладающих иммуномодулирующим эффектом (Артемьев О.В., Когновицкая А.И., Юрина Т.М. и др. Состояние иммунной и интерфероновой систем у больных бронхиальной астмой // Клин. мед. — 2001. — №10. — С.21-23.; Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина. — М.: «Атмосфера», 2002. — 160 с.).
Известен способ лечения бронхиальной астмы путем традиционной терапии, включающий введение тимогена (RU №2005103083, МПК А61К 35/26, А61К 39/085, А61Р 11/06). Известен способ лечения бронхиальной астмы путем традиционной терапии, с дополнительным назначением левамизола и рузама (RU №2005100170, МПК А61К 31/425, А61К 35/74, А61Р 11/06). Известен способ лечения бронхиальной астмы у детей, часто и/или длительно болеющих ОРВИ, включающий базисную терапию и дополнительно в период ремиссии ректально Виферон (RU №2001101610, МПК А61К 38/21). Известен способ лечения больных с острыми и хроническими заболеваниями легких, включающий базисную терапию дифференцированно в зависимости от заболевания легких и введение рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) внутривенно капельно от одного до пяти введений по 250-500 тыс. ME с перерывами 48-72 часа (Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. акад. РАМП А.Г.Чучалина. — М.: «Атмосфера», 2002. — 272 с.; Курманова Г.М., Рамазанова Ш.Х., Мажитова З.Х; Опыт применения ронколейкина у детей, больных бронхиальной астмой, в приступный период // Медицинская иммунология, 2003. — Т.5, №3-4. — 233 с). Однако эти способы лечения бронхиальной астмы недостаточно эффективны, так как препарат не сразу оказывает воздействие на иммунокомпетентные клетки главного органа-мишени при бронхолегочной патологии, преимущественно оказывая системное воздействие на другие органы и ткани. Известен способ лечения стероидозависимой бронхиальной астмы, включающий ингаляции человеческого лейкоцитарного интерферона П для инъекций ежедневно в течение 6-8 дней в дозе 10000 ЕД препарата, растворенного в 2 мл дистиллированной воды (патент RU 2028083, МПК А61В 10/00). Известен способ иммунокоррекции при пневмонии, когда к этиотропной терапии назначают 5 ингаляций ронколейкина через день в дозе 250 тыс. ME, через компрессионный небулайзер (патент RU №2305555, МПК А61К 38/20, А61Р 11/20, A61N 2/04). Недостатком этих способов является преимущественная направленность на орган-мишень и отсутствие коррекции системного иммунодефицита, развивающегося при тяжелой бронхолегочной патологии. Известен также способ лечения больных с бронхолегочной патологией, где в комплексную терапию включен ронколейкин, который вводился подкожно в дозе 250 тыс. ME и 250 тыс. ME ингаляционно через небулайзер, на курс 3 инъекции и 3 ингаляции с интервалом в 48-72 ч (патент RU №2205659, МПК А61К 38/21, А61Р 11/00). Однако при стероидозависимой бронхиальной астме, особенно в острый период заболевания, во-первых, назначение высоких концентраций аэрозолей вызывает высокий риск развития бронхоспазма вследствие раздражения слизистой оболочки бронхов, а во-вторых, короткий курс лечения, как правило, оказывается недостаточным для снижения выраженности эндобронхиального воспаления.
Заявляемое изобретение решает задачу повышения эффективности лечения стероидозависимой бронхиальной астмы.
Техническим результатом является нормализация иммунных нарушений, снижение выраженности эндобронхиального воспаления.
Это достигается тем, что в известном способе лечения стероидозависимой бронхиальной астмы, включающем базисную терапию с применением в качестве иммуномодулятора ронколейкина, вводимого в виде инъекций и ингаляций в дозе 250 тыс. ME, осуществляемых с помощью небулайзера, введение ронколейкина осуществляют в два этапа, при этом на первом этапе инъекции ронколейкина выполняют с интервалом 72 часа внутривенно капельно в дозе 250 тыс. ME курсом 3 процедуры, а на втором этапе инъекции ронколейкина выполняют с интервалом 2 недели подкожно в наружную поверхность плеча в дозе 250 тыс. ME курсом 4-6 процедур. В предложенном способе лечения сочетанием местного воздействия ронколейкина на иммунокомпетентные клетки трахеобронхиального дерева и системного воздействия препарата достигается нормализация иммунных нарушений, возникающих при стероидозависимой бронхиальной астме.
Ронколейкин является лекарственной формой рекомбинантного интерлейкина-2 человека. Он представляет собой полный структурный и функциональный аналог эндогенного ИЛ-2 человека, обладающего иммунокорригирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунитета. Рекомбинантый интерлейкин-2 человека восстанавливает функции Т-клеточного звена иммунной системы, устраняет субпопуляционный дисбаланс Тh1- и Тh2-лимфоцитов и способен повышать количество рецепторов к глюкокортикостероидам на мононуклеарах периферической крови человека. В предлагаемом способе использован ронколейкин для инъекций (Roncoleukin, ампулы 250 тыс. ME), изготовленный ООО «Биотех», Санкт-Петербург, Россия; регистрационное удостоверение №000122/012000, выдано Министерством здравоохранения РФ от 31.08.95
Больной И., 54 года, история болезни №406, с 21.02.05 по 4.03.05 находился на стационарном лечении в пульмонологическом отделении ГБ №4 по поводу обострения смешанной формы стероидозависимой бронхиальной астмы. Сухой кашель по утрам отмечает с детства. С 1996 года беспокоят приступы затрудненного дыхания, в 1999 году верифицирован диагноз бронхиальной астмы, назначено лечение ингаляционными глюкокортикостероидами. В связи с сохранением симптомов астмы на фоне постоянного приема 1800 мкг в сутки беклозона к лечению с 2001 года подключается 15 мг преднизолона перорально. На момент поступления предъявлял жалобы на учащение приступов удушья до 5-6 раз в сутки, из них 1-2 раза ночью, плохо купирующиеся бронхолитиками, приступообразный кашель с вязкой слизисто-гнойной мокротой и одышку при физической нагрузке. При аускультации в легких выслушивались рассеянные сухие свистящие хрипы на фоне жесткого дыхания. В гемограмме: лейкоциты 5,6 тыс. в мкл, СОЭ 18 мм/ч, эозинофилы 4%. Эндоскопически выявлен двусторонний диффузный гнойный эндобронхит, осадок бронхоальвеолярного смыва практически полностью состоял из нейтрофилов. Отмечалось резкое снижение ПСВ, разброс достигал 50%. Среди показателей иммунограммы обращало внимание уменьшение количества Т-лимфоцитов до 45%, Т-хелперов до 21%, повышение В-лимфоцитов до 26%, сниженная фагоцитарная активность нейтрофилов (ФИ-19%, ФЧ-1,5 у.е.). Проведено лечение с дополнительным назначением ронколейкина. Ронколейкин вводили ингаляционно с помощью компрессионного небулайзера в дозе 250 тыс. ME одновременно с внутривенным капельным введением препарата в дозе 250 тыс. ME трехкратно с интервалом в 72 часа. В процессе лечения мокрота приобрела слизистый характер, кашель уменьшился. При выписке дыхание в легких оставалось жестким, хрипы не выслушивались. Снизилась степень обструктивных нарушений: вырос ОФВ1 на 42%, ПОС на 48,2%, МОС25-75 на 15%, однако сохранялся большой разброс суточных колебаний ПСВ (41%). В общем анализе крови наблюдалось снижение СОЭ до 5 мм/ч. В эндоцитограмме смывов с бронхов количество нейтрофилов сохранялось повышенным (до лечения — 92%, к 15 дню терапии — 88%). Число Т-лимфоцитов увеличилось до 62%, Т-хелперов — до 34% на фоне снижения содержания В-лимфоцитов до 7%. Выросла фагоцитарная активность нейтрофилов (ФИ-29%, ФЧ-2,5). Госпитализация 13 дней. Через две недели после выписки из стационара дополнительно 4 раза получил лечение ронколейкином ингаляционно через небулайзер в дозе 250 тыс. ME и одновременно с подкожным введением в дозе 250 тыс. ME интервалом в 2 недели. К концу лечения купировались ночные симптомы астмы, дневные приступы удушья возникали только при значительной физической нагрузке, потребность в бронхолитиках снизилась до 0-2 раз в сутки. ПСВ увеличилось до 82% от должного; ОФВ1 достиг значений 93,4%, ПОС — 96,3%, МОС25-75 — 67%. При фибробронхоскопии описана картина катарального эндобронхита, степень воспаления I, содержание нейтрофилов в лаважной жидкости уменьшилось практически в 2 раза по сравнению с показателем до начала терапии (45,1%). Положительная клинико-функциональная динамика происходила на фоне снижения дозы системных глюкокортикостероидов, и к 4 месяцу наблюдения преднизолон был отменен.
Больная П, 48 лет, история болезни №2694, поступила 23.11.06 в пульмонологическое отделение с жалобами на ежедневные дневные и ночные симптомы астмы, потребность в бронхолитиках до 10-15 раз в сутки, приступообразный сухой кашель и чихание при вдыхании резких запахов и холодного воздуха, по утрам кашель с отделением скудной слизисто-гнойной мокроты, затрудненное носовое дыхание, слабость, потливость. С 1990 года страдает аллергическим ринитом (сенсибилизация к пыльцевым аллергенам), с 1999 года возникают приступы удушья в летнее время, назначаются ингаляционные глюкокортикостероиды (альдецин 800 мкг/сутки), бронхолитики по потребности. Через 2-3 года начала отмечать учащение приступов удушья и появление кашля с отделением мокроты желто-зеленого цвета на фоне ОРВИ. С 2000 года непрерывно принимала беклозон в дозе 1600 мкг в сутки. В связи с сохранением частых симптомов астмы на фоне проводимой терапии с 2002 года к лечению подключаются системные глюкокортикостероиды (преднизолон в поддерживающей дозе 30 мг в сутки). По данным анамнеза, несмотря на получаемую базисную терапию, у пациентки сохраняются высокая гиперреактивность бронхов, которая подтверждалась 43% разбросом ПСВ и высокой потребностью в бронхолитиках. Ухудшение самочувствия около 3-4 дней после переохлаждения. При объективном осмотре выявлены жесткое дыхание с рассеянными свистящими хрипами, усиливающимися на форсированном выдохе. В общем анализе крови при поступлении — лейкоциты 18,2 тыс. в мкл, СОЭ 12 мм/ч, эозинофилы 14%, палочкоядерные нейтрофилы 4%. В общем анализе мокроты — лейкоциты сплошь, в цитограмме — преобладание нейтрофилов. При эндоскопическом исследовании диагностирован двусторонний диффузный гнойный эндобронхит, степень воспаления II, содержание нейтрофилов в лаважной жидкости — 32,4×10 4 /л. При спирографии было обнаружено значительное нарушение функции внешнего дыхания по смешанному типу. По данным иммунологического обследования крови обнаружена депрессия Т-клеточного иммунного ответа и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов. Была проведена стандартная терапия с подключением ронколейкина. Препарат вводили ингаляционно с помощью компрессионного небулайзера в дозе 250 тыс. ME одновременно с внутривенным капельным введением препарата в дозе 250 тыс. ME трехкратно с интервалом в 72 часа. После первой процедуры было отмечено повышение температуры до 37,2°С, в остальные дни температура была в пределах нормы. Лечение переносила хорошо. В динамике через 14 дней полностью отсутствовали дневные симптомы астмы; сократились число ночных приступов удушья, потребность в бронхолитиках, количество хрипов в легких. ПСВ достигла 63% от должного, однако разброс ПСВ в течение суток оставался значительным — 46%. Показатели спирограммы — увеличение ОФВ1 с 51,4% до 68,9%, ПОС с 39,4% до 60% и МОС25-75 с 27,2% до 48,5%. В общем анализе крови отмечалось нормализация содержания лейкоцитов и эозинофилов. Наблюдалась положительная динамика эндоскопической картины в виде перехода гнойного бронхита в катаральный, однако содержание нейтрофилов в лаважной жидкости сохранялось на прежнем уровне. К этому же времени улучшились показатели иммунограммы: число Т-лимфоцитов увеличилось с 25% до 48%, фагоцитарный индекс вырос с 18 до 44% (норма 52-69%). Длительность стационарного лечения составила 16 дней. Через две недели в амбулаторных условиях больная продолжила лечение ронколейкином ингаляционно через небулайзер в дозе 250 тыс. ME с одновременным подкожным введением в наружную поверхность плеча в дозе 250 тыс. ME курсом 6 процедур с интервалом в 2 недели. К концу лечения купировались ночные симптомы астмы, улучшилось носовое дыхание, потребность в бронхолитиках снизилась до 0-3 раз в сутки. Наряду с положительной клинической динамикой отмечалась положительная динамика показателей функции внешнего дыхания: ПСВ достигла 84% от должного, разброс ПСВ — 14%, ОФВ1 — 88,1%, ПОС до 82,7% и МОС25-75 до 63,8%. При фибробронхоскопии — катаральный эндобронхит, степень воспаления 0-1, нейтрофилы в лаваже уменьшились до 14,6×10 4 /л. По данным иммунологического обследования выявлена нормализация показателей фагоцитарной активности нейтрофилов и Т-клеточного звена иммунитета, снижение ЦИК с 148 у.е. до 15 у.е., уменьшение содержания CD95 + -клеток с 0,12×10 9 /л до 0,06×10 9 /л. Стойкая клинико-функциональная динамика позволила снизить поддерживающую дозу преднизолона до 10 мг в сутки.
Пример 3 (без ингаляционного введения ронколейкина).
Больная З., 42 года, история болезни 3459/290. Находилась на стационарном лечении в пульмонологическом отделении МУЗ ГБ №4 с 21.03.05 по 4.04.05. Страдает бронхиальной астмой 20 лет, с 1993 года постоянный прием 15 мг преднизолона в сутки. При поступлении предъявляла жалобы на постоянные приступы удушья, потребность в бронхолитиках до 10 раз в сутки, из них 3-4 раза ночью, кашель с трудноотделяемой мокротой желтого цвета, повышение температуры тела до 37,4°С, слабость, потливость. Аускультативно в легких выслушивалось жесткое дыхание с большим количеством жужжащих и свистящих хрипов. В общем анализе крови отмечалось повышение лейкоцитов до 15,1 тыс. в мкл с палочкоядерным сдвигом в лейкоформуле до 9%. При фибробронхоскопии бронхов определялся двусторонний диффузный гнойный эндобронхит, степень воспаления II, с большим содержанием бронхиального эпителия и нейтрофилов в смыве с бронхов (24,5×10 4 /л). При спирографии зарегистрировано резкое снижение всех показателей. Исследование иммунного статуса выявило депрессию Т-клеточного звена в виде снижения количества Т-хелперов (8,5%), повышения числа CD95 + -клеток (0,2,1×10 9 /л) на фоне увеличения содержания В-лимфоцитов (21%) и уровня ЦИК (201 ед.). К стандартной терапии был подключен ронколейкин внутривенно капельно в дозе 500 тыс. ME трехкратно с интервалом в 72 часа. На фоне проводимой терапии наблюдалось уменьшение выраженности кашля, урежение дневных симптомов астмы с сохранением ночных приступов удушья, нормализация температуры тела, обострение купировалось к 18 дню. Аускультативно выслушивалось жесткое дыхание с единичными хрипами. ПСВ увеличилась с 47% до 64% от должного, однако сохранялся большой суточный разброс (49%). В гемограмме отмечалось снижение лейкоцитов до 9,8 тыс. в мкл, число палочкоядерных нейтрофилов уменьшилось незначительно — 8%. В иммунограмме отмечалось повышение Т-хелперов (до 18,4%), снижение В-лимфоцитов до 16%, уровень ЦИК и содержание CD95 + -клеток сохранялось повышенным. Бронхоскопическая картина существенно не изменилась, лаважная жидкость характеризовалась повышенным содержанием нейтрофилов (21,5×10 9 /л). Через две недели амбулаторно пациентке проведено 5-кратное с интервалом в 2 недели подкожное введение ронколейкина в дозе 500 тыс. ME. Несмотря на проведенную иммунокоррекцию сохранялись ночные симптомы удушья (до 3-4 раз в неделю), свистящие хрипы на форсированном выдохе, высокая вариабельность ПСВ (32%). Эндоскопически значимой динамики не выявлено. Больная продолжала принимать преднизолон в поддерживающей дозе 15 мг в сутки.
Под наблюдением находилось 60 больных стероидозависимой бронхиальной астмой в стадии обострения, поступивших на стационарное лечение в пульмонологическое отделение многопрофильной Городской больницы №4 г.Чебоксары. В исследование включались пациенты в возрасте 38-80 лет со стероидозависимой бронхиальной астмой с их информированного согласия при выявлении нарушений в иммунном статусе. В предложенном нами способе у 30 пациентов стероидозависимой бронхиальной астмой дополнительно к стандартной общепринятой терапии назначался ронколейкин ингаляционно с помощью компрессионного небулайзера в дозе 250 тыс. ME с внутривенным капельным введением препарата в дозе 250 тыс. ME трехкратно с интервалом в 72 часа, а затем через 2 недели ингаляционно через небулайзер в дозе 250 тыс. ME в с подкожным введением в наружную поверхность плеча в дозе 250 тыс. ME курсом 4-6 процедур с интервалом в 2 недели. Группу контроля составили 30 больных стероидозависимой бронхиальной астмой, получавших на фоне базисной терапии ингаляционную терапию с 0,9% раствором хлорида натрия одновременно с внутривенным капельным введением — ронколейкина в дозе 500 тыс. ME трехкратно с интервалом в 72 часа, а затем через 2 недели 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия ингаляционно через небулайзер в сочетании с подкожным введением ронколейкина в дозе 500 тыс. ME, курсом 4-6 процедур с интервалом в 2 недели. Обе группы были однородными по половому, возрастному составу, сопутствующей патологии. На период лечения ронколейкином не допускалось применение других препаратов или каких-либо процедур с иммунотропным эффектом. У всех пациентов проводили динамическое наблюдение основных клинико-лабораторных и функциональных показателей. Показатели иммунного статуса, эндобронхиального воспаления оценивали перед введением ронколейкина, через 2 недели и 4 месяца от начала терапии. Выбранные сроки позволяли оценить исходное состояние иммунореактивности пациентов и провести контроль изменения иммунного статуса и местного воспаления в процессе лечения.
На основании полученных данных (таблица 1) установлено, что оба способа введения ронколейкина на фоне базисной терапии обеспечивают положительную динамику показателей общего иммунитета (CD3 + , CD4 + , CD16 + , CD95 + , CD20 + — лимфоцитов периферической крови, циркулирующих иммунных комплексов, сывороточных иммуноглобулинов) уже через 14 дней от начала терапии. Достоверных различий в динамике иммунологических показателей сравниваемых групп выявлено не было. В то же время достоверно более выраженное уменьшение активности эндобронхиального воспаления (таблица 2) отмечается при сочетанном введении препарата только к концу 4 месяца. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием статистических пакетов программы «STATISTICA 6.0 FOR». Применялись методы вариационной статистики и непараметрического анализа.
Таким образом, предлагаемый способ существенно повышает эффективность лечения стероидозависимой бронхиальной астмы: позволяет достичь значительного улучшения бронхоскопической картины в виде снижения выраженности эндобронхита и уменьшения содержания нейтрофилов к лаважной жидкости, сопровождается нормализацией показателей ФВД, ускоряет достижение ремиссии и позволяет сократить поддерживающую дозу системных глюкокортикостероидов.
источник
Клинико-патогенетическая характеристика стероидозависимой бронхиальной астмы и оптимизация лечения – Часть 1
УДК: 616.248-092-08 На правах рукописи
стероидозависимой бронхиальной астмы и оптимизация лечения
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Государственном медицинском университете г. Семей
Научный руководитель: доктор медицинских наук,
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор Досмагамбетова Р. С.
профессор Бегимбетова Р. С.
кардиологии и внутренних болезней МЗ РК
Защита диссертации состоится «30» сентября 2010 г. в 1000 часов на заседании диссертационного совета Д 09.17.03 при Карагандинском государственном медицинском университете по адресу: 100008, г. Караганда, ул. Гоголя, 40.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного медицинского университета по адресу: 100008, г. Караганда, ул. Гоголя, 40.
Автореферат разослан «___» августа 2010 г.
профессор Тайжанова Д. Ж.
Актуальность проблемы. На сегодняшний день бронхиальную астму (БА) рассматривают как гетерогенное по патогенезу заболевание, в основе которого могут лежать как истинные (специфические, иммунологические) аллергические, так и псевдоаллергические (неспецифические, неиммунологические) механизмы, объединенные общим патогенетическим звеном – выбросом медиаторов аллергии, оказывающих повреждающее действие на бронхи (Кетлинский С. А., 2002; Wong C. K., et al., 2001).
Бронхиальная астма является одной из актуальных проблем современной пульмонологии, что связано с ее большой распространенностью, значительным снижением трудоспособности больных и существенным влиянием на смертность населения (Чучалин А. Г., 20003).
Распространенность БА среди взрослых людей в мире составляет 6-9% (Палеев Н. Р., 2000). Для Казахстана, согласно официальной статистике, заболеваемость БА в 2000 г. составила среди городского населения 42,9 случая на 100 тыс. населения, а прирост ее частоты в отдельные годы составлял 3%, в структуре смертности от болезней органов дыхания занимает третье место после пневмонии и хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) (Хайруллина З. С. и соавт., 2006).
Несмотря на впечатляющие достижения современной фармакотерапии, тяжелая БА остается актуальной медицинской проблемой, общей структуре заболевания, она составляет 18% (Rabe K. F., et al., 2000). Тяжелая БА связана с частыми угрожающими жизни обострениями и высоким риском смерти (Abraham B., et al., 2003). Тяжесть клинических проявлений заболевания изменяется с течением времени, что требует соответствующих изменений объема терапии (Петровский В. Ф., 2008). В современных международных рекомендательных документах (GINA и др.) недостаточно освещена проблема тяжелой неконтролируемой астмы, отсутствуют патогенетически обоснованные подходы к ведению таких пациентов (Кобякова О. С., 2005).
В патогенезе БА определенное значение в обструкции дыхательных путей придается медиаторам, обусловливающим персистирование воспаления и участвующим в развитии гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов определяющим клиническую картину заболевания (Чучалин А. Г., 2009; Емельянов А. В. и соавт., 2003). В последнее время все большее внимание клиницистов привлекает изучение реологических свойств крови и тесно связанной с ними микроциркуляции, поскольку эти параметры изменяются раньше и нормализуются позже, чем возникают и проходят клинические признаки заболевания (Чинчаладзе Д. Г., 2006). Выявление нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена может отражать тяжесть течения болезни, а также служить объективным критерием эффективности лечения, в патогенезе БА которых эти нарушения играют существенную роль (Кирилов М. М. и соавт., 2002). Немаловажное значение в патогенезе БА и ее осложнений считают активацию перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы (Жетимкаринова Н. К., 2001) и иммунореактивности (Дюсембаева Н. К. и соавт., 2006).
Проблема подбора рациональной и эффективной терапии стероидозависимой бронхиальной астмы остается актуальной, несмотря на успехи медикаментозного лечения и появление нового поколения симптомамиметиков и ингаляционных форм глюкокортикостероидов (ГКС) (Нугманова Д. С. и соавт., 2002). Неэффективность медикаментозной терапии нередко связана с длительным приемом препаратов, формированием гормональной зависимости, аллергизацией организма, а иногда – индивидуальной нетерпимостью. Поэтому, в последнее десятилетие стали изучать и разрабатывать такие методы терапии, как плазмаферез (ПА) и лазерная терапия (Каражанова Л. К. и соавт., 2006; Фархутдинов У. Р., 2007; Царев, В. П., 2002). Механизмы терапевтического действия ПА и лазерной терапии исследователи связывают с коррекцией окислительно-восстановительных процессов, воздействием на систему гемостаза, иммунную систему и микроциркуляцию (Корочкин И. М., 2001; Шикторов Д. И., 2002; Каражанова Л. К. и соавт., 2007; Воинов, В. А., 2002), которые во многом остаются неясными.
Цель исследования. Оптимизация лечения стероидозависимой формы бронхиальной астмы с неконтролируемым течением на основе изучения патогенетических механизмов.
1. Провести клинико–эпидемиологический анализ структуры заболеваемости БА по материалам пульмонологического отделения БСМП г. Семей за 2003-2006 гг.
2. Представить клинико-функциональную характеристику больных со стероидозависимой бронхиальной астмой.
3. Изучить вклад сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиоксидантной защиты (АОЗ) и некоторых показателей иммунитета в патогенезе стероидозависимой бронхиальной астмы неконтролируемого течения. Выявить корреляционные взаимосвязи между клинико-функциональными показателями.
4. Дать сравнительную характеристику различных схем патогенетической терапии у больных стероидозависимой бронхиальной астмой неконтролируемого течения, оценить ближайшие и отдаленные результаты ее клинического течения.
— по материалам ретроспективного анализа БСМП представлена структура и течение стероидозависимой бронхиальной астмы за 2003-2006 гг.
— впервые изучены патогенетические механизмы влияния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, ПОЛ, АОЗ и иммунореактивности на клиническое течение стероидозависимой бронхиальной астмы неконтролируемого течения;
— впервые разработаны вопросы оптимизации лечения стероидозависимой бронхиальной астмы неконтролируемого течения. Получено авторское свидетельство на патентное изобретение Республики Казахстан № 56223 от 16.02.2007 г. «Способ лечения стероидозависимых форм бронхиальной астмы с тяжелым обострением».
Практическая значимость. Полученные данные о патогенетических особенностях тяжелой стероидозависимой бронхиальной астмы служат основанием для разработки эффективных методов патогенетической терапии, направленных на коррекцию гемостазиологических, липопероксидазных, антиоксидантных и иммунологических сдвигов, а так же по улучшению функции внешнего дыхания. Изучена терапевтическая эффективность применения экстракорпоральных методов лечения: лечебного плазмафереза и внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК), а так же сочетание их с ангиопротектором пентоксифиллин (ПФ) у больных стероидозависимой бронхиальной астмой неконтролируемого течения, позволяющих повысить эффективность лечения, на основе чего предложены схемы оптимизации патогенетической терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Количество больных тяжелой формой бронхиальной астмы в период с 2003 по 2006 гг. ежегодно возрастало, так, если численность их в 2003 году составляла 32,2%, то в 2006 году – 48,1% от общего числа госпитализированных больных. По степени контроля они расценивались как с неконтролируемым течением, из них стероидозависимые – 72,9%.
2. Степень нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) у больных стероидозависимой бронхиальной астмой, по данным компьютерной спирографии и мониторированию пиковой скорости выдоха (ПСВ), значительно выше, чем у больных тяжелой бронхиальной астмой без стероидозависимости.
3. Течение стероидозависимой бронхиальной астмы, в отличие от тяжелой бронхиальной астмы без стероидозависимости, сопровождается более выраженными нарушениями со стороны сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, ПОЛ, АОС и иммунной реактивности, связанными с повышением функциональной активности тромбоцитов, содержания продуктов ПОЛ и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), пониженной элиминацией их фагоцитирующими клетками, а так же угнетением ферментативной активности АОС. Выявлена их корреляционная взаимосвязь с функцией внешнего дыхания.
4. Применение в комплексе лечения больных стероидозависимой бронхиальной астмой эфферентных методов плазмафереза, внутривенного лазерного облучения крови и их сочетание с пентоксифиллином, обеспечивает эффективное воздействие на гемостазиологические, липопероксидазные, антиоксидантные и иммунологические механизмы патогенеза заболевания.
5. Разработанные схемы терапии обеспечивают эффективность лечения, позволяют снизить тяжесть клинического течения, потребность в противоастматических препаратах, в том числе системных глюкокортикоидах и повысить контроль над заболеванием.
Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в пульмонологическом отделении и Астма-центре БСМП г. Семей. Получены рационализаторские предложения: «Способ лечения тяжелой формы бронхиальной астмы №2116 от 22.05.2003 г.»; «Способ лечения больных бронхиальной астмой тяжелого течения №2150 от 12.05.2004 г.». Получено авторское свидетельство на патентное изобретение, ГР № 56223 от 16.02.07 г.
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней педиатрического, стоматологического, медико-профилактического факультетов и интернатуры Государственного медицинского университета г. Семей и кафедре терапии №2 Южно-Казахстанской государственной медицинской академии при изучении темы «Бронхиальная астма».
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на: республиканской научно-практической конференции с международным участием «Скорая помощь – опыт, проблемы, перспективы» (Алматы, 2002); научной конференции молодых ученных СГМА (Семипалатинск, 2003, 2008); IV Международном конгрессе пульмонологов Центральной Азии (Астана, 2004); VI Конференции молодых ученых-медиков стран СНГ; V международной научно-практической конференции «Астма и аллергия» (Алматы, 2005); XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, II Конгресс Евроазиатского Респираторного Общества (Санкт-Петербург, 2006).
Результаты исследования обсуждены на совместном заседании проблемной комиссии кафедр терапевтического профиля в Государственном медицинском университете г. Семей.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 4 – в изданиях, рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки МОН РК.
Личный вклад автора. Сбор материала, наблюдение за больными, определение лабораторных исследований таких как, показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, ПОЛ, АОЗ и иммунного статуса, проведение статистической обработки, систематизация и научный анализ полученных результатов, формулировка выводов и положений, выносимых на защиту, выполнена лично автором.
Связь работы с планами научно-исследовательских работ. Работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы Государственного медицинского университета г. Семей «Патогенетические и терапевтические аспекты наиболее распространенных заболеваний бронхолегочной системы в Восточном регионе РК» ГР № 0197 РК 01317.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах, состоит из введения, обзора литературы, трех разделов собственных исследований, заключения. Список использованных источников включает 205 наименований отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 14 рисунками.
Материалы и методы исследований. Работа основана на результатах комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования и лечения 124 больных стероидозависимой формы БА неконтролируемого течения, средний возраст 51,5±6,2 года, из них мужчин 76 (61,3%), женщин 48 (38,7%). Группу сравнения составили 35 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой обследованных.
Обследование и лечение больных в стационарных и амбулаторных условиях проводилось на базе пульмонологического отделения и Астма-центра БСМП г. Семей. Так же проанализированы архивные данные (истории болезни) пульмонологического отделения Больницы скорой медицинской помощи г. Семей за 2003-2006 гг.
Программа клинического обследования включала в себя анализ жалоб пациента и анамнестических сведений, физикальный осмотр, общий и биохимический анализ крови, общий анализ мокроты, мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, электрокардиографию, исследование функции внешнего дыхания.
Субъективный уровень одышки оценивался пациентом самостоятельно по шкале Борга (от 0 – «нет одышки», до 10 баллов – «максимальная одышка»). Выраженность свистящего дыхания (wheezing) оценивалась по 4-балльной шкале (0–3 балла): 0 – нет сухих свистящих хрипов; 1 – сухие свистящие хрипы слышны только при форсированном дыхании; 2 – сухие свистящие хрипы слышны при спокойном дыхании; 3 – сухие свистящие хрипы на фоне ослабленного дыхания или «немого легкого».
Средняя продолжительность течения БА 8,6±0,6 года. Согласно анамнестическим данным, приема системных глюкокортикостероидов (ГКС) составляет 4,8±0,3 года, что подтверждает гормональную зависимость. Большинство больных при поступлении находились в стадии обострения 92,7%, из них 4 больных (4,5%) – в жизнеугрожающем состоянии, остальные 7,3% больных – в стадии неполной ремиссии, 26 больных (21%), из-за тяжести состояния, госпитализированы в отделение интенсивной терапии.
Противоастматическое лечение в анамнезе производилось всем пациентам, включавшее применение ингаляционных бронходилататоров длительного и короткого действия, системных и ингаляционных глюкокортикостероидов. Системные ГКС получали все больные, суточная доза составляла 10-35 мг\сут, ингаляционные ГКС – 68,2% больных постоянно, 23,4%, периодически, а остальные 8,4% – не получали, средняя суточная доза составляла 1000-2000 мкг\сут. По показателям контролируемости (GINA-2006), среди обследованных 6,5% больных расценивались как частично контролируемые и 93,5% больных с неконтролируемым течением. Оценка контроля дополнительно исследовалась в ходе лечения по АСТ-тесту (Astma Control test), разработанному QualityMetric Incorporated.
В работе использованы классификации БА по Глобальной инициативе по профилактике и лечению бронхиальной астмы (GINA-2002, 2006, 2008). У всех больных обследование и лечение начинали на стационарном этапе. В зависимости от характера проводимой терапии, все больные были разделены на группы: I – (контрольная), получала только базисную терапию (БТ), n=35; II – БТ + внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК), n=14; III – БТ + ВЛОК + пентоксифиллин (ПФ), n=14; IV-группа, БТ + плазмаферез (ПА), n=16; V – БТ + ПА + ПФ, n=16; VI – БТ + ВЛОК + ПА, n=14; VII – БТ + ВЛОК + ПА + ПФ, n=15.
источник
Рустем Салахович Фассахов
Оксана Евгеньевна Богоутдинова
Дарья Ивановна Владимирова
Кафедра аллергологии и клинической иммунологии Казанской государственной медицинской академии
Несмотря на то что термин “гормонально_зависимая бронхиальная астма” (или дополнение “гормональнозависимое течение” к диагнозу “бронхиальная астма”) в классификациях бронхиальной астмы (БА) отсутствует, его часто можно встретить как в амбулаторных картах и историях болезни, так и в научных публикациях. В современной научной литературе принято употреблять термин “стероидозависимая БА”. Большинство больных БА постоянно пользуются ингаляционными симпатомиметиками – аналогами адреналина – также гормона надпочечников, но этих больных “гормонально-зависимыми” не называют.
К сожалению, отсутствуют рекомендации по ведению этой категории больных БА в международных руководствах по диагностике и лечению БА (GINA, EPR-2), да и в отечественной литературе после исследований А.Г. Чучалина и Б.И. Шмушковича [1, 2] клинических работ по этой проблеме явно недостаточно. Что понимают под определением “стероидозависимая”? Сколько больных БА получают системные глюкокортикостероиды (ГКС) на постоянной основе? Каковы причины, заставляющие назначать больным БА системные ГКС? Что можно сделать, чтобы не допустить зависимости больных от системных ГКС? Как “снять” больного с таблеток? Именно эти вопросы встают перед врачом при ведении больных со стероидозависимой БА.
Определение стероидозависимой БА
Что же понимают под термином “стероидозависимая астма”? Это тяжелая форма БА, характеризующаяся упорным, постоянно рецидивирующим течением, для предупреждения симптомов которой больной вынужден принимать системные ГКС в виде таблеток или инъекций длительными (в течение месяцев) курсами или постоянно. Постоянное применение системных препаратов ГКС – наименее желательный вариант терапии БА в связи с высоким риском развития серьезных осложнений. Через 1–2 года такого лечения побочные эффекты по ущербу здоровью больного зачастую превосходят само заболевание. Речь идет прежде всего о развитии стероидного диабета, васкулита, язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, катаракты, а также остеопороза. В связи с этим врач должен сделать все, чтобы больной БА либо вовсе не получал системные ГКС на постоянной основе, либо в крайнем случае принимал их в минимально необходимой дозе.
Число больных БА, постоянно получающих системные ГКС, достаточно велико. Так, из 1552 больных БА, состоящих на учете в поликлиниках одного из крупных городов Республики Татарстан (население около 500 тыс. человек), получают ГКС на постоянной основе 466 больных (30%). Аналогичные данные получены нами и по г. Казани. Такой высокий процент стероидозависимых больных связан, на наш взгляд, с двумя причинами. Первая из них – особенности национальной статистики. На учете в поликлиниках стоят, как правило, только больные с тяжелым течением БА [1]. Об этом говорит и тот факт, что 20–25% стоящих на учете больных БА имеют инвалидность. Вторая причина – ошибки в диагностике и лечении БА.
Прежде чем говорить о том, как “снять” больного с гормонов, необходимо выяснить причины, обусловившие необходимость такой терапии. В подавляющем большинстве случаев в качестве обоснования для назначения системных ГКС указывают на безуспешность остальных методов лечения. Однако проведенный нами анализ позволил выявить следующие причины стероидозависимости, расположив их в порядке значимости.
Ошибочный диагноз БА. У взрослых ошибочный диагноз БА часто выставляют больным с хронической обструктивной болезнью легких, синдромом Чарджа–Стросса, астматическим вариантом узелкового периартериита; опухолями бронхов; бронхоэктазами; при дисфункции голосовых связок.
Следует также проводить дифференциальную диагностику с реже встречающимися заболеваниями: трахеобронхомаляцией, обструктивным бронхиолитом, муковисцидозом. У детей к этим диагнозам следует добавить врожденные аномалии верхних дыхательных путей, дисфункцию ресничек и аспирацию инородных тел [1]. За исключением синдрома Чарджа–Стросса и узелкового периартериита, у больных с указанными выше заболеваниями применение системных ГКС по ежедневной схеме не обосновано.
Ошибки в этиологической диагностике БА. Наиболее часто приходится встречаться с ошибками в этиологической диагностике БА. Зачастую больного БА вообще не консультирует аллерголог, и диагноз “инфекционноаллергическая” или “инфекционно-зависимая” БА ставится врачом только на основании данных анамнеза о связи обострений с некими “простудными заболеваниями”. Каждый больной с впервые выставленным диагнозом БА должен получить консультацию аллерголога или другого специалиста, который может проводить аллергологическое обследование. Только аллерголог сможет квалифицированно подтвердить (или исключить) аллергическую природу заболевания. Не менее чем у 50% всех взрослых больных БА причиной заболевания является аллергия (у детей – до 90%). Нами проведен анализ этиологического диагноза БА в поликлиниках г. Казани. Оказалось, что атопическая форма зафиксирована лишь у 15% из стоящих на учете взрослых больных БА. Это значит, что у 35–40% всех больных БА этиологический диагноз – ошибочный. Если сопоставить эту цифру с количеством получающих системные ГКС (35–50%), комментарии становятся излишними.
Вторая по частоте ошибка в этиологической диагностике БА относится к больным с так называемой аспириновой астмой. Непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов встречается у 10–30% взрослых больных БА, однако диагностируют эту форму заболевания редко.
Исходящие из ошибок в диагностике БА. Ошибки в диагностике ведут к неадекватной терапии заболевания. Основным методом лечения аллергических заболеваний, в том числе атопической БА, является специфическая терапия, связанная с воздействием на конкретную причину заболевания – аллерген. При выявлении последнего ведущим методом лечения служат элиминационные мероприятия, направленные на полное устранение аллергена или максимально возможное уменьшение контакта с ним.
Зачастую одних этих мероприятий (при аллергии на домашнюю пыль – удаления “пылесборников”: перьевых подушек, перин, ковров и т.д.) бывает достаточно для существенного улучшения течения заболевания, уменьшения дозы принимаемых противовоспалительных и симптоматических препаратов.
И напротив, невыполнение этих мероприятий приводит к тяжелому течению заболевания, вплоть до стероидозависимости. Растет количество публикаций о тяжелом течении БА у больных с аллергией на споры плесневых грибов, аллергены тараканов.
И если больной с аллергией на плесень живет в квартире с повышенной влажностью (например, в полуподвальном помещении) – стероидозависимость ему обеспечена. Особая тема – аллергия на домашних животных. Сенсибилизация к аллергенам кошек и собак встречается все чаще. К сожалению, выпускаемые отечественной промышленностью аллергены домашних животных для диагностики изготовлены из шерсти, в то время как основным источником аллергенов кошки является слюна. По нашим данным, кожные пробы с выпускаемыми в России аллергенами кошки и собаки выявляют сенсибилизацию лишь у 20–25% больных с аллергией на этих животных. Аллергенов для кожных проб на аллергию к тараканам в России вообще нет; в последние 5 лет не производятся и грибковые аллергены. С высокой степенью остоверности выявляют аллергию к животным (а также к тараканам) лабораторные тесты на основе определения специфических IgE_антител.
Неадекватная фармакотерапия БА. Нередко к стероидозависимости приводит неадекватная фармакотерапия заболевания.
Речь идет прежде всего о необоснованном назначении системных ГКС. С сожалением приходится констатировать, что до сих пор больным БА назначают депо-препараты – масляные растворы триамцинолона (кеналог_40), метилпреднизолона (метипред_40, депо_медрол) и бетаметазона (дипроспан). При инъекции этих препаратов создается депо, постепенно в течение 0,5–1 мес высвобождающее ГКС в кровоток.
В качестве оправдания такого метода терапии указывают на его “удобство для больных”: 1 инъекция в 3–4 нед улучшает состояние пациентов. Весьма опасное заблуждение! Депонированные препараты ГКС представляют наибольшую опасность в плане развития побочных эффектов, прежде всего стероидозависимости. Постоянная концентрация ГКС в крови через 4–5 инъекций приводит к угнетению функции коры надпочечников, часто необратимому, – больные уже не смогут обходиться без введения этих препаратов.
Наряду с развитием стероидного васкулита, диабета, миопатии, исподволь формируется одно из наиболее неблагоприятных осложнений – остеопороз, возрастает риск переломов. У больных с тяжелой стероидозависимой БА высок риск осложнений оперативного лечения переломов, обусловленный плохим заживлением ран, сниженным иммунитетом, стероидным диабетом. Именно с этими обстоятельствами связаны катастрофические цифры: при остеопорозе летальность в течение года после перелома шейки бедра составляет 50%!
В мировой практике пролонгированными препаратами ГКС лечат:
1) некоторых страдающих БА психических больных, которые не могут самостоятельно принимать необходимые препараты;
2) асоциальных лиц (алкоголиков, наркоманов) с тяжелой угрожающей жизни БА, отказывающихся правильно лечиться.
Назначая пациентам с БА пролонгированные ГКС, мы ставим их наравне с указанными категориями больных.
3. Крайне тяжелое, нестабильное течение БА, не поддающееся другим методам лечения
Среди наблюдавшихся нами стероидозависимых больных БА этих пациентов – меньшинство. Необходимость постоянного приема системных ГКС может быть обусловлена второй формой так называемой нестабильной БА [1], относительно благоприятное течение которой неожиданно, без видимых причин, может “взрываться” тяжелыми обострениями, развитием астматического статуса с высоким риском неблагоприятного исхода. Эту форму БА называют потенциально смертельной БА.
Одной из причин тяжелого постоянно рецидивирующего течения БА может быть сопутствующее заболевание: бронхолегочный аспергиллез, тиреотоксикоз, хронический гнойный синусит, рефлюкс_эзофагит. У этой категории больных лечение сопутствующего заболевания и адекватная базисная терапия БА в большинстве случаев позволяет отменить или существенно уменьшить дозу системных ГКС.
Как “снять” больного БА с системных ГКС
Универсального подхода к отмене системных ГКС у больных со стероидозависимой БА не существует. Принципиальное значение имеет причина назначения системных ГКС (см. выше). Если основной фактор тяжелого течения БА – выявленный и остающийся в окружении больного аллерген, наиболее существенными для отмены системных ГКС являются элиминационные мероприятия. Нельзя рассчитывать на отмену системных ГКС у больных БА с аллергией к животным, если семейный любимец остается в квартире. На сегодня альтернативы удалению животного из дому у этих пациентов не существует.
В последнее время существенно расширились возможности для снижения концентрации аллергенов домашней пыли. Наряду с традиционными способами (замена подушек и одеял на синтепоновые, удаление из спальни ковров, мягких игрушек и т.д.), появились новые возможности: защитные чехлы на подушки, матрацы и одеяла, специальный материал которых не пропускает аллергены клещей домашней пыли, а также воздухоочистители с фильтрами НЕРА. Кроме этого, к применению в России разрешены некоторые акарицидные (убивающие аллергенных клещей и разрушающие их аллергены) препараты – акаросан (пена для нанесения на мягкую мебель и ковры) и акарил (добавка к стиральному порошку). Соблюдение “беспылевого” режима – первое и обязательное условие в лечении рассматриваемой категории больных. Среди подходов к снижению дозы и отмене системных ГКС следует отметить применение цитостатиков (метотрексата), некоторых макролидов (тролеандомицина), препаратов золота, а также нефармакологические методы (плазмаферез и др.). Однако критический анализ стероидозамещающего эффекта, проведенный институтом Соchrane [5], не подтвердил их эффективности.
На сегодня основным фармакологическим подходом к снижению и отмене системных ГКС при БА является замещение их ингаляционными препаратами ГКС (ИГКС) в комбинации с ингаляционными бета2-адреномиметиками пролонгированного действия.
В своей клинической практике мы используем при снижении дозы системных ГКС флютиказона пропионат – фликсотид (ФЛ), выбор которого был обусловлен следующими обстоятельствами. ФЛ обладает очень высокой местной противовоспалительной активностью. Этот момент принципиально важен, потому что при снятии больного с системных ГКС назначаются максимальные дозы ИГКС. Для получения аналогичного эффекта применяют дозировки ФЛ в 2 раза ниже, чем остальных ИГКС. ФЛ выпускается в широком диапазоне дозировок – 50, 125, 250 и 500 мкг в 1 ингаляционной дозе, что позволяет назначать в начальный период высокие дозы за 1–2 ингаляции, а при снижении осуществлять максимально плавное уменьшение дозы ИГКС.
Разнообразие систем доставки ФЛ позволяет использовать его на разных этапах снятия больных с системных ГКС – если в начальный период предпочтение отдается стандартному карманному ингалятору (тяжесть течения БА может обусловить необходимость использования спейсера), то в последующем можно использовать дискхалер, а также дискус – одну из наиболее эффективных систем доставки порошковых форм.
Обязательным условием является также назначение ингаляционных форм пролонгированных симпатомиметиков.
На первом этапе к получаемому больным лечению (системные ГКС, обычно в таблетках) добавляют ИГКС и пролонгированный симпатомиметик. И если дозировка сальметерола стандартная (2 ингаляции 2 раза в день), то дозировка ФЛ подбирается индивидуально. Обычно стартовая доза ФЛ составляет 500 мкг в сутки, разделенные на 2 приема. Вначале ингалируют пролонгированный бронхолитик, а через 15 мин – ИГКС. После ингаляции обязательно следует прополоскать рот. Если доза получаемого ежедневно системного ГКС высока (это может быть 3 и даже 6 таблеток в день), начальная доза ФЛ повышается. В течение как минимум 2 нед больной принимает комбинацию ИГКС + пролонгированный симпатомиметик, продолжая получать системные ГКС. Связано это с тем, что, несмотря на постоянный прием системных ГКС, БА у этих больных находится вне контроля. Проведенный нами анализ симптомов у больных стероидозависимой БА показал, что 43 пациента из 55 обследованных (80%) пользуются карманным ингалятором более 6 раз в сутки, просыпаются каждую ночь от приступов удушья 26 больных (47%).
На втором этапе через 2–3 нед такой терапии оценивают состояние больного. При отсутствии приступов удушья и нормальных (или оптимальных для пациента) показателях ОФВ1 или ПСВ начинают постепенно снижать суточную дозу системных ГКС, обязательно под контролем (оптимально – пикфлоуметрия),
Особенно осторожно следует снижать дозу ниже 1 таблетки в сутки. У пациентов, получавших высокие суточные дозы (или средние суточные дозы, но в течение длительного времени), могут появиться признаки “синдрома отмены” в виде общей слабости, субфебрилитета и других симптомов – помимо обострения БА. Как правило, с таким явлением нам приходилось сталкиваться при “снятии” больного БА с депонированных инъекционных форм ГКС. В таких случаях мы оставляем пациента на дозе 0,5–1 таблетка в сутки по альтернирующей схеме (через день) и подключаем терапевтические мероприятия, направленные на стимуляцию надпочечников. В этих случаях для полной отмены системных ГКС требуется более длительное время. После полной отмены системных ГКС приступают к постепенному уменьшению дозы ИГКС, не снижая на этих этапах дозу пролонгированного бета2-адреномиметика.
Надо быть готовым к тому, что у больных со стероидозависимой БА после перевода их с таблеток на ИГКС рецидивирует ринит, в том числе полипозная форма. Из 26 пациентов, у которых удалось добиться полной отмены системных ГКС, 20 пациентов испытывают серьезный дискомфорт, связанный с ухудшением носового дыхания. Высокая клиническая эффективность сочетания ИГКС с пролонгированными бета2-агонистами привела к появлению комбинированных препаратов. Один из них – Серетид, содержащий флютиказон и сальметерол одновременно, в 2001 г. зарегистрирован и в России. Опыт его применения за рубежом и в России принес весьма обнадеживающие результаты. Зарегистрированы и другие комбинации ИГКС и пролонгированных бета2-адреномиметиков, в частности Симбикорт (будесонид + формотерол).
Среди перспективных подходов к ведению больных со стероидозависимой БА следует отметить использование гуманизированных мышиных моноклональных анти_IgE_антител – препарата Omalisumab (Xolair) [3]. Хорошие результаты были получены и при использовании небулизируемого лидокаина. Находят подтверждение и данные о роли инфекции Chlamydia pneumoniae у стероидозависимых больных [6].
Таким образом, в настоящее время имеются возможности добиться контроля над тяжелой БА, не прибегая к постоянному приему системных ГКС, а у больных, уже получающих эти препараты, можно существенно снизить их дозу либо отменить полностью.
Комплексный подход, основанный на выяснении и устранении причин стероидной зависимости и адекватной базисной терапии с помощью ИГКС и пролонгированных бета2-адреномиметиков, позволяет добиться желаемого результата у подавляющего большинства стероидозависимых больных БА.
1. Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 1998. Т. 8. № 3. С. 41.
2. Шмушкович Б.И. Клиническая эффективность и механизмы противовоспалительного действия глюкокортикоидных гормонов в лечении бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / Под ред. Чучалина А.Г. М., 1997. Т. 2. С. 224.
3. Busse W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 108. № 2. P. 184.
источник
Бронхиальная астма классифицируется на виды, формы, фазы по нескольким признакам (причине, степени контролируемости, степени проявления бронхиальной обструкции). Но одной из наиболее важных классификаций, предопределяющих лечение заболевания, является классификация по степени тяжести течения. В соответствии с ней выделяют четыре формы бронхиальной астмы, наиболее опасной из которых является тяжелая персистирующая.
Степень тяжести течения бронхиальной астмы определяется по:
- Количеству приступов в неделю в ночное время;
- Количеству приступов в неделю в дневное время;
- Частоту и продолжительность применения препаратов бета2-агонистов короткого действия;
- Показатели пиковой скорости выдоха, ее суточные изменения;
1. Эпизодическую бронхиальную астму, или астму легкого интермиттирующего течения;
Эта форма заболевания характеризуется эпизодическими короткими обострениями (от нескольких часов до нескольких дней). Приступы удушья (одышки или кашля) днем случаются не чаще 1 раза в неделю, ночью – 2 раз в месяц. Пиковая скорость выдоха составляет 80% от должного показателя, за сутки она колеблется не более чем на 20%.
В период между обострениями бронхиальная астма легкой формы не проявляется никакими симптомами, легкие человека функционируют нормально.
К сожалению, выявить болезнь в этой форме получается не всегда. Во-первых, влияние ее на жизнь человека мало, он попросту может игнорировать симптомы и не обращаться к врачу. Во-вторых, признаки астмы эпизодического течения схожи с признаками других болезней органов дыхания, например, хронического бронхита. В-третьих, чаще всего эпизодическая астма смешанная, то есть в ее возникновении одинаковую роль играют аллергический и инфекционно-зависимый факторы. Недуг может возникать у взрослых при контакте с аллергенами, у детей – во время инфекционных болезней нижних дыхательных путей.
Для подтверждения диагноза больного обследуют:
- Возьмут у него общие анализы крови и мочи;
- Сделают кожные аллергопробы;
- Проведут рентгенологическое исследование органов грудной клетки;
- Исследуют функцию внешнего дыхания с бета2-агонистом.
Адекватное лечение, предпринятое еще тогда, когда болезнь не набрала обороты, поможет сдержать ее и добиться стойкой ремиссии. Оно включает в себя прием бета2-агонистов короткого действия и теофиллинов короткого действия с целью купировать эпизодические приступы или не допустить их (лекарства принимаются ингаляционно или перорально перед физической нагрузкой, возможным контактом с аллергенами). Людям с астмой легкого интермиттирующего течения также необходимо придерживаться режима, установленного для астматических больных. Лечение противовоспалительными препаратами им, обычно, не требуется.
2. Бронхиальную астму персистирующего (постоянного) течения. В свою очередь, постоянная астма может быть легкой, среднетяжелой и тяжелой формы.
Если недуг протекает в легкой персистирующей форме, пиковая скорость выдоха у больного составляет 80% от должного, в течение суток может колебаться на 20-30%. Приступы кашля, одышки, удушья случаются у него днем от 1 раза в день до 1 раза в неделю. Приступы в ночное время повторяются чаще 2 раз в месяц. Симптомы болезни во время обострения сказываются на качестве жизни больного, из-за них могут страдать его дневная активность или ночной сон.
Больному с астмой легкой персистирующей формы необходимо ежедневное лечение. Для профилактики приступов ему необходимо использовать ингаляционные кортикостероиды, кромогликат натрия, недокромил, а также теофиллины. Изначально кортикостероиды назначаются в дозе 200-500 мкг в сутки, если же бронхиальная астма прогрессирует, их целесообразно увеличить до 750-800 мкг в сутки. Перед сном рекомендуется применить бронходилататор пролонгированного действия, например, Кленбутерол, Салметерол или Формотерол.
Бронхиальная астма персистирующая среднетяжелого течения характеризуется частым проявлением симптомов, которые существенно нарушают дневную активность больного и его ночной сон. Ночью приступы кашля, удушья, одышки случаются 1 раз в неделю и чаще. Показатель пиковой скорости выдоха колеблется между 60% и 80% от должного.
Если у человека диагностирована эта форма астмы, он нуждается в ежедневном приеме бета2-агонистов и противовоспалительных препаратов, только таким образом удается контролировать болезнь. Рекомендован беклометазона дипропионат или аналоговый ингаляционный кортикостероид в дозе 800-2000 мкг. Дополнительно к нему необходим прием бронходилататоров длительного действия, а, особенно, если приступы часто случаются ночью. Обычно, применяются теофиллины, например, Теофил.
Персистирующая астма тяжелого течения часто смешанная. Частые обострения, повторяющиеся ежедневно и практически еженощно приступы, провоцируются триггерами астмы аллергического и инфекционного характера. Пиковая скорость выдоха у больного составляет менее 60% от должного, колеблется на 30% и более. Из-за тяжелого состояния он вынужден ограничить собственную физическую активность.
Персистирующая бронхиальная астма тяжелого течения контролируется с трудом либо вовсе не контролируется. Чтобы оценить тяжесть состояния больного, необходима ежедневная пикфлуометрия.
Лечение этой формы болезни проводится с целью минимизации проявления симптомов.
Больному ежедневно показаны высокие дозы кортикостероидов (именно поэтому персистирующая астма тяжелого течения иногда называется стероидозависимой). Принимать их он может через ингалятор или спейсер.
Спейсер представляет собой колбу (резервуар), используемую дополнительно к аэрозольному ингалятору с целью усиления эффективности его воздействия. Используя карманный баллончик со спейсером, больной даже с тяжелым приступом удушья сможет оказать себе помощь. Ему не нужно будет координировать вдох и нажатие. Детям лучше применять спейсер с маской.
Человеку, у которого диагностирована персистирующая бронхиальная астма тяжелой степени, рекомендовано:
- Лечение высокой дозой кортикостероидов.
При этом наименьшей является та, которая позволяет контролировать симптомы недуга. Как только лечение возымеет эффект, дозу можно будет снизить. Системные глюкокортикостероиды, которыми возможно лечение тяжелой астмы, это Дексазон, Дексакорт, Дипроспан, Гидрокортизон, Будесонид, Преднизолон, Фликсотид. Они могут быть в форме ингаляционных аэрозолей, таблеток, капельных растворов. - Лечение бронхолитиками.
К таким относятся метилксантины (Аминофиллин, Эуфиллин, Теопек, Неотеопек, Теотард), бета2-агонисты (Серевент, Вентолин, Сальбутомол, Беротек), холинолитики (Атровент, Беродуал). - Лечение нестероидными противовоспалительными.
Если бронхиальная астма смешанная, ее приступы провоцируются не только аллергенами, но также физическим усилием, вдыханием холодного воздуха, больным рекомендовано лечение препаратами на основе кромогликата натрия или недокромила натрия. Чаще всего назначают Интал или Тайлед Минт.
Очевидно, что больной с тяжелой степенью постоянной астмы вынужден принимать огромное количество контролирующих ее симптомы препаратов. К сожалению, эффективны они не всегда, а вот побочные эффекты от их приема наблюдаются довольно часто. Тяжелая смешанная астма преимущественно лечится в стационаре, поэтому медикаментозная терапия подбирается исключительно опытным врачом. Любая самодеятельность в лечении исключена, так как чревата усугублением состояния вплоть до летального исхода.
После того, как началось лечение, и оно дает результат, у больного определяется смешанная клиника болезни, так как в ответ на терапию ее симптомы смазываются. Но сменить диагноз с персистирующей астмы тяжелого течения на течение среднетяжелое можно будет только тогда, когда больной начнет получать медикаментозную терапию, характерную для данной степени тяжести.
источник