Стероиды для лечения бронхиальной астмы

Исследователи из Университета Питтсбургских школ наук о здоровье и UPMC раскрыли молекулярный механизм, лежащий в основе устойчивости кортикостероидов при тяжелой астме. Новые результаты имеют важные клинические последствия, предполагая, что кортикостероиды, основное лекарство при астме, могут ухудшить заболевание у этой группы пациентов.

Исследование было опубликовано в журнале JCI Insight.

Астма — это пожизненное расстройство, характеризующееся воспалением дыхательных путей, которое приводит к хрипу, одышке и кашлю. Ей болеют до 10 процентов населения развитого мира. Ингаляционные кортикостероиды могут уменьшить воспаление дыхательных путей, но эти препараты неэффективны у 5-10% пациентов с тяжелой астмой.

«Нынешняя терапия неадекватна для подгруппы пациентов с тяжелой формой астмы», — сказал старший научный сотрудник исследования Анурадха Рэй, доктор философии, профессор иммунологии и медицины, «Нам нужно лучше понять основное заболевание и почему они плохо реагируют на кортикостероиды, чтобы идентифицировать новые цели для будущих методов лечения».

Ранее исследователи показали, что повышенные уровни воспалительного белка-интерферона-гамма продуцируются в дыхательных путях около половины пациентов с тяжелой формой астмы. Используя мышечную модель тяжелой астмы, исследователи также показали, что интерферон-гамма ответственна за плохую функцию легких.

В новом исследовании они изучали, является ли сигнализация интерферона-гамма ответственной за плохой ответ на терапию кортикостероидами некоторых тяжелых астматиков. Работа была сосредоточена на CXCL10, воспалительном белке, который индуцируется интерфероном-гамма, и рекрутирует иммунные клетки, которые его продуцируют, увековечивая цикл воспаления.

CXCL10 был повышен в легких клетках около половины тяжелых пациентов с астмой, получавших высокую дозу кортикостероидов. Кроме того, уровни CXCL10 были выше у тяжелых астматиков, чем у пациентов с более легкой астмой, чьи симптомы хорошо контролировались кортикостероидами или другими методами лечения.

Когда исследователи разбили всех пациентов с астмой на две группы — высокий и низкий CXCL10, они обнаружили, что у высокой группы CXCL10 был более сильный контроль над астмой, о чем свидетельствуют более частые посещения отделения скорой помощи и вспышки астмы в прошлом году.

Затем группа использовала культивируемые иммунные клетки, чтобы показать, что кортикостероиды, обладающие широкими противовоспалительными и иммуносупрессивными функциями, не могут подавлять экспрессию гена CXCL10 в иммунных клетках. Они обнаружили, что это происходит из-за удивительного механизма — кортикостероиды фактически стабилизируют сигнал от интерферона-гамма, который стимулирует производство CXCL10.

«Наши результаты показывают, что CXCL10 повышен у некоторых пациентов с тяжелой астмой и что кортикостероиды мало влияют на его производство», — сказал со-старший автор Салли Венцель, доктор медицины, профессор медицины в Школе медицины Питта и директор Университета Питтсбурга Институт астмы при УПМК. «Хотя кортикостероиды являются основным средством лечения астмы, наши результаты показывают, что эти препараты оказывают ограниченную помощь пациентам с высоким уровнем интерферона-гамма и CXCL10 и могут даже быть вредными с течением времени».

Команда планирует продолжить исследование этого пути в поисках путей блокирования воспалительной петли, увековеченной CXCL10 и интерфероном-гамма.

«В течение следующих нескольких лет мы также надеемся показать, что CXCL10 может использоваться в качестве биомаркера в клинике, чтобы помочь идентифицировать пациентов, которые не будут реагировать на кортикостероиды, избавляя их от значительных побочных эффектов этих лекарств», — сказал Рэй.

источник

Дополнительные сведения: Лекарственные средства влияющие на бронхиальную проходимость

Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатурубронхиального дереваи снимающие приступ.

К препаратам симптоматической терапииотносятбронходилятаторы:

К препаратам базисной терапииотносят

антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания [23] .

К кромонам относят кромогликат натрия(Интал) инедокромил натрия(Тайлед). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и лёгкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС [24] . Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при лёгкой степени бронхиальной астмы [19] , кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС [25] .

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.

ИГКС — основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

будесонид(Пульмикорт, Бенакорт, Буденит Стери-Неб)

беклометазона дипропионат(Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Лёгкое Дыхание)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукциицитокинов, вмешательством в метаболизмарахидоновой кислотыи синтезпростагландиновилейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путём ингибированияинтерлейкина-5увеличиваютапоптозэозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКСлипофильны, имеют короткийпериод полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство — липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Лёгочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжёлых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более [19] .

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β₂-адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством [3] . ВРоссиинаибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

сальметерол+флутиказон(Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза, Тевакомб 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза)

формотерол+будесонид(Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза, В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мкг/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола — 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это даёт Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол,максимально-допустимая суточная дозакоторого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол [26] .

источник

Главным спасением для многих астматиков являются стероиды и другие противовоспалительные препараты. Стероиды и противовоспалительные препараты помогают не только контролировать болезнь, но и предотвращать приступы астмы.

Стероиды и противовоспалительные препараты уменьшает отек дыхательных путей и образование слизи. Благодаря им дыхательные пути становятся менее чувствительными и меньше реагируют на возбудители астмы, а это соответственно улучшает контроль над болезнью.

Какие основные типы стероидов и противовоспалительных препаратов помогают бороться с симптомами болезни?

Самым лучшим среди противовоспалительных средств считаются стероид или кортикостероид (ингаляционный или пероральный), модификаторы лейкотриенов, стабилизаторы тучных клеток, блокаторы иммуноглобулина Е.

Что такое ингаляционные стероиды?

Ингаляционные стероиды – наиболее эффективные медпрепараты, которые снижают воспалительные процессы и образование слизи в дыхательных путях. Использование ингаляционных стероидов приводит к:

Заметьте, что хотя стероиды предотвращают обострение симптомов, они не облегчают уже имеющиеся симптомы. Дозы ингаляционных стероидов в ингаляторах могут быть различны.

Ингаляционные стероиды нужно принимать ежедневно, чтобы добиться максимальных результатов. Небольшое улучшение будет заметно через одну-три недели, максимальный эффект будет виден через три месяца при ежедневном приеме.

К ингаляционным стероидам (ингаляторам) относятся:

Ингаляционные стероиды могут быть в следующем виде: дозированный ингалятор, сухой ингалятор и аэрозоль.

Есть ли какие-либо побочные эффекты?

Ингаляционные стероиды сопровождаются небольшим количеством побочных эффектов, особенно при малых дозах. При больших дозах может развиться микоз ротовой полости (дрожжевая инфекция в полости рта) и охриплость, но это случается крайне редко. Чтобы избежать подобных побочных эффектов, нужно полоскать рот после каждого использования ингалятора или сепаратора с дозированным ингалятором. Микоз легко лечиться с помощью противогрибкового ополаскивателя.

Ингаляционные стероиды (ингаляторы) безопасны для детей и взрослых. Побочных эффектов немного. Лечащий врач обычно назначает самую минимальную дозу, которая будет эффективно контролировать вашу болезнь или болезнь вашего ребенка.

С другой стороны, многие родители скептически относятся к стероидам. Ингаляционные стероиды – это не те анаболические стероиды, которые принимают спортсмены для наращивания мышечной массы. Это противовоспалительные препараты, краеугольный камень в лечении астмы. Существует также и много других положительных сторон в противовоспалительных ингаляторах.

Какие преимущества в использовании ингаляционных стероидов?

Преимущества ингаляционных стероидов значительно превышают их отрицательные стороны и к ним относятся:

Как работает преднизон и системные стероиды?

Использование системных стероидов (стероиды, которые попадают не только в легкие, но и в кровь), например, преднизона, помогает лечить серьезные обострения астмы. Преднизон и другие стероидные препараты используются вместе с другими препаратами, чтобы контролировать внезапные и серьезные приступы астмы или длительную трудно контролируемую астму.

Системные стероиды начинают действовать через три часа после приема и достигают своего максимального эффекта через 6-12 часов. Иногда преднизон и другие стероиды принимаются в больших дозах несколько дней (называется стероидный всплеск). Также они могут приниматься в небольших дозах ежедневно или через день для лечения хронической астмы.

источник

Рассмотрены возможности фармакотерапии бронхиальной астмы, подходы к выбору препарата базисной терапии, в том числе у детей с различными фенотипами бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма — высокораспространенное, жизнеугрожающее и дорогостоящее заболевание. Официальная заболеваемость в России: 4,5 на 1000 детского населения. Показатели ее распространенности в различных регионах Российской Федерации, установленные по результатам эпидемиологического исследования «The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)» — «Международное исследование астмы и аллергических болезней у детей», значительно выше и составляют 3–10% [1–3]. Высокая заболеваемость бронхиальной астмой у детей связана с увеличением аллергенной нагрузки на детский организм в жилых помещениях, изменением образа жизни и питания, бесконтрольным применением медикаментозных средств, пассивным и активным курением, широким использованием средств бытовой химии, психоэмоциональными стрессами [4]. Эпидемиологические исследования выявляют также высокую частоту встречаемости коморбидных состояний: бронхиальной астмы и аллергического ринита, бронхиальной астмы и атопического дерматита у одних и тех же пациентов. Бронхиальная астма в сочетании с этими заболеваниями протекает гораздо тяжелее, с частыми обострениями, требующими большего объема медикаментозного лечения, что увеличивает расходы на лечение.

Бронхиальная астма у детей в большинстве случаев является атопическим заболеванием с IgE-опосредуемой патогенетической основой. Под действием генетических и средовых факторов у больных бронхиальной астмой формируется хроническое персистирующее воспаление в дыхательных путях, в развитии которого принимают участие многие клетки иммунной системы. Хроническое воспаление связано с гиперреактивностью дыхательных путей, которое приводит к повторяющимся эпизодам: свистящих хрипов, нарушенного дыхания, чувства давления, тяжести в грудной клетке, кашля в особенности ночью или ранним утром. Гетерогенность заболевания и неодинаковый ответ на фармакотерапию у детей с бронхиальной астмой позволили выделить различные ее клинические фенотипы, формирование которых может происходить с участием патофизиологических процессов на молекулярном уровне. Фенотипы бронхиальной астмы у детей на сегодняшний день включают вирус-индуцированную, аллерген-индуцированную, тяжелую астму, резистентную к фармакотерапии, а также астму физического напряжения [5].

Наши представления о бронхиальной астме постоянно меняются. В последние годы наряду с оценкой тяжести предложено оценивать контроль течения болезни. Контроль — это устранение проявлений болезни на фоне текущей базисной противовоспалительной терапии. Этот показатель включает оценку симптомов болезни, частоту и тяжесть обострений, оценку показателей функции внешнего дыхания (у детей старше 5 лет), потребность в препаратах неотложной помощи, ответ на проводимую базисную противовоспалительную терапию. Бронхиальная астма считается контролируемой, если в течение последних 4 недель у ребенка полностью отсутствуют ночные симптомы болезни и ограничения физической активности, а дневные проявления беспокоят не чаще 1 раза в неделю [6].

Внедрение в клиническую практику препаратов, обладающих противовоспалительными свойствами, позволяют улучшить течение и прогноз заболевания, значительно уменьшить число летальных случаев, обеспечить хорошее качество жизни больному ребенку и членам его семьи.

Стратегия противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей на начальном этапе определяется ее тяжестью. Базисную (противовоспалительную) терапию следуют назначать при следующих показаниях:

• если характер симптомов соответствует диагнозу «бронхиальная астма» и течение болезни не контролируется;
• и/или приступы удушья частые (три и более за сезон) или редкие, но протекают тяжело под воздействием респираторных вирусов;
• пробная (эффективная) базисная терапия помогает в сомнительных случаях для подтверждения диагноза «бронхиальная астма».

Среди лекарственных средств базисной терапии, влияющих на хроническое аллергическое воспаление в дыхательных путях, выделяют ингаляционные глюкортикостероиды (иГКС), антилейкотриеновые препараты, кромоны, пролонгированные теофиллины и антитела к IgE. В клинической практике врача аллерголога или пульмонолога достаточно часто возникает вопрос, какому лекарственному средству отдать предпочтение. И это несмотря на разработанный и предложенный в Международных и Национальных программах ступенчатый подход в терапии бронхиальной астмы (табл.). Каждая конкретная клиническая ситуация требует обоснованного, а не шаблонного подхода для выбора препарата базисной терапии для ребенка с бронхиальной астмой и предупредит возможные будущие риски (побочное действие лекарства).

Несмотря на то, что иГКС продолжают занимать важное место в терапии бронхиальной астмы, их применение может сопровождаться развитием нежелательных реакций. Низкая приверженность пациентов с бронхиальной астмой к иГКС обусловлена следующими факторами:

1. Стероидофобия, которая до сегодняшнего дня является одной из причин непринятия этих средств самим пациентом или родителями больного ребенка.
2. Монотерапия иГКС не всегда позволяет добиться полного контроля заболевания.
3. Развитие толерантности к иГКС при длительном применении.
4. Не предотвращают прогрессирование и хронизации воспалительного процесса в дыхательных путях.

В связи с этим перед врачом постоянно возникает проблема — правильно определить показания к использованию иГКС, уменьшить объем их использования за счет комбинирования с другими лекарственными средствами или применить другие противовоспалительные препараты.

В таких случаях на первой-второй ступенях терапии бронхиальной астмы используются антилейкотриеновые препараты. Применение антилейкотриеновых препаратов представляет собой общепризнанную терапевтическую практику лечения бронхиальной астмы у детей с легким течением болезни и служит в первую очередь интересам самого больного ребенка. Кроме того, ступенчатый подход предусматривает пересматривать терапию каждые 3 месяца для решения вопроса об осторожном снижении на ступень вниз от соответствующей степени тяжести заболевания. В последующем базисная терапия подбирается с учетом достигнутого контроля бронхиальной астмы.

Альтернативной терапией ингаляционным кортикостероидам может быть их комбинация с антагонистами лейкотриеновых рецепторов при среднетяжелом и тяжелом течении бронхиальной астмы и в качестве монотерапии при легком течении болезни. В последнее время антагонисты лейкотриеновых рецепторов стали широко применяться в терапии бронхиальной астмы у детей. Среди этих препаратов важное место в лечении бронхиальной астмы занимает монтелукаст (Сингуляр), который блокирует лейкотриеновые рецепторы 1-го типа, находящиеся на иммуноцитах, гладких мышцах и эндотелии слизистой оболочки дыхательных путей. Цистеинил-лейкотриены (ЦисЛТ) являются эндогенными медиаторами воспаления

и играют важную роль в аллергических заболеваниях дыхательных путей, стимулируя бронхоспазм, выработку слизи, отек и воспаление слизистой оболочки, инфильтрацию дыхательных путей эозинофилами и созревание дендритных клеток. Роль цистеинил-лейкотриенов в развитии аллергического процесса хорошо доказана. При первичном воздействии антигена происходит формирование аллергенспецифичных IgE-антител, которые связываются с высокоаффинными рецепторами на тучных клетках и базофилах. При связывании молекул IgE на поверхности тучных клеток с антигеном происходит развитие аллергической реакции и высвобождение медиаторов воспаления, например, гистамина, лейкотриенов (включая цистеинил-лейкотриены), простагландинов, тромбоксанов, а также гепарина, протеаз и фактора активации тромбоцитов воспаления. Среди этих медиаторов важную роль играют цистеинил-лейкотриены и гистамин. После воздействия аллергена в течение часа наблюдается увеличение содержания ЦисЛТ и гистамина в носовом секрете, что коррелирует с появлением симптомов: зуд и заложенность носа, чихание и ринорея. Эта ранняя фаза аллергического ответа. Через несколько часов развивается поздняя фаза аллергического ответа. Эта фаза характеризуется скоплением воспалительных клеток и высвобождением из них медиаторов (включая лейкотриены и цитокины), которые способствуют дальнейшему развитию воспалительного ответа и пролонгируют его. Во время поздней фазы реакции продукция цистеинил-лейкотриенов наблюдается одновременно с повторным появлением носовых симптомов. Таким образом, цистеинил-лейкотриены участвуют в развитии как ранней, так и поздней фазы ответа.

Применение монтелукаста (Сингуляр) достаточно эффективно при бронхиальной астме у детей. Как показали многолетние клинические наблюдения, препарат предупреждает дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы, эффективен при аспириновой бронхиальной астме, предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, уменьшает проявления сопутствующего сезонного и круглогодичного аллергического ринита. В качестве монотерапии препарат может использоваться для контроля легкой бронхиальной астмы. В комбинации с ингаляционными кортикостероидами он эффективен при терапии детей с тяжелым течением бронхиальной астмы и позволяет снизить дозу гормонов. Поскольку синтез ЦисЛТ в дыхательных путях не тормозится ингаляционными кортикостероидами, назначение монтелукаста дает дополнительный положительный эффект. Он может применяться на этапе отмены или уменьшения дозы ингаляционных кортикостероидов для сохранения достигнутого контроля бронхиальной астмы. Эффективность и безопасность этого препарата доказана в многочисленных клинических исследованиях [7–9].

Хотелось бы подчеркнуть, что все эти исследования проведены с использованием оригинального препарата Сингуляр.

Предназначенный вначале для лечения бронхиальной астмы монтелукаст в настоящее время активно используется в терапии аллергического ринита и особенно эффективен у больных с бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом.

Монтелукаст (Сингуляр) применяется у детей и подростков. Разрешен с 2 лет. Выпускается в виде жевательных таблеток (4 мг, 5 мг, 10 мг в зависимости от возраста). Назначается 1 раз на ночь. Длительность курсового лечения от 1–3 месяцев и более.

Таким образом, монтелукаст (Сингуляр) — это:

• высокоэффективный препарат для контроля бронхиальной астмы;
• удобен в применении, прежде всего у детей;
• может применяться в качестве препарата первой линии терапии бронхиальной астмы;
• является альтернативой:
  • повышению дозы иГКС;
  • применению других препаратов для контроля бронхиальной астмы;
• обладает отличным профилем безопасности;
• быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте;
• биодоступность его составляет 64%, причем прием пищи не влияет на его биодоступность;
• максимальная концентрация в крови (С_max) достигается через 3 часа после приема препарата. У детей (после приема жевательной таблетки 5 мг) биодоступность — 73% и С_max достигается через 2 часа после приема.

В последнее время интерес к данному препарату резко возрос. Расширены показания к его применению у детей с различными фенотипами бронхиальной астмы. Монтелукаст рекомендуется при особом фенотипе: бронхиальной астме в сочетании с ожирением. Отложение жировой ткани в области грудной клетки и брюшной полости приводит к ограничению легочных объемов и усиливает воспаление в нижних дыхательных путях и влияет на течение болезни. Бронхиальная астма + ожирение снижают возможность контроля, меняют ответ на прием ингаляционных кортикостероидов и приводят к утяжелению течения заболевания. Обсуждается положительное влияние данного препарата на течение бронхиальной астмы, сопровождающейся ожирением. Этот фенотип бронхиальной астмы делает обоснованным применение монтелукаста.

Терапия монтелукастом имеет определенные преимущества у курящих подростков с бронхиальной астмой как в отношении улучшения функции легких, так и достижения контроля. Препарат может применяться у них как в качестве монотерапии при легком течении бронхиальной астмы и у больных с низкой приверженностью к ингаляционным кортикостероидам, а также дополнительной терапии, усиливающей влияние ингаляционных кортикостероидов у курящих подростков со среднетяжелым течением заболевания.

Таким образом, монтелукаст (Сингуляр) используется для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы у детей начиная с 2 лет, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания, лечение аспирин-чувствительных пациентов с бронхиальной астмой и предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. Облегчение симптомов аллергического ринита (сезонного и круглогодичного) у детей начиная с 2-летнего возраста

Следует обратить внимание на то, что монтелукаст в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета2-агонисты короткого действия). Не следует прекращать прием монтелукаста в период обострения астмы. Дозу иГКС, применяемых одновременно с монтелукастом, можно постепенно снижать под наблюдением врача, им нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные ГКС.

Больные с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным противовоспалительным препаратам не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, так как он, улучшая дыхательную функцию у больных атопической бронхиальной астмой, не может полностью предотвратить вызванную у них бронхоконстрикцию.

Препарат обладает высоким профилем безопасности, однако у некоторых пациентов на фоне его применения могут отмечаться нарушение внимания, патологические сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство и тремор, сомнамбулизм, тревожность, депрессия. Однако эти нежелательные лекарственные реакции встречаются очень редко (

В. А. Ревякина, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва

источник

Несмотря на то, что излечить бронхиальную астму (БА) нельзя, современные методы лечения больного в большинстве случаев позволяют достигать и поддерживать контроль над заболеванием.

В ряде клинических исследований доказано, что персистирующая БА любой степени тяжести более эффективно контролируется путем подавления воспаления в дыхательных путях, нежели только устранением бронхоконстрикции и связанных с ней симптомов.

Основными целями ведения больных бронхиальной астмой являются:

1) достижение и поддержание контроля над симптомами болезни (полной ремиссии);

2) предотвращение обострений бронхиальной астмы;

3) поддержание показателей функции вентиляции и уровня активности больного, в том числе физической, близкими к нормальным;

4) исключение побочных эффектов противоастматической терапии;

5) предотвращение развития необратимой бронхиальной обструкции;

6) предотвращение связанной с бронхиальной астмой летальности.

Для реализации этих целей необходимо проведение ряда мероприятий, в которых участвуют как врачи, так и больные и их родственники:

1. Обучение больных для формирования партнерских отношений в процессе их ведения. Этот процесс непрерывный. Пациент, страдающий БА, и члены его семьи должны получить соответствующую информацию о заболевании, его особенностях у данного пациента. Пройти обучение для выработки навыков успешного контроля заболевания, изменения дозы препаратов при смене течения заболевания с целью поддержания удовлетворительного качества жизни. Такое обучение должно проводиться по программам коллективного (астма-школы, астма-клубы, лекции) и индивидуального образования с использованием популярной медицинской литературы.

2. Оценка и мониторирование тяжести бронхиальной астмы по степени выраженности симптомов заболевания (наличие кашля, свистящих хрипов, одышки (удушья), особенно в ночное время, частоты использования в₂-адреномиметиков) и измерения показателей функции внешнего дыхания.

Исследования вентиляционной функции легких очень важны для диагностики, оценки степени тяжести и эффективности проводимой терапии у больных БА.

Спирометрия рекомендуется для первоначального обследования большинства больных с подозрением на бронхиальную астму, а также для контроля за течением заболевания в стационарных и, эпизодически, амбулаторных условиях. В домашних условиях в большинстве случаев достаточно определения пиковой скорости выдоха (ПСВ), определяемой с помощью пикфлоуметра. Пациент и/или его родственники должны пройти обучение по правильному проведению процедуры измерения ПСВ с помощью пикфлоуметра.

3. Элиминация (устранение) аллергенов и, по возможности, других факторов риска. Термин элиминация означает исключение, изгнание. Элиминация аллергенов (реже других факторов риска), в том числе профессиональных, является обязательным условием лечения больных БА.

Пищевая аллергия как фактор обострения БА встречается нечасто и, главным образом, у детей младшего возраста. Не следует рекомендовать исключение какого-либо продукта, прежде чем не будет проведена двойная слепая пищевая проба или проведено специфическое аллергологическое тестирование.

Сульфиты (часто используемые как консерванты для пищевых продуктов и лекарств, которые присутствуют в таких продуктах, как картофельные полуфабрикаты, креветки, сухофрукты, пиво и вино) нередко вызывают тяжелые обострения бронхиальной астмы; поэтому такие продукты должны быть исключены из рациона пациентов с повышенной чувствительностью к ним. Не следует также использовать продукты, вызывающие высвобождение гистамина в организме — так называемые либераторы гистамина (цитрусовые, томаты, шоколад, рыба и т.д.).

4. Разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии для длительного ведения больных.

Целью медикаментозной терапии БА является контроль над заболеванием, который может и должен достигаться и поддерживаться у большинства пациентов и определяется как:

• минимальная выраженность (или отсутствие) хронических симптомов, включая ночные;
• минимальное количество обострений;
• отсутствие экстренных обращений за медицинской помощью;
• минимальная потребность (или ее отсутствие) в применении в₂-агонистов по требованию;
• отсутствие ограничений в повседневной активности, включая физические упражнения;
• вариабельность ПСВ в течение суток менее 20 %;
• (почти) нормальные значения ПСВ;
• минимальное количество (или отсутствие) побочных эффектов лекарственной терапии.

5. Разработка индивидуальных планов купирования обострений.

6. Обеспечение регулярного динамического наблюдения за пациентом.

Лечение экзогенной БА должно начинаться с устранения контакта с предполагаемыми аллергенами (элиминации аллергена). При аллергии к шерсти животных и дафниям этого добиться сравнительно несложно, предложив больному сменить бытовые условия. При повышенной чувствительности к профессиональным факторам рекомендуется рациональное трудоустройство.

Сложнее осуществить элиминацию при аллергии к пыльце растений. В период цветения растения, к пыльце которого имеется повышенная чувствительность, не рекомендуется работать в саду, выезжать в лес или поле, проветривать помещение, выходить на улицу в утренние часы, когда в воздухе находится максимальная концентрация пыльцы. При тяжелом течении поллиноза на период цветения рекомендуется выезд в другие регионы. При аллергии к перу птицы пуховые и перьевые подушки и матрацы заменяют ватными или используют специальные безаллергенные матрацы и подушки.

Наибольшие сложности возникают при аллергии к домашней пыли, которая чаще всего связана с повышенной чувствительностью к клещевым или грибковым аллергенам. При резком обострении заболевания временное улучшение может дать выезд из дома, госпитализация в больницу, особенно в безаллергенные палаты с очистительными устройствами для поступающего воздуха.

Однако основной упор необходимо сделать на снижение в квартире количества клещей и грибков. Из квартиры необходимо удалить ковры, мягкую мебель, тяжелые шторы, ворсовые, шерстяные и ватные одеяла, плюшевые игрушки. Матрацы рекомендуется покрывать моющимся непроницаемым пластиком и не реже 1 раза в неделю протирать влажной тряпкой. Книги должны находиться на застекленных полках. В комнате больного необходимо ежедневно проводить уборку с использованием пылесоса, регулярно мыть обои.

Значительным достижением международного консенсуса является разработка конкретных рекомендаций по лекарственному лечению бронхиальной астмы в зависимости от тяжести течения заболевания. Прежде чем перейти к этим практическим рекомендациям, рассмотрим основные препараты, применяемые при БА.

Они делятся на противовоспалительные (базисные) средства и бронходилататоры. Исходя из воспалительной природы БА, противовоспалительным средствам придается решающее значение в воздействии на патологический процесс. Они не только подавляют воспалительный процесс в стенке бронхов, но и предупреждают так называемую позднюю аллергическую реакцию. Противовоспалительные средства должны применяться уже на ранних стадиях заболевания. Практические врачи часто запаздывают с применением противовоспалительных препаратов, что значительно затрудняет последующее лечение бронхиальной астмы.

К этой группе относятся кромогликат натрия, недокромил натрия и кетотифен (задитен).

Кромогликат натрия (интал, ломудал, кромолин) стал первым противовоспалительным препаратом, вводимым ингаляционным путем непосредственно в легкие. По механизму действия он оказался родоначальником нового фармакологического класса лекарственных средств — стабилизаторов мембран тучных клеток.

Наряду с этим интал предотвращает постнагрузочный бронхоспазм, снижает гиперреактивность бронхиального дерева. Наибольшая эффективность отмечена y больных атопической (аллергической) формой БА, однако препарат оказывает положительный эффект и при неаллергических формах заболевания. Важно подчеркнуть, что интал не обладает бронхорасширяющим действием и не может использоваться для купирования приступов. Эффект от курсового лечения наступает только через 2-4 недели от начала приема препарата.

Применяется чаще в капсулах в виде порошка по 20 мг для вдыхания с помощь турбоингалятора (спинхалера). Имеются и другие лекарственные формы интала: интал-аэрозоль — 1 мг, по 2 вдоха на прием; интал-аэрозоль — 5 мг, по 2 вдоха на прием; интал в ампулах для ингаляций — 20 мг препарата в 2 мл водного раствора, разовая доза — 1 ампула. Ингаляции всех препаратов интала проводятся 3-4 раза в сутки.

При необходимости разовая доза может быть увеличена в 1,5-2 раза, а промежуток между ингаляциями можно сократить до 3-4 часов, например, по 1 капсуле 8 раз в сутки. По мере улучшения состояния, обычно через 1-1,5 месяца, переходят на поддерживающие дозы: 3, а затем 2 капсулы в сутки, в дальнейшем при наступлении ремиссии интал можно давать только перед контактом с аллергеном или неспецифическим раздражителем.

Если приступы удушья наблюдаются в ночное время, то важно, чтобы больной принимал интал перед сном. В тех случаях, когда при уменьшении дозы заболевание обостряется, рекомендуется дозу увеличить. Лечение продолжают 3-4 и более месяцев.

При наличии остаточного бронхоспазма для обеспечения проникновения препарата в мелкие бронхи за 10-15 мин до его применения проводятся ингаляции в₂-агонистов. В этих случаях рекомендуется также использовать комбинированные препараты: дитек — комбинацию динатрия кромогликата с фенотеролом (беротеком) и интал плюс — комбинацию кромогликата натрия с сальбутамолом. При БА более тяжелого течения рекомендуется комбинация интала с ингаляционными глюкокортикостероидами.

Интал не имеет серьезных побочных эффектов. У некоторых больных при приеме интала наблюдается першение в горле, кашель, очень редко — бронхоспазм (чаще при ингаляции сухого порошка) как реакция на неспецифическое раздражение. Для уменьшения першения и кашля рекомендуется полоскать горло теплой водой, для профилактики бронхоспазма — предварительная ингаляция бронходилататоров. Существенным преимуществом интала перед ГКС является отсутствие синдрома отмены. Относительным противопоказанием для применения интала является беременность при сроках до трех месяцев. Исключительно редко наблюдается аллергия к инталу.

Недокромил натрия (тайлед) является сравнительно новым противовоспалительным препаратом, напоминающим по механизму действия интал, но совершенно иной химической природы.

Несмотря на то, что механизм действия тайледа еще недостаточно изучен, удалось установить некоторые преимущества его перед инталом:

1) при ингаляционном пути введения тайлед в 4-10 раз превосходит по действию интал, в связи с этим он применяется в меньших дозах — по 4 мг на ингаляцию; в связи с большей продолжительностью действия ингаляции проводят, как правило, 2 раза, в тяжелых случаях — до 4 раз в сутки. Более выраженное противовоспалительное действие связано со способностью тайледа ингибировать практически все этапы воспалительной реакции на клеточном уровне, то есть с более широким спектром противовоспалительной активности;

2) эффект курсового лечения наступает раньше, примерно через неделю от начала лечения;

3) эффект поддерживающей терапии более выражен, чем у интала;

4) при бронхоспазме, индуцированном неврогенными механизмами и неспецифическими раздражителями, тайлед в адекватных дозах оказался эффективнее интала. Это позволяет предполагать наличие у него иных (помимо ингибирования дегрануляции тучных клеток) механизмов действия.

Эффективность лечения увеличивается при сочетании с в₂-агонистами, ксантиновыми препаратами (КП) и ГКС. В большинстве случаев тайлед дает возможность отказаться от бронхолитических препаратов, а у больных с тяжелым течением — снизить дозу ГКС, особенно при их ингаляционном введении.

Тайлед выпускается в аэрозольных ингаляторах, содержащих 112 доз недокромила натрия по 2 мг на одну ингаляцию. Лечение проводят длительно — до 6-12 месяцев и более.

Тайлед не рекомендуется назначать детям до 12 лет, беременным и женщинам в период лактации. В качестве побочных реакций отмечены кашель или бронхоспазм в период ингаляции, головная боль, тошнота, боли в животе, очень редко — аллергические реакции.

Задитен (кетотифен), по мнению участников консенсуса, эффективен лишь у небольшой части больных бронхиальной астмы, главным образом при сочетании с внелегочными проявлениями аллергии (аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница, атопический дерматит, алиментарные аллергии).

ГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами в лечении БА.

Механизм действия ГКС связан с воздействием на различные звенья патогенеза БА. Они оказывают мощный противовоспалительный эффект, снижают проницаемость сосудов, тормозят синтез и высвобождение медиаторов воспаления, уменьшают миграцию эозинофилов за счет повышения уровня циклических аденозинмонофосфатов (цАМФ) и снижения содержания циклических гуанозинмонофосфатов (цГМФ), улучшают функциональную активность нервных симпатических окончаний. При этом первичным является противовоспалительный эффект, с которым связано снижение реактивности бронхов.

ГКС при бронхиальной астме назначаются местно (ингаляционно), парентерально и внутрь.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) занимают исключительно важное место в лечении БА и являются препаратами выбора для больных персистирующей астмой любой степени тяжести.

Они оказывают следующие терапевтические эффекты:

• уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в в₂-агонистах короткого действия и др.);

• повышают качество жизни больных;

• улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматические реакции) и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, полютантам, гистамину, метахолину, аденозину, брадикинину);

• предупреждают обострения БА и снижают частоту госпитализаций пациентов;

• уменьшают летальность от астмы;

• предупреждают развитие необратимых изменений (ремоделирования) дыхательных путей.

Эффективность лечения ИГКС тем выше, чем раньше они назначены. Дискуссионным является необходимость использования этих препаратов у больных легкой персистирующей астмой. Международные согласительные документы у таких пациентов рекомендуют применять ингаляционные глюкокортикоиды в низких дозах или кромоны (при аспириновой астме — антилейкотриеновые препараты).

Достоинством кромонов является минимальное число побочных эффектов. По-видимому, ингаляционные глюкокортикоиды показаны больным легкой астмой при недостаточной эффективности других препаратов, обладающих противовоспалительной активностью.

В отличие от пероральных глюкокортикоидов, они имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие:

• высокое сродство к рецепторам;
• выраженная местная противовоспалительная активность;
• более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы;
• низкая биодоступность.

В настоящее время в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТАА).

Существующие ИГКС несколько различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения, однако при использовании в эквивалентных дозах их эффективность приблизительно одинакова (табл. 4) и, в большей степени, зависит от выбора средств доставки (дозирующие аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры) и привычки пациента.

Таблица 4. Расчетные эквивалентные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (мкг)

Примечание: Обозначения: ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор, ПИ — порошковый ингалятор. * При применении пульмикорта суспензии через небулайзер возможно введение от 250 мкг до 4000 мкг будесонида.

Беклометазона дипропионат (БДП) — синтетический стероидный гормон, не обладающий минералокортикоидным действием; уровень всасывания гормона при использовании терапевтических доз незначителен, с чем связано отсутствие системных побочных эффектов (при дозах до 800-1000 мкг).

Назначают, как правило, по 100 мкг на ингаляцию (2 вдоха по 50 мкг) 4 раза в сутки (400 мкг в сутки), менее надежно введение суточной дозы за 2-3 сеанса; при отсутствии эффекта через неделю дозу увеличивают в 1,5-2,5 раза. При тяжелой форме заболевания рекомендуется сразу начинать с суточной дозы 800 мкг (допустимо увеличение дозы до 1500 мкг).

Выпускаются следующие лекарственные формы: микроаэрозоль во фторуглеродном распылителе по 50, 100, а также по 200 и 250 мкг на 1 вдох, капсулы по 50 мкг; суспензия (в 1 мл 50 мкг); дисковые формы (бекодиски по 100 и 200 мкг, ингалируемые с помощью дискового ингалятора «Дискхалер»). При использовании лекарственных форм по 200-250 мкг ингаляции обычно проводят 2 р/сутки.

Будесонид (пульмикорт) выпускается в капсулах для ингаляций по 200 мкг 2 раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена в 2, максимум в 4 раза. Средняя продолжительность курса лечения составляет 4-8 недель, как правило, с последующим переходом на поддерживающее лечение. Лечение может продолжаться длительное время.

Флунизолид (ингакорт) применяется в виде аэрозолей для ингаляций (1 вдох — 250 мкг). Средняя суточная доза — 1 мг (по 2 вдоха 2 раза в сутки, утром перед завтраком и вечером перед ужином); при недостаточном эффекте через неделю суточную дозу повышают до 1,5-2 мг (по 2 вдоха 3 или 4 раза в сутки). Продолжительность курса лечения — 6-8 недель с последующим переходом на поддерживающее лечение в дозе 0,25-0,5 мг 1 раз в день утром.

При наличии остаточного бронхоспазма для улучшения проникновения препарата до мелких бронхов за 10-15 мин до процедуры проводят ингаляцию в₂-агониста.

Для практического врача большой интерес представляет сравнительная оценка механизма действия и лечебного эффекта беклометазон, будесонида и флунизолида. Оказалось, что по механизму действия ингаляционные ГКС не отличаются между собой, различия заключаются в их активности. Так, по мнению ряда авторов, будесонид в терапевтических сопоставимых дозах в 2-3 раза активнее беклометазона. Еще более активным является флунизолид. Это объясняется более выраженным местным действием препарата.

После ингаляции только 39 % флунизолида резорбируется в легких и попадает в общий кровоток, для беклометазона и будесонида эта величина составляет около 70 %. Кроме того, беклометазон представляет собой малоактивную форму лекарства и для достижения полной активности нуждается в гидролизе в области С₂₁.

В легких эти реакции произойти не успевают в полной мере, но зато всосавшееся в легких лекарство при прохождении через печень превращается в активные соединения. Этим объясняется более выраженное системное действие беклометазона. В отличие от этого, флунизолид уже при введении находится в биологически активной форме и оказывает максимальное действие в органе-мишени и значительно менее выраженное — системное действие.

Это позволяет вводить флунизолид в больших дозах и более надежно контролировать тяжелую астму без применения системных стероидов. Указанными выше особенностями химического строения и фармакокинетики объясняются различия безопасных (в смысле системных проявлений) максимальных суточных дозировок ингаляционных ГКС при долговременном их применении.

Для беклометазона и будесонида они составляют 800-1000 мкг, но допустимо повышение дозы до 1500-1600 мкг, для флунизолида — 1-2 мг, но допустимо увеличение дозы до 3-4 мг. Только при увеличении суточной дозы флунизолида до 4 мг и более при длительном применении начинает проявляться угнетающее действие препарата на функцию коры надпочечников. Флунизолид, по-видимому, является наиболее эффективным из ингаляцион­ных ГКС.

Ингаляционные ГКС длительное время использовали как препараты 2-го ряда при неэффективности интала или тайледа и бронхолитиков. В настоящее время в связи с развитием наших знаний о патогенезе бронхиальной астмы отношение к ингаляционным ГКС изменилось: при соответствующих показаниях их стали применять как препараты 1-го ряда. Ингаляционные ГКС предназначаются для длительного курсового применения.

Препараты не используются для купирования острых приступов астмы, поскольку лечебный эффект при любом способе введения ГКС (ингаляционно, внутрь, внутривенно) намечается только через 1-2 часа и достигает максимума через 6-7 часов. Это связано с тем, что ГКС сами по себе не вызывают расширения бронхов, а действуют только на воспалительный процесс и таким путем приводят к бронходилатации.

Терапевтический эффект от курсового лечения начинается через несколько дней (обычно не позже конца 1-й недели) после начала терапии. Эффективность лечения нарастает в течение нескольких недель, достигая максимума через 4-6 недель. После этого препарат принимают в той же дозе еще 1-1,5 месяца, затем переходят на поддерживающую терапию, которую можно проводить до 4-8 и более лет.

У гормонально-зависимых людей назначение ингаляционных ГКС способствует снижению дозировки принимаемых внутрь гормонов вплоть до полной их отмены. При этом ингаляционные ГКС подключают за 7-10 дней до начала снижения дозы ГКС, принимаемых внутрь. Снижение дозы начинают лишь на фоне стабильной фазы БА.

Клинические наблюдения показали, что снижение дозы принимаемого внутрь преднизолона до 15 мг может проводиться сравнительно быстро (на 5 мг каждые 3 дня). После этого доза преднизолона снижается по 2,5 мг в неделю (иногда в 2 недели). При суточной дозе 7,5 мг и ниже снижение дозы должно проводиться еще медленнее: по 2,5 мг каждые 3-4 недели.

Снижение дозы пероральных ГКС на фоне ингаляционного введения гормонов производят при тщательном клиническом контроле за состоянием больного: при ухудшении состояния снижение дозы прекращают или временно повышают дозу на одну ступень. В большинстве случаев на фоне ингаляционного введения ГКС не удается отменить преднизолон внутрь, но примерно у половины больных предоставляется возможность снизить его дозировку.

Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИГКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозу ИГКС либо добавить другое лекарственное средство. Крупные, хорошо спланированные рандомизированные исследования доказали, что добавление пролонгированных в₂-агонистов к ИГКС у больных с персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести является более эффективной схемой терапии по сравнению с увеличением дозы ИГКС, и такая комбинация становитсяновым «золотым стандартом» терапии БА, особенно её тяжёлых форм.

Высокая эффективность при БА комбинированной терапии в₂-агонистов длительного действия с ИГКС послужила предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов, таких как будесонид/формотерол (симбикорт) и сальметерол/флутиказон (серетид). Комбинация будесонид/формотерол имеет дополнительные преимущества, поскольку обеспечивает одновременно противовоспалительный эффект и быстрое купирование симптомов за счет входящего в состав быстродействующего формотерола, может приниматься однократно и позволяет назначать гибкие схемы лечения (от 1 до 4 ингаляций в сутки) в зависимости от течения заболевания с помощью одного ингалятора.

Комбинированные лекарственные средства (ЛС) для ингаляционного введения, содержащие в своем составе ГКС и в₂-агонисты длительного действия, появились в медицинской практике несколько лет назад. Несмотря на такой короткий срок, они успели занять центральное место в фармакотерапии бронхиальной астмы и являются одними из самых перспективных лекарственных средств в оптимизации лечения больных ХОБЛ.

В частности, широкое применение этих препаратов поддержано в новом издании Глобальной стратегии профилактики и лечения БА.

Метаанализ ряда исследований показал, что у пациентов с недостаточным контролем за симптомами добавление сальметерола к терапии как низкими, так и высокими дозами ГКС способствует большему увеличению функции легких и уменьшению выраженности симптомов, чем увеличение дозы ГКС в два раза. Аналогичные данные получены и при использовании другого в₂-агониста длительного действия — формотерола, применение которого позволяет снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60 %.

Использование комбинированных ЛС обладает и другими преимуществами. При назначении ГКС и в₂-агонистов в виде одной ингаляции препараты обладают большей эффективностью, чем при их применении по отдельности. При комбинированном использовании этих ЛС они попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему лучше взаимодействуют друг с другом.

Кроме того, комбинированные ЛС обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение 2 препаратов по отдельности.

По сравнению с в₂-агонистами длительного действия, ИГКС обладают значительно большей противовоспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус бронхов. С другой стороны, ИГКС увеличивают количество активных в₂-адренорецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндогенных катехоламинов и в₂-агонистов. Применение ИГКС препятствует снижению чувствительности вплоть до развития блокады в₂-рецепторов, которая может возникнуть при многократном применении в₂-агонистов.

Противовоспалительные эффекты пролонгированных в₂-агонистов, в сравнении с действием ИГКС, следует расценивать как незначительные. Однако применение этих лекарственных средств при бронхообструктивном синдроме приводит к существенно более быстрому улучшению бронхиальной проходимости за счет непосредственного воздействия на мышечный слой бронхов. Улучшение показателей спирометрии отмечается уже через несколько минут после назначения в₂-агонистов (формотерола), в то время как положительное влияние ИГКС наблюдается только к концу первых суток лечения.

При БА комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию легких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в в₂-агонистах короткого действия и число обострений. Эти данные позволяют рекомендовать комбинированную терапию всем больным бронхиальной астмой, начиная с легкого персистирующего варианта течения.

Лекарственные средства, имеющие в своем составе сальметерол (серетид), должны использоваться только в качестве средств базисной терапии (1 или 2 приема в сутки). Это связано с тем, что бронхолитический эффект сальметерола начинается лишь через 20-30 минут после ингаляции, в связи с чем серетид не может использоваться для купирования приступа БА. Следует помнить, что, если в процессе лечения возникает необходимость увеличения дозы ГКС, больному следует назначить препарат, в составе которого имеется большая доза ГКС. Увеличивать дозу ГКС за счет более частого (более 2 раз в сутки) назначения серетида не следует из-за возможного риска передозировки сальметерола.

Препарат, имеющий в своем составе формотерол (симбикорт), может использоваться как для базисной терапии, так и (при необходимости) для купирования приступа БА. В отличие от лекарственных средств, содержащих сальметерол, симбикорт можно назначать чаще, 2 раз в день, при этом повышение дозы ГКС будет сопровождаться увеличением дозы формотерола, что обеспечивает усиление бронхолитического действия этого препарата. Комбинация будесонид/формотерол (симбикорт ) позволяет также более гибко дозировать препарат с помощью одного и того же ингалятора, увеличивая или уменьшая дозу от 1 до 4 вдохов в сутки, в зависимости от течения заболевания, вплоть до однократного приема при достижении стабильного состояния.

Таким образом, при использовании ингаляционных глюкокортикоидов необходимо руководствоваться следующими правилами:

1. Начинать лечение этими средствами нужно с максимальной дозы (в зависимости от тяжести течения астмы) с последующим ее постепенным снижением до минимально необходимой. Несмотря на быструю положительную динамику клинических симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов происходит более медленно. Обычно для достижения стойкого эффекта терапии требуется не менее 3 месяцев, после чего доза препарата может быть уменьшена на 25 %.

2. Лечение ингаляционными стероидами должно быть длительным (не менее 3 месяцев) и регулярным.

3. Комбинация пролонгированных в₂-адреномиметиков, антилейкотриеновых препаратов или препаратов теофиллина длительного действия с ингаляционными стероидами по эффективности превосходит увеличение дозы последних. Использование такой терапии позволяет снизить дозу топических глюкокортикоидов. В последние годы в клиническую практику введены фиксированные комбинации лекарственных препаратов: флутиказон/сальметерол (серетид), будесонид/формотерол (симбикорт), которые показаны при бронхиальной астме средней тяжести и тяжелого течения.

4. Применение ингаляционных стероидов позволяет уменьшить дозу таблетированных глюкокортикоидов. Установлено, что 400-600 мкг/сут бекламетазона дипропионата эквивалентны 5-10 мг преднизолона, принимаемых per os. Следует помнить, что клинический эффект отчетливо проявляется на 7-10-й день использования ингаляционных глюкокортикоидов. При их одновременном применении с таблетированными препаратами дозу последних можно начинать снижать не ранее этого срока.

5. При стабильном течении БА ингаляционные глюкокортикоиды применяют 2 раза в день. Будесонид у больных БА легкой и средней тяжести течения в фазе ремиссии может применяться однократно. При обострении кратность приема повышают до 2-4 раз в сутки. Подобный прием позволяет добиваться более высокого комплаенса.

6. Высокие дозы ИГКС могут быть использованы вместо системных стероидов для лечения и профилактики обострений астмы.

Побочные эффекты при ингаляционной терапии ГКС наблюдаются редко. Их можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.

Местные побочные эффекты возникают вследствие оседания частиц ингаляционных глюкокортикоидов в ротоглотке и проявляются охриплостью голоса (дисфонией), кандидозом ротоглотки, раздражением глотки и кашлем.

Возможность развития кандидозного стоматита связана с тем, что только малая часть ингалируемых ГКС достигает легких. Большая их часть (около 90 %) оседает в полости рта и верхних дыхательных путях. Для предупреждения кандидозной инфекции рекомендуется полоскание рта и глотки после ингаляции, а также использование спейсера, препятствующего оседанию лекарства на слизистой оболочке полости рта, мягкого и твердого нёба. Эти простые мероприятия уменьшают также поступление лекарственного вещества в желудок за счет проглатывания, что способствует уменьшению системного действия.

Охриплость голоса связана с обратимой миопатией мышц гортани и исчезает после прекращения приема препарата. Причина развития этого осложнения неизвестна. Чаще развивается у людей, чья профессия связана с повышенной голосовой нагрузкой (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.). Для лечения дисфонии используют снижение голосовой нагрузки; замену дозированных ингаляторов на порошковые; уменьшение дозы ингаляционных стероидов (в фазе ремиссии).

Кашель и раздражение глотки обусловлены воздействием примесей, которые содержатся в дозирующих ингаляторах; они реже возникают при использовании порошковых ингаляторов.

Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ингаляционных глюкокортикоидов из желудочно-кишечного тракта (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт, снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости после процедуры.

Выраженность системных побочных эффектов значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов, и они практически не отмечаются при использовании ингаляционных ГКС в дозе менее 400 мкг/сутки у детей и 800 мкг/сутки у взрослых. Тем не менее возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым возникновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты, задержкой роста у детей (хотя до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии ингаляционных ГКС на задержку роста у детей и развитие остеопороза у взрослых).

Относительным противопоказанием для ингаляционных ГКС является туберкулез легких. К относительному противопоказанию пока относят и возраст до 6 лет, поскольку нет достаточного опыта по применению препарата в детском возрасте. С известной осторожностью проводят лечение беременных (до 3 месяцев) и кормящих матерей (передается с молоком матери).

Регулярный приём системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением бронхиальной астмы при неэффективности высоких доз ингаляционных ГКС в сочетании с регулярным приёмом броходилятаторов. Для длительной терапии системными ГКС рекомендуется использовать препараты преднизолоновой (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, метипред) и триамцинолоновой групп (триамцинолон, берликорт, кенокорт, полькортолон). Схемы ведения больных, находящихся на гормональной терапии, различаются в зависимости от её продолжительности.

При очень тяжелых формах заболевания используется внутривенное введение ГКС. Вначале назначаются высокие (адекватные тяжести состояния) дозы ГКС с последующим их снижением, которое проводится индивидуально в зависимости от степени чувствительности к препарату, тяжести заболевания, выраженности обострения, характера сопутствующих заболеваний.

Необходимая лечебная концентрация достигается при введении 1-2 мг/кг преднизолона (или адекватного количества других гормонов) с интервалами в 4-6 часов. В такой дозировке ГKC назначаются в течение 3-4 дней, а затем, по мере затухания обострения и уменьшения явлений обструкции, постепенно, в течение 5-6 дней дозы ГКС снижают вплоть до полной их отмены или перевода больного на поддерживающие дозы, вводимые перорально или ингаляционно в сочетании с другими противоастматическими препаратами.

В некоторых случаях при выраженном обострении БА более эффективен пероральный приём ГКС в первоначальной дозе 30-40 мг/сутки или эквивалентной дозе других гормональных препаратов в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приёма: утром после завтрака 3 /₄ суточной дозы и после обеда 1 /₄ суточной дозы.

После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по 1 /₂ таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по 1 /₄ таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5-10 мг/сутки). При снижении дозы системных глюкокортикоидов больным БА рекомендуется добавлять ингаляционные глюкокортикоиды в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки).

Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев), снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по 1 /₂ таблетки в 7-14 дней, а затем по 1 /₄ таблетки в 7-14 дней вплоть до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.

При наиболее тяжелом течении заболевания с самого начала назначают комбинированное лечение, включающее пероральное и ингаляционное применение ГКС (см. выше). Это позволяет при продолжении ингаляционной терапии чаще добиваться полной отмены ГКС внутрь или снижения поддерживающей дозы.

Побочные эффекты при длительном применении системных ГКС значительно более выражены, чем при лечении ингаляционными ГКС, и включают: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью (склонностью к образованию синячков), мышечную слабость.

Кроме того, могут развиваться эрозивный гастрит или язвы желудка («немые», безболевые язвы), клинически проявляющиеся кровотечениями, а у детей может отмечаться замедление роста. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия, маниакальные состояния.

Для профилактики и лечения осложнений гормональной терапии необходимо снижение дозы препарата до минимальной. Показана диета, включающая молочные продукты с высоким содержанием кальция (творог, сыр), использование препаратов кальцитонина (миокальцик), препаратов кальция, анаболических стероидов (ретаболил и т.д.), а также других лекарств, рекомендуемых для лечения остеопороза. Кроме того, по показаниям используются препараты для противоязвенной терапии, улучшающие микроциркуляцию, антигипертензивные и т.д.

У некоторых больных, получающих длительную терапию системными ГКС, развивающиеся серьёзные побочные эффекты являются показанием для использования препаратов, позволяющих снизить потребность в глюкокортикоидах. Однако эти лекарственные средства зачастую сами несут высокий риск развития серьёзных побочных эффектов и поэтому назначаются только в случае тяжелых негативных влияний глюкокортикоидной терапии. К этим лекарственным средствам относятся метотрексат (в небольших дозах — 15 мг в неделю внутрь или в/м), препараты золота, циклоспорин А и препарат, содержащий антитела к иммуноглобулину Е — омализумаб.

Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.

источник