Глюкокортикостероиды (ГК) широко применяются практически во всех отраслях медицины, в том числе и в пульмонологии. Они являются базисными, т.е. основными, в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Тем не менее, как показывает опыт, назначение ГК вызывает опасения не только у пациентов, но даже у врачей. Несвоевременная и неадекватная стероидная терапия может привести не только к неконтролируемому течению бронхиальной астмы, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни и синдромы (васкулит, остеопороз, синдром Иценко–Кушинга, ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, миодистрофию и т.д.). Мы попытаемся ответить на вопрос, как можно контролировать бронхиальную астму безопасными и эффективными стероидами и как избежать возможных осложнений.
Итак, целями лечения больных бронхиальной астмой являются:
• Достижение и поддержание контроля над симптомами.
•Предотвращение обострений.
•Поддержание показателей функции внешнего дыхания, максимально приближенных к нормальному уровню.
•Отсутствие ограничений физической активности, включая занятия физкультурой и спортом.
•Отсутствие побочных эффектов и нежелательных явлений от лекарственных препаратов.
•Предотвращение формирования необратимой бронхиальной обструкции.
•Предотвращение смертности от астмы.
Эти цели отражают понимание бронхиальной астмы, как хронического заболевания с прогрессирующим развитием воспалительного процесса в дыхательных путях, ведущего к проявлению различных симптомов болезни (от незначительных до ярко выраженных) в зависимости от степени этого воспаления. В связи с этим целесообразно напомнить читателям современное определение бронхиальной астмы, приведенное в «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы»; (GINA-2002):
Бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения.
В настоящее время бронхиальную астму следует классифицировать в первую очередь по степени тяжести, так как именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.
Степень тяжести определяется по следующим показателям:
1. Количество ночных симптомов в неделю.
2. Количество дневных симптомов в день и в неделю.
3. Кратность применения beta2-агонистов короткого действия.
4. Выраженность нарушений физической активности и сна.
5. Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
6. Суточные колебания ПСВ.
7. Объем проводимой терапии.
Наиболее важными, как нам кажется, в определении степени тяжести являются не только и не столько симптомы и показатели функции внешнего дыхания (ФВД), сколько объем базисной терапии, необходимый для поддержания нормальной жизнедеятельности человека.
Ступенчатый подход к терапии бронхиальной астмы отражает объем проводимой терапии в зависимости от тяжести ее течения. Как видно из представленных таблиц, все препараты для лечения бронхиальной астмы разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса (основные и альтернативные) и для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС), которые следует применять при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести. В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы.
Чем выше степень тяжести течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более.
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности beta-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию beta-рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.
ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. Следует учитывать, что около 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.
Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. Наиболее высокой липофильностью и противовоспалительной активностью обладает флутиказон пропионат (фликсотид), что позволяет применять его в меньших дозах. Будесонид (пульмикорт), как показали исследования, образует внутриклеточные конъюгаты, также обладающие выраженной липофильностью. Именно липофильность ИГКС отличает их от системных препаратов, поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона) – эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.
К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказон пропионат (ФП), флунизолид (ФЛУ) и триамцинолона ацетонид (ТА), мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах.
В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных бронхиальной астмой показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо (уровень доказательности А). Все ИГКС в эквипотентных дозах обладают противовоспалительным действием (уровень доказательности А). Итак, в GINA-2002 введено понятие эквипотентных, или эквивалентных, доз, указывающее на то, что различные ИГКС отличаются друг от друга по степени противовоспалительного действия. Приблизительные эквипотентные дозы указаны.
Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. Так, например, беклометазон дипропионат с фреоновым носителем (CFC, ХФУ или ХФК – хлорфлюорокарбон) используется в дозах, вдвое больших, чем при использовании бесфреонового носителя (HFA или ГФА – гидрофторалкан). Следует отметить, что дозы ИГКС до 1000 мкг/сут обладают минимальным системным действием, несравнимым с использованием любых системных стероидов.
ИГКС отличаются друг от друга не только показателями системной биодоступности, но и рядом других показателей, определяющих их эффективность и безопасность, в том числе и системное действие.
Таким образом, из представленных выше данных видно, что флутиказон пропионат, обладающий высокой тропностью к ГКР, имеет наиболее выраженное противовоспалительное действие и должен использоваться в дозах, вдвое меньших, чем беклометазон дипропионат и будесонид в сравнимых средствах доставки. Флунизолид для достижения сравнимого противовоспалительного эффекта должен использоваться в более высоких дозах, чем беклометазон и будесонид.
Нежелательные эффекты ИГКС. Особо следует подчеркнуть, что ИГКС обладают минимальными побочными эффектами при правильном подборе и технике ингаляции. Наиболее часто наблюдаются местные нежелательные проявления: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфония, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Однако их зачастую можно предотвратить, если пользоваться устройством со спейсером. Полоскание рта водой (с последующим сплевыванием) после ингаляции и использование спейсера может предотвратить развитие кандидоза полости рта и ротоглотки. Все существующие в настоящее время ИГКС всасываются в легких, и, таким образом, неизбежно некоторая их часть попадает в системный кровоток. Риск системных нежелательных эффектов ингаляционных ГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также от биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения той их части, которая всосалась в легких, и, вероятно, в кишечнике. Поэтому системные эффекты будут различны у разных ингаляционных ГКС. Несколько сравнительных исследований продемонстрировали, что будесонид и флутиказон пропионат обладают меньшим системным действием, чем БДП и триамцинолон. Риск системных эффектов также зависит от типа ингалятора: применение спейсеров уменьшает системную биодоступность и риск системных нежелательных действий большинства ГКС. При использовании турбухалер эффективность будесонида возрастает вдвое.
Комбинированная терапия
Хотя ИГКС являются основой терапии бронхиальной астмы, они не всегда позволяют полностью контролировать проявления астмы. В связи с этим возникала необходимость в назначении ингаляционных beta2-агонистов не только по потребности, но и регулярно. Таким образом, возникла необходимость в препаратах нового класса, свободных от недостатков, которые присущи beta2-агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути. Были созданы и в настоящее время широко применяются beta2-агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: сальметеролом ксинафоатом и формотеролом фумаратом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление beta2-агонистов длительного действия при недостаточном контроле бронхиальной астмы монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами (начиная со 2-й ступени). В ряде исследований показано, что комбинация (ИГКС+beta2-агонист длительного действия) более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных глюкокортикоидов, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было отмечено также снижение количества обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию, и значимое улучшение качества их жизни. Таким образом, появление комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ингаляционный кортикостероид и beta2-агонист длительного действия, является отражением эволюции взглядов на терапию бронхиальной астмы.
Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.
Следует рассматривать данные классы препаратов (ИГКС и beta2-агонисты длительного действия) как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях.
ИГКС увеличивают количество beta-рецепторов и повышают их активность. beta-Рецепторы в свою очередь запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию глюкокортикоидного рецептора и образованию активного комплекса ГКС + ГКР под действием меньших доз ИГКС, увеличивают транслокацию активного стероидрецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (глюкокортикоидчувствительный элемент, ГЧЭ). Это приводит к усилению противовоспалительной активности и вновь к повышению синтеза beta-рецепторов (см. рисунок).
Контролируемые исследования также показали, что введение ИГКС и beta2-агонистов длительного действия в виде комбинированного препарата столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них (уровень доказательности В). Ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов более удобны для пациентов, повышают комплайнс, обеспечивают одновременное введение beta2-агониста и ИГКС. В настоящее время существуют два препарата с фиксированными комбинациями: флутиказон пропионат плюс сальметерол (серетид) и будесонид плюс формотерол (симбикорт).
Серетид мультидиск. Составными компонентами являются сальметерол ксинафоат и флутиказон пропионат. Обеспечивает высокий контроль над симптомами бронхиальной астмы. Используется только в качестве базисной терапии. Можно назначать, начиная со второй ступени. Препарат представлен в дозировках 50/100 мкг, 50/250 мкг, 50/500 мкг/доза.
Компоненты, входящие в состав серетида, применяются достаточно давно: флутиказон пропионат – с 1993 года, сальметерол ксинафоат – с 1990 года.
Флутиказон пропионат – один из самых высокоактивных противовоспалительных препаратов на сегодняшний день. Эквивалентные терапевтические (эквипотентные) дозы флутиказон почти в 2 раза меньше, чем у беклометазона дипропионата. Препарат имеет низкую системную биодоступность (
1%), а абсолютная биодоступность составляет 10–30% в зависимости от типа ингалятора. Флутиказон обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и имеет длительную связь с рецептором. Для предотвращения осиплости голоса и развития кандидоза при приеме флутиказон следует соблюдать те же правила, что и при приеме других ИГКС, т.е. полоскать рот и горло водой после ингаляции. В связи с высоким противовоспалительным действием флутиказон также показан больным с тяжелым течением бронхиальной астмы и зависимостью от системных ГКС. Дозы флутиказон должны подбираться строго индивидуально в зависимости от тяжести течения, ответа на противовоспалительную терапию и индивидуальной чувствительности пациента.
Сальметерол ксинафоат относится к ингаляционным beta2-агонистам длительного действия с медленным началом действия. Исследования конца 90-х годов показали, что применение beta2-агонистов длительного действия, к которым относятся сальметерол и формотерол, позволяет не только предупредить ночные симптомы и астму физического усилия, но и уменьшить почти вдвое дозу ИГКС, необходимую для достижения адекватного контроля над бронхиальной астмой. Проведенные клинические исследования показали, что beta2-агонисты длительного действия оказывают стабилизирующее влияние на тучные клетки, ингибируют IgE-опосредованное высвобождение ими гистамина, что приводит к уменьшению системной и местной концентрации гистамина. Они также уменьшают проницаемость легочных капилляров, причем в большей степени, чем ИГКС. Важно отметить, что противовоспалительные эффекты beta2-агонистов длительного действия не могут играть определяющей роли у больных бронхиальной астмой, так как снижение чувствительности beta2-адренорецепторов (десенситизация) и «down»-регуляция (уменьшение количества рецепторов) в клетках воспаления возникает быстрее, чем в миоцитах бронхов. Поэтому при систематическом приеме стимуляторов beta2-адренорецепторов толерантность к их противовоспалительным эффектам развивается достаточно быстро. Однако благодаря способности ИГКС увеличивать число и функцию beta2-адренорецепторов, снижая их десенситизацию и «down»-регуляцию, при совместном назначении ИГКС и beta2-агонистов противовоспалительная активность beta2-агонистов длительного действия может проявляться клинически. Сальметерол назначается только в качестве препарата для базисной терапии и не применяется по потребности. Следует использовать только рекомендованные дозы, а для купирования симптомов использовать beta2-агонисты короткого действия. Следует отметить, что сальметерол обладает и рядом неожиданных свойств, в частности вызывает снижение патогенности P.aeruginosa и протективный эффект в отношении H.influenzae в культурах эпителия респираторного тракта.
Клинические исследования, проведенные с препаратом «Серетид», доказали его высокую эффективность. Более того, его эффективность при бронхиальной астме была выше, чем у его компонентов, назначаемых по отдельности.
Серетид выпускается в порошковых ингаляторах мультидиск. Данное ингаляционное устройство позволяет не только точно дозировать препарат, но и подсчитывать дозы. В России серетид доступен в следующих дозировках: 50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказон пропионата; 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказон пропионата.
Следует помнить, что серетид не назначают для купирования симптомов бронхиальной астмы, для этого предпочтительно назначать beta2-агонисты короткого действия.
В нашей стране проведено исследование качестваа жизни больных бронхиальной астмой, принимающих серетид (ИКАР), подтвердившие, что прием серетида улучшает показатели качества жизни пациентов, способствует сотрудничеству пациента с врачом, он более удобен в применении. Изучение предпочтений пациентов также показало преимущество комбинированного препарата.
Симбикорт турбухалер. Составными компонентами являются будесонид и формотерол фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг/доза (дозы препаратов указаны как доза на выходе).
Препарат обладает быстрым началом действия (в течение 1–3 мин) благодаря быстрому действию формотерола. Можно применять однократно, так как доказано 24-часовое действие будесонида. Все это вместе создает возможность гибкого дозирования препарата.
Системные глюкокортикостероиды
Системные стероиды при бронхиальной астме обычно применяются перорально и значительно реже – внутривенно высокими дозами (пульс-терапия) при обострении заболевания.
Предполагаемые механизмы действия такие же, как у ИГКС. Однако системные ГКС могут достигать других клеток-мишеней, чем ингаляционные ГКС, и формировать при длительном приеме системные осложнения.
Следует отличать назначение системных ГКС при признаках обострения бронхиальной астмы и в качестве препаратов для длительного контроля при персистирующей бронхиальной астме. Назначение системных стероидов для длительного контроля астмы сразу определяет больного как тяжелого и требует назначения высоких доз ИГКС и ингаляционных beta2-агонистов длительного действия (табл. 3–5, ступень 4). Недопустимо контролировать бронхиальную астму только системными стероидами. Неназначение ИГКС при этом является грубой врачебной ошибкой, приводящей к развитию тяжелых системных осложнений при недостаточном контроле воспалительного процесса в легких. Осложнения длительного применения системных ГКС известны: остеопороз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракта, глаукома, ожирение, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечная слабость. Если же необходимость в длительном применении системных ГКС все же возникает, несмотря на максимальный объем ингаляционной терапии, то с момента назначения системной стероидной терапии в любой форме пациент должен получать превентивную терапию по поводу остеопороза.
Следует отметить, что терапевтический индекс (соотношение эффект/нежелательный эффект) при длительном лечении бронхиальной астмы ингаляционными ГКС всегда выше, чем при любой длительной пероральной или парентеральной терапии ГКС. Ингаляционные ГКС более эффективны, чем пероральные, принимаемые через день. Если предстоит длительная терапия пероральными ГКС, необходимо обратить внимание на мероприятия, которые уменьшают системные нежелательные эффекты. Для длительного лечения пероральные препараты предпочтительнее парентеральных. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают минимальным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким периодом полувыведения и нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мускулатуру. Если это возможно, то их следует назначать через день. Длительный прием триамцинолона нежелателен из-за частого развития мышечной дистрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта; препараты триамцинолона категорически противопоказаны беременным женщинам и детям. Дексаметазон при бронхиальной астме не показан для длительного приема в связи с выраженным подавлением функции коры надпочечников, способностью задерживать жидкости и низкой эффективностью в отношении ГКР в легких.
По возможности, при длительной терапии пероральные ГКС следует назначать 1 раз в сутки, утром, ежедневно или через день. Следует еще раз особо подчеркнуть, что выбор системных ГКС для поддерживающей терапии в настоящее время за короткодействующими препаратами. Применение депонированных форм длительного действия в терапии бронхиальной астмы категорически не рекомендуется.
Любой пациент, которому назначены системные ГКС для контроля бронхиальной астмой, в обязательном порядке подлежит тщательному обследованию с целью установления причин, приведших к необходимости данного вида лечения. Наиболее важными факторами являются: врачебные ошибки при терапии бронхиальной астмы (неназначение ИГКС, недооценка степени тяжести бронхиальной астмы на предшествующих этапах, попытка контроля воспаления в период обострения низкими дозами ГКС, что приводит к назначению системных ГКС на длительный срок, применение beta-блокаторов, неправильный подбор системы доставки для ИГКС), низкий комплайнс, продолжающаяся экспозиция аллергенов. В отдельных случаях имеет место неправильный диагноз бронхиальной астмы, где респираторные симптомы являются следствием другой патологии (системные васкулиты, системная склеродермия, дерматомиозит, бронхолегочный аспергиллез, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, истерия и т.д.). В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных глюкокортикоидов, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I), имеющие побочные эффекты от приема системных стероидов. В последней подгруппе резистентность скорее всего можно преодолеть повышением дозы глюкокортикоидов и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.
Необходима разработка диагностических и лечебных программ для пациентов, получающих системную стероидную терапию. Следует провести тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину бронхиальной астмы.
Перед врачом стоит задача контролировать воспалительный процесс при бронхиальной астме наименьшими поддерживающими дозами как системных, так и ингаляционных ИГКС. Внедрение в клиническую практику высоколипофильных ИГКС, в частности флутиказон пропионата, позволяет значительно снизить или даже полностью отменить системные ГКС. К сожалению, в настоящее время не существует фиксированных схем снижения системных ГКС. Поэтому врач должен правильно оценить клиническую картину заболевания, предположить возможные причины стероидозависимости и назначить максимальные дозы высокоэффективных ИГКС, например флутиказон пропионата. Обязательно в качестве контроля за ФВД рекомендовать применение ежедневной пикфлоумстрии и учет приема beta2-агонистов по потребности. Следует снижать системные ГКС постепенно на фоне постоянного приема высоких доз ИГКС. Нам представляется целесообразным снижать системные ГКС медленно, уменьшая дозу не ранее чем каждые 3–4 нед, во избежание развития осложнений. Целесообразно при каждом уменьшении дозы проводить анализ крови. Возможное нарастание СОЭ и эозинофилии может свидетельствовать о проявлении системного заболевания, в том числе васкулита. Желательно также исследовать базальный уровень кортизола, так как после прекращения длительной терапии супрессивными дозами системных ГКС возможно развитие надпочечниковой недостаточности. На фоне снижения системных ГКС нельзя уменьшать поддерживающие дозы ИГКС. После отмены системных стероидов титрование дозы ИГКС должно проводиться с учетом рекомендаций ступенчатого подхода. Представляется целесообразным назначение комбинированной терапии пациентам с тяжелой стероидозависимой бронхиальной астмой.
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ
В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА). По–видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого – с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.
Определение и классификация БА
Бронхиальная астма – хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т–лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).
Ключевыми положениями определения следует считать следующие:
1. БА – хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.
2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.
3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.
4. Атопия – генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).
Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.
Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.
Степень тяжести определяется по следующим показателям:
- Количество ночных симптомов в неделю.
- Количество дневных симптомов в день и в неделю.
- Кратность применения b 2–агонистов короткого действия.
- Выраженность нарушений физической активности и сна.
- Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
- Суточные колебания ПСВ.
- Объем проводимой терапии.
Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).
БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.
БА легкого персистирующего течения. Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20–30%.
БА средней тяжести. Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b 2–агонистов короткого действия. ПСВ 60–80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.
БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.
Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.
БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.
Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.
Механизмы действия и фармакокинетика
ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b –рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.
ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.
Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.
В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.
Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60–80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно–кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.
Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс, сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.
Характеристика наиболее часто используемых препаратов
К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).
Беклометазона дипропионат. Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).
Будесонид. Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид–форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер – единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.
Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, – ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.
Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).
Флютиказона пропионат. Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью ( b 2–агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b 2–агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.
Были созданы и в настоящее время широко применяются b 2–агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b 2–агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b 2–агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b 2–агонист длительного действия, – отражение эволюции взглядов на терапию БА.
Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.
Серетид Мультидиск. Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.
Симбикорт Турбухалер. Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта – возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.
Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1–4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.
Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно–кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.
При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7–14 дней), причем начинают с высоких доз (30–60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.
Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:
- Обострение средней тяжести или тяжелое.
- Назначение ингаляционных b 2–агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
- Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
- Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
- 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
- Больной находится на ИВЛ.
- Ранее были угрожающие жизни обострения.
Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.
Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно–полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).
Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:
- Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
- Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
- У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например, синдром Чардж–Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА. Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми проявлениями системного заболевания.
- В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) – имеющие побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.
Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА.
1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология, 1996.
2. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение–99.
3. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Основные положения отчета группы экспертов EPR–2. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication–97. Перевод под ред. Проф. Цой А.Н., М, Грантъ,1998.
4. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. Астма.ru. Аллергические и респираторные заболевания. 0*2001 (пилотный выпуск).
5. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология, 1999; №1, 84–87
6. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма. ru ,0. 2001, 6–9
7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.
8. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182–185
9. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25–33
10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long–term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064–9
11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster
12. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868–75
13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)
14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1–20.
15. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London, Academic Press, 1993, pp 3–25.
16. Crisholm S et al. Once–daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5
17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long–termed study of the antiinflammatory effect of low–dosed budesonide plus formoterol versus high–dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001
18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46–52
19. Miller–Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623–30
20. Miller–Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455–1461
21. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11
22. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1–34.
источник
Глюкокортикостероиды (ГКС) – это биологически активные вещества (гормоны), влияющие на многочисленные процессы в организме. Различают природные глюкокортикостероиды (например, кортизон, гидрокортизон), синтезируемые корой надпочечников, и их искусственно синтезированные аналоги (например, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.). Эти препараты имеют широкий диапазон применения в медицине в качестве противовоспалительных, иммунорегулирующих, противоаллергических и противошоковых средств.
Первое сообщение об ингаляционном применении кортизона для лечения бронхиальной астмы появилось[132] в 1951 г. Однако до конца 1960-х гг. эти лекарственные препараты не были широко распространены ввиду того, что они были недостаточно эффективны и давали много побочных эффектов. Только в 1970-х гг. удалось синтезировать высокоэффективные ГКС с незначительными побочными эффектами.
Механизм действия и особенности применения
Применение этого класса лекарственных препаратов основано на мощном местном противовоспалительном действии. Они также способствуют уменьшению гиперреактивности бронхов, ослабляют спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (например, гистамина, ацетилхолина и др.) и факторов внешней среды (холодного и влажного воздуха, углекислого газа)[133]. Непосредственно спазм гладкой мускулатуры бронхов препараты этой группы не снимают.
По способу введения различают ингаляционные и системные ГКС. Наиболее предпочтительным является ингаляционный способ, который в настоящее время наиболее распространен и является «золотым стандартом» в лечении бронхиальной астмы. Как отмечают исследователи, создание современных ГКС в ингаляционной форме открыло новые возможности в лечении бронхиальной астмы[134].
К препаратам этой группы относятся: беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, триамцинолон, мометазона фуроат, циклесонид.
Ингаляционные ГКС не предназначены для экстренного купирования приступов бронхиальной астмы, а применяются только с целью предупреждения таких приступов. При регулярном приеме обычно эффект наступает в течение первых 7 дней.
Способы ингаляционного введения ГКС различны – при помощи ДАИ или ДПИ.
После приема препарата необходимо для профилактики осложнений полоскать рот кипяченой водой. Предохранять глаза от попадания аэрозоля.
Системные[135] ГКС – это лекарственные средства, которые вводятся в организм в виде таблеток, внутривенно или внутримышечно. Это означает, что они оказывают не местное действие на бронхиальное дерево, как при ингаляционном способе, а на весь организм (т. е. системное). К такому способу введения прибегают при тяжелой неконтролируемой форме бронхиальной астмы. Системные ГКС используются как для длительного применения, так и в качестве средств оказания неотложной помощи. К системным ГКС относятся: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.
Согласно рекомендациям Британского торакального общества, системные ГКС применяют в следующих случаях[136], если у пациента наблюдается:
• ухудшение состояния и усиление симптомов день ото дня;
• падение ПСВ ниже 60% от индивидуального лучшего показателя;
• нарушение сна из-за симптомов бронхиальной астмы; • постоянное наличие симптомов астмы в утренние часы (до полудня);
• уменьшение ответа на ингаляционные бронхолитические препараты;
• увеличение потребности в ингаляциях бронхолитических препаратов.
Побочные эффекты
Побочные эффекты при терапии современными ингаляционными ГКС обычно встречаются редко. Наиболее распространенное осложнение – кандидоз полости рта и глотки. При этом осложнении слизистая щек, а также язык и зев покрываются белесым налетом, напоминающим хлопья снега. При появлении этих признаков ингаляционные ГКС не отменяют, а назначают специальные противогрибковые средства, которые обычно излечивают это осложнение. Среди других осложнений чаще всего встречается охриплость голоса.
На общее состояние организма, даже при длительном использовании, благодаря ингаляционному пути введения, терапевтические дозы ингаляционных ГКС практически не оказывают влияния.
Системные ГКС при длительном назначении могут приводить к повышенной ломкости костей, повышенному артериальному давлению, сахарному диабету, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, катаракте, подавлению функций различных эндокринных органов, ожирению и др. Все описанные осложнения встречаются, как правило, при длительном лечении системными ГКС в больших дозировках.
источник
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Для лечения больных бронхиальной астмой наиболее приемлемы препараты группы преднизолона и триамцинолона.
При очень тяжелом течении бронхиальной астмы и при отсутствии эффекта от остальных методов лечения рекомендуется применять препараты короткого действия (преднизон, преднизалон, метилпреднизолон).
Системная глюкокортикоидная терапия проводится только по строгим показаниям:
- очень тяжелое течение бронхиальной астмы при отсутствии эффекта от всех остальных методов лечения;
- кортикозависимая бронхиальная астма (т.е. когда больной уже длительно лечится глюкокортикоидами и в данный момент отменить их невозможно);
- астматический статус (глюкокортикоиды применяются парентерально);
- кома при бронхиальной астме (глюкокортикоиды применяются парентерально);
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]
Системная глюкокортикоидная терапия обладает следующими механизмами действия:
- стабилизирует тучные клетки, предупреждает ихдегрануляцию и выход медиаторов аллергии и воспаления;
- блокируют образование IgE (реагинов);
- подавляют позднюю астматическую реакцию, что обусловлено подавлением клеточной воспалительной реакции вследствие перераспределения лимфоцитов и моноцитов, угнетением способности нейтрофи-лов к миграции из сосудистого русла, перераспределением эозинофилов. Поздняя астматическая рекция начинается через 3-4 ч после воздействия аллергена, максимум ее наблюдается через 12 ч, продолжается более 12 ч; она отражает механизмы прогрессирования бронхиальной астмы. Гиперреактивность бронхов, сохраняющаяся длительно (в течение недель и месяцев), связана с поздней астматической реакцией;
- стабилизируют лизосомальные мембраны и уменьшают выход лизосомальных ферментов, повреждающих бронхопульмональную систему;
- подавляют сосудорасширяющее действие гистамина;
- увеличивают количество и чувствительность бета-адренорецепторов бронхов к бронхорасширяющим воздействиям адреномиметаков;
- уменьшают отек слизистой оболочки бронхов;
- повышают активность эндогенных катехоламинов;
После проникновения в клетку глюкокортикоиды связываются со специфическими цитоплазматическими рецепторами, образуя комплекс гормон-рецептор, взаимодействующий в ядре клетки с хроматином. В результате активируется синтез белков, опосредующих эффекты глюкокортикоидов. Весь процесс занимает около 6 ч, поэтому глюкокортикоиды не купируют приступы удушья при обострении бронхиальной астмы, они действуют не ранее 6 ч после их введения.
Используются 3 группы глюкокортикоидов:
- группа преднизолона: преднизолон (таблетки по 0.005 г; ампулы по 1 мл с содержанием 30 мг препарата); метилпреднизолон (метипред, урбазон — таблетки по 0.004 г);
- группа триамцинолона: триамцинолон, кенакорт, полькортолон, берликорт (таблетки по 0.004 г);
- группа дексаметазона: дексаметазон, дексон, дексазон (таблетки по 0.0005 г; ампулы для внутривенного и внутримышечного введения по 1 и 2 мл 0.4%-раствора с содержанием препарата 4 и 8 мг соответственно).
Методика лечения по М. Э. Гершвину (1984):
- при обострении начинать с высоких доз (например, 40-80 мг преднизолона ежедневно);
- после уменьшения симптомов — медленно снижать дозу (в течение 5-7 дней) до поддерживающей, например, на 50% каждый день;
- для хронического (длительного) лечения применять ежедневную дозу преднизолона ниже 10 мг;
- принимать препарат в первой половине дня;
- в начале лечения дневную дозу разделить на 2-3 приема;
- если требуется прием более 7.5 мг преднизолона в день, предпринять попытку прерывистой терапии (например, 15 мг преднизолона через день вместо ежедневного приема 7.5 мг);
- для снижения суточной пероральной дозы преднизолона можно заменить часть принимаемого внутрь препарата ингаляцией бекотида, исходя из того, что 6 мг преднизолона равны по активности 400 мг бекотида.
В. И. Трофимов (1996) рекомендует начинать терапию таблетированными глюкокортиковдами с суточной дозы 20-40 мг преднизолона или 16-32 мг метипреда, триамцинолона 2/3 — 3/4 суточной дозы больной должен принимать утром после завтрака, остальную часть — после обеда (до 15.00) в соответствии с циркадными ритмами продукции глюкокортикоидов и чувствительности к ним тканей и клеток организма. После значительного улучшения состояния больного (отсутствие приступов удушья в течение 7-10 дней) можно снижать дозу глюкокортикоидов на 1/2 таблетки в 3 дня, а при достижении дозы 10 мгДуг преднизолона или эквивалентной дозы другого препарата — на 1/4 таблетки за 3 дня до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы (обычно 1,1/2 таблетки). Если больной получал глюкокортикоиды длительно (более 6 месяцев), снижение дозы нужно производить более медленно: на 1/2 — 1/4 таблетки за 7-14 и более дней.
Рекомендуется сочетать прием глюкокортикоидов внутрь с использованием их ингаляционных форм, что позволяет значительно уменьшить лечебную и поддерживающую дозы пероральных препаратов.
При необходимости длительного применения глюкокортикоидов для контроля за астмой тяжелого течения целесообразно использование альтернирующей схемы приема (удвоенной суточной дозы через день 1 раз в сутки утром), что позволяет уменьшить риск угнетения надпочечников и развития системных побочных эффектов. Короткий период полураспада пероральных глюкокортикоидов группы преднизолона и триамцинолона позволяет применять альтернирующую схему. Следует подчеркнуть что альтернирующая схема приема глюкокортикоидов обычно приемлема тогда, когда с помощью ежедневного их приема уже удалось добиться улучшения течения астмы и снизить суточную дозу преднизолона до 5-7.5 мг/день; однако, если наступило ухудшение состояния, необходимо вернуться к ежедневному приему препарата. При очень тяжелом течении астмы альтернирующая схема неэффективна, приходится применять глюкокортикоиды ежедневно и даже 2 раза в день.
Согласно совместному докладу Национального института сердца, легких и крови (США) и ВОЗ «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия» — короткий курс лечения пероральными глюкокортикоидами (5-7 дней) может быть использован как «максимальная терапия» для достижения контроля течения астмы у больного. Этот курс может применяться или в начале лечения больного с неконтролируемой астмой или в течение периода, когда больной отмечает постепенное ухудшение своего состояния. Побочные эффекты при коротких курсах (менее 10 дней), как правило, не наблюдаются, отменять глюкокортикоиды можно сразу после коротких курсов.
При наличии противопоказаний к приему глюкокортикоидных препаратов внутрь (эрозивный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) можно применить кенолог-40 (препарат триамцинолона продленного действия) внутримышечно в дозе 1-2 мл (40-80 мг) 1 раз в 4 недели.
Количество инъекций на курс лечения и интервалы между инъекциями определяются индивидуально, однако, к сожалению, при продолжительном лечении длительность эффекта уменьшается и возникает необходимость более частых введений. Некоторые больные, страдающие кортикозависимым вариантом бронхиальной астмы, вместо систематического перорального приема глюкокортикоидов применяют внутримышечное введение кеналога 1 раз в 3-4 недели.
При выраженных обострениях, тяжелых приступах бронхиальной астмы, угрожающих развитием астматического состояния, нередко приходится применять большие дозы глюкокортикоидов внутривенно через короткие интервалы времени. Считается, что оптимальная концентрация глюкокортикоидов в плазме достигается при введении гидрокортизона гемисукцината в дозе 4-8 мг/кг или преднизолона в дозе 1-2 мг/кг с интервалами 4-6 ч. Более эффективно внутривенное капельное введение глюкокортикоидов, которое может производиться 1-4 раза в сутки в зависимости от состояния больного. Обычно курс лечения внутривенными капельными вливаниями глюкокортикоидов до достижения оптимального эффекта составляет 3-7 дней, после чего глюкокортикоиды отменяют, постепенно снижая дозу на 1/4 начальной суточной дозы, добавляя ингаляционные глюкокортикоиды.
При глюкокортикозависимой бронхиальной астме отменить полностью глюкокортикоиды невозможно, достаточно активной оказывается суточная доза преднизолона 5-10 мг.
Большинство пульмонологов считает противопоказанной системную пероральную глюкокортакоидную терапию в первом триместре беременности из-за высокого риска развития уродств у плода. Ингаляционные глюкокортикоиды могут применяться для лечения бронхиальной астмы (в дозе не более 1000 мкг в сутки) в течение всего периода беременности, т.к. их системные побочные эффекты незначительны, а риск гибели плода вследствие гипоксии при приступах астмы велик.
Небольшие дозы глюкокортикоидов при необходимости можно назначать внутрь во II-III триместрах в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами. При тяжелом приступе астмы и астматическом статусе показано внутривенное введение глюкокортикоидов.
Побочные эффекты системного лечения глюкокортикоидами:
- ожирение, преимущественно в области груди, живота, шейного отдела позвоночника, появление лунообразного гиперемированного лица;
- психозы, эмоциональная лабильность;
- истончение, сухость кожи, багрово-фиолетовые стрии;
- акне, гирсутизм;
- атрофия мышц;
- остеопороз, в т.ч. позвоночника (возможны переломы позвоночника);
- гиперсекреция и повышение кислотности желудочного сока, развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки;
- гипергликемия (стероидный сахарный диабет);
- артериальная гипертензия;
- задержка натрия, отеки;
- задняя субкапсулярная катаракта;
- активизация туберкулезного процесса;
- угнетение функции надпочечников.
Внезапная отмена глюкокортикоидов после длительного их применения, особенно в больших дозах, приводит к быстрому появлению синдрома отмены, который проявляется:
- ухудшением течения бронхиальной астмы, возобновлением приступов удушья, возможным развитием астматического статуса;
- значительным падением артериального давления;
- резкой слабостью;
- тошнотой, рвотой;
- артралгией, миалгией;
- болями в животе;
- головной болью.
Для уменьшения развития побочных явлений глюкокортиковдной терапии и для уменьшения кортикозависимости рекомендуется:
- стараться обходиться меньшими дозами препарата;
- сочетать лечение с ингаляциями интала;
- назначать короткодействующие препараты (преднизолон, урбазон, полькортолон) и не применять длительно действующие глюкокортикоиды (кеналог, дексазон и др.);
- назначать глюкокортикоид в первой половине дня, наибольшую часть суточной дозы давать утром, чтобы концентрация препарата в крови совпадала с наибольшим выбросом эндогенного кортизола;
- поддерживающую дозу препарата (1.5-2 таблетки) целесообразно давать прерывистым способом (т.е. удвоенную поддерживающую дозу принимать однократно утром, но через день). При таком приеме уменьшается возможность угнетения надпочечников и развития побочных явлений;
- для уменьшения кортикозависимости в момент снижения дозы преднизолона и перехода на поддерживающие дозы принимать этимиол по 0.1 г 3 раза в день (под контролем артериального давления), глициррам по 0.05 г 2-3 раза в день внутрь. Эти средства стимулируют надпочечники. Для уменьшения кортикозависимости можно применять также настойку диоскореи кавказской по 30 капель 3 раза в день;
- применять РДТ с сочетании с иглорефлексотерапией;
- для предупреждения или уменьшения побочных явлений пероральной глюкокортикоидной терапии целесообразно часть дозы заменить ингаляциями глюкокортикоидов;
- применять плазмаферез, гемосорбцию.
Одним из наиболее тяжелых осложнений системной глюкокортикоидной терапии является остеопороз. Для его профилактики и лечения применяются препараты, содержащие гормон С-клеток щитовидной железы кальцитонин — кальцитрин, миакалъцик. Кальцитрин назначается по 1 ЕД подкожно или внутримышечно ежедневно в течение месяца с перерывами каждый 7-й день (курс 25 инъекций) или по 3 ЕД через день (курс 15 инъекций). Миакальцик (кальцитонин лосося) вводится подкожно или внутримышечно по 50 ЕД (курс 4 недели). Можно применять также миакальцик в виде спрея интраназально по 50 ЕД через день в течение 2 месяцев с последующим двухмесячным перерывом. Лечение препаратами кальцитонина нужно проводить в сочетании с приемом кальция глюконата внутрь по 3-4 г/сут. Препараты кальцитонина способствуют поступлению кальция в костную ткань, уменьшают явления остеопороза, обладают противовоспалительным действием, уменьшают дегрануляцию тучных клеток и кортикозависимость.
[9], [10], [11], [12], [13], [14]
источник