Тучные клетки, также называемые мастоцитами и лаброцитами – это малочисленная разновидность клеток иммунитета, которые находятся в соединительной ткани и имеют большое значение в развитии аллергии. По своему строению и значению они похожи на базофилы крови.
Строение тучной клетки типично: ядро, цитоплазма с заключенными в ней органеллами, мембрана. На поверхности мембраны расположены особые рецепторы – участки, к которым «приклеиваются» иммуноглобулины Е. Сами клетки очень маленькие, но, невзирая на это, на каждой из них располагается 50-300 000 рецепторов.
В цитоплазме находятся гранулы, содержащие биологически активные вещества: гистамин, гепарин, протеазы, интерлейкины.
Как уже говорилось, местом «обитания» этих клеток служит соединительная ткань, в которую они мигрируют из места своего образования – костного мозга. Притом располагаются они не по всему телу, а выборочно: преимущественно возле мест возможного входа чужеродных объектов в организм (кожа, слизистая носа, гайморовых пазух, бронхов). Следовательно, их функция заключается в том, чтобы не допустить проникновения вредоносных частиц внутрь организма. Свою роль они реализуют так.
Когда в организм проникает аллерген, тучные клетки активируются. Иммуноглобулины Е, выделяющиеся лимфоцитами, прикрепляются к соответствующим рецепторам на мембранах лаброцитов и вызывают в них изменения. Их гранулы подходят к наружной мембране и сливаются с ней, выбрасывая наружу, за пределы клетки, свое биологически активное содержимое. Этот процесс называется дегрануляция тучных клеток.
Поступление в ткани выделяемого тучными клетками гистамина, гепарина и других веществ вызывает определенные биологические эффекты. Гепарин разжижает кровь и не дает ей свертываться, гистамин повышает проницаемость сосудов. В месте высвобождения этих соединений происходит отек тканей, сюда же из других частей организма привлекаются клетки, «отвечающие» за воспалительную реакцию.
Дегрануляция тучных клеток
А как это все проявляется на уровне организма? У человека возникают симптомы аллергической реакции: сыпь, зуд, отек кожи и слизистых. Участвуя в явлении аллергии, тучные клетки создают условия, при которых чужеродные частицы задерживаются в месте проникновения и не распространяются далее. Следовательно, аллергены не успевают причинить человеку такого вреда, как могли бы.
Дегрануляция тучных клеток – защитное явление, однако, к сожалению, оно не всегда действует во благо. К примеру, при бронхиальной астме это скорее негативный механизм. В основе этого заболевания лежит аллергия; тучные клетки при нем реагируют на поступление аллергенов в дыхательные пути. Под влиянием веществ, которые выделяются этими клетками, возникает отек, усиление выделения слизи мелкими бронхами, а также их спазм, ведущий к приступу удушья.
Таким образом, возникает необходимость в использовании средств, которые нарушали бы этот механизм и помогали бы избежать астматических приступов. Для этого и были созданы стабилизаторы тучных клеток. Это препараты, которые подавляют высвобождение из тучных клеток гистамина, гепарина и других активных соединений, и препятствуют спазму дыхательных путей у больных.
Возникает вопрос: а если блокировать защитную реакцию организма, не приведет ли это к тому, что аллерген проникнет в тело и нанесет ущерб здоровью? Это маловероятно, потому что на тучных клетках больных людей гораздо больше рецепторов к иммуноглобулинам Е, чем у здоровых. Стало быть, эти клетки бурно реагируют на минимальное раздражение, на которое клетки здорового человека «не обратили бы внимания». Последнее означает, что никакого урона здоровью описанные лекарства не нанесут – от их применения будет только польза.
К сожалению, большинство принимаемых лекарств не способны излечить аллергические заболевания раз и навсегда. Чтобы «помочь» им лучше проявить свой эффект и справиться с болезнями окончательно, необходимо принимать препарат Трансфер Фактор. Это средство оказывает нормализующее действие на все иммунные процессы, исправляет патологические реакции и эффективно борется с аллергией любой формы и происхождения.
источник
Кальций играет важную роль в сокращении бронхиальной мускулатуры, так как АТФ-зависимый кальциевый насос, выводящий кальций из клетки, участвует в поддержании мембранного потенциала покоя гладкомышечных клеток. Повышение концентрации кальция внутри клетки приводит к сокращению, а уменьшение — к расслаблению гладкомышечной мускулатуры. Кроме того, повышение внутриклеточной концентрации кальция вызывает высвобождение гистамина, анафилактического фактора хемотаксиса эозинофилов и анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов из тучных клеток. Предполагается, что в регуляции уровня кальция в тучных клетках участвуют адренорецепторы.
Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ) участвуют в регуляции сокращения гладкомышечных клеток бронхов и дегрануляции тучных клеток. Выброс медиаторов тучными клетками под действием M-холиностимуляторов и простагландина F2α опосредован повышением уровня цГМФ. Стимуляция α-адренорецепторов приводит к снижению уровня цАМФ, что также вызывает дегрануляцию тучных клеток. Стимуляция β-адренорецепторов приводит к повышению уровня цАМФ и, как следствие, к угнетению дегрануляции тучных клеток. Полагают, что блокада аденозиновых рецепторов также угнетает дегрануляцию.
В патогенезе экзогенной бронхиальной астмы также участвуют гепарин, тромбоксаны, серотонин, свободные радикалы кислорода, кинины, нейропептиды, протеазы и цитокины.
Участие клеток воспаления
Тучные клетки. Активация тучных клеток происходит при взаимодействии аллергенов с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток при экзогенной бронхиальной астме. В случае эндогенной астмы активация тучных клеток может происходить под влиянием осмотических стимулов, как например при астме физического усилия. Будучи активированными, они высвобождают медиаторы (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2), вызывающие бронхоспазм. Параллельно с этим из фосфолипидов мембраны тучных клеток образуются арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов. Из арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лейкотриены и простагландины.
Эозинофилы. Количество эозинофилов в дыхательных путях повышено. Эти клетки выделяют основные белки, повреждающие бронхиальный эпителий, а также участвуют в высвобождении факторов роста и ремоделировании дыхательных путей.
T-лимфоциты. Их количество в дыхательных путях также повышено. Они высвобождают специфические цитокины (IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 и др.), влияющие на процесс эозинофильного воспаления и выработку IgE B-лимфоцитами. Регуляторные T-клетки угнетают Th2-лимфоциты, поэтому повышение активности Th2-клеток может происходить при снижении количества регуляторных T-клеток. Возможно увеличение числа inKT-клеток, выделяющих Th1- и Th2-цитокины в большом количестве.
Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности слизистой бронхов и приносят их в региональные лимфатические узлы, где взаимодействуя с регуляторными T-клетками стимулируют дифференцировку T-лимфоцитов в Th2-клетки.
Макрофаги. Количество макрофагов, как эозинофилов и T-лимфоцитов, повышено в дыхательных путях. Они могут активироваться при взаимодействии аллергенов с IgE с низкой аффинностью, в результате высвобождаются медиаторы воспаления и цитокины.
Нейтрофилы. Количество их в дыхательных путях и мокроте повышено у больных тяжелой БА и курящих больных. Роль этих клеток в патогенезе не выяснена. Возможно повышение их количества является следствием терапии глюкокортикостероидами.
Гистамин и лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм. К медиаторам поздней фазы аллергической реакции немедленного типа относят факторы хемотаксиса и фактор активации тромбоцитов. Последние вызывают хемотаксис, активацию клеток воспаления в слизистой бронхов и стимулируют синтез лейкотриенов в этих клетках. Бронхоспазм, вызываемый ими, возникает через 2—8 часа после начала аллергической реакции и может длиться несколько суток.
Участие структурных клеток дыхательных путей
Структурные клетки дыхательных путей также вносят свой вклад в развитие воспаления. Так клетки бронхиального эпителия при распознавании своего механического окружения экспрессируют различные белки и высвобождают цитокины, хемокины и липидные медиаторы. Аналогичные воспалительные белки продуцируются гладкомышечными клетками. Эндотелиальные клетки участвуют в процессах миграции клеток воспаления в дыхательные пути. Фибробласты и миофибробласты, за счет выработки коллагена, протеогликанов и других компонентов соединительной ткани, участвуют в ремоделировании дыхательных путей.
Диагностические критерии клинически выраженной БА.
Основным клиническим проявлением БА типичным для данного заболевания является приступ удушья, в котором различают 3 периода: период предвестников, период разгара и период обратного развития.
При длительно протекающих приступах удушья могут появляться признаки недостаточности правого желудочка. При рентгенологическом исследовании определяется повышенная прозрачность лёгочных полей, низкое стояние диафрагмы. Рёбра расположены горизонтально, межрёберные промежутки широкие.
В диагностике БА важную роль играют:
Тщательно собранный анамнез:
Что предшествует приступу удушья
контакт с неинфекционными аллергенами: пылевыми, бытовыми, производственными, пищевыми, лекарственными и др. у больных с атопическим вариантом БА.
воспалительные заболевания органов дыхания инфекционной природы у больных с инфекционно — зависимым вариантом.
при гормональной зависимости ухудшение состояния при уменьшении дозы гормонов.
при дизовариальном варианте — ухудшение состояния в связи с менструальным циклом.
нервно — психический стресс, различные неприятности в семье, на работе в случае нервно — психического варианта.
физическая нагрузка, дыхание холодным воздухом, вдыхание различных запахов.
приём аспирина или других НПВП.
Отягощённая наследственность: наличие БА и аллергических заболеваний у кровных родственников.
Инструментальные методы: показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1 и др.).
определение уровня общего и специфического иммуноглобулина Е.
проведение провокационных проб с неинфекционными аллергенами.
высев содержимого бронхов (высев мокроты, смыв из бронхов).
положительные кожные пробы с грибковым антигеном.
выявление вирусных антигенов в эпителии слизистой бронхов; 4-х кратный прирост в сыворотке крови титров антител к вирусам, бактериям, грибам.
появление противолёгочных антител, повышение концентрации иммунных комплексов и активности щелочной фосфатазы.
определение уровня (суммарно) 11 ОКС или кортизола в плазме крови, 17 ОКСИ и кетостероидов в моче, суточный клиренс кортикостероидов, поглощение кортизола лимфоцитами или количество кортикостероидных рецепторов в лимфоцитах, проведение малого дексаметазонового теста.
Диагностика БА, патогенетического варианта, состояния предастмы и его патогенетического варианта не отличаются. При формулировке диагноза у больных в состоянии предастмы необходимо указывать клинико — патогенетический вариант.
Клинические критерии оценки степени тяжести течения БА.
Обострения не чаще 2 раз в год, купирование симптомов не требует парэнтерального введения лекарственных препаратов.
В фазу ремиссии кратковременные затруднения дыхания не чаще 2 раз в неделю, ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц.
Максимально достижимые уровни ПОС, ОФВ1 — 80%, суточная изменчивость — 20%
Обострения 3 -5 раз в год, возможны астматические состояния, купирование требует парэнтерального введения препаратов, в т. ч. глюкокортикоидных гормонов.
В фазу ремиссии возможны затруднения дыхания чаще 2 раз в неделю, ночные симптомы чаще 2 раз в месяц.
Максимально достижимые уровни ПОС, ОФВ1 — 60-80%, суточная изменчивость — 20-30%
Непрерывно — рецидивирующее течение, астматические состояния, для купирования симптомов обострения требуется парэнтеральное введение препаратов. Нередко постоянная глюкокортикоидная терапия.
Максимально достижимые уровни ПОС, ОФВ1 — 60%, суточная изменчивость — 30%
Справочник практического врача. Под ред. Т.Н. Савиновой. – М., Просвещение 1999.
Учебник «Внутренние болезни» под ред. А. И. Мартынова, Н. А. Мухина. – М., Гэтоар-Мед, 2004г.
«Астма. Истинная причина болезни» Солопов В. Н., Изд.: Европолиграфик, 2006 г.
«Бронхиальная астма и аллергические заболевания» Абуева Р. М., Минкаилов К. О., Минкаилов Э. К., Чамсутдинов Н. У., Чаммсутдинов Н. У., Изд.: Медицина Издательство, 2008 г.
источник
ВОСПАЛЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ
Морфологической основой бронхиальной гиперреактивности при бронхиальной астме по данным последнего десятилетия является аллергическое (неинфекционное) хроническое воспаление стенки дыхательных путей, характеризующееся наличием слизи в просвете бронхов, содержащей различные клеточные элементы, дисплазией и десквамацией эпителия, увеличением числа бокаловидных желез, утолщением базальной мембраны, инфильтрацией собственной мембраны слизистой оболочки лимфоидными клетками и гранулоцитами, с преобладанием эозинофилов в инфильтрате и секрете. Такого рода изменения, различной степени выраженности, прослеживаются, начиная с ранних сроков болезни, в межприступном периоде и, по-видимому, как при достаточно тяжелом, так и при легком варианте течения болезни.
Иммуноморфология аллергического воспаления
Воспалительный процесс затрагивает все структуры стенки бронха: эпителиальный покров, базальную мембрану, бронх-ассоциированные лимфоидные узелки, сосуды, гладкие мышцы, причем каждая из указанных структур реагирует по-своему. На аутопсийном материале показана большая степень десквамации эпителиальных клеток, которые вместе с эозинофилами и бронхиальным секретом выполняют просвет дыхательных путей. Считают, что десквамация эпителиальных клеток происходит под действием протеинов, синтезирующихся гранулами эозинофилов и их высвобождение наступает при дегрануляции последних. Базальная мембрана сильно изменена: отечна, утолщена на всем протяжении, основное вещество дезорганизовано. Серозные и бокаловидные клетки гипертро-фированы, соотношение эпителиальных и бокаловидных клеток изменено в пользу последних. Сосудистая проницаемость венул и капилляров стенки бронхов заметно изменена. Описываемая морфологическая картина в значительной степени специфична для бронхиальной астмы и свидетельствует о том. что в основе болезни лежит воспаление, персистирующий характер которого подчеркнут и в определении болезни. Описание морфологической картины аутопсийного материала случайно погибших (в автомобильной катастрофе) больных бронхиальной астмой лиц, находившихся в стойкой ремиссии, свидетельствует о сохранении у них характерных для болезни морфологических изменений. Это позволяет сделать вывод о персистирующем характере воспалительного процесса при бронхиальной астме и отсутствии корреляции между клиническими проявлениями и морфологическими изменениями.
Основным иммунологическим маркером сенсибилизации является повышение общего уровня IgЕ в сыворотке крови больного и наличие специфических IgЕ антител к экзоаллергенам.
В норме концентрация IgЕ очень низкая и составляет у здоровых людей примерно 0,00005 г/л. что приблизительно в 100000-200000 раз ниже нормального уровня lgG.
IgЕ фиксируется своим Fc-фрагментом к специфическим рецепторам. На поверхности тучных клеток и базофилов экспрессирован высокоаффинный рецептор к Fc фрагменту молекулы IgЕ, так называемый Fc-эпсилон рецептор 1 типа или Fc-эпсилон-RI.
Структура и функция высокоаффинного IgЕ рецептора
Рис. 4-1 Структура и функция высокоаффинного IgЕ рецептора.
(а) F-эпсилон-RI состоит из 3 цепей; (б) альфа цепь связывает мономерный IgE; (в) активация тучной клетки происходит при агрегации с F-эпсилон-RI за счет агрегации IgE при распознавании поливалентного аллергена.
Fc-эпсилон-RI состоит из трех вариантов цепей: альфа, бета и гамма и в интактном состоянии имеет структуру альфа-бета-гамма2 альфа цепь ориентирована внеклеточно и является местом приклепления молекулы IgЕ к клетке, гамма цепь представлена димером, общим с рецептором lgG -Fc гамма RIlI. Каждая из субъединиц у цепи несет цитоплазматический, направленный в клетку хвост. ответственный за передачу сигнала. В отличие от альфа и гамма цепей бета цепь четыре раза пересекает клеточную мембрану и тоже, подобно у цепи, имеет цитоплазматический хвост: такая структура позволяет бета цепи быть передатчиком сигнала в клетку и играть роль кальциевого канала.
Существенная часть общего IgЕ фиксирована на тучных клетках и базофилах. В отличие от других рецепторов, которые соединяются с fc-эпсилон регионом антител других классов только тогда, когда они сцеплены с антигеном, Fc-эпсилон-RI прикрепляет мономерную молекулу свободного IgЕ. Однако это не приводит к его активации. Для активации рецептора и передачи сигнала несущей его клетке необходима агрегация Fc-эпсилон-RI. Она достигается при распознавании фиксированными к рецептору молекулами IgЕ поливалентного антигена (аллергена).
Рис. 4-2
| Сравнительная характеристика тучных клеток и базофилов человека | |||
| Характеристика | Тучная клетка | Базофил | |
| слизистых оболочек | соединительной ткани | ||
| Локализация | тканевая | циркуляция | |
| Ядро | несегментировано | сегментировано | |
| Fc-эпсилон-RI | + | + | |
| Депо гистамина | 2-3 пг на клетку (меньше) | (больше) | 1 пг на клетку |
| Синтез PGD2/F2 альфа | + | — | |
| Синтез LTC4 | + | + | |
| Секреция триптазы | + | + | |
| Секреция химотрипазы | + | — | |
| Зависимость от Т-лимфоцитов | + | — | — |
| Сокращения. Fc-эпсилон-RI — рецептор Fc фрагмента IgЕ 1 типа, PGD2/F2 альфа — простагландины D 2 и F2-альфа; LTC4 — лейкотриен С4. | |||
Кроме Fc-эпсилон-RI существует второй тип рецептора, сродство которого к IgЕ примерно в 100 раз ниже, чем у рецептора 1 типа. Это так называемый низкоаффинный рецептор IgЕ: Fc-эпсилон-RII. Существуют две формы этого рецептора, альфа и бета Fc-эпсилон-RIlb экспрессируется главным образом зрелыми В-кпетками и моноцитами под воздействием интерлейкина (IL)-4. Fc-эпсилон-RII существует в растворимой форме, являющейся лигандом CD21, увеличивающим синтез В-лимфоцитами lgE.
Тучная клетка занимает одно из центральных мест в аллергической реакции. Ее изначальная защитная роль заключается в мобилизации иммунной реакции в месте локализации патогена. Циркулирующим аналогом тучной клетки с точки зрения аллергической реакции является базофил.
Основные характеристики тучной клетки и базофила приведены в рис. 4-2. Принципиальными характеристиками, объединяющими эти два типа клеток являются: наличие многочисленных цитоплазматических гранул, содержащих гистамин и различные ферменты, и экспрессия высокоаффинных рецепторов к константному фрагменту IgЕ.
Если поступающий аллерген распознается фиксированными на тучной клетке антителами происходит агрегация IgЕ и перекрестное реагирование двух или более Fc-эпсилон-RI. Механизм внутриклеточной передачи сигнала от Fc-эпсилон-RI по последним данным аналогичен таковому в лимфоцитах и нейтрофилах и связан с src семейством тирозинкиназ. Сигнальный каскад очень быстро, в течение одной минуты приводит к акгивации тучной клетки (базофила) и секреции преформированных и вновь образущихся биологически активных веществ — медиаторов аллергии. Этот феномен благодаря морфологической перестройке клетки получил название дегрануляции тучной клетки или базофила.
Медиаторы тучной клетки и базофила
Секретируемые в процессе дегрануляции биологические активные вещества можно отнести к двум группам: депонированным в гранулах (преформированным) и синтезируемым de novo медиаторам. Последние в свою очередь можно разделить на липидные (производные арахидоновой кислоты) и высокомолекулярные белковые (цитокины). Основные сведения о них приведены в рис. 4-3.
Как видно из представленных в таблице данных тучная клетка, секретируя набор медиаторов, вызывает эффекты, совпадающие с симптомами бронхиальной астмы в острой фазе и во время отсроченной реакции, а именно — сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышение продукции слизи, сосудистые эффекты — спазм венул, повышение сосудистой проницаемости. Экспрессия молекул адгезии, активационные и хемотаксические стимулы привлекают в шоковую ткань и включают в процесс другие клетки (эозинофилы, нейтрофилы, эпителиальные клетки, фибробласты). Установлено, что тучные клетки несут одинаковые с Т-клетками молекулы адгезии, что предполагает схожесть путей миграции и остановки этих клеток в тканях. С одной стороны это необходимо для контроля самих тучных клеток, так как их «слизистый» пул зависим от Т-лимфоцитарной регуляции. Однако не исключено, что биологически активные продукты тучных клеток могут влиять на течение иммунного ответа при аллергии, вызывая, в частности, некоторое повышение IgЕ.
В результате активации тучной клетки происходит высвобождение серии уже имеющихся липидных соединений (гистамина), а также образующихся вновь медиаторов, к которым относится простагландины D2 и Р2-альфа, тромбоксан А2, а также фактор активации тромбоцитов (PAF) и лейкотриены (LT) — LTB4, LTD4, LTC4, LTE4. С действием этих медиаторов связывают немедленный ответ — острый бронхоспазм, отек слизистой бронхов, гиперсекцию бронхиальной слизи при астме. Эти же медиаторы (главным образом PAF и LTB4) ответственны , в свою очередь, за продолжительную активацию эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов, за формирование воспаления в тканях и развитие отсроченной реакции.
У больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаружен в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro и тяжестью заболевания при бронхиальной астме у детей.
Роль ионов кальция в реализации аллергических реакций при бронхиальной астме у детей
Анализ хода высвобождения медиаторов из тучных клеток показал, что перекрестное стягивание антигеном двух молекул IgЕ на поверхности клеток приводит к активации мембранных ферментов, которые ускоряют процесс метилирования мембранных фосфолипидов. В процессе реакции происходит перераспределение жирных кислот
Рис. 4-3
| Основные медиаторы тучных клеток и базофилов | |
| Медиаторы Преформированные: | Фармакологические эффекты |
| Гистамин | Повышает сосудистую проницаемость, сокращает гладкую мускулатуру бронхов. усиливает продукцию слизи |
| Нейтральные протеазы (триптаза. химотриптаза. карбоксипротеаза) | Роль при аллергии не ясна: различные популяции клеток продуцируют разные ферменты |
| Синтезируемы de novo: Липидные: | |
| LTC4, LTD4. LTE4 | Повышает сосудистую проницаемость, сокращает гладкую мускулатуру бронхов. усиливает продукцию слизи |
| LTB4 | Хемотаксис нейтрофилов |
| PGD2 / PGF2 альфа | Сокращает гладкую мускулатуру бронхов |
| ТХА2 | Вызывает вазоконстрикцию, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, агрегацию тромбоцитов |
| PAF | Повышает сосудистую проницаемость, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, вызывает хемотаксис и активацию эозинофилов и нейтрофилов, агрегацию тромбоцитов |
| Цитокины: | |
| IL-4 | Стимуляция гуморального (Th2) и ингибиция клеточного (Th1) иммунного ответа. переключение В-клеток на синтез IgЕ. стимуляция экспрессии VCAM-1 эндотелиальными клетками, активация фибробластов |
| IL-5 | Активация эозинофилов |
| tnfk | Стимуляция экспрессии 1САМ-1 эндоюлиальными клетками |
| Сокращения PGD2 / PGF2(( — пристатдндины D2 и F2 альфа: LTB4. 1-ТС4, LTD4. LTE4 — лейкотриены В4. LTC4. LTD4 и LTE4: ТХА2 — тромооксан А2, PAF — фактор активации тромбоцитов, IL — интерлейкин: Th1. Th2 — Т хелперы 1 и 2 типов; VCAM -I. 1САМ-1 молекулы адгезии: TNF-альфа фактор некроза опухоли альфа | |
фосфолипидов в клеточной мембране и, вследствие этого, локальное изменение ее структуры, что, в свою очередь, способствует формированию «кальциевых ворот» и поступлению ионов кальция в клетку через так называемые кальциевые каналы. Повышение внутриклеточной концентрации кальция происходит за счет входа по этим каналам катиона в клетку. Важное значение имеет мобилизация кальция из внутриклеточных депо. Кальций приводит к активации кальций-зависимых регуляторных белков, одним из которых является кальмодулин. Комплекс кальций-кальмодулин индуцирует переход мембранной проэстеразы в химотрипсин-зависимую эстеразу. активирует аденилатциклазу, Ca 2+ и Mg 2+ -АТФ-азу, которая, в свою очередь, гидролизует мембранные фосфолипиды до лизофосфатидов и жирных кислот. В результате этих процессов происходит образование каналов между клеточными и перигранулярными мембранами и выброс содержимого гранул во внеклеточное пространство. Возможно, активирующим сигналом для антиген-зависимого высвобождения медиаторов является первичное увеличение ионов кальция в цитоплазме. Для высвобождения медиаторов необходим не только вход кальция, но и его мобилизация из внутриклеточных депо — митохондрий, эндоплазматического ретикулума. Существует строгая зависимость образования лейкотриенов от присутствия ионов кальция. При снижении Са2+ в межклеточной среде обнаружено подавление синтеза лейкотриенов. В то же время 5-липоксигеназа — инициальный фермент на пути синтеза лейкотриенов заметно стимулируется под действием двухвалентного катиона. Таким образом, ион кальция действует не только как важный триггер при высвобождении медиаторов из тучных клеток, активированных под влиянием иммунологических и неиммунологических стимулов, но и участвует в синтезе этих медиаторов.
При бронхиальной астме у детей имеет место нарушение процессов перемещения кальция в иммунокомпетентных клетках, образование и выхода из клеток медиаторов аллергии и возникновение в этой связи клинических проявлений заболевания. Показано существенное усиление перемещения мембраносвязанного кальция в лимфоцитах периферической крови in vitro под воздействием неспецифической (конканавалин А) стимуляции клеток у детей, больных атопической астмой. Этот феномен наблюдался при различной тяжести и в различные периоды заболевания. У больных бронхиальной астмой отмечено увеличение числа лимфоцитов, связывающих комплекс кальций-хлортетрациклин (хлортетрациклин — индикатор кальция), что объяснялось повышенным содержанием катиона в мембране иммунокомпетентных клеток.
Т-лимфоциты и регуляция иммунного ответа
По сложившимся к настоящему времени представлениям хелперные Т-лимфоциты (Th, или CD4+ лимфоциты) разделяются по этому признаку как минимум на три класса: Th0, Th1 и Th2 клетки. Т-хелперы до включения в специфическую иммунную реакцию (непримированные клетки) определяются как Th0. В результате распознавания антигена они дифференцируются в одном из двух направлений .
Рис. 4-4. Три основных класса Т-хелперов (CD4+). Цитоксииы Th1 клеток способствуют дифференцировке Th0 в Th1 и подавляют развитие Th2, цитотоксины Th2, напротив способоствуют дифференцировке Th2 и подавляют Th 1
CD4+ Т-клетки 1 типа (Th1) продуцируют интерферон (IFN) у и интерлейкин (IL)-2 и занимают центральное место в клеточном иммунном ответе, так как IFN у является мощным активатором фагоцитоза. Полярным вариантом дифференцировки Th0 CD4+ лимфоцитов является девиация в сторону так называемых Т-хелперов второго типа — Th2, формирующих гуморальный вариант иммунного ответа. В отличие от Th1 клеток Th2 лимфоциты продуцируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и участвуют в формировании гуморального иммунного ответа. Цитокины Th1 клеток, в частности IFN-гамма, индуцируют дифференцировку Th0 в направлении Thi и ингибируют формирование Th2 клеток. Обратный эффект вызывают цитокины Th2 клеток: IL-4 направляет дифференцировку Th0 в сторону Th2, а IL-10 и IL-13 вместе с IL-4 ингибируют образование Th1 лимфоцитов и некоторые функции макрофагов.
Цитокины, продуцируемые Th2 клетками, имеют прямое отношение к феноменам, наблюдаемым при аллергии и астме. Так, IL-4 и IL-13 в контексте специфического гуморального иммунного ответа переключают В-клетку на синтез антител класса IgЕ, а IL-5 является основным фактором, активирующим эозинофилы (рис. 4-4).
Наименее ясным является вопрос, что именно при аллергии и бронхиальной астме создает «сигнальный фон» приводящий к начальному коммутированию Th0 клеток в Th2 направлении. Можно предположить несколько механизмов, приводящих к такого рода дифференцировке.
Вариант иммунного ответа связан с характером антигена. Многие патогены, главным образом внутриклеточные бактерии и вирусы, активируют макрофаги и естественные киллерные (NK) клетки, которые начинают продуцировать IL-12 и IFN-гамма. В присутствии этих цитокинов включенные в иммунный ответ пролиферирующие CD4+ Т лимфоциты дифференцируются в Th1. Экстрацеллюлярные антигены, по-видимому, привлекают другие типы клеток, которые могут быть источником IL-4. IL-4, как уже упоминалось, дифференцирует пролиферирующие CD4+ Т-лимфоциты в направлении Th2 клеток, подавляет их дифференцировку в Thi клетки и, по-видимому, является ключевым цитокином в организации синтеза IgЕ. (В эксперименте мыши с разрушенным геном, кодирующим IL-4 оказались неспособными продуцировать IgЕ.)
Тучные клетки и базофилы секретируют цитокины, профиль которых близок Th2 (также см. раздел «Медиаторы тучной клетки и базофила»). Избыток IL-4 в этом случае может приводить к инициирующему толчку в направлении Th2. С учетом зависимости тучных клеток слизистых оболочек от Т-лимфоцитов
Рис 4-5. Т-хелперы 2 типа (Th2), тучные клетки и эозинофилы с помощью схожего профиля цитокинов (IL4, IL5, IL13) и мембраносвязанных молекул (gp39) и секретируемых B лимфоцитами IgE антител создают сеть взаимонаправленных позитивных сигналов, поддерживающих аллергическое воспаление.
и вероятной близости их тканевой миграции, тучные клетки могут играть активную регулирующую роль в формировании Th2/lgE опосредованного иммунного ответа при бронхиальной астме. Однако, учитывая необходимость первичною сенсибилизации тучных клеток, можно предположить, что их регулирующая активность сводится к усилению Th2 зависимого иммунного ответа и привлечению клеток -посредников воспаления (эозинофилов).
CD4+NK1.1+ лимфоциты являются источником IL-4. Эта недавно описанная небольшая субпопуляция CD4+ лимфоцитов характеризуется наличием мембранного маркера естественных киллеров NK1.1. Эти клетки несут практически инвариантный Т-клеточный рецептор (TCR), и их особенностью является то, что они распознают антигены, презентируемые молекулами CD1. Будучи активированными CD4+NK1.1+ лимфоциты интенсивно продуцируют IL-4 и таким образом могут направлять иммунный ответ в сторону Th2 / IgЕ.
Интенсивность представления антигена и его взаимодействия с TCR влияет на вариант иммунного ответа. Т-хелпер распознает антиген в виде пептида. представляемого профессиональной антигенпрезентирующей клеткой (АПК) (макрофаг, В-лимфоцит, др.) на молекуле главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA, класс II). Молекула II класса комплементарно взаимодействует с молекулой CD4 Т-лимфоцита, а полипептид, образовавшийся в результате обработки антигена и поданный молекулой HLA II класса, специфически распознается Т-клеточным рецептором (TCR) CD4+ лимфоцита.
Две характеристики взаимодействия пептида с TCR могут коммутировать дальнейшую дифференцировку Th0 лимфоцита. Во-первых, пептид прочно взаимодействующий с TCR, имеет тенденцию стимулировать Th1 вариант развития Т-клетки, тогда как слабое взаимодействие пептида и TCR чаще приводит к дифференцировке в направлении Th2. Во-вторых, большое количество пептида. создающее его высокую плотность на АПК, имеет тенденцию вызывать Th1 опосредованный вариант ответа, тогда как низкая плотность представляемого пептида направляет Th0 клетку дифференцироваться в Th2. Таким образом, скорее всего сигнал через TCR низкой интенсивности приводит к секреции небольшого количества IL-4 (показано на мышиной модели). Этот импульс является достаточным, чтобы запустить позитивно ауторегулируемый процесс поляризации Th0 клетки в сторону Th2.
Среди CD8+ лимфоцитов есть клетки, вырабатывающие Th1 и Th2 подобный профиль цитокинов. Последние гипотетически могут играть роль как в регуляции дифференцировки Th0 в Th2. так и в привлечения эозинофилов к месту аллергического воспаления.
CD4+ лимфоцит может спонтанно приобретать Th2 фенотип. В работах последних двух лет показана возможность секреции Th0 клеткой в нейтральных условиях IL-4, приводящего к спонтанной дифференцировке в лимфоцит, продуцирующий Th2 профиль цитомнов. Таким образом, сам Т-лимфоцит может выступать в роли клетки, инициирующей формирование Th2/lgE варианта иммунного ответа.
При бронхиальной астме эозинофилы часто обнаруживаются в большом количестве в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, а также в биопсийном и аутопсийном материале. Они определяются не только во время обострения, но и в ремиссии заболевания. При обострении заболевания выявляются признаки активации эозинофилов и повышенной секреции ими медиаторов (рис. 4-6), среди которых следует выделить высокотоксичные основные белки, такие как главный основной протеин (major basic protein — МБР) и эозинофильный катионный протеин (eosinophil cationic protein — ECP). Уровень эозинофильного катионного белка в биологических средах организма является в настоящее время одним из самых информативных маркеров аллергического воспаления.
главный основной протеин (МБР), эозинофильный катионный протеин (ECP). эозинофильный нейротоксин (EDN) и др.
фосфолипаза D, арилсульфатаза, гистаминаза, каталаза, кислая фосфатаза и др.
IL-4, IL-5, IL-8, IL-1-альфа, IL-2, IL-3, IL-6, GM-CSF, TNF-альфа, TGF-альфа, TGF-бета
Липидные медиаторы: LTC4, 15-НЕТЕ, PAF, PGE1 и PGE2, ТХВ2
Сокращения : TGF-альфа — трансформирующий ростковый фактор альфа, mip-1альфа и RANTES — С-С хемокины: 15-НЕТЕ — 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты): остапьные сокращения те же.
Регуляция активности эозинофилов в бронхах, по-видимому, зависит в первую очередь от Т-лимфоцитов (Th2) и таких их цитокинов, как IL-5, GM-CSF, IL-3. Источником этих цитокинов, кроме Th2 клеток, могут быть тучные клетки и сами эозинофилы (аутокринная регуляция). Биологически активные продукты эозинофилов кроме повреждающего могут оказывать регулирующее действие. В дополнение к. уже разобранным эффектам следует отметить возможность секреции IL-8; он специфически вызывает хемотаксис нейтрофилов. Кроме того, эозинофилы могут активировать тучные клетки и, возможно, фибробласты.
Следует упомянуть еще несколько типов клеток, которые могут быть вовлечены в аллергическое воспаление при астме, хотя роль их до конца не ясна.
Полиморфонуклеарные нейтрофилы часто присутствуют в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа. Привлекаться и активироваться они могут за счет IL-8 и LTB4 в сочетании с IL-3 и GM-CSF.
Эпителиальные клетки. Повреждение бронхиального эпителия в виде его десквамации, дисплазии, увеличения числа бокаловидных клеток, появления воспалительных клеток характерно для бронхиальной астмы. Таким образом, морфологические изменения при астме можно охарактеризовать как бронхит. Кроме повреждения отчетливо выявляются признаки активации эпителиальных клеток, например, в виде интенсивной экспрессии молекул адгезии. Гистамин, PAF и некоторые цитокины могут активировать эти клетки. Поллютанты, такие как двуокись азота и озон, также могут активировать клетки бронхиального эпителия. Сами активированные эпителиальные клетки интенсивно секретируют провоспалительные цитокины и хемокины, участвуя в регуляции воспаления.
Фибробласты , по-видимому, также вовлечены в воспалительный процесс при бронхиальной астме. Существуют данные, указывающие на наличие субпопуляции фибробластов (Thy1+ клетки), которая высоко чувствительна к IL-4. Гиалуроновая кислота, маркер активации фибробластов, обнаруживается в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа у больных асмой и ее уровень достоверно коррелирует с уровнем ECP и тяжестью болезни.
Реакция поздней фазы и воспаление
Острая аллергическая реакция наступает в течение нескольких минут после контакта с причинным аллергеном и длится 30-40 минут. В изолированном виде она встречается у некоторого количества больных бронхиальной астмой. В большинстве случаев отмечается более сложная и комплексная реакция на провокацию: после нескольких (3-12) часов благополучного периода наступает постепенное ухудшение бронхиальной проходимости, получившее название реакции поздней фазы (РПФ) или отсроченной реакции.
РПФ отмечается в ответ на ингаляционную провокацию причинным аллергеном у 60-70% больных бронхиальной астмой, развивших немедленную реакцию. С одной стороны, наличие РПФ жестко ассоциировано с характерным признаком бронхиальной астмы — феноменом бронхиальной гиперреактивности. С другой стороны, РПФ характеризуется появлением уже описанных выше признаков воспалительных изменений со
стороны слизистой оболочки дыхательных путей, с инфильтрацией воспалительными клетками. Отмечается второй пик повышения концентрации гистамина. не сопровождающийся, однако, повышением концентрации простагландинов и триптазы, что указывает на его базофильное происхождение. Отмечается повышение уровня продуктов эозинофилов — МБР, ЕСР, цитокин IL-5. Специфическая иммунотерапия и противовоспалительная терапия кортикостероидами эффективны главным образом в отношение выраженности РПФ и не оказывают существенного влияния на немедленную реакцию.
Таким образом, выявляется связь между четырьмя характеристиками болезни: клиникой бронхиальной астмы, бронхиальной гиперреактивностью, наличием воспалительных изменений в дыхательных путях и реакцией поздней фазы.
Тканевые, клеточные и биохимические феномены РПФ до конца не ясны, Отмечаются следующие события: 1) повышение сосудистой проницаемости, где основная роль принадлежит, по-видимому, гистамину, лейкотриенам С4, D4 и, возможно, брадикинину: 2) экспрессия молекул адгезии на эндотелии (1САМ-1, VCAM-1, ELAM-1) и их взаимодействие с лигандами/рецепторами лейкоцитов (LFA-1. VLA-4, Syalyl-Lewis x ), что приводит к миграции лейкоцитов по поверхности эндотелия (эффект «роллинга»), а затем твердому закреплению клеток на эндотелии сосудов в месте реакции (основные пусковые молекулы — IL-4 и TNFa): 3) трансмембранная миграция или диапедез воспалительных клеток (PAF, С-С хемокины).
Комплексное влияние некоторых биологически активных соединений во время РПФ хорошо согласуется с находками в воспалительном очаге. Например. IL-4 может вызывать адгезию эозинофилов, но не нейтрофилов, а IL-5 в сочетании с IL-3 и GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор) активирует эозинофилы, поступившие в ткань. Кроме того, некоторые представители новой группы соединений, хемокинов, такие как М1Р-1 альфа и RANTES (макрофагального и эпителиального происхождения), судя по экспериментальным данным также могут рекрутировать и аккумулировать эозинофилы в дыхательных путях. Точное представление об участии молекул адгезии в аллергическом воспалении позволяет рассматривать их как потенциальную терапевтическую мишень при лечении аллергии и астмы.
Вторичная недостаточность антиоксидантных ферментов, выявляющаяся при бронхиальной астме, может приводить к увеличению уровня свободных радикалов, образующихся в процессе NADPH оксидазного пути метаболизма кислорода:
О 2 ` —> О 2 ` (супероксид)—> Н 2 О 2 (перекись водорода) —> НО` (гидроксильный радикал) —> Н 2 О
Кроме прямого повреждающего действия на клетки тканей дыхательных путей, радикалы кислорода, по-видимому, способны индуцировать секрецию хемокинов, что приводит к усилению инфильтративного компонента воспаления .
БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Учение о биомаркерах — новое направление в медицинской теории последних лет. По определению Национальной медицинской библиотеки США (1996) “Биологические маркеры — это количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют здоровье, риск заболевания, эффекты окружающей среды, диагностику заболевания, метаболические процессы, эпидемиологию и т.д.» Применительно к бронхиальной астме таким показателем являются морфологические и функциональные изменения эозинофила. Большое значение в качестве биомаркера в последнее время придается уровню оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе. Источником оксида азота являются вовлеченные в воспалительный процесс эпителиальные клетки. Показана корреляционная зависимость концентрации NO в воздухе, выдыхаемом больными бронхиальной астмой, не принимающими кортикостероидных препаратов, и интенсивностью воспаления в дыхательных путях. Этот показатель достаточно чувствителен для контроля за эффективностью базисной терапии. Характер воспалительных изменений, биомаркеры этого процесса в совокупности с патофизиологическими изменениями и клинической картиной позволяют отнести бронхиальную астму к самостоятельной нозологической форме патологии человека.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
- Распространенность бронхиальной астмы в популяции (более 5%)
- Обратимая обструкция дыхательных путей Эозинофильная инфильтрация
- Повышение уровня эозинофильной пероксидазы, катионного протеина, протеина гранул
- Высокий уровень IgЕ в сыворотке крови
- Повышенная концентрация оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе
НЕЙРОГЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
Причиной изменения бронхиального тонуса считается нарушение равновесия между возбуждающими (холинергическая, нехолинергическая и альфа-адренергическая система) и ингибирующими (бета-адренергическая и неадренергическая ингиби-рующие системы) [Bames, 1992].
Среди трансмиттеров в системе нервного контроля за тонусом бронхиального дерева важное место занимают нейропептиды: субстанция Р и вазоактивный интестинальный пептид (VIP)
Субстанция Р . Нейротрансмиттер нехолинергических возбуждающих нервов рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызывать такие патофизиологические реакции, как отек, гиперсекрецию слизи, бронхоспазм. Необходимо подчеркнуть, что нейрогенное воспаление с участием нейропептидов может сопровождать и усугублять уже имеющееся аллергическое воспаление, инициатором которого является реагин-зависимая реакция. Имеются факты взаимной связи аллергического и нейрогенного воспаления. Чувствительные нервные окончания, в особенности окончания немиепинизированных С-волокон, несущие субстанцию Р, нейрокинин А и другие, связанные с ними нейропептиды, могут активироваться под влиянием медиаторов воспаления (брадикинина, гистамина, ФАТ, лейкотриенов), включая в патогенез астмы механизм аксон-рефлекса и создавая таким образом порочный круг, усиливая и распространяя первоначальное воспаление. Многие неспецифические стимулы (например, дым, двуокись серы) провоцируют рефлекторный бронхоспазм с участием сенсорных окончаний, высвобождающих вещество Р. Показано, что при длительно сохраняющемся воспалительном процессе происходит пролиферация нервных волокон. несущих субстанцию Р с увеличением высвобождения нейропептида. Эффекты нейрогенного воспаления, проявляющиеся в процессе заболевания, влияют на его тяжесть и течение.
Основным нейротрансмиттером неадренергической — нехолинергической системы является VIP. Известно, что вазоинтестинальный пептид является важным регулятором бронхиального тонуса, наиболее мощным эндогенным бронходилятатором из известных в настоящее время и способен противодействовать бронхоспазму при астме. Вероятно, что дисфункция в VIP системе может возникнуть вторично в процессе воспаления дыхательных путей при астме. С усиленной деградацией этого нейропептида может быть связано формирование гиперчувствительности дыхательных путей и рефлекторный бронхоспазм у больных бронхиальной астмой. VIP, как и бета-2-агонисты, повышает уровень цАМФ в дыхательном эпителии. Появление данного нейропептида в системе регуляции является наглядным примером функционального единства нейроэндокринной регуляции при бронхиальной астме.
Необходимо также отметить, что в реализации эффектов нейропептидов важное значение имеет активность нейтральной эндопептидазы (NEP) -энзима, находящегося на поверхности, содержащих рецепторы для нейропептидов, эпителиальных клеток бронхов, гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток. NEP расщепляет и инактивирует нейропептиды, ограничивая таким образом их концентрацию на рецепторах клеточной поверхности, и модулирует ответ клеток-мишеней. Изменение активности нейтральной эндопептидазы также может иметь значение при обострении бронхиальной астмы.
Основные исследования в генезе бронхиальной астмы касались бета-2-рецепторов в гладкой мускулатуре. По A.Szentivanyi—дефект адренорецепции, присущий больным с бронхиальной астмой. является конституциональным признаком, характерным для атопии. Радиографическое их картирование показывает, что они относятся к бета-2-подтипу и присутствуют на всех уровнях респираторного тракта. В эпителиоцитах высок уровень м-РНК бета-2-рецепторов, то есть высока интенсивность транскрипции, бета-2-агонисты повышают транспорт ионов через эпителий, частоту биения ресничек и, соответственно, мукоцилиарный клиренс.
Влияют ли агонисты на секрецию медиаторов и цитокинов — не ясно. Этот вопрос весьма значим, ибо ингалируемые бета-2-агонисты способны достигать дыхательного эпителия в высоких концентрациях. До конца не определена связь бета-2-рецепторов с ионными каналами, не выявлена регуляция рецепторных структур. С другой стороны, стероиды повышают экспрессию бета-2-рецепторов за счет усиления генной транскрипции. Терапия малыми дозами стероидов может предотвратить дисрегуляцию бета-2-адренорецепторов, наступившую в результате постоянного применения бета-2-агонистов.
Регулирующее влияние эндокринной системы при бронхиальной астме осуществляется через реализацию антистрессового эффекта, адекватной защитной реакции организма против антигена. Оба эффекта осуществляются через системы:
гипоталамус — гипофиз — надпочечники (кортико — либерин- АКТГ — кортикостероиды — лимфоцит) -(ГГНС):
гипоталамус — гипофиз — тимус (соматолиберин -СТГ — тимус — лимфоцит) — (ГГСТ);
гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа (тиро-либерин — ТТГ — тиреоидные гормоны)
Выявлено регулирующее влияние гормонов центральной и периферической нервной системы на иммуногенез. Система ГГНС оказывает регулирующий эффект прежде всего на систему гуморального иммунитета, ГГСТ — на клеточное звено.
Общее эмбриональное происхождение щитовидной железы и тимуса подтвердило участие гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы в регуляции иммуногенеза. В частности, один из тиреоидных гормонов — тироксин относится к группе активных иммуномодуляторов.
Открытие опиатных нейропептидов и опиатных рецепторов в лимбической системе, гипоталамусе, секреторных клетках надпочечников, лимфоцитах продемонстрировало функциональное единство нейро-иммунно-эндокринного комплекса, участвующего в важнейших физиологических и патологических реакциях организма. Исследования показали, что опиатные рецепторы на лимфоцитах аналогичны рецепторам мембран нервных клеток и различаются по своей способности связывать эндорфины, энкефалины и экзогенные опиаты. Именно благодаря нейропептидам нервная и иммунная системы взаимодействуют друг с другом через общие сигнальные молекулы и рецепторы. Помимо прямого действия опиоидов на иммунокомпетентные клетки (увеличение количества активных Т-клеток, повышение цитолитической активности естественных киллеров и т.д.). возможно и опосредованное влияние через систему стероидных гормонов и периферические нейротрансмиттеры. Опиоидные пептиды оказывают выраженное влияние на функциональное состояние системы гипоталамус-гипофиз-корковое вещество надпочечников, причем точкой приложения действия нейропептидов может быть любое звено этой системы. Одним из возможных путей влияния опиоидов может быть их действие на высвобождение либеринов в гипоталамусе, а также взаимодействие пептидов с нейрональными системами, содержащими катехоламины, ацетилхолин, серотонин, гамма-аминомасляную кислоту. Экспериментальные результаты показывают, что лейкоцитарные эндорфины идентифицируются с гипофизарными по антигенным свойствам, размеру, биологической активности, взаимодействию с АКТГ. Как лимфоцитарный, так и гипофизарный эндорфин индуцируется кортикотропин-рилизинг-фактором, его синтез и высвобождение ингибируются кортикостероидами.
Особенностью детской бронхиальной астмы является наличие диссоциативных нарушений внутри нейро-иммуно-эндокринного комплекса. Наиболее распространенным примером является возникновение бронхиальной астмы у детей, перенесших перинатальное повреждение центральной нервной системы. Частота интра- и перинатальной патологии у детей с бронхиальной астмой намного превышает среднестатистический порог и достигает 80%. Тканевая гипоксия, возникающая при патологическом течении беременности и родов, приводит к нарушению синтеза ферментов, макроэргических соединений, нарушению энергетического обмена. Патологическое течение родов может приводить к поражению стволовых структур мозга регулирующих функции респираторной системы, что способствует формированию бронхолегочной патологии.
У 60% детей, больных бронхиальной астмой, имеются изменения ЭЭГ, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс стволовых и гипоталамических структур головного мозга, нарушения корково-подкорковых взаимоотношений.
Исходом большинства случаев перинатальной патологии ЦНС являются микроструктурные изменения гипоталамо-гипофизарной области. клинически проявляющиеся в нарушении деятельности вегетативных центров, изменении гормональной регуляции на уровне рилизинготропных гормонов, отклонениях в интеллектуально-мнестической деятельности. V этих детей отмечена более ранняя манифестация, более тяжелое течение бронхиальной астмы, выраженная поливалентная сенсибилизация. Приступный период характеризуется выраженным вегетативным компонентом (нарушения эмоциональной сферы, абдоминальный синдром, нарушения сна).
Манифестация, запуск патологического процесса, его клиническая окраска, тяжесть могут зависеть от функционального состояния межсистемного комплекса, условно выделяемого в нейрофизиологии как нейро-иммунно-эндокринный блок. Дисбаланс функционального состояния симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы играет большую роль в патогенезе бронхиальной астмы. Для многих больных характерно преобладание тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и извращенные реакции на адреналин. Одной из причин может быть влияние на функциональное состояние эффекторных клеток бронхов и легких аутоантител против адренергических рецепторов.
1. Жаков Я.И. Клинико-патогенетические особенности бронхиальной астмы у детей, перенесших перинатальную патологию центральной нервной системы. Автореф. дис. докт.мед.наук. М.. 1988.
2. Резник И. Б., Щербина А. Ю., Кулак Ю. В. идр. Особенности воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме у детей. // Педиатрия 1997. N 2:9-14
3. Чернова О.И.. Святкина О.Б. Фармакологическое воздействие на поток ионов кальция в лимфоцитах периферической крови детей, больных атопической бронхиальной астмой. // Вестник перинатологии и неонатологии. 1996. N 2. стр. 41.
4. Barnes P.J. Neurogenic inflamation and asthma./’/ J.Asthma.- 1992: 29; 3; 165-180.
5. Bames P.J. Airway epithelial receptors // Eur Respir Rev. — 1994. — 4: 23. P.371-379
6. Blalock J.E. The immune system as a sensory organ //J. Immunol. — 1984. — Vol. 132. N 3.-P. 1067-1070
7. R. Baosly. C. Burgess. J. Crane et al. Pathology of astma and its clinical inplications. J Allergy Clin. Immunol. 1993, 92: 148 64.
8. V. Casolaro, S.N. Gooras, Z. Song & S.J. Ono. Biology and genetics of athopic disease. Current Opinion in Immunology 1996, 8: 796-803
9. A. Daser, N. Meissner. U. Herz. Role and Modulation of T-cell cytokines in allergy. Current opinion in immunulogy 1995.7; 762-70.
10.P. Desreumaux, M. Carpon. Eosinophils in allergic reactions. Current Opinion in Immunology 1996, 8: 790-95.
11.G.T. DeSanctis. A ltoh, F.H. Green et al. T-lympho-cytes regulate genetically determined airway hyperre-sponsiveness in mice. Nature Med 1997, 3(4): 460-2.
12.S. Fishman, К. Hobbs, L. Borish. Molecular Biology of citokines in allergic deasseses and asthma. Immunol and Allergy Clin North America 1996, 16(3): 613-42.
13.E.W. Gelfand, Ch.G. lrvin. T-lymphocytes: Setting the tone of the airways. Nature Med 1997. 3(4): 382-3.
14.S. Holgate. The inflammatory basis of asthma and its implications for drug treatment. Clinical Exp Allergy 1996, 26 (Suppi 4): 1-4.
IS.Immunologic Disorders in Infants and Children (E.R. Stiehm ed.) W.B. Saunders Company — 1996.
16. R.J. Joost van Neerven et al. T-ceel responses to allergens: epitope-specificity and clinical relevance. Immunology Today 1996, 17(11): 526-32.
17. D.G. Marsh, J.D. Neely, D.R.Broazeale et al. Linkage analysis of IL-4 and other chromosome 5q31. 1 markers and total serum IgЕ concentrations. Science 1994,264:1152-56.
18.D.S. Postma et al. Genetic susceptibility to asthma — bronchial hyperreactiveness coinherited with major gene for atopy. N. Engl. J. Med. 1995, 333: 894-900.
19.A.P. Sampson. Clinical Exp A. Sandford, T. Veir & P. Pare. The genetics or asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996,153:1749-65.
20. M.K. Schroth Adhesion molecules in asthma and allergy. Immunol and Allergy Clin North America 1996,16(3): 643-57
21.L.M. Terran, D.E. Davies. The chenokines: their potential role in allertgic inflammation. Clinical Exp Allergy 1996,26:1005-19
22.Carstairs JR., Barnes P.J. Visualisation of vasoactive interstinal peptide receptors in human and quinea-pig lung.// J. Pharmacol. Exp Ter. — 1986. — 239. — P .249-255
23.Goetzl E.J., Chernov Т., Renold F.G. Neuropeptides regulation of expression of immediate hypersensitiv-ity.//J.lmmuty.//J.Immunol.-1985.-v. 135.-p.802-805.
24.Pavia D., Bateman JRM, Clarke SW. Deposition and clearance of inhaled particles. // Clin Respir Physiol. -1980. -16.-P. 335-336
25.Pierpaoli W., Kopp H., Muller J. et al. Interdependence between neuroendocrine programming and the generation of immune recognition in ontogeny // Cell. Immunol. — 1977. — Vol. 29, N 1. -P.16-27
Материалы для подготовки данного раздела представили: Резник И. Б., Святкина О. Б.. Чернова О. И.. Чучалин А. Г.. Жаков Я. И., Лев H. С., Неретина А. Ф.
источник
Согласно современным представлениям морфологической основой бронхиальной астмы является хроническое воспаление бронхиальной стенки с повышением количества активированных эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов, утолщением базальной мембраны и последующим развитием субэпителиального фиброза. Вследствие этих воспалительных изменений развивается гиперреактивность бронхов и бронхообструктивный синдром.
Развитие аллергической (атопической, иммунологической) бронхиальной астмы обусловлено аллергической реакцией I типа (немедленной аллергической реакцией) по Gell и Coombs, в которой принимают участие IgE и IgG,. Этому процессу способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов.
В патогенезе аллергической бронхиальной астмы выделяют 4 фазы: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую и условнорефлекгорную.
В иммунологической фазе под влиянием аллергена В-лимфоциты секретируют специфические антитела, относящиеся преимущественно к классу IgE (реагиновые антитела). Происходит это следующим образом.
Поступивший в дыхательные пути аллерген захватывается макрофагом, перерабатывается (расщепляется на фрагменты), связывается с гликопротеинами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA) и транспортируется к клеточной поверхности макрофага. Описанные события получили название процессинга. Далее комплекс «антиген+молекулы HLA класса II» представляется (презентируется) Т-лимфоцитам-хелперам (аллергоспецифичным). После этого активируется субпопуляция Т-хелперов (Тh2), которая продуцирует ряд цитокинов, участвующих в осуществлении аллергической реакции I типа:
- интерлейкины 4, 5, 6 стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, переключают синтез иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE и IgG4;
- интерлейкин-5 и ГМ-СФ (гранулоцитарный макрофагальный стимулирующий фактор) — активирует эозинофилы.
Активация субпопуляции Th2 и выделение указанных цитокинов приводит к активации и синтезу В-лимфоцитами IgE и IgG4, активации и дифференциации тучных клеток и эозинофилов.
Образовавшиеся IgE и IgG4 фиксируются на поверхности клеток-мишеней аллергии I (тучных клетках и базофилах) и II порядка (эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах) с помощью клеточных Fc-рецепторов. Основное количество тучных клеток и базофилов находится в подслизистом слое. При стимуляции аллергеном количество их возрастает в 10 раз.
Наряду с активацией Тh2 тормозится функция субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов — Тh. Как известно, основная функция Тh — развитие замедленной гиперчувствительности (IV типа аллергической реакции по Gell и Coombs). Thl-лимфоциты секретируют гамма-интерферон, который тормозит синтез реагинов (IgE) В-лимфоцитами.
Иммунохимическая (патохимическая) стадия характеризуется тем, что при повторном поступлении аллергена в организм больного происходит его взаимодействие с антителами-реагинами (в первую очередь IgE) на поверхности клеток-мишеней аллергии. При этом происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов, активация эозинофилов с вьщелением большого количества медиаторов аллергии и воспаления, которые вызывают развитие патофизиологической стадии патогенеза.
Патофизиологическая стадия бронхиальной астмы характеризуется развитием бронхоспазма, отека слизистой оболочки и инфильтрации стенки бронха клеточными элементами, воспаления, гиперсекрецией слизи. Все эти проявления патофизиологической стадии обусловлены воздействием медиаторов аллергии и воспаления, которые выделяются тучными клетками, базофилами, эозинофилами, тромбоцитами, нейтрофилами, лимфоцитами.
В течении патофизиологической стадии выделяют две фазы — раннюю и позднюю.
Ранняя фаза или ранняя астматическая реакция характеризуется развитием бронхоспазма, выраженной экспираторной одышкой. Начинается эта фаза через 1-2 минуты, достигает максимума через 15-20 минут и продолжается около 2 ч. Основными клетками, участвующими в развитии ранней астматической реакции, являются тучные клетки и базофилы. В процессе дегрануляции этих клеток выделяется большое количество биологически активных веществ — медиаторов аллергии и воспаления.
Из тучных клеток выделяются гистамин, лейкотриены (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4), простагландин Д различные протеолитические ферменты. Кроме этих медиаторов, из тучных клеток выделяются также интерлейкины 3, 4, 5, 6, 7, 8, нейтрофильный и эозинофильный хемотаксический факторы, тромбоцитоакгивирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.
Дегрануляция базофилов сопровождается вьщелением гистамина, лейкотриена ЛТД4 эозинофильного и нейтрофильного хемотаксического факторов, тромбоцитактивирующего фактора, лейкотриена В, (вызывает хемотаксис нейтрофилов), гепарина, калликреина (расщепляет кининоген с образованием брадикинина).
Ведущим механизмом ранней астматической реакции является бронхоспазм, который обусловлен влиянием медиаторов гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии, состоящей из лейкотриенов С4, Д4, E4 простагландина Д„ брадикинина, тромбоцитактивирующего фактора.
Поздняя астматическая реакция развивается приблизительно через 4-6 ч, максимум ее проявлений наступает через 6-8 ч, длительность реакции 8-12 ч. Основными патофизиологическими проявлениями поздней астматической реакции являются воспаление, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекреция слизи. В развитии поздней астматической реакции принимают участие тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, Т-лимфоциты, которые скапливаются в бронхиальном дереве под влиянием секретируемых тучными клетками медиаторов и цитокинов. Медиаторы, выделяемые этими клетками, способствуют развитию воспалительных изменений бронха, хронизации воспалительного процесса и формированию при последующих обострениях необратимых морфологических изменений.
Ключевой клеткой в развитии поздней астматической реакции является эозинофил. Он продуцирует большое количество биологически активных веществ:
- основной белок — активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
- катионный белок — активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
- эозинофильный белок X — обладает нейротоксичным эффектом, угнетает культуру лимфоцитов;
- фактор, активирующий тромбоциты — вызывает спазм бронхов и сосудов, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи, повышает агрегацию тромбоцитов и индуцирует выделение ими серотонина, активирует нейтрофилы и тучные клетки, способствует нарушению микроциркуляции;
- лейкотриен С4 — вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает сосудистую проницаемость;
- простагландин Д2 и F2a — вызывают бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и агрегации тромбоцитов;
- простагландин Е2 — обусловливает вазодилатацию, гиперсекрецию слизи, угнетает клетки воспаления;
- тромбоксан А2 — вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает агрегацию тромбоцитов;
- хемотаксический фактор — вызывает хемотаксис эозинофилов;
- цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (активирует воспалительные клетки, способствует дифференцировке гранулоцитов); интерлейкин-3 (активирует воспалительные клетки и дифференцировку гранулоцитов); интерлейкин-8 (активирует хемотаксис и дегрануляцию фанулоцитов);
- протеолитические ферменты (арилсульфатаза, бета-глюкуронидаза — вызывают гидролиз гликозаминогликанов и глюкуроновой кислоты, коллагеназа — вызывает гидролиз коллагена);
- пероксидаза — активирует тучные клетки.
Биологически активные вещества, выделяемые эозинофилами, способствуют развитию спазма бронхов, выраженного воспалительного процесса в них, повреждению бронхиального эпителия, нарушению микроциркуляции, гиперсекреции слизи, развитию гиперреактивности бронхов.
Большую роль в развитии ранней и поздней астматической реакции играют альвеолярные и бронхиальные макрофаги. В результате контакта аллергенов и Fc-рецепторов макрофагов они активируются, что приводит к продукции медиаторов — фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов В4 (в небольших количествах С4 и Д4), 5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозотетраеновой кислоты — продукта липоксигеназного окисления арахидоновой кислоты), лизосомальных ферментов, нейтральных протеаз, бетаглюкуронидазы, PgD 2.
В последние годы установлено, что в механизме привлечения эозинофилов и других клеток воспаления в бронхи играет огромную роль адгезия клеток к эндотелию. Процесс адгезии связан с появлением на клетках эндотелия молекул адгезии (Е-селектина и внутриклеточного ICAM-1), а на эозинофилах и других клетках воспаления — соответствущих рецепторов для адгезивных молекул. Экспрессия молекул адгезии на эндотелии усиливается действием цитокинов — фактора некроза опухоли (TFN-альфа) и интерлейкина-4, которые продуцируются тучными клетками.
Сейчас известно, что и сам эпителий бронхов играет большую роль в развитии воспаления в бронхе и бронхоспазма. Бронхиальный эпителий выделяет прововоспалительные цитокины, которые способствуют поступлению в бронх клеток воспаления и активируют Т-лимфоциты и моноциты, участвующие в развитии иммунного воспаления. Кроме того, бронхиальный эпителий (как и эндотелий), продуцирует эндотелии, обладающий бронхо- и сосудосуживающим эффектом. Наряду с этим бронхиальный эпителий вырабатывает азота оксид (NO), который обладает бронхорасширяющим эффектом и функционально уравновешивает действие многочисленных бронхосуживающих факторов. Вероятно, поэтому количество NO значительно возрастает в воздухе, выдыхаемом больным бронхиальной астмой, что служит биологическим маркером этого заболевания.
В развитии аллергической бронхиальной астмы ведущую роль играет гиперпродукция класса антител IgE (IgE-зависимая бронхиальная астма). Однако по данным В. И. Пыцкого и А. А. Горячкиной (1987), у 35% больных бронхиальной астмой имеется повышение продукции не только IgE, но и IgG. (IgE-IgG4-зависимая бронхиальная астма). Она характеризуется началом заболевания в более позднем возрасте (старше 40 лет), пролонгированными приступами, меньшей эффективностью проводимых лечебных мероприятий.
Реже в патогенезе аллергической бронхиальной астмы играет ведущую роль аллергическая реакция Штипа (иммунокомплексный тип). При этом образуются антитела, принадлежащие преимущественно к иммуноглобулинам класса G и М. Далее формируется комплекс антиген-антитело, патофизиологическое влияние которого реализуется через активацию комплемента, освобождение лизосомальных прагеолитических ферментов и медиаторов из макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, активацию кининовой и свертывающей систем. Следствием этих процессов является бронхоспазм и развитие отека и воспаления бронха.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]
источник