Меню Рубрики

Вирус индуцированная астма у детей

Ведущие мировые специалисты уже давно считают, что респираторная вирусная инфекция имеет особое значение в развитии обострений бронхиальной астмы. Согласно данным медицинской статистики, более чем в 80% случаев ОРВИ могут обострить течение бронхиальной астмы. Среди других факторов вирусы играют ведущую роль для пациентов, страдающих аллергической патологией дыхательной системы.

На сегодняшний день ОРВИ является наиболее распространённой инфекцией среди всех возрастных групп населения, включая и детей. Благодаря клиническим исследованиям было установлено до 200 видов различных респираторных вирусов. Чаще всего роль возбудителя простудных заболеваний принадлежит:

  • Риновирусам.
  • Гриппозным и парагриппозным вирусам.
  • Аденовирусам.
  • Коронавирусам.
  • Респираторно-синцитиальным вирусам.
  • Метапневмовирусам.

Следует отметить, что спровоцировать развитие обострений бронхиальной астмы может практически любой инфекционный агент, относящийся к респираторным вирусам. Перечислим основные патологические нарушения, которые они вызывают, попадая в дыхательные пути:

  • Запускается воспалительный процесс.
  • Ухудшается мукоцилиарный клиренс (страдает местная защита слизистой оболочки дыхательных путей).
  • Нарушается регуляция тонуса гладких мышц, расположенных в бронхах.
  • Увеличивается высвобождение цитокинов, что приводит к усилению воспалительного процесса как при вирусной инфекции, так и при аллергии.
  • Наблюдается чрезмерная продукция иммуноглобулинов класса E и бронхиальная гиперреактивность.

На современном этапе достаточно много времени уделяется изучению вирусной теории развития бронхиальной астмы у детей.

Хорошо известно, что для острых респираторных вирусных инфекций характерно довольно-таки быстрое распространение возбудителей воздушно-капельным путём во время кашля и чихания. Кроме того, возможно заражение при контакте с инфицированными предметами или при рукопожатии. Как показывает педиатрическая практика, течение большинства ОРВИ носит однотипный характер.

Особенности клинической картины вирусных инфекций при бронхиальной астме у детей:

Вместе с тем у некоторой части пациентов, страдающих бронхиальной астмой, инфекция в виде простуды может протекать более тяжело, чем у большинства. Другими словами, простуда протекает с более выраженными клиническими симптомами.

Вирус-индуцированная бронхиальная астма требует корректировки базисной терапии с учётом состояния и возраста пациента.

В научных кругах высказывается мнение о том, что чем тяжелее течение острой респираторной вирусной инфекции в раннем детском возрасте, тем выше шанс развития бронхиальной астмы в дальнейшем. Кроме того, определённую роль приписывают ранее перенесённым бронхиолитам (воспалении бронхиол). Также высок риск появления бронхиальной астмы в 6—8 лет у пациентов, которые в раннем детском возрасте периодически страдали бронхообструктивным синдромом.

Ко всему прочему, хотелось бы упомянуть ещё об одном моменте, который свидетельствует об интересной закономерности. В ходе педиатрической практики многие врачи обратили внимание, что дети, которые страдают какой-нибудь аллергической патологией, на порядок чаще и тяжелее болеют острыми респираторными вирусными инфекциями, по сравнению с другими здоровыми детьми.

Для дифференцировки респираторных вирусов применяют один из современных методов лабораторной диагностики — полимеразную цепную реакцию. В качестве материала для анализа используются выделения из носовых ходов и мокрота из дыхательных путей. Выявить респираторные вирусы возможно с помощью серологических методов исследования (например, иммуноферментного анализа). Серологические тесты дают возможность выявить антигены вирусов. Оба эти метода успешно применяются в большинстве отечественных клиник. Диагностическая ценность для определения вида возбудителя простудного заболевания колеблется в пределах от 60 до 90%.

Сегодня широко применяются современные экспресс-тесты для определения вирусов гриппа. Быстрое определение возбудителя инфекции позволяет своевременно назначить соответствующие противовирусные лекарства. Диагностика бронхиальной астмы проводится на основании критериев, принятых международными экспертами, с использованием клинических и лабораторных методов исследования.

Курировать ребёнка с вирус-индуцированной бронхиальной астмой должны как минимум два врача-специалиста — педиатр и аллерголог.

Для оптимальной курации детей, страдающих бронхиальной астмой, составляется индивидуальная программа, включающая широкий круг терапевтических и профилактических мероприятий. Чтобы обеспечить наилучший эффект, при разработке программы учитывается комплексно-индивидуальный подход. Перечислим главные направления, которым необходимо уделить внимание:

  • Устранить воздействие на детский организм причинных факторов.
  • Составление курса оптимального противовоспалительного лечения.
  • Разработка плана действий на случай развития приступа обострения бронхиальной астмы.
  • Обеспечение реабилитационного периода и диспансерного наблюдения.
  • Принятие профилактических мер относительно предотвращения прогрессирования болезни.
  • Проведение качественной профилактики острых простудных заболеваний (например, вакцинация против гриппа).

Учитывая патологические нарушения, которые наблюдаются при острых респираторных заболеваниях у детей с бронхиальной астмой, были пересмотрены общие принципы лечения таких пациентов:

  • Коррекция базисной терапии бронхиальной астмы.
  • Применение противовирусных препаратов.
  • Оптимальная продолжительная терапия.
  • При необходимости назначение патогенетической и симптоматической терапии.

Поскольку вирусиндуцированная бронхиальная астма развивается на фоне ОРВИ, необходимо ориентироваться в эффективной терапии простуды у детей. Для лечения гриппозной инфекции можно использовать противовирусный препарат осельтамивир. Его также задействуют и в профилактических целях. Кроме того, специалисты Всемирной организации здравоохранения рекомендуют для лечения детей с ОРВИ назначать иммуностимуляторы, к которым, например, относится интерфероны. Могут порекомендовать лекарственный препарат Кагоцел, являющийся индуктором интерферонов. Согласно клиническим исследованиям, иммуностимуляторы существенно снижают риск развития обострения бронхиальной астмы и выраженность проявлений простуды.

Адекватная базисная терапия состоит из применения следующих лекарств:

  • Ингаляционных и системных кортикостероидов.
  • Модификаторов активности лейкотриенов (Монтелукаст, Зафирлукаст).
  • Кромонов (Недокрил, Интал, Тайлед и др.).
  • Моноклональных антител против иммуноглобулина E (Ксолар).
  • Пролонгированных бронходилататоров (адреномиметики, препараты Теофиллина и др.).
  • Аллергенспецифической иммунотерапии.

Стоит заметить, что базисная терапия должна быть регулярной и продолжительной. Если рассматривать уровень клинической эффективности, то на сегодняшний день он наибольший у ингаляционных кортикостероидов. Но при лечении вирус-индуцированной бронхиальной астмы значимость их несколько ограничена. Кроме того, для ингаляционных глюкокортикостероидов характерно иммуносупрессивное действие (подавление иммунитета).

Если имеется бронхообструкция, советуют использовать Монтелукаст или Зафирлукаст, которые относятся к модификаторам активности лейкотриенов. Клинически установлено, что для Монтелукаста характерны высокий профиль безопасности и минимальные побочные эффекты, что очень важно при применении в педиатрической практике. Также он существенно улучшает функцию внешнего дыхания. Помогает снизить количество приступов бронхиальной астмы, связанной с респираторными вирусами. При этом увеличение суточной дозировки ингаляционных кортикостероидов для достижения контроля над проявлением заболевания не требуется.

С целью снижения риска развития вирусиндуцированной бронхиальной астмы целесообразно проводить профилактику ОРВИ и гриппа у детей, которые весьма восприимчивы к простудным заболеваниям. Сейчас пользуется популярностью лекарственный препарат Виферон. Наличие в составе интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2, витамина E и аскорбиновой кислоты определяют его противовирусную активность. Препарат доступен в виде ректальных свечей и наружных средств, таких как гель и мазь.

Виферон можно использовать уже с самого рождения. Наибольший эффект отмечается при введении гриппозной вакцины и профилактического использования Виферона. Подобное сочетание значительно снижает частоту и продолжительность обострений вирусиндуцированной бронхиальной астмы.

источник

Бронхиальная астма (БА) — это хроническое заболевание дыхательных путей (ДП), характеризующееся хроническим воспалением, клинически реализующимся повторными эпизодами хрипящего дыхания, одышки, тяжести в грудной клетке и кашля, в особенности в ночное и/или утреннее время. Эти симптомы сопровождаются распространенной обратимой обструкцией бронхиального дерева. Важность правильного подхода, диагностики и назначения корректной фармакологической терапии при данной патологии несомненна [1; 2], так как впоследствии это может привести к различным функциональным нарушениям, ухудшению качества жизни и гибели пациента.

В связи с этим при создании и оформлении данного обзора использовано 50 литературных источников, из которых 43 опубликованы после 2012 года. Протокол обзора не велся.

В качестве подтверждения важности правильного подхода к пациенту с данным диагнозом можно привести данные исследования Malmström K. et al. (2017): у пациентов с недолеченной БА отмечалось утолщение ретикулярной базальной мембраны в сочетании с увеличением общей площади (%) гладких мышечных волокон верхних ДП [3; 4]. Ключевую роль в развитии воспаления при этом заболевании играют тучные клетки (ТК), эозинофилы и Т-лимфоциты. На сегодняшний день несомненным является достаточно большое значение респираторных инфекционных агентов в этиопатогенезе БА [5-7]. Рассматривать вирусные агенты в качестве факторов, провоцирующих рецидивы БА, весьма успешно на сегодняшний день позволяют исследования с применением так называемого биологического моделирования (возможно проведение in vitro и in vivo), что позволило конкретизировать некоторые ключевые звенья патогенеза:

  • инфицирование эпителиальных клеток респираторного тракта, сопровождающееся действием эндогенных факторов воспаления, приводит к усилению воспалительного процесса и обструкции ДП [8];
  • цитокиновый дисбаланс (снижение концентрации интерлейкина-10 (ИЛ-10) и увеличение уровня интерлейкинов -4, -5, -13 (ИЛ-4,-5,-13) [9];
  • снижение уровня интерферона — γ (ИФ- γ) [10].

Все эти данные подтверждают мнение Réfabert L. et al. (1996) о том, что респираторные вирусные инфекции являются важными триггерными факторами развития БА [11]. Также необходимо отметить тот факт, что респираторные инфекции у пациентов с астмой протекают более тяжело и характеризуются большей длительностью в отличие от здоровых [12].

Межклеточная молекула адгезии — 1 (ICAM-1) представляет собой трансмембранный рецептор гликопротеида суперсемейства иммуноглобулина и присутствует на мембранах эндотелиоцитов, эпителиоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов. Важной физиологической ролью ICAM-1 является обеспечение взаимодействия между клетками иммунной системы. Негативным аспектом является то, что ICAM-1 это в своем роде «входные ворота» для риновируса человека [13]. Достаточно интересна роль ICAM-1 в реализации влияния вирусных агентов на течение БА и роль в патогенезе, так как риновирус непосредственно связывается с ICAM-1, расположенной на Т-лимфоцитах, и данный факт играет определенную роль в активации функций последних [14].

Из вирусных инфекций, по мнению Einarsson O. и соавт. (1996), можно выделить 3 инфекционных агента, являющихся причинами вирус-индуцированной БА: респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), вирус парагриппа (ВП), риновирус (РВ). Данные вирусы способны стимулировать продукцию интерлейкина-11 (ИЛ-11), важного медиатора в патогенезе БА, так как его присутствие коррелирует с клиническим бронхоспазмом и является мощным индуктором гиперчувствительности ДП [15]. В исследовании Johnston S.L. (1995) и соавт. участвовало 108 детей возрастом 9-11 лет, у которых имели место хрипы или кашель. По итогам данного исследования был сформулирован вывод: инфекции верхних ДП в 80-85% случаев связаны с обострениями астмы у детей школьного возраста. В контексте непосредственного влияния инфекционных агентов на течение БА, их роль в качестве индукторов особый интерес представляет опосредованная продукция медиаторов воспаления, в частности ИЛ-11 [16].

РСВ является одной из самых распространенных инфекций с поражением нижних ДП (70%). Несмотря на мало изученное влияние РСВ на риск развития БА у ребенка, можно предположить некоторые ключевые моменты, а именно изменение реактивности ДП, непосредственно воздействие на находящуюся в процессе развития дыхательную систему ребенка, изменения иммунного статуса. Все эти процессы также дополняются наследственной предрасположенностью. РСВ — это вирус, обладающий одноцепочечной молекулой РНК и относящийся к семейству Paramyxoviridae [17]. В качестве подтверждения факта ассоциации РСВ с астмой можно привести мнение Cho S.H. et al. (2016), согласно которому РСВ был независимо ассоциирован с БА, а в сочетании с инфекциями нижних ДП приводил к увеличению риска развития астмы в 3,1 раза [18].

ВП человека — это одноцепочечные РНК-содержащие вирусы, относящиеся к семейству Paramyxoviridae. Выделяют 4 главных серотипа: HPIV 1-4. Наиболее распространенным является HPIV4 [19]. ВП способствует возникновению рецидивов БА, повышая гиперреактивность бронхов. В ряде случаев дыхательная обструкция, обусловленная им, характеризуется более длительным течением и устойчивостью к глюкокортикоидной терапии [20].

Выделяют 4 фенотипа БА: эозинофильный, нейтрофильный, смешанный гранулоцитарный и Pauci-гранулоцитарный [21]. На сегодняшний день актуальным представляется исследование роли в патогенезе астмы так называемых нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), без сомнения, имеющих влияние на возникновение и интенсивность воспалительной реакции при БА и ремоделирование ДП у пациентов с астмой [22]. NETs состоят из деконденсированного ядерного хроматина, выводимого во внеклеточную среду. Их особенностью является то, что ядерная мембрана предельно фрагментирована и большинство гранул находится в растворенном состоянии. Это позволяет достичь прямого контакта всех компонентов (ядерные, гранулированные и цитоплазматические). Попадающие в данную «ловушку» бактерии и вирусы погибают посредством реализации так называемой кислородзависимой клеточной гибели (NETosis) [23]. Несмотря на то что функция NETs заключается в противодействии инфекционной инвазии, отмечается ряд негативных аспектов данного процесса. Существует мнение, что NETs повреждают эпителий ДП и тем самым утяжеляют течение БА, а также ухудшают состояние пациентов с нейтрофильным фенотипом БА, с нарушенной способностью альвеолярных макрофагов разрушать и элиминировать «нейтрофильные внеклеточные ловушки» [24]. Kawaguchi A. et al. (2017) в своем исследовании отмечают, что связь обострений БА с заражением организма вирусной инфекцией опосредована в большей степени синергизмом между субстратом имеющегося заболевания и непосредственно ВП [25].

РВ — это группа мелких РНК-содержащих вирусов, чей геном представлен одноцепочечной молекулой РНК, защищенной капсидом, состоящим из 60 копий каждого из 4 вирусных белков (VP1-VP4). Помимо деления представителей данной группы на виды (A, B, C), существует также их деление на группы (младшая и старшая). Неотъемлемым условием инфицирования является присутствие на апикальной поверхности эпителиоцитов полости носа рецепторов липопротеидов низкой плотности и ICAM-1 на ресничной поверхности. Проникновение в клетки представителей младшей группы осуществляется путем взаимодействия с липопротеидами низкой плотности, а представители старшей группы проникают посредством взаимодействия с молекулами межклеточной адгезии — 1 (ICAM-1) [26]. Согласно последним данным развитие симптоматики после проникновения РВ в организм обусловлено цитопатическим эффектом. Реализация эффектов риновируса сопровождается значительной продукцией цитокинов интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-11, интерлейкина-6, хемокинов (CXCL8, CXCL5, CXCL10) и факторов роста (КСМ, КСФ). Совокупный эффект действия данных медиаторов проявляется в усилении воспалительной реакции [27-29]. Отдельно стоит упомянуть, что процесс интернализации РВ осуществляется при участии рецептора CDHR3, и на сегодняшний день это является малоизученным. Имеет право на жизнь предположение о способности РВС способствовать развитию заболеваний, сопровождающихся хрипами в грудном возрасте, и, возможно, его негативное влияние в данном периоде на развивающуюся дыхательную систему играет не последнюю роль в повышении риска развития БА у детей [30]. В 2016 году Zhao M. и соавт. было проведено исследование, целью которого являлось выявление взаимосвязи между БА у маленьких детей и РВ-инфекцией. В ходе работы было установлено, что распространенность РВ в группе детей с БА была значительно больше, чем в группе детей без астмы в анамнезе (25,8% и 11,1%). Также было установлено что в общей совокупности исследуемых детей с диагнозом «астма» (108) у 41 был отмечен вид А, 56 – С и B у 8 человек. Результаты исследования позволяют утверждать высокую степень ассоциированности риновирусной инфекции и БА у детей [31]. Данный факт можно дополнить результатами исследования Griggs T.H. et al (2017), проведенного in vitro, в котором также отмечается существование сильной коррелятивной связи между уровнем экспрессии CDH3 и фиксацией вируса на поверхности эпителиоцитов и последующей его репликацией. Также ученые предположили, что важную роль в данном процессе играет дифференцировка клеток эпителия ДП [32]. Rubner F.J. и соавт. (2017) проводили исследование, в которое было включено 217 детей возрастом до 13 лет. Целью исследования являлось установление взаимосвязи между эпизодами свистящего дыхания у детей, обусловленными вирусными агентами, особенностями сенсибилизации и наличием БА в анамнезе. Было установлено, что факт наличия эпизодов хрипящего дыхания у детей в течение первых 3 лет жизни увеличивает риск развития астмы в пубертатном периоде [33]. Интересная трактовка триггерной роли риновирусной инфекции в развитии обострений БА предложена Akoto C. и соавт. (2017). Так, выделение вирусных частиц из эпителиальных клеток сопровождается лизисом последних. Известно, что отдельные вирусы (реовирус, РСВ и другие) способны инфицировать ТК организма человека и индуцировать запуск врожденных иммунных реакций, но роль их в качестве резервуара вирусных копий незначительна. В противоположность этому инфицирование ТК РВ сопровождается высвобождением значимого количества вирионов. При астме в слизистой оболочке бронхов присутствует большое количество ТК, и соответственно при заражении вирусом их потенциальная роль в качестве резервуара вирионов является в своем роде патологической, так как высвобождаемые вирусные копии посредством сброса gp120 активируют очередные ТК и базофилы. Данный патологический механизм, по мнению авторов, является уникальным и помогает по-новому взглянуть на патогенетические механизмы данного заболевания. Также авторы приводят сведения, свидетельствующие о том, что толщина ретикулярной базальной мембраны и количество ТК в слизистых оболочках бронхов позволяют прогнозировать у детей возрастом 1 год риск респираторной заболеваемости и в возрасте 3 лет тенденцию к необходимости применения кортикостероидных препаратов [34]. В 2017 году Liu L. и соавт. были опубликованы результаты метаанализа, в котором рассматривалась связь между инфицированием РВ в возрасте до 3 лет и развитием БА в более позднем возрасте. В результате была установлена связь присутствия заболеваний, сопровождающихся хрипами в возрасте до 3 лет и дебютом БА в более позднем возрастном периоде (корреляционная связь оставалась значимой в возрастных группах как до 10 лет, так и после [35].

Читайте также:  Дышать луком при астме

Цитокины (ЦК) — это объемная группа гормоноподобных белков, включающая в себя хемокины, интерлейкины, факторы некроза опухоли и другие, обладающие системным действием на различные системы органов [36]. Говоря об изменениях в цитокиновых сетях на фоне прогрессирования вирус-индуцированной астмы, необходимо отметить, что отправной точкой начала каскада иммунных и воспалительных реакций является проникновение вируса в клетку и последующая его репликация. Это приводит к повышенной продукции множества провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-4, -5, -6, -8, -13, -25) [37].

ИЛ-4 — это ЦК, активно участвующий в процессе воспаления, усиливающий пролиферацию Th2 и подавляющий пролиферацию Th1 и Th1-опосредованный иммунный ответ. Биологические функции ИЛ-4 реализуются посредством взаимодействия с его рецептором — ИЛ-4R, передающего сигналы в ядро клетки. ИЛ-4R является белком, состоящим из двух гетерогенных субъединиц (альфа- и гамма-цепи) [38]. ИЛ-4 находится в тесной взаимосвязи с ИЛ-13. Оба цитокина продуцируются ТК, причем именно ИЛ-4 активирует производство ИЛ-13 в них. Совместно они действуют на сосудистую сеть, делая ее чувствительной к гистамину, тромбоцитактивирующему фактору или лейкотриенам. Гиперпродукция ИЛ-13 также способствует развитию гиперреактивности ДП, эозинофильному воспалению, повышению концентрации IgE, гиперсекреции слизи и субэпителиальному склерозу. ИЛ-13 является одним из патологических маркеров ремоделирования ДП при астме [39].

Говоря о таком медиаторе, как ИЛ-5, прежде необходимо упомянуть термин «эозинофилия». Эозинофилия — это повышение уровня эозинофилов в периферической крови. Эозинофилия при БА обычно сопровождается эозинофильным воспалением ДП и так называемым ремоделированием стенок ДП, утолщением субэпителиальной базальной мембраны. В данном контексте важность ИЛ-5 заключается в том, что данный ЦК необходим для дифференцировки, созревания и миграции эозинофилов в кровь [40].

ИЛ-6 — это небольшого размера гликопротеид, секретируемый макрофагами, дендритными клетками, ТК, нейтрофилами, фибробластами, астроцитами, эпителиоцитами. Гиперпродукция данного ЦК может быть детерминирована различными причинами, но наиболее универсальной является реакция на стресс или повреждение. На данном этапе существуют мнения, что ИЛ-6 в одном случае может являться причиной развития БА, а в другом быть лишь одним из патогенетических механизмов [41; 42]. В 2017 г. Cui A.H. и соавт. было опубликовано исследование, в ходе которого исследователи наблюдали 2233 детей (1158 — группа детей с астмой и 1075 — контрольная группа со здоровыми детьми). В ходе исследования с помощью иммуноферментного анализа определялся уровень ИЛ-4, -6, -12. Итогом данного исследования стало подтверждение взаимосвязи высоких уровней ИЛ-4, -6 и БА у детей [43].

ИЛ-8 — это фактор хемотаксиса нейтрофилов, присутствующий во многих типах клеток, включая эпителиоциты респираторного тракта [44].

ФНО-α — это еще один представитель семейства ЦК, обладающий системным эффектом и играющий важную роль в защите организма, процессе воспаления и апоптозе. Говоря о данном медиаторе, как о регуляторе иммунитета индивида, мы должны четко понимать его двойственную роль в данном процессе (провоспалительный медиатор, с одной стороны, и иммуносупрессор — с другой). Его системное действие у пациентов характеризуется развитием сильной воспалительной реакции вплоть до септического шока и развитием «цитокинового шторма», а локальное увеличение его концентрации обусловливает возникновение местных признаков воспаления. Неоспорима важность данного ЦК в патогенезе аллергических заболеваний, и в особенности БА [45; 46]. Также необходимо отметить его взаимосвязь с IL-8. Jiang X.G. и соавт. в своей работе (2017) отмечают взаимосвязь увеличения уровня ФНО-α и ИЛ-8 с развитием и прогрессированием БА [47].

ИЛ-13 можно охарактеризовать, как основной медиатор, индуцирующий развитие гиперреактивности ДП при БА, влияющий на сократительную способность гладкой мускулатуры бронхов. Также влияние этого ИЛ в контексте патогенеза астмы проявляется в стимуляции экспрессии генов RhoA каскада [48; 49].

ИЛ-25 — это член семейства ИЛ-17, играющий важную роль в регуляции Th2 -клеточного ответа. Продукция ИЛ-25 осуществляется Th2, ТК, альвеолярными макрофагами, естественными Т-киллерами, базофилами, эозинофилами и клетками эндотелия, в частности эпителиоцитами респираторного тракта. Данный ЦК также оказывает косвенное влияние на концентрации в крови таких ЦК, как ИЛ-4, 5, 13, секреция которых осуществляется Th2. Известно также о том, что Th2 способствуют развитию хронического воспаления, связанного с астмой и прочими реакциями гиперчувствительности. Подобно ФНО-α, у данного ЦК во влиянии на организм отмечается некоторый эффекторный дуализм: индукция воспаления и противовоспалительный эффект. Реализация эффектов данного ЦК осуществляется посредством его взаимодействия с молекулярным рецептором IL-17 BR [50].

Итак, как мы можем видеть, вирусные инфекции являются значимыми факторами в этиопатогенезе БА. Достаточное понимание их роли в данном контексте является неотъемлемой частью как реализации эффективного лечебного процесса, так и профилактики данного заболевания и возможных его обострений. Мощная воспалительная реакция, которая является ведущим патофизиологическим механизмом в контексте данной патологии, неразрывно связана с изменениями в «цитокиновых сетях». Также, основываясь на вышесказанном, можно предположить важность своевременной иммунизации детей в качестве максимального снижения риска инфицирования и контроль уровня заболеваемости вирусными инфекциями в педиатрической практике.

источник

Опубликовано в журнале:
В мире лекарств »» №1 1999 Н.А. ГЕППЕ, ПРОФЕССОР КАФЕДРЫ ДЕТСКИХ БОЛЕЗНЕЙ МОСКОВСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИЯ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА

Главным фактором риска развития астмы в детстве рассматривается генетическая предрасположенность к аллергии, совместно с ранним воздействием аэроаллергенов и сенсибилизацией к ним дыхательных путей. В то время как экспозиция аллергенов может действительно вызывать обострение, большинство острых атак астмы у детей, особенно раннего возраста, сочетается с респираторной вирусной инфекцией. Взаимоотношения между респираторной вирусной инфекцией и обострениями астмы являются крайне интересными и важными, так как нередко возникают сложности в диагностике астмы у детей раннего возраста и трактовке роли ОРВИ в развитии астмы и ее обострений

Иммунологические исследования показали, что в дыхательных путях существует две субпопуляции лимфоцитов-хелперов Th1 и Th2. Th1 подтип секретирует определенные цитокины, включая интерферон-гамма и интерлейкин-10, которые важны в защите от бактериальной и вирусной инфекций. Th2 подтип рассматривается как «проатопический», так как секретирует такие цитокины, как ИЛ-4 и ИЛ-5, которые способствуют пролиферации тучных клеток, продукции IgE, дифференциации, привлечению и выживанию эозинофилов. Продукция цитокинов этими двумя субтипами лимфоцитов взаимно контролируется: интерферон-гамма и ИЛ-10 ингибируют дифференцировку Th2, а ИЛ-4 — дифференцировку Th1. Снижение частоты ОРВИ в детстве таким образом гипотетически может способствовать Th2-ответу к аэроаллергенам.

Вирусы, провоцирующие обструкцию, у детей зависят от возраста. Так у детей до двух лет провоцируют обструкцию (при этом астмы может не быть) главным образом респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа.

У детей первого года жизни, не страдающих астмой, обструкцию в раннем возрасте в результате вирусной инфекции связывают с действием воспаления на мелкие дыхательные пути, имеющие анатомические особенности. У них выявляется более низкая максимальная скорость выдоха, даже когда они здоровы, по сравнению с детьми, у которых никогда не было обструкции, и это различие сохраняется в дальнейшей жизни, хотя бронхиальной гиперреактивности не наблюдается.

Когда дети становятся старше и у них есть астма, профиль вирусов существенно изменяется, доминируя риновирусная инфекция. С внедрением высокочувствительных и высокоспецифичных методов полимеразной цепной реакции для определения вирусов, показано, что более 80% обострений астмы у детей сочетается с ОРВИ, и риновирус находят более чем в 60% среди определяемых вирусов. Обструкцию у детей с астмой может также вызывать грипп и парагрипп, но в меньшей степени. Кроме того, наблюдается сезонность ОРВИ, вызывающих обструкцию. У детей с астмой нередки обострения в сентябре, после летних каникул, и ранней весной, а также в ноябре и в начале зимы, когда развивается эпидемия гриппа.

Эпидемиологические исследования детей, страдающих инфекцией нижних дыхательных путей с обструктивным синдромом, в первые 2 года жизни показали, что обструктивный синдром у детей раннего возраста не увеличивает риск развития астмы в последующие годы. Даже у большинства детей из семей с атопическим анамнезом не отмечается обструкции после 3 лет. Однако у детей и взрослых, у которых уже есть астма, наиболее частой причиной обострении являются вирусные респираторные инфекции. Многочисленные изменения в дыхательных путях во время ОРВИ могут усиливать существующее воспаление в дыхательных путях и гиперреактивность. Обследование пациентов, попадающих в отделения неотложной терапии с обострением астмы на фоне ОРВИ, показывает, что мокрота у них содержит высокую пропорцию полиморфонуклеарных лейкоцитов и высокую концентрацию нейтрофильной эластазы, альбумина, муцина, триптазы тучных клеток и ИЛ-8 и ИЛ-6. Увеличение полиморфонуклеарных лейкоцитов особенно выражено у тех больных, у которых симптомы респираторной вирусной инфекции предшествуют обострению астмы. Все это позволило установить, что механизм обострения вовлекает нормальный воспалительный ответ к вирусной инфекции.

На практике не всегда возможно определить, какой именно вирус вызвал обострение астмы и соответственно изучить его влияние на течение болезни. В экспериментальных исследованиях показано, что вирусы (особенно интенсивно риновирус) усиливают бронхиальную реактивность, ключевой признак астмы. Бронхиальная гиперреактивность после риновирусной инфекции может быть длительностью до 15 дней; риновирусная инфекция увеличивает риск развития поздних аллергических реакций и выраженность таких компонентов, как увеличение секреции тучных клеток, увеличение притока эозинофилов в бронхиальную слизистую, снижается чувствительность бета-адренергических рецепторов. Вирусы могут усиливать холинергическую активность, увеличивая ответ дыхательных путей на вагальную стимуляцию, неспецифические триггеры.

На сегодняшний день существует точка зрения, что дети, у которых риновирус вызывает обструкцию, имеют астму, и вирус вызывает проявление болезни, ухудшает ее течение. В диагностике астмы в этой группе детей помогают следующие критерии: повторение обструкции в течение года более трех раз, затяжной характер обструкции, хороший ответ на бронхолитическую терапию, нередко отягощенная по аллергическим заболеваниям наследственность, ранние аллергические проявления у ребенка.

Биопсия назальной слизистой во время ОРВИ показывает небольшие признаки повреждения эпителия или воспаления, даже когда воспалительные клетки в изобилии присутствуют в назальном секрете, однако в эксперименте показано нарушение функции циллиарных клеток. Так как эпителий существенно не нарушен, внимание переносится на роль воспалительных медиаторов, вызывающих клинические и физиологические последствия вирусной респираторной инфекции в нижних дыхательных путях. Возможную роль играют межклеточные адгезивные молекулы (IСАМ 1), которые находятся на поверхности назальных эпителиальных клеток и являются рецептором для основной группы риновирусов и цитокина ИЛ-11, который активирует В-клетки через Т-клеточнозависимый механизм.

Несмотря на выраженное сочетание риновирусной инфекции с обострениями астмы в эпидемиологических исследованиях, экспериментальные вирусологические исследования предполагают, что риновирусная инфекция сама не достаточна, чтобы спровоцировать обострение. Только некоторые вирусы или серотипы способны вызвать астматическую атаку у чувствительного хозяина. Возможно, что провоцируют усиленный воспалительный ответ к вирусной инфекции цитокины, присутствующие в дыхательных путях. Те же цитокины, которые вызывают воспаление, провоцируемое контактом со специфическими аллергенами у индивидуумов с аллергией, могут даже направить иммунный ответ слизистой оболочки к респираторным вирусам от обычного защитного ответа Th1 к Th2, и вместо ответа к вирусной пептидной стимуляции в обычном плане с продукцией интерферон-гамма и цитолитическим эффектом инфицированных эпителиальных клеток, продуцируются Th2 цитокины и наиболее важный из них ИЛ-4, привлекающий клетки, участвующие в аллергическом воспалении, а также ИЛ-8, туморнекротизирующий фактор и др. Цитокины взаимодействуют также с другими клетками, такими как макрофаги, и эти клетки секретируют свой профиль цитокинов. Таким образом, нарушается регуляция существующего воспаления и возникает каскад взаимно усиливающих эффектов.

Другой медиатор, который продуцируется эпителием, вовлекается в развитие астмы — оксид азота (NO). Оксид азота может оказывать антивирусный эффект и является частью ответа на вирусные инфекции верхних дыхательных путей. Он также является медиатором, усиливающим бронхиальный кровоток, эозинофильную инфильтрацию, повреждение дыхательного эпителия, и может ингибировать пролиферацию Th1 Т-клеток, сдвигая профиль Т-клеточных цитокинов в сторону Тh2 фенотипа. Кинины, представляющие пептидные гормоны, образующиеся в тканях и жидкостях, вовлекаются в патогенез астмы в связи с бронхоконстрикторным и провоспалительным действием. При экспериментальной риновирусной инфекции существенно повышается уровень кининов, а также общий уровень IgE в сыворотке. Повышение уровня вирус- и аллергенспецифических IgE может отражать нарушение регуляции продукции IgE.

Понимание механизмов, по которым респираторная вирусная инфекция ведет к воспалению, предполагает возможные направления терапевтических воздействий. Так как аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ к вирусной инфекции, превентивная антивоспалительная терапия может способствовать восстановлению обычного механизма защиты против инфекций. Уменьшение интенсивности аллергического воспаления в дыхательных путях будет уменьшать также вероятность тяжелых атак астмы, связанных с инфекцией вирусами. Кроме того, интенсивность реакций на вирусы связана с интенсивностью существующей обструкции дыхательных путей у детей с астмой, т.е. при более тяжелой астме, когда наиболее выражена секреция провоспалительных цитокинов, ответ на вирусную инфекцию будет более выраженным. Важным фактором является количество эозинофилов в дыхательных путях.

Таким образом, основной путь — это уменьшение процессов воспаления в дыхательных путях. В соответствии с российской Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» у детей с легкой и среднетяжелой астмой базисными противовоспалительными препаратами являются кромогликат натрия (интал) и недокромил натрия (тайлед). Длительное, не менее двух месяцев, применение этих препаратов приводит к уменьшению числа эозинофилов как в слизистой дыхательных путей, так и в сыворотке крови, уменьшению секреции цитокинов, снижению бронхиальной гиперреактивности. Соответственно уменьшаются клинические проявления бронхиальной астмы, потребность в бронхолитиках, уменьшается частота возникновения обструктивного синдрома в период присоединения респираторных вирусных инфекций.

Ингибиция продукции цитокинов может быть достигнута такими препаратами, как кортикостероиды. Ингаляционные кортикостероиды (беклометазон, флюнизолид, будесонца, флютиказон пропионат) являются препаратами первого выбора для базисной терапии астмы тяжелого течения, а также используются у детей при неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов. Использование ингаляционных кортикостероидов у детей с астмой при первом появлении симптомов простуды уменьшает на 90% частоту госпитализаций по поводу астмы. Использование назальных спреев нестероидных препаратов (ломузол, кромоглин) и кортикостероидных (фликсоназе, беконазе) у детей с сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита уменьшает аллергическое воспаление со стороны верхних дыхательных путей, снижает ответную реакцию на вирусные инфекции.

Другой путь — это повышение неспецифической резистентности организма детей, который может быть достигнут, как использованием иммуностимулирующей терапии, так и не медикаментозными методами. В многочисленных исследованиях была доказана эффективность иммуностимулятора микробного происхождения рибомунила, объединяющего в себе свойства специфических и неспецифических иммуностимуляторов, что связано с наличием в его составе рибосом наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей (диплококки пневмонии, стрептококки, клебсиелла пневмонии). Рибомунил стимулирует полинуклеары и макрофаги, способствуют выработке ИЛ-1 и ИЛ-6, увеличивает выработку специфических антител, активность естественных киллеров. Хороший эффект оказывает на заболеваемость ОРВИ у детей с бронхиальной астмой метод интервальной гипоксической тренировки с использованием ингаляций газовой смеси с пониженным содержанием кислорода. Проведение таких повторных курсов с интервалом 3-4 месяца в 2,5-3 раза снижает частоту ОРВИ и соответственно обострения бронхиальной астмы, нормализует вегетативный тонус, стимулирует функцию надпочечников. Как правило, медикаментозные и немедикаментозные методы используются в комплексе, дополняя друг друга. Врач должен провести оценку факторов внешней среды, устранить или уменьшить воздействие домашней пыли, табака, возможных провоцирующих аллергических факторов, провести санацию носоглотки при наличии хронических очагов инфекции, использовать закаливание, дозированные физические нагрузки. Дальнейшее изучение вирусиндуцированных обострений астмы, понимание механизмов, лежащих в их основе, позволит разрабатывать новые пути терапевтических вмешательств.

Читайте также:  Белокуриха посоветуйте санаторий для лечения бронхиальной астмы

источник

В национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика » четвертого пересмотра (2012 г.) приведено следующее определение: «Бронхиальная астма у детей — заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, с участием целого ряда клеток, в том числе эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, лимфоцитов. Это сопровождается гиперреактивностью дыхательных путей, приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима».

Такое определение ориентирует врачей только на аллергический вариант патогенеза заболевания, что, по нашему мнению, неоправданно исключает другие патогенетические механизмы, лежащие в основе развития приступов затрудненного дыхания (удушья). Хотя у подавляющего большинства детей хроническое аллергическое воспаление бронхов сопровождается указанными в приведенном определении признаками, однако оно не объясняет отсутствие клинических проявлений бронхоконстрикции у детей с эозинофильным бронхитом или просто при наличии хронического воспалительного процесса в бронхах.

Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что бронхиальная астма (БА) — гетерогенное и генетически сложное заболевание (установлено более 100 генов причастных к развитию заболевания), и, что существует множество механизмов реализации патологического процесса [1,2]. Гетерогенность заболевания подтверждается многообразием фенотипов БА [3]. Углубленные исследования роли Th2 лимфоцитов в персистировании воспалительного процесса в дыхательных путях привели к пониманию молекулярных основ ассоциации гиперреактивности респираторного тракта, атопии и эозинофильного воспаления при БА. Однако в ряде случаев отсутствует корреляция эозинофильного воспаления и бронхиальной гипереактивности (БГР) [4]. Более того, популяционные исследования показывают, что атопия и БГР не конкордантны [5]. В пользу этого свидетельствует очень слабый эффект от применения иммуносупрессивных препаратов при атопической БА.

Иммуносупрессивная терапия, проводимая в связи с трансплантацией органов у детей и подростков, не предупреждает развитие атопии и астмы [6].

В международном согласительном документе по проблеме БА у детей (ICON) 2012г [7] заболевание определяется, как хроническое воспалительное расстройство с вариабельной обструкцией дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью, при котором имеются рецидивирующие эпизоды свистящего дыхания, кашель, одышка и чувство стеснения в груди.

В подавляющем большинстве отечественных публикаций и в национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» четвертого пересмотра (2012 г.) подчеркивается, что хроническое воспаление сопровождается гиперреактивностью дыхательных путей. Сопровождается бронхиальной гиперреактивностью или сочетается? Ведь при отсутствии гиперреактивности бронхов нет бронхоконстрикции у лиц с эозинофильным или иной природы хроническим бронхитом. При этом эозинофильное воспалание в большинстве исследований считается одним из фундаментальных признаков БА. По данным Brightling CE, Bradding P, Symon FA et al. [8] БА и эозинофильный бронхит характеризуются одинаковыми воспалительными инфильтратами подслизистого слоя нижних дыхательных путей. Различия сводятся лишь к тому, что при эозинофильном бронхите отсутствует вариабельная бронхообструкция и гиперреактивность бронхов. Длительное (14-летние) наблюдение van den Nieuwenhof L. c соавт. [9] ,позволили прийти к выводу, что хотя гиперреактивность бронхов является патогономоничным признаком бронхиальной астмы, выявление ее у асимптоматических пациентов не означает увеличения риска развития БА. По их мнению, и наличие аллергии не представляется фактором риска развития астмы. Известно [10], что бессимптомная БГР выявляется у 28-61% детей с аллергическим ринитом и у 30-81% детей[11], страдающих атопическим дерматитом. Следовательно, сама по себе гиперреактивность, и гиперреактивность бронхов у детей с аллергическими заболеваниями не являются безусловным предиктором развития БА. Развитие заболевания у таких детей наблюдается лишь в 14-58% случаев [12, 13].

Гиперреактивность бронхов у больных БА связывают с хромосомой 5q31-q33, и эта связь подтверждена в популяционных исследованиях во многих странах [14-18].

Участок хромосомы 5q31-q33 содержит большое количество генов кандидатов для аллергии и астмы, таких как интерлейкин-13,9, 4, CD14,IRF-1,GM-CSF,TIM-1, b2-адренорецептор и определяет предрасположенность к астме [19]. На этом участке выявлен новый ген определяющий БГР, как у взрослых, так и у детей – прокадгерин- 1 (PCDH1). Показано, что PCDH1 mRNA и экспрессия этого белка эпителиальными клетками дыхательных путей обеспечивают первую линию защиты от ингаляционных аллергенов и известных токсических субстанций, вносящих свой вклад в развитие БА [20]. Это одно из первых исследований генспецифической предрасположенности к БГР – важной черты бронхообструктивного синдрома.

Подтверждая положение, что БГР нарастает при воспалительном процессе в бронхах, Bouzigon E. с соавт. [21] подчеркивают, что ее главный компонент обусловлен наследственностью. Об этом свидетельствует отсутствие отчетливой корреляции интенсивности воспаления в дыхательных путях и бронхиальной гиперреактивности, и эта закономерность означает, что эти процессы обусловлены различными механизмами [22]. Более того, при отсутствии БГР у пациентов с аллергическим ринитом выявляются морфологические изменения в дыхательных путях и цитокиновый профиль сходные с таковыми при БА, но симптомы астмы отсутствуют [23].

В свете изложенного выше, на наш взгляд, определение БА (отечественная программа 2012г., ICON, GINA) следует дополнить указанием на генетическую предрасположенность.

Помимо генетической детерминированности БГР обязательным компонентом развития заболевания (БА) является хронический воспалительный процесс в дыхательных путях, который характеризуется многообразием молекулярных механизмов[24]. У большинства больных бронхиальной астмой выявляется Th-2 опосредованный тип воспаления с усилением экспрессии кластера генов IL4, однако переоценка этого механизма привела к упрощенному взгляду, что астма – это заболевание, обусловленное лишь экспозицией к аллергенам[25].Стратегия профилактики БА путем создания гипоаллергенной среды не привела к предотвращению естественного течения заболевания[26]. Это свидетельствует о гетерогенности механизмов воспаления дыхательных путей при БА.

Развитие воспалительного процесса в респираторном тракте и последующей бронхоконстрикции может быть обусловлено дисбалансом про — и антиоксидантной системы [27]. Показано, что оксидативный стресс активирует транскрипционные факторы (NF-κB и AP-1- активирующий протеин 1) и сигнальные пути, которые обусловливают в итоге экспрессию ряда провоспалительных генов [28]. Оксидативный стресс генерирует медиаторы воспаления, которые стимулируют сокращение гладкой мускулатуры бронхов, их гиперреактивность, гиперсекрецию слизи, десквамацию эпителия и сосудистую экссудацию [29].

В последние годы появились работы, указывающие на роль дисфункции врожденного и адаптивного иммунитета в развитии БА у детей, и эта дисфункция также связана с определенными генетическими детерминантами[30]. Помимо Th2 лимфоцитов, в развитии выраженного воспаления в дыхательных путях участвуют Th1 лимфоциты, секретирующие IFN-γ [31] . Важную роль в патофизиологии БА играет отдельная линия T лимфоцитов (Th17), продуцирующих IL-17A. По мнению Uller L. с соавт. [32], Th17 лимфоциты способствуют привлечению нейтрофилов в очаг воспаления и рассматриваются как один из факторов развития нейтрофильного фенотипа БА.

Существенный вклад в развитие воспалительного процесса в дыхательных путях вносит и дисфункции эпителия бронхов. Ряд исследований показали, что при астме имеются структурные и функциональные дефекты эпителия нижних дыхательных путей, определяющих неадекватный ответ на вдыхаемые субстанции окружающей среды, что ведет к усилению сигнальных взаимоотношений между эпителием, подлежащими структурами [эпителиально – мезенхимальной трофической единицей (EMTU)] и иммунными клетками[25]. Установлено, что эпителиальные клетки бронхов способны секретировать тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP). Уровень тимического стромального лимфопоэтина увеличивается в ответ на активацию вирусами Toll- подобных рецепторов эпителия бронхов, что сопровождается снижением продукции IFNβ . Увеличение тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) стимулирует дифференцировку Т – лимфоцитов в сторону Th2 путем усиления влияния ко-стимулирующих молекул OX40(CD134) на смежные дендритные клетки[33]. Эндогенные механизмы такого пути индукции вирусами Th2 иммуного ответа пока не выяснены. Очевидно требуется дальнейшее углубленное изучение клеточно-молекулярных, генетических детерминант, определяющих эндотипы астмы [1].

Приступ бронхиальной астмы у детей, в отличие от приступа у взрослых, ассоциируется со своими собственными уникальными генами. Риск развития свистящего дыхания и последующего удушья из-за повреждения дыхательного эпителия вероятно генетически детерминирован. Эта концепция поддерживается недавно выявленными вариантами генов, ассоциированными с ранним приступом БА, сниженной функцией легких и нарастающей тяжестью заболевания [34].

Изучение патогенетических механизмов путем комплексного определения множества биомаркеров (цитокинов, хемокинов, факторов роста, молекул, участвующих в реализации воспаления и т. д.) в мокроте, сыворотке крови, бронхо — альвеолярном лаваже, в биоптатах слизистой бронхов, в моноцитах крови и их связи с эндотипами, может привести к пониманию того, что некоторые кластеры пациентов, на данный момент группирующиеся на основе их симптомов в рамках синдрома астмы, могут не иметь никакого отношения к астме[35]. Это особенно важно при верификации диагноза БА у детей раннего и дошкольного возрастов, у которых респираторно-вирусные заболевания часто сопровождаются свистящими хрипами.

Клинические исследования роли вирусов в развитии БА у детей раннего возраста фокусировались главным образом на рино-синцитиальных вирусах (RSV), которые в этом возрасте являются основной причиной тяжелых респираторных заболеваний и часто ассоциируются с наличием свистящего характера хрипов вплоть до подросткового возраста[36,37].

В последние годы обсуждается значение риновирусов, как основного респираторного патогена, который также ассоциируется с астмой[38]. Тем не менее, несмотря на отчетливую ассоциацию вирусной инфекции с развитием БА, не установлено является ли вирусная инфекция причиной астмы per se или же следует предполагать просто восприимчивость этих детей к вирусной инфекции и астме[39]. До настоящего времени не установлено биологических механизмов развития БА, лежащих в основе взаимодействия вирусной инфекции и сенсибилизации [40]. Известно, что сама по себе атопия определяет предрасположенность к более тяжелым проявлениям вирусной инфекции, ассоциирующейся с хрипами свистящего характера[41]. По мнению Thomsen

S.F. с соавторами [42] тяжелое течение бронхиолита является лишь ранним индикатором генетической предрасположенности к астме, а не астма является следствием предшествующего RSV бронхиолита.

Большинство исследователей отмечают, что свистящее дыхание, обусловленное вирусной инфекцией, и возникающее в раннем возрасте, персистирует в дошкольном возрасте вплоть до совершеннолетия. При этом подчеркивается, что персистирующему свистящему дыханию чаще всего сопутствует атопия, и оно может сопровождаться утолщением базальной мембраны и признаками эозинофильного воспаления в возрасте 1-3 лет [43] и даже на первом году жизни [44]. Тем не менее, несмотря на наличие морфологических изменений в дыхательных путях, по данным исследователей [German Multicentre Allergy Study (MAS)] свистящее дыхание у детей раннего возраста при отсутствии сенсибилизации безвариабельно проходит, и функция легких нормализуется к 13-летнему возрасту [45]. По данным этих исследователей наличие сенсибилизации, особенно в течение первых 3 лет жизни, ассоциируется с более высоким риском нарушения функции легких и нарастающей гипереактивностью воздухоносных путей. В ряде работ подчеркивается, что, при наличии свистящих хрипов у детей, в биоптатах дыхательных путей морфологические изменения у атопиков и неатопиков практически неразличимы [46].

Различные фенотипы свистящего дыхания в различные возрастные периоды детства, рассматриваются с позиции прогноза развития БА. Группа исследователей ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), проанализировав более 6000 детей с рождения до 7 лет (7-кратное обследование) выделила 6 фенотипов свистящего дыхания: отсутствующие/редко возникающие, транзиторные ранние, продолжительные ранние, среднесрочные, поздно возникающие и персистирующие. По их данным появление свистящего дыхания после 18– месячного возраста больше всего ассоциируется с атопией и бронхиальной реактивностью[47]. Сходные результаты получены исследовательской группой SLAM (Sibilancias de Lactante y Asma de Mayor). По их данным транзиторные и персистирующие свистящие хрипы у младенцев не различаются по времени их возникновения на первом году жизни, что затрудняет прогнозирование риска БА. С возрастом наиболее часто наблюдается фенотип поздно возникающего свистящего дыхания и этот фенотип определяет риск персистирующей аллергической БА[48].

На основании фенотипов свистящего дыхания у детей различных возрастных групп предложено ряд индексов прогноза БА у детей дошкольного возраста [ Asthma Predictive Index (API) ]. Следует подчеркнуть, что большинство индексов связывают развитие заболевания с атопией (аллергией) [49,50]. Некоторые исследователи критически оценивают значимость индексов API. По мнению Bush А., индексы прогноза астмы у детей раннего и дошкольного возрастов в целом дают хороший отрицательный прогноз, а положительный прогноз автор ставит под сомнение, так как они ориентированы, главным образом, на аллергический (атопический ) генез заболевания [51].

Из приведенных выше работ по проблеме эпизодов свистящего дыхания у детей раннего и дошкольного возрастов отчетливо просматривается, что они (эпизоды) определяют лишь риск развития БА и этот риск имеет вариабельную экспрессию. Да, безусловно, свистящее дыхание у детей раннего возраста, имеющих неблагоприятную наследственность по аллергии – наиболее валидный показатель. Но имеются работы, показывающие гетерогенность астмо — подобных симптомов и даже различные кластеры атопии, отношение которых к развитию астмы различное[52]. Авторы, используя математическую модель анализа кластеров атопии, пришли к выводу, что у детей только поливалентная атопия, подтвержденная определением специфических IgE, определяет развитие астмы к 8-летнему возрасту.

Сегодня не отрицается, что у части детей БА развивается и без аллергической сенсибилизации. Отсутствие таковой не оставляет практическому врачу иного выбора, как диагностировать вирус индуцированную астму, определение которой имеется в национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» четвертого пересмотра (2012 г.). По нашему мнению, это привело к необоснованному росту количества больных БА среди дошкольников, что искажает статистику заболеваемости и нередко приводит к необоснованному назначению базисной терапии, включая ингаляционные ГКС. Применение последних не приводит к снижению частоты персистирования свистящих хрипов у дошкольников[53]. Имеются исследования, которые убедительно показывают, что у детей с высоким риском развития БА ИГКС (назначались в течение 2 лет) снижают частоту симптомов и улучшают функцию легких по сравнению с группой плацебо, но через год после отмены ИГКС симптомы и функция легких были одинаковыми. Другими словами, ИГКС не модифицировали естественное течение заболевания [54].

Многофакторность причин свистящего дыхания среди детей дошкольного возраста и гетерогенность детской астмы, увеличивающееся число разнообразных факторов (генетический полиморфизм, факторы окружающей среды, социально – экономические, гендерные и др.) серьезно затрудняют у них верификацию диагноза БА [55].

В 2013 году группа экспертов американского торакального общества опубликовала практическое руководство по проблеме астмы физического напряжения (exercise-induced asthma). В руководстве подчеркивается, что вызванное физическими упражнениями затруднение дыхания, обусловленное сужением бронхов, может иметь место как у больных БА, так и у лиц, у которых нет и не было астматического анамнеза. Эксперты рекомендовали для практического применения термин «еxercise-induced bronchoconstriction»- бронхоконстрикция индуцированная физическим напряжением, вместо термина «exercise-induced asthma» (астма физического напряжения) [55]. Обосновывая термин «еxercise-induced bronchoconstriction», один из авторов (Parsons J. P.) сказал следующее: отказ от термина «астма физического напряжения» (exercise-induced asthma) обусловлен несколькими причинами:

а) значительный процент пациентов не имеют фенотипа хронической астмы, но они испытывают бронхоконстрикцию при физических нагрузках. Так что говорить, что они имеют какую-то форму БА — означает присваивать им некорректный ярлык. В популяции лишь 10%-15% испытывают затруднение дыхания во время физических упражнений и эти затруднения не являются признаком хронической астмы.

б) неправильно говорить, что физические упражнения вызывают астму. Астма сложное воспалительное заболевание дыхательных путей, и физические упражнения являются лишь одним из потенциальных триггеров, который может вызвать развитие симптомов астмы, но это сама по себе не реальная причина заболевания.

Читайте также:  Приступы астмы происходят из за чего

Аналогично позиции экспертов американского торакального общества в отношении астмы физического напряжения, по нашему мнению, детей раннего и дошкольного возрастов, имеющих эпизоды свистящего дыхания, которые трудно, а порой невозможно, однозначно трактовать, как БА, следует расценивать, как имеющих «вирус-индуцированную бронхоконстрикцию». Тем более, что большинство европейских и американских исследователей в своих работах используют термин «wheezing» и его различные фенотипы расценивают лишь как фактор риска развития «сhronic asthma».

В пользу нашей позиции свидетельствуют данные Brand P.L., Baraldi E., Bisgaard H. с соавторами[56]. Они показали, что симптомы одышки и свистящего дыхания встречаются в среднем у 33% детей до 3-летнего возраста и у 50% — до 6 лет. Эти эпизоды свистящего дыхания у дошкольников чаще ассоциируются с вирусными инфекциями респираторного тракта. У большинства этих детей к шести годам эпизоды свистящего дыхания проходят. И только у одного! из трех детей дошкольного возраста с продолжающимися эпизодами свистящего дыхания после 6 лет диагностируется астма. Такие же результаты получены и другими исследователями[57].

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что различные фенотипы свистящего дыхания у детей дошкольного возраста и существующие индексы [Asthma Predictive Index (API) ] определяют лишь риск развития БА, а его реализация определяется множеством эндогенных и экзогенных факторов, выявление которых представляет сложную для клинициста задачу. Отсутствие надежных генетических, клеточно-молекулярных маркеров реализации риска и явилось основанием вместо «вирус индуцированная астма» предложить использовать диагноз «вирус — индуцированная бронхоконстрикция».

1. Anderson G. P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. The Lancet. 2008; 372: 1107–19

2. Anderson H.R., Gupta R., Strachan D.P., Limb E.S. 50 years of asthma: UK trends from 1955 to 2004. Thorax.2007; 62: 85–90.

3. Bonini S, Rasi G, Torre A, D’Amato M, Matricardi PM. The heterogeneity of allergic phenotypes: genetic and environmental interactions. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001; 87(suppl 3):48-51.

4. Alvarez M.J., Olaguibel J.M., Garcia B.E., Tabar A.I., Urbiola E. Comparison of allergen-induced changes in bronchial hyperresponsiveness and airway infl ammation between mildly allergic asthma patients and allergic rhinitis patients. Allergy. 2000; 55: 531–39.

5. Woolcock A.J., Peat J. What is the relationship between airway hyperresponsiveness and atopy? Am. J. Respir.Crit. Care Med. 2000; 161: 215–217.

6. Dehlink E., Gruber S., Eiwegger T., Gruber D., Müller T., Huber W.D., Klepetko W., Rumpold H., Urbanek R., Szépfalusi Z. Immunosuppressive therapy does not prevent the occurrence of Immunoglobulin E-mediated allergies in children and adolescents with organ transplants. Pediatrics. 2006; 118(3):764-70.

7. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy, 2012; 67:976-997.

8. Brightling C.E., Bradding P., Symon F.A., Holgate S.T., Wardlaw A.J., Pavord I. D. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 1699–705.

9. van den Nieuwenhof L., Schermer T., Heijdra Y., Bottema B., Akkermans R., Folgering H., van Weel C. Are asymptomatic airway hyperresponsiveness and allergy risk factors for asthma? A longitudinal study. Eur. Respir. J. 2008; 32: 70-76.

10. Choi S.H., Yoo Y., Yu J., Rhee C.S., Min Y.G., Koh Y.Y. Bronchial hyperresponsiveness in young children with allergic rhinitis and its risk factors. Allergy 2007; 62: 1051-1056.

11. Miyabayashi Y. Bronchial hyper-responsiveness in atopic dermatitis. Acta Paediatr. Jpn. 1997; 39: 205-209.

12. Laprise C., Boulet L.P. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a three-year follow-up. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 403-9.

13. Rasmussen F., Taylor D.R., Flannery E.M., Cowan J.O., Greene J.M., Herbison G.P., Sears M.R. Outcome in adulthood of asymptomatic airway hyperresponsiveness in childhood: a longitudinal population study. Pediatr. Pulmonol. 2002; 34:164–171.

14. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T., Takeda K., Maki T., Miyamoto T., Kawashima T., Kobayashi K., Hamaguchi H. Evidence for linkage between asthma/atopy in childhood and chromosome 5q31-q33 in a Japanese population. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997 ; 156:1390–1393.

15. Shek LP, Tay AH, Chew FT, Goh DL, Lee BW. Genetic susceptibility to asthma and atopy among Chinese in Singapore–linkage to markers on chromosome 5q31–33. Allergy 2001; 56:749–753

16. Holloway, J.W., Lonjou, C., Beghe, B., Peng, Q., Gaunt, T.R., Gomes, I., Hall, I.P., Dewar, J.C., Wilkinson, J., Thomas, N.S., Holgate, S.T., Morton N.E. Linkage analysis of the 5q31-33 candidate region for asthma in 240 UK families. Genes and Immunity. 2001; 2, (1), 20-24.

17. Haagerup A, Bjerke T, Schiotz PO, Binderup HG, Dahl R, Kruse TA. Asthma and atopy – a total genome scan for susceptibility genes. Allergy. 2002; 57: 680–686.

18. Walley A.J., Wiltshire S., Ellis C.M., Cookson W.O. Linkage and allelic association of chromosome 5 cytokine cluster genetic markers with atopy and asthma associated traits. Genomics. 2001; 72:15–20.

19. Ober C., Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery. Genes Immun.2006; 7:

20. Koppelman G. H., Meyers D. A., Howard T. D., Zheng S. L., Hawkins G. A., Ampleford E. J., Xu J., Koning H., Bruinenberg M., Nolte I. M., van Diemen C. C., Boezen H. M., Timens W., Whittaker P. A., Stine O. C., Barton S. J., Holloway J. W., Holgate S. T., Graves P. E., Martinez F. D., van Oosterhout A. J., Bleecker E. R., Postma D. S. Identification of PCDH1 as a Novel Susceptibility Gene for Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; Vo l , 180: 929–935.

21. Bouzigon E., Forabosco P., Koppelman G. H., W. Cookson W.,M-H. Dizier M-H., Duffy D.L., Evans D. M., Ferreira M. A.R., Kere J., Laitinen T.,Malerba G., Meyers D. A., Moffatt M., Martin N. G., Ng M. Y.,Pignatti P. F., Wjst M., Kauffmann F., Demenais F., Lewis C.M. Meta-analysis of 20 genome-wide linkage studies evidenced new regions linked to asthma and atopy. European Journal of Human Genetics. 2010; 18: 700–706.

22. Wagers S.S., Haverkamp H.C., Bates J.H., Norton R.J., Thompson‐Figueroa J.A., Sullivan M.J., Irvin C.G. Intrinsic and antigen-induced airway hyperresponsiveness are the result of diverse physiological mechanisms. J. Appl. Physiol. 2007; 102: 221–30.

23. Lopuhaa C.E., Out T.A., Jansen H.M., Aalberse R.C., van der Zee J.S. Allergen-induced bronchial inflammation in house dust mite-allergic patients with or without asthma. Clin. Exp. Allergy. 2002; 320: 1720–27

24. HOLGATE S. T., ARSHAD H. S., ROBERTS G. C., HOWARTH P. H., THURNER P., DAVIES D. E. A new

look at the pathogenesis of asthma. Clinical Science 2010; 118: 439–450.

25. Holgate S., Bisgaard H., Bjermer L., Haahtela T., Haughney J., Horne R., McIvor A., Palkonen S., Price D. B., Thomas M., Valovirta E., Wahn U. The Brussels Declaration: the need for change in asthma management. Eur. Respir. J. 2008; 32: 1433–1442.

26. Owayed A., Dhaunsi G.S., Al-Mukhaizeem F. Nitric oxide-mediated activation of NADPH oxidase by salbutamol during acute asthma in children. Cell Biochemistry and Function. 2008; 26: 603-608.

27. Chung, K.F., Marwick, J.A. Molecular mechanisms of oxidative stress in airways and lungs with reference to asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010; 1203, 85-91.

28. Wood, L.G., Gibson, P.G., Garg, M.L. Biomarkers of lipid peroxidation, airway inflammation and asthma.

European Respiratory Journal. 2003; 21: 177-186.

29. Holtzman M. J. Asthma as a chronic disease of the innate and adaptive immune systems responding to viruses and allergens. J. Clin. Invest. 2012; 122 (8):2741–2748.

30. Truyen E, Coteur L, Dilissen E, Overbergh L, Dupont LJ, Ceuppens JL, et al.: Evaluation of airway inflammation by quantitative Th1/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients. Thorax 2006, 61:202-208.

31. Kolls J.K., Lindén A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 2004, 21:467-476.

32. Uller L., Leino M., Bedke N., Sammut D., Green, B., Lau, L., Howarth, P.H., Holgate S.T., Davies D.E. Double- stranded RNA induces disproportionate expression of thymic stromal lymphopoietin versus interferon-beta in bronchial epithelial cells from donors with asthma. Thorax, 2010; 65 (7): 626-632.

33. 33. Forno E.,Lasky-Su J.,Himes B.,Howrylak J.,Ramsey C.,Brehm J., Klanderman B., Ziniti J., Melén E., Pershagen G., Wickman M., F. Martinez F., Mauger D., Sorkness C., Tantisira K., Raby B.A., Weiss S. T., Celedón J. C. Genome-wide association study of the age of onset of childhood asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012; Vol.130, Issue 1: 83-90.

34. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J. C. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 2012; 67: 835– 846 .

35. Thomsen S.F., van der Sluis S., Stensballe L.G., Posthuma D., Skytthe A., Kyvik K.O., Duffy D.L., Backer V., Bisgaard H. Exploring the association between severe respiratory syncytal virus infection and asthma: a registry- based twin study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 179(12):1091–1097.

36. Sigurs N., Aljassim F., Kjellman B., Robinson P.D., Sigurbergsson F, Bjarnason R, Gustafsson PM. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010; 65(12):1045– 1052.

37. Jackson D.J., Evans M.D., Gangnon R.E., Tisler C.J., Pappas T.E., Lee W.M., Gern J.E., Lemanske R.F.Evidence for a causal relationship between allergic sensitization and rhinovirus wheezing in early life. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 185(3):281–285.

38. Stein RT, Martinez FD. Respiratory syncytial virus and asthma: still no final answer. Thorax. 2010; 65(12):1033– 1034.

39. Fernando D. Martinez, M.D. New Insights into the Natural History of Asthma: Primary Prevention on the Horizon.J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128(5): 939–945.

40. Carroll K.N., Gebretsadik T., Minton P., Woodward K., Liu Z., Miller E.K., Williams J.V., Dupont W.D., Hartert T.V. Influence of maternal asthma on the cause and severity of infant acute respiratory tract infections. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129(5):1236–1242.

41. Thomsen S.F., van der Sluis S., Stensballe L.G., Posthuma D., Skytthe A., Kyvik K.O., Duffy D.L., Backer V., Bisgaard H. Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: a registry- based twin study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 13(12):1091–1097.

42. Saglani S., Payne D.N., Zhu J., Wang Z., Nicholson A.G., Bush A., Jeffery P.K. Early detection of airway wall remodeling and eosinophilic inflammation in preschool wheezers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176:858– 64.

43. Saglani S., Malmstrom K., Pelkonen A.S., Malmberg L.P., Lindahl H., Kajosaari M., Turpeinen M. Rogers A.V., Payne D.N., Bush A., Haahtela T., Makela M.J., Jeffery P.K. Airway remodeling and inflammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171:722–7.

44. Illi S., von Mutius E., Lau S., Niggemann B., Grüber C., U. Wahn U., Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study. Тhe Lancet, 2006; Volume 368, Issue 9537: 763 – 770.

45. Turato G., Barbato A., Baraldo S., Zanin M.E., Bazzan E., Lokar-Oliani K., Calabrese F., Panizzolo C., Snijders

D., Maestrelli P., Zuin R., Fabbri L.M., Saetta M. Non-atopic Children with multi-trigger wheezing have airway pathology comparable to atopic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; Sep 1; 178(5):476-82.

46. Henderson J., Granell R., Heron J., Sherriff A., Simpson A., Woodcock A., Strachan D.P., Shaheen S.O., Sterne

J.A. Associations of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung function and airway responsiveness in mid-childhood. Thorax 2008; 63: 974-80.

47. Cano-Garcinuño A, Mora-Gandarillas l. Wheezing phenotypes in young children: an historical cohort study. Prim.

Care Respir. J. 2014; 23(1): 60-66.

48. Castro-Rodríguez J.A., Holberg C.J., Wright A.L., Martinez F.D. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162:1403–1406.

49. Caudri D., Wijga A., Schipper C.M., Hoekstra M., Postma D.S., Koppelman G.H., Brunekreef B., Smit H.A., de

Jongste J.C. Predicting the long-term prognosis of children with symptoms suggestive of asthma at preschool age.

J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124:903–910.

50. Bush А. The problem of preschool wheeze: new developments, new questions. Acta medica Lituanicа. 2010: Vol.

51. Simpson A., Vincent Y. F. Tan, Winn, J. Svensen M., Bishop C. M., Heckerman D. E., Buchan I. , Custovic A. Beyond Atopy Multiple Patterns of Sensitization in Relation to Asthma in a Birth Cohort Study Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; Vol. 181: 1200–1206.

52. Clavenna A., Sequi M., Cartabia M., Fortinguerra F., Borghi M., Bonati M. Effectiveness of Nebulized Beclomethasone in Preventing Viral Wheezing: An RCT. Pediatrics 2014; Vol. 133 No. 3: 505 -512.

53. Guilbert T.W., Morgan W.J., Zeiger R.S., Mauger D.T., Boehmer S.J., Szefler S.J., Bacharier L.B., Lemanske R.F.

Jr, Strunk R.C., Allen D.B., Bloomberg G.R., Heldt G., Krawiec M., Larsen G., Liu A.H., Chinchilli V.M., Sorkness C.A., Taussig L.M., Martinez F.D. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N. Engl. J. Med. 2006; 354(19):1985–1997.

54. Roberts G. Predicting the long-term outcome of preschool wheeze: are we there yet? J. Allergy Clin. Immunol.

55. Parsons J. P., Hallstrand T. S., Mastronarde J. G., Kaminsky D. A., Rundell K. W., Hull J.H., Storms W. W., Weiler J. M., Cheek F.M., Wilson K. C., Anderson S. D.; on behalf of the American Thoracic Society Subcommittee on Exercise-induced Bronchoconstriction. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline: Exercise-induced Bronchoconstriction Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; Vol 187, Iss. 9: 1016– 1027.

56. Brand P.L., Baraldi E., Bisgaard H., Boner A.L., Castro-Rodriguez J.A., Custovic A., de Blic J., de Jongste J.C., Eber E., Everard M.L., Frey U., Gappa M., Garcia-Marcos L., Grigg J., Lenney W., Le Souëf P., McKenzie S., Merkus P.J., Midulla F., Paton J.Y., Piacentini G., Pohunek P., Rossi G.A., Seddon P. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur. Respir. J. 2008; 32:1096– 1110.

57. Kappelle L. Brand L. P. Severe episodic viral wheeze in preschool children: High risk of asthma at age 5 –10 years. Eur. J. Pediatr. 2012; 171:947–954

источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *