21 гидроксилаза при бесплодии

Недостаточность 21-гидроксилазы — самая частая причина ВГКН (более 90% случаев). Нарушение синтеза 11-дезоксикортизола из 17-гидроксипрогестерона приводит к дефициту кортизола , повышению уровня АКТГ , гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов . Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона , вызывает вирилизацию , которая служит характерным признаком этой формы ВГКН. С другой стороны, нарушение синтеза 11-дезоксикортикостерона из прогестерона приводит к дефициту альдостерона , поэтому у 75% новорожденных с этой формой ВГКН наблюдается синдром потери соли .

Клиническая картина. Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть разной: от гипертрофии клитора с частичным сращением губно-мошоночных складок — до полного сращения губно-мошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело полового члена. После рождения признаки избытка андрогенов проявляются сильнее как у мальчиков, так и у девочек: наблюдаются увеличение полового члена и клитора, ускоренный рост, угри, раннее оволосение лобка. Рост костей от З до 10 лет обычно опережает рост тела; к 11-12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста, и поэтому нелеченные дети остаются низкорослыми.

При дефиците альдостерона могут наблюдаться кризы потери соли ; обычно они происходят в первые недели жизни, но могут возникать и позднее (в таких случаях криз провоцируется сопутствующими заболеваниями). Характерны нарушения полового развития и бесплодие , однако лечение может обеспечить нормальное половое развитие и фертильность. Если супрессивную терапию глюкокортикоидами начинают, когда костный возраст превышает 10 лет, то может наступить истинное преждевременное половое развитие.

Диагностика. Диагноз недостаточности 21-гидроксилазы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 17-гидроксипрогестерона и надпочечниковых андрогенов (особенно андростендиона ) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Для подтверждения диагноза определяют уровень прегнантриола и 17-кетостероидов в моче. При недостаточности 21-гидроксилазы базальный уровень 17-гидроксипрогестерона находится в пределах 10000-100000 нг%; после введения тетракозактида он возрастает до 25000-100000 нг% и выше. Уровень андростендиона колеблется между 250 и 1000 нг%. Как при легком, так и при клинически проявляющемся синдроме потери соли отношение АРП/альдостерон повышено, и его следует периодически проверять для оценки восполнения натрия.

Лечение глюкокортикоидами вызывает быстрое снижение уровней кортикостероидов ( табл. 15.2 ).

Молекулярно-биологические исследования недостаточности 21-гидроксилазы:

— Сцепление с аллелями HLA . Ген 21-гидроксилазы CYP21B локализован на 6-й хромосоме — там же, где расположены гены HLA. Обнаружена связь определенных аллелей HLA с определенными формами ВГКН. Например, сольтеряющая форма ВГКН, обусловленная дефектом CYP21B, чаще встречается у носителей HLA-Bw47 . Таким образом, анализ генотипа HLA позволяет рассчитать риск ВГКН у членов семей, в которых проявляется это заболевание. Если родственник полностью идентичен больному по аллелям HLA, у него также должен проявляться дефект 21-гидроксилазы. Если родственник гаплоидентичен больному по аллелям HLA (т. е. несет только один ген, определяющий развитие ВГКН), то он является гетерозиготным носителем дефекта (ВГКН не развивается или протекает в стертой форме). Родственник, не имеющий одинаковых аллелей с больным, является, очевидно, здоровым гомозиготным носителем нормальных генов CYP21. Предсказания риска и степени тяжести ВГКН по генотипу HLA подтверждаются гормональными исследованиями. Например, у гетерозиготных носителей дефектного гена CYP21B уровень 17-гидроксипрогестерона после стимуляции АКТГ возрастает примерно до 1000 нг%, тогда как среди населения или у родственников, гомозиготных по нормальному гену CYP21B, он возрастает всего до 250 нг%.

— Молекулярная генетика. У человека обнаружены два гена, кодирующие последовательность 21-гидроксилазы — CYP21B и CYP21A . Эти гены гомологичны, но транскрипционно активен только один из них — CYP21B. Ген CYP21A содержит несколько мутаций, из-за которых его экспрессия невозможна. CYP21B и CYP21A располагаются рядом с двумя генами четвертого компонента комплемента (С4А , С4В ). У больных с недостаточностью 21-гидроксилазы найдены замены, делеции и точечные мутации в гене CYP21B. Примерно у 70-75% больных с гаплотипами HLA высокого риска обнаруживается нормальный ген CYP21B. По-видимому, у таких больных существуют точечные мутации гена CYP21B, которые невозможно обнаружить простыми методами гибридизации ДНК. Клонирование и расшифровка нуклеотидных последовательностей ряда мутантных генов CYP21B показали, что нуклеотидные последовательности CYP21B, содержащие точечные мутации, идентичны содержащим такие же мутации последовательностям гена CYP21A. Предположили, что недостаточность 21-гидроксилазы может быть обусловлена не точечными мутациями гена CYP21B, а частичной или полной конверсией гена CYP21B (замещением отдельных участков или всего гена CYP21B элементами гена CYP21A). Методами молекулярной генетики (ПЦР с последующей гибридизацией со специфическими олигонуклеотидами) идентифицировали точечные мутации гена CYP21B у членов более чем 100 семей с ВГКН, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы. Были выяснены также функциональные эффекты этих мутаций. Мутация, обнаруженная у больных с простой (классической) вирилизирующей формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает синтез фермента, активность которого составляет менее чем 2% нормальной активности. Замена одной аминокислоты, имеющаяся у больных с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает снижение активности фермента на 50-80%. У одного больного с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы была обнаружена крупная мутация, а активность фермента отсутствовала.

источник

Комплексный анализ для диагностики адреногенитального синдрома и его отдельных клинических форм.

Лабораторная диагностика врождённой гиперплазии коры надпочечников, ВГКН.

Laboratory Diagnosis of Adrenogenital Syndrome, Congenital Adrenal Hyperplasia, Laboratory tests.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Исключить (по согласованию с врачом) прием стероидных и тиреоидных гормонов в течение 48 часов до исследования.
При отсутствии особых указаний врача взятие крови на анализ рекомендуется проводить до 11 часов утра.
При отсутствии указаний врача женщинам рекомендуется проводить исследование на 3-5 день менструального цикла.
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 24 часов до исследования.
Не курить в течение 3 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

Адреногенитальный синдром (другое название – врождённая гиперплазия коры надпочечников, ВГКН) – это группа наследственных нарушений синтеза стероидных гормонов, возникающих в результате дефицита (полного или частичного) одного из ключевых ферментов стероидогенеза. Хотя тяжелые случаи ВГКН наблюдаются редко, «мягкие» формы этого состояния не редки (1 на 100-1000 населения). Даже мягкие формы ВГКН могут приводить к серьезным последствиям в виде частых легочных инфекций, ортостатической гипотензии, замедления роста и угревой болезни тяжелой степени. На сегодняшний день выявлено несколько мутаций в различных ферментах, приводящих к адреногенитальному синдрому. Наибольшее клиническое значение имеют следующие клинические формы:

частые формы: дефицит 21-гидроксилазы (90 % случаев) и дефицит 11-бета-гидроксилазы (5-8 % случаев);
редкие формы: дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (3-β-ГСД) и дефицит 17-альфа-гидроксилазы.

21-гидроксилаза необходима для синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов, поэтому пациенты с дефицитом этого фермента имеют пониженную концентрацию кортизола и альдостерона. В результате ферментативного блока возникает избыток предшественников кортизола и альдостерона, который перенаправляется на путь синтеза тестостерона. Наибольшему изменению подвергается концентрация 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ). Повышение уровня 17-ОПГ – это диагностический признак дефицита 21-гидроксилазы.

Повышение концентрации тестостерона приводит к типичным симптомам ВГКН (нарушению дифференцировки пола – у младенцев; к гирсутизму, акне, алопеции, нарушении менструального цикла – взрослых женщин). Эти симптомы, как правило, и обуславливают необходимость обследования на гипертестостеронемию. Гипертестостеронемия, однако, может наблюдаться не только при ВГКН, но и при других заболеваниях (например, при гормон-продуцирующих опухолях яичника). По этой причине обследование при адреногенитальном синдроме всегда включает более детальное исследование андрогенов: дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-SO4) и 17-кетостероидов (17-КС). Повышение концентрации ДЭА-SO4 и 17-КС свидетельствует о том, что источник гипертестостеронемии — действительно в надпочечниках. В клинической практике концентрацию 17-кетостероидов оценивают по моче.

В большинстве случаев при дефиците 21-гидроксилазы развивается гипонатриемия (и, как следствие, гиповолемия и гипотензия) и гиперкалиемия (такая форма называется «сольтеряющей»). Нарушение концентрации натрия и калия – также диагностический признак дефицита 21-гидроксилазы.

11β-гидроксилаза также необходима для синтеза кортизола и альдостерона. Этот фермент, однако, работает на более поздних стадиях синтеза стероидов, чем 21-гидроксилаза. Поэтому, хотя образования полноценного конечного продукта не и происходит, образуются и накапливаются уже достаточно активные промежуточные продукты, такие как 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол. Оба вещества обладают минералокортикоидной активностью. Это приводит к возникновению изменений водно-солевого состава, противоположных дефициту 21-гидроксилазы: гипернатриемии (и, как следствие, гиперволемия и гипертензия) и гипокалиемии. Эта форма ВГКН называется «гипертонической».

Другое важное отличие дефицита 11β-гидроксилазы от недостаточности 21-гидроксилазы заключается в том, что уровень 17-ОПГ повышен лишь незначительно. Диагностический признак дефицита 11β-гидроксилазы – повышение уровня 11-дезоксикортикостерона.

При дефиците обоих ферментов наблюдаются похожие изменения других клинико-лабораторных маркеров (тестостерона, ДЭА-SO4 и 17-кетостероидов).

Лабораторные и некоторые клинические признаки частых и редких форм ВГКН суммированы в таблице:

источник

Врожденные адреногенитальные расстройства — это заболевания, вызываемые сбоем в работе надпочечников. Бывают врожденными и приобретенными, появившимися в результате заболеваний, злокачественных опухолей либо влияния других факторов среды на человека. В большинстве случаев адреногенитальные расстройства представлены гиперплазией коры надпочечников либо состоянием, когда надпочечники не вырабатывают необходимое количество кортизола.

Кроме кортизола может быть нарушена выработка таких гормонов, как альдостерон, тестостерон, то есть минералокортикоидов. К дефициту кортизола приводит нехватка фермента 21-гидроксилазы. Мутации в гене, отвечающем за этот фермент, вызывают появление различных нарушений.

Такое состояние, как гиперплазия, влияет на рост, развитие детей, в том числе и на формирование половых органов у мальчиков и девочек. Несмотря на серьезность заболевания, при должном медицинском подходе оно позволяет вести нормальную жизнь и заводить потомство.

Врожденная гиперплазия надпочечников — это заболевание, объединяющее патологические состояния наследственного характера в отношении одних из самых важных желез человеческого тела. Гиперплазия надпочечников бывает классической и неклассической. Первая проявляется с учетом всех симптомов, считается более тяжелой формой. Вторая — менее травматична для гормональной системы человека, может протекать со слабым выражением симптомов или практически их отсутствием.

Механизм развития заболевания

Нормальный здоровый человек имеет два надпочечника — по одному над каждой почкой. Эти железы довольно малых размеров вырабатывают два вида гормонов: кортизол и альдостерон, необходимые для размножения человека и его нормального развития и роста.

Люди с врожденной гиперплазией коры надпочечников страдают от нехватки фермента, необходимого для выработки адекватного количества гормонов. Если надпочечники начинаются вырабатывать больше андрогенов, чем необходимо, у мальчика мужские половые признаки формируются раньше или с какими-либо нарушениями.

Врожденная гиперплазия надпочечников опасна как для мальчиков, так и для девочек. Один из восемнадцати тысяч новорожденных рождается с этим заболеванием.

Симптомы гиперплазии надпочечников

Симптомы гиперплазии надпочечников могут изменяться в зависимости от типа врожденной гиперплазии и возраста, в котором расстройство впервые было замечено. Дети с легкой степенью гиперплазии могут чувствовать себя хорошо вплоть до начала периода полового созревания, когда гормональное нарушение станет очевидным. Девочки с более серьезной степенью заболевания рождаются уже с внешними признаками гиперплазии: аномальными гениталиями (гипертрофированные, недоразвитые, неправильной формы и т.д.). При тяжелой форме гиперплазии надпочечников у мальчиков симптомы могут проявиться уже в более взрослом возрасте, а внешние признаки даже при серьезной форме гиперплазии могут не появиться (т.е. половые органы внешне выглядят нормально, без отклонений).

У детей с ярко выраженной формой расстройства симптомы появляются в течение 2-3 недель после рождения.

Общие симптомы:

рвота, обезвоживание;
нарушения электролитного баланса (аномальные уровни калия и натрия в крови);
нарушения сердечного ритма;
аномальные менструации (по срокам, болезненности) или их отсутствие;
раннее появление лобковых или подмышечных волос;
увеличение клитора;
раннее огрубение голоса у мальчиков;
увеличенный пенис при яичках нормальных размеров;
раннее развитие и формирование рельефа мышц;
высокий рост (характерен для больных обоих полов).

Целью лечения является возвращение уровня гормонов к норме или показателям, близким к норме. Состояние больных стабилизируется при помощи кортизола, чаще — гидрокортизола. При проверке кариотипа ребенка (хромосомная диагностика) возможно выявление аномалий развития половых органов. Девочкам с мужскими половыми органами проводят операцию еще в младенчестве. Операция проводится в возрасте 2-6 месяцев.

Для лечения врожденной гиперплазии коры надпочечников применяют стероиды. Эти лекарственные препараты не вызывают побочных эффектов, таких, как ожирение или появление хрупкости костей, поскольку необходимые дозы стероидов лишь восполняют то количество гормонов, которое организм не в состоянии выработать самостоятельно. Прекращение приема стероидов должно быть постепенным, резкое прекращение приема может вызвать надпочечниковую недостаточность.

К сожалению, вылечить гиперплазию надпочечников полностью невозможно. Лечение больных с врожденной формой гиперплазии начинается после рождения и длится всю жизнь. Основная цель лечения — это снижение производства андрогенов и пополнение количества недостающих гормонов. В период сильного стресса или болезни надпочечники, как правило, более активны. Поэтому после перенесенных потрясений или серьезных заболеваний люди с гиперплазией надпочечников должны посетить врача, и в то же время должны самостоятельно контролировать состояние своего здоровья.

Неклассическая форма гиперплазии надпочечников лечится глюкокортикоидами. Женщины, которые хотят успешно забеременеть, принимают оральные контрацептивы с соблюдением пауз на менструальный период. Неклассическая форма допускает прекращение лечения при исчезновении симптомов.

Дефицит 21-гидроксилазы — это недостаточное количество фермента, способствующего производству кортизола и альдостерона надпочечниками. Иногда может быть причиной серьезной гиперкалиемии и гипонатриемии. Диагностика заболевания проводится путем измерения уровня кортизола.

Дефицит 21-гидроксилазы вызывает 90% всех случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников. На 10 тысяч новорожденных рождается один ребенок с подобным дефектом. Этот дефект полностью или частично блокирует превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол — предшественник кортизола, а также преобразование прогестерона в деоксикортикостерон — предшественник альдостерона. Поскольку синтез кортизола тормозится, уровень АКТГ возрастает. В результате происходит стимуляция коры надпочечников, накопление предшественников кортизола и чрезмерная выработка андрогенов.

Классический дефицит 21-гидроксилазы может разделяться на 2 формы:

потеря солей организмом;
вирилизация.

Потеря солей организмом — наиболее тяжелая форма дефицита 21-гидроксилазы. Составляет примерно 70% от всех классических случаев заболевания. В результате потери солей развивается гипонатриемия, гиперкальциемия, а также увеличение активности ренина плазмы.

При вирилизирующей форме нарушается синтез кортизола, следовательно, возникает повышенная выработка андрогенов. Однако активности гормона становится недостаточно, чтобы поддерживать необходимый уровень альдостерона.

Неклассический дефицит 21-гидроксилазы менее распространен. Показатель андрогенов повышен незначительно, симптомы заболевания более мягкие, проявляются в детстве или зрелости.

Симптомы дефицита 21-гидроксилазы

рвота;
диарея;
гипогликемия;
шоковое состояние;
дефекты наружных половых органов у женщин;
ранее оволосение;
ранее увеличение полового члена у мальчиков;
преждевременное огрубение голоса;
акне;
поликистоз яичников;
ановуляторные менструальные циклы или аменорея;
дисфункция клеток Лейдига;
снижение уровня тестостерона и нарушение сперматогенеза у мужчин.

Осложнения: летальный исход.

Лечение дефицита 21-гидроксилазы

минералокортикоидная заместительная терапия;
реконструктивная хирургия (при видимых дефектах наружных половых органов).

Для пренатального лечения применяют кортикостероиды (дексаметазон). Это подавляет у плода секрецию АКТГ, тем самым предупреждается маскулинизация у плода женского пола. Лечение рекомендуется начинать в первые недели беременности.

При бессимптомном дефиците 21-гидроксилазы лечение не требуется.

источник

Дефицит 21 гидроксилазы симптомы, лечение

Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой группу генетических нарушений, каждое из которых характеризуется нарушением синтеза кортизола, альдостерона или их обоих.

При различных формах врожденной гиперплазии надпочечников вследствие ау-тосомно-рецессивного генетического дефекта одного из ферментов надпочечников, которые участвуют в синтезе стероидных гормонов из холестерина, нарушается синтез кортизола, альдостерона или их обоих. Фермент может отсутствовать или его уровень может быть снижен, при этом частично или полностью нарушается синтез кортизола, альдостерона или их обоих. При формах с полным или частичным снижением синтеза кортизола секреция АКТГ, которая в норме подавляется корти-золом, значительно увеличивается. При наиболее распространенных формах, дефиците 21-гидроксилазы и 11бета-гид-роксилазы накапливаются предшественники выше уровня блока фермента и в обход его превращаются в надпочечниковые андрогены. Последующая избыточная секреция андрогенов приводит к развитию различной степени вирилизации наружных половых органов у плодов женского пола; наружные половые органы плодов мужского пола обычно сформированы правильно, без видимых дефектов. При некоторых менее распространенных формах с нарушением других ферментов блок фермента нарушает синтез андрогенов. В результате вирилизация плодов мужского пола недостаточная, а у плодов женского пола дефекты не выявляются.

Дефицит 21-гидроксилазы вызывает дефектное превращение надпочечниковых предшественников в кортизол, а также в некоторых случаях и в альдостерон, что приводит к вирилизации и иногда тяжелой гипона-триемии и гиперкалиемии. Диагностика основывается на измерении уровня кортизола, его предшественников и надпочечниковых андрогенов, иногда после введения АКТГ. Лечение заключается в назначении глюкокорти-костероидов плюс, если необходимо, минералокортикоидов, а также у некоторых пациентов женского пола со сформированными по мужскому типу наружными половыми органами выполнении хирургической реконструкции.

Дефицит 21-гидроксилазы вызывает 90 % всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Заболеваемость составляет от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 живорождений. Дефицит этого фермента полностью или частично блокирует преобразование надпочечниковых предшественников в кортизол и альдостерон, приводя к увеличению уровня прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпи-андростерона и андростендиона. Уровень дезоксикортикостерона, дезок-сикортизола, кортизола и альдостерона в плазме низкий или не определяется.

Полный дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма, составляет до 70 % всех случаев дефицита 21-гидроксилазы. Сольтеряющая форма является наиболее тяжелой формой дефицита 21-гидроксилазы; альдостерон при ней не вырабатывается, и происходит потеря соли, что ведет к гипонатриемии, гиперкалиемии и повышению активности ренина в плазме. Частичный дефицит 21-гидроксилазы вызывает менее серьезное поражение, не-сольтеряющую форму, при которой уровень альдостерона является нормальным или лишь несколько сниженным.

При сольтеряющей форме развивается гипонатриемия, ги-перкалиемия и гипотензия, а также вирилизация. Если заболевание не диагностируется и лечение не проводится, эта форма может привести к опасному для жизни надпочечниковому кризу со рвотой, диареей, гипогликемией, гиповоле-мией и шоком.

У новорожденных девочек с сольтеряющей формой будут отмечаться неотчетливо сформированные наружные половые органы с увеличением клитора, слиянием больших половых губ, а также наличием, скорее, урогенитального синуса, а не самостоятельных отверстий уретры и влагалища. У мальчиков обычно отмечается нормальное формирование на-ружныхполовыхорганов. При значительно менее выраженном дефиците фермента у новорожденных отмечаются легкие признаки вирилизации, либо эти признаки отсутствуют, однако избыток андрогенов проявляется позже ранним появлением лобковых волос и увеличением скорости роста у детей обоих полов, увеличением клитора у девочек и увеличением пениса и более ранним изменением голоса у мальчиков.

У девочек, особенно при сольтеряю-щей форме, когда они становятся взрослыми, может нарушаться репродуктивная функция; у них могут отмечаться сращение половых губ и ановуляторные циклы или аменорея. У некоторых мальчиков, когда они вырастают, фертильность не нарушена, однако у части может отмечаться дисфункция клеток Лейдига, снижение уровня тестостерона и нарушение сперматогенеза. Большинство мальчиков с несольтеряющей формой, даже если их не лечить, остаются фертильными, однако у некоторых нарушается сперматогенез. У пациентов с несольтеряющей формой отмечается нормальное артериальное давление.

Пренатальный скрининг и диагностика возможны; если риск высок, проводят анализ генов CYP21. Статус носителя может быть определен у детей и взрослых.

У новорожденных сывороточный уровень 17-гидроксипрогестерона измеряют в высушенной на фильтровальной бумаге пробе крови при скрининге новорожденных. Если уровень выше, чем возрастная норма, диагноз должен быть подтвержден обнаружением низкого уровня дезок-сикортизола, кортизола, дезоксикорти-костерона, кортикостерона, прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, а также определением высокого уровня DHEA и андростендиона, измеряемых в цельной крови новорожденного. Редко, если диагноз неясен, уровни этих гормонов должны быть измерены до и через 60 минут после введения АКТГ. У пациентов с более поздним появлением симптомов может помочь тест стимуляции с АКТГ, однако может потребоваться исследование генотипа. У детей с сольтеря-ющей формой понижены уровни дезокси-кортикостерона, кортикостерона и альдо-стерона, а уровень ренина высокий. Уровень метаболитов предшественников кортизола в моче и предшественников андрогенов также высокий, однако редко необходимо его исследование для постановки диагноза.

При надпочечниковом кризе необходима неотложная терапия с внутривенным введением жидкости. Стрессовые дозы гидрокортизона [100 мг/] вводят в виде длительной инфузии; дозу снижают через несколько недель до более физиологической заместительной дозы. Стрессовые дозы гидрокортизона также применяют для предотвращения развития надпочечникового криза при подозрении на сольтеряющую форму АГС.

Поддерживающее лечение проводят глюкокортикоидами в качестве заместительной терапии дефицита стероидов. Дексаметазон используется только у подростков после пубертата и у взрослых. Кортизона ацетат по 18—36 мг/м внутримышечно каждые 3 дня может применяться у маленьких детей, если есть сомнения в усвоении перо-ральных форм. Ответ на лечение контролируют у детей до года каждые 3 месяца, у детей старше года — каждые 3—4 месяца. Избыточное поступление глюкокорти-коидов приводит к развитию ятрогенной болезни Кушинга, вызывая ожирение, задержку роста, позднее созревание скелета. Недостаточное лечение ведет к невозможности подавить секрецию АКТГ с последующим развитием гиперандрогении приводя к вирилизации и повышенной скорости роста у детей, а также в конечном итоге преждевременному окончанию роста и низкорослости. Мониторинг включает измерение 17-гидроксипрогес-терона и DHEA или андростендиона, а также оценку скорости роста и костного возраста ежегодно.

Поддерживающее лечение при соль-теряющей форме в дополнение к глюко-кортикоидам включает заместительную терапию минералокортикоидами для восстановления гомеостаза натрия и калия. Флюдрокортизон внутрь назначают, если развивается потеря соли. Детям первых лет жизни часто требуется дополнительное введение соли перорально примерно в течение года. Крайне важно часто проводить мониторинг состояния ребенка во время лечения.

Младенцам женского пола может потребоваться реконструктивная операция с редукционной клиторопластикой и формированием входа во влагалище. Часто в дальнейшем, когда ребенок вырастает, ему требуется хирургическое вмешательство, однако при адекватном лечении и внимании к психосексуальным проблемам можно ожидать наличие у него нормальной половой жизни и фертильности.

Для лечения во время внутриутробного периода используют глюкокортикоиды, которые назначают матери для того, чтобы подавить секрецию АКТГ гипофизом плода и таким образом уменьшить или предотвратить маскулинизацию у плода женского пола. Лечение, которое является экспериментальным, должно начинаться спустя первые несколько недель гестации.

При дефиците 11 бета-гидроксилазы происходит дефектное превращение надпочечниковых предшественников, что приводит к вирилизации, гипернатриемии, гипокалиемии и гипертензии. Диагностика основывается на измерении уровня кортизола, его предшественников, надпочечниковых андрогенов и иногда определении 11 -дезоксикортизола и 11-дезоксикорти-костерона после введения АКТГ. Лечение проводят глюкокортикоидами.

Дефицит 11бета-гидроксилазы отмечается примерно в 5 % всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Образование кортизола из 11-дезоксикортизола и кортикостерона из 11-дезоксикортикостерона частично блокируется, что приводит к увеличению уровня АКТГ и гиперпродукции 11 -дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов в надпочечниках.

У новорожденных девочек могут отмечаться неотчетливо сформированные гениталии, включающие увеличение клитора, слияние половых губ и урогениталь-ный синус. Новорожденные мальчики обычно выглядят нормальными, но у некоторых отмечается увеличение пениса. У некоторых детей клинические проявления появляются позже и включают раннее половое развитие или у пациентов женского пола нерегулярные менструации и гирсу-тизм.

Пренатальная диагностика не проводится. Диагноз ставится на основании определения повышенного уровня 11-дезоксикортизола, 11 -дезоксикортикосте-рона, надпочечниковых андрогенов и ренина в плазме; уровня тетрагидро-11 -дезоксикортизола, тетрагидро-11-дезоксикортикостерона, 17-гидроксикортикос-тероидов и 17-кетостероидов в моче. Если диагноз остается неясным, уровень 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона определяют до и через 60 минут после стимуляции АКТГ. У подростков базальный уровень в плазме может быть нормальный, поэтому рекомендуют проводить тест стимуляции с АКТГ.

Лечение проводят гидрокортизоном по 5—8 мг/м 2 3 раза в день для замещения отсутствующего или сниженного кортизола и вследствие этого снижения секреции АКТГ и снижения уровня 11-дезоксикор-тикостерона и надпочечниковых андрогенов до нормальных значений. Назначение минералокортикостероидов для восстановления гомеостаза натрия и калия обычно не требуется, но может понадобиться у новорожденных или во время тяжелого стресса. Ответ на лечение следует контролировать, как правило, для этого используют измерение уровня 11-дезок-сикортизола, DHEA и андростендиона в сыворотке крови, а также оценку скорости роста и костного возраста. АД следует измерять у пациентов с гипертензией.

источник

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН или ВГН) – это общий термин, которым обозначают группу редких заболеваний, сопровождающихся увеличением выработки адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза и гиперплазии надпочечников.

Одной из возможных причин ВГКН является дефицит важного фермента – 11-бета-гидроксилазы, который наблюдается в 5-8% случаев этого заболевания.

У больных с дефицитом 11-бета-гидроксилазы наблюдаются признаки избытка андрогенов, включая преждевременное половое созревание у мальчиков и признаки маскулинизации у новорожденных девочек.

Дефицит 11-бета-гидроксилазы относится к наследственным аутосомно-рецессивным заболеваниям. Дефект является результатом мутации в гене, кодирующем CYP11B1. Среди некоторых этнических групп (например, марокканские евреи) данная мутация встречается гораздо чаще, чем среди других народов.

Кора надпочечников в норме вырабатывает гормоны под влиянием регулирующего адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ). Уровень последнего уменьшается под влиянием самого кортизола – организм регулирует этот процесс по принципу обратной связи.

То есть чем больше кортизола, тем меньше его надо производить, тем меньше АКТГ вырабатывает гипофиз.

Фермент 11-бета-гидроксилаза участвует в синтезе кортизола. Потеря активности этого фермента приводит к падению уровня кортизола в крови. В ответ на это гипофиз начинает усиленно производить АКТГ, который приводит к избыточной стимуляции и гиперплазии надпочечников.

Иными словами, при дефиците 11-бета-гидроксилазы нарушается механизм обратной связи.

В это же время в организме больного накапливаются предшественники кортизола, которые не могут быть превращены собственно в кортизол. Эти вещества идут на выработку других гормонов – минералокортикоидов и андрогенов (мужских половых гормонов), которые в норме производятся надпочечниками в небольшом количестве.

В результате у больных девочек возникает вирилизация, наличие вторичных мужских половых признаков. После рождения у младенцев обоих полов наблюдается усиленный рост, ускоренное развитие скелета, преждевременное появление волос на теле. У больных мальчиков – преждевременное половое созревание. Часто возникает устойчивое повышение артериального давления. У некоторых больных усиливается выведения солей из организма.

Легкая, неклассическая форма дефицита 11-бета-гидроксилазы с поздним началом встречается очень редко. Она также сопровождается избытком андрогенов, но больные не страдают гипертензией. Эта форма болезни не вызывает существенную вирилизацию у женщин.

В западных странах дефицит 11-бета-гидроксилазы встречается примерно у 1 ребенка на 100.000 новорожденных. В большинстве регионов мира этот показатель приблизительно такой же. Но среди некоторых этнических групп картина сильно отличается: среди марокканских евреев болезнь встречается у 1 ребенка на 5000-6000 новорожденных, то есть почти в 20 раз чаще.

Считается, что частота болезни не зависит от пола. Правда, у женщин очень заметны признаки вирилизации, поэтому у них чаще диагностируют дефицит 11-бета-гидроксилазы.

Диагноз чаще всего устанавливают вскоре после рождения или в раннем детстве. У женщин с легкой (неклассической) формой болезни единственными признаками могут быть нарушения менструального цикла и гирсутизм, поэтому диагноз обычно устанавливают в зрелом возрасте.

1. У девочек наблюдается маскулинизация наружных половых органов. Характерно увеличение клитора, которое может быть настолько существенным, что клитор становится похож на небольшой пенис. Иногда у девочек образуется некое подобие мужской мошонки, но яички не прощупываются. При всем этом внутренние половые органы сформированы правильно, и больные даже могут в будущем рожать детей.

2. У мальчиков на 2-4 году жизни обнаруживаются признаки избытка андрогенов, включающие усиленный рост волос на теле и на лобке, быстрое развитие скелета и мускулатуры, увеличение пениса, агрессивное поведение. В более позднем возрасте у мужчин может ухудшаться сперматогенез (азооспермия, олигоспермия), что приводит к бесплодию.

3. При дефиците 11-бета-гидроксилазы с поздним началом у взрослых женщин наблюдается увеличение мышечной массы, изменение поведения, нарушение менструального цикла и усиленный рост волос на теле (гирсутизм).

4. Примерно у 60-70% больных с классическим вариантом болезни в молодом возрасте возникает гипертензия. Она обычно развивается в первые годы жизни. Повышение давления обычно умеренное, в трети случаев оно осложняется поражением почек, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка и другими осложнениями. Точная причина развития гипертензии остается неясной.

5. Избыток минералокортикоидных гормонов может приводить к гипокалиемии (пониженному уровню калия в крови) и метаболическому алкалозу, который проявляется мышечной слабостью и нарушением стула.

6. Редким проявлением болезни может быть усиленное выведение натрия из организма. Это проявляется гипонатриемией, гиперкалиемией и тяжелой гиповолемией (уменьшением объема крови). Точный механизм развития неизвестен.

7. В результате повышенного уровня АКТГ может возникать гиперпигментация (потемнение) кожи, похожая на ту, которая наблюдается при болезни Аддисона. У мальчиков характерно потемнение кожи мошонки.

Диагноз дефицита 11-бета-гидроксилазы устанавливается на основании избытка веществ-предшественников кортизола в крови. Измеряют уровень 11-деоксикортизла, который при классической форме болезни существенно повышен (до нескольких тысяч нг/дл). При неклассической форме он может быть нормальным, но после стимуляции АКТГ все-таки выявляется повышение его уровня. При классической форме также выявляют повышенное содержание андрогенов и их производных в моче больного.

Генетический анализ на дефицит 11-бета-гидроксилазы широко используется в Израиле, США и ряде западных стран. Данный метод позволяет провести диагностику болезни еще в период внутриутробного развития ребенка. Это дает возможность начать лечение дексаметазоном еще в пренатальный период, а значит избежать аномального развития гениталий и многих других проблем.

3. Визуализация.

Для подтверждения гиперплазии коры надпочечников и выявления сопутствующих нарушений используют компьютерную томографию и ультразвуковое исследование.

Лечение дефицита 11-бета-гидроксилазы напоминает лечение других видов врожденной гиперплазии коры надпочечников. Оно сосредоточено на подавлении индуцированной АКТГ гиперплазии коры, нормализации уровня андрогенов и минералокортикоидов.

1. Заместительная терапия (ЗГТ) глюкокортикоидами.

Это направление терапии жизненно важно, поскольку нормальный уровень глюкокортикоидных гормонов подавляет синтез АКТГ и все его нежелательные эффекты.

Американские специалисты рекомендуют пероральные формы гидрокортизона (Гидрокорт, Кортеф) как идеальный вариант, особенно для заместительной терапии у детей. При отсутствии эффекта взрослым назначают более сильные препараты, такие как метилпреднизолон, и даже дексаметазон.

Дозу глюкокортикоидов должен подбирать врач. Следует внимательно следить за признаками недостаточной эффективности лечения (вирилизация) или избытка глюкокортикоидов (признаки болезни Кушинга), даже если дозы препарата находятся в пределах рекомендуемых.

Нужно помнить, что неадекватная терапия глюкокортикоидами связана с рядом серьезных побочных эффектов:

• Повышение артериального давления.
• Увеличение массы тела.
• Замедление роста у детей.
• Гиперлипидемия.
• Остеопороз и другие.

2. Лечение артериальной гипертензии.

При необходимости больным назначают следующие группы препаратов:

• Калийсберегающие диуретики (спиронолактон).
• Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, верапамил).

Для лечения устойчивой гипертензии могут применяться и препараты других групп, но указанные выше средства являются препаратами первого ряда при данном заболевании.

3. Устранение явлений вирилизации.

Для устранения косметических дефектов, таких как интенсивный рост волос на теле, женщинам могут назначать оральные контрацептивы (ОК), содержащие женские половые гормоны. Эти препараты устраняют легкие признаки вирилизации.

4. Пренатальная терапия.

Пренатальная терапия (во время внутриутробного развития) в последнее время применяется в ряде стран Запада. Эта терапия является спорной, поскольку пока нет данных о ее долгосрочном влиянии на будущего ребенка.

Пренатальную терапию назначают только в тех случаях, когда оба родителя достоверно являются носителями генов заболевания. Также ее назначают, если генетический анализ плода (после проведения амниоцентеза) подтвердил болезнь у ребенка.

Для пренатального лечения матери назначают дексаметазон в дозе 20мкг/кг в день, разделенной на несколько приемов. Лечение начинают с 4 недели гестации. Требуется постоянный мониторинг состояния плода.

Хирургическое лечение в основном заключается в реконструкции наружных половых органов у пациенток женского пола. Хирургические процедуры включают клиторопластику и вагинопластику в раннем детском и в подростковом возрасте.

Одним из предлагаемых на Западе радикальных вариантов лечения является двустороння адреналэктомия – удаление обоих надпочечников. Это лечение все еще считается экспериментальным. Рекомендуется только тем больных, у которых трудно контролировать болезнь при помощи медикаментов.

Больные врожденной гиперплазией коры надпочечников обычно не нуждаются в специальном питании. Но в случае устойчивого повышения давления рекомендуется диета с низким содержанием поваренной соли, аналогичная диете для гипертоников.

источник

Лечение глюкокортикоидами вызывает быстрое снижение уровней кортикостероидов ( табл. 15.2 ).

Молекулярно-биологические исследования недостаточности 21-гидроксилазы:

источник

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Адреногенитальный синдром (АГС) – врожденное заболевание, характеризующееся прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. Наиболее часто встречается тип гиперплазии надпочечников, вызванный дефицитом 21-гидроксилазы. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к нарушению образования дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола. Биосинтез андрогенов не нарушен, что приводит к их избыточной продукции еще при внутриутробном развитии. У новорожденных девочек отмечается разная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием предстательной железы, мошонки, полового члена с отверстием мочеиспускательного канала. Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46,ХХ. Отмечается гиперпигментация околососковой и генитальной областей. У мальчиков основными клиническими симптомами являются раннее половое развитие и низкий рост, связанный с преждевременным закрытием зон роста эпифизов.

Для вирильной формы адреногенитального синдрома, составляющей 1/3 случаев, характерны данные признаки, электролитный баланс, уровень кортизола и альдостерона в норме.
Сольтеряющая форма составляет 2/3 классических случаев адреногенитального синдрома. Кроме вирилизующего действия избытка андрогенов наблюдается нарушение солевого обмена в результате дефицита минералокортикоидов и вовлечения в патологический процесс ренин-альдостероновой системы. Заболевание проявляется в первые дни жизни срыгиванием, рвотой, потерей веса, сонливостью, признаками дегидротации, гипонатриемией, гиперкалиемией, метаболическим ацидозом.
При поздней (неклассической) форме адреногенитального синдрома отсутствуют симптомы вирилизации у девочек при рождении. Первые признаки появляются в подростковом возрасте. Для девочек характерно умеренное увеличение клитора, ускорение костного возраста, нарушение менструальной функции, маскулинное телосложение. У мальчиков признаки менее заметны, единственными симптомами могут быть ускорение костного возраста и преждевременное половое оволосение. Рост взрослых ниже среднего, фертильность снижена.
Во всех случаях заболевания отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов и прегнантриола.
Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Популяционная частота – 1:1 000 000 неклассическая форма, 1:18 000 – классическая форма.
Ген, мутации в котором приводят к развитию АГС, картирован на хромосоме 6р21.3. Ген 21-гидроксилазы (CYP21OHB, CYP21А2) и псевдоген 21-гидроксилазы (CYP21OHA) организованы в тандем повторов с генами С4В и С4А комплемента между генами HLA-B и HLA-DR. Из-за высокой степени гомологии между повторами неравные рекомбинации и генная конверсия ответственны за большинство мутаций в этом локусе. Ген CYP21A2 состоит из 10 экзонов, имеет длину 6.3 т.п.н. Ген и псевдоген гомологичны на 98%. Гипотетический продукт псевдогена полностью не функционален. 30% обнаруженных мутаций составляет делеция гена CYP21A2. Эта мутация ответственна за развитие сольтеряющей формы заболевания. Другой мутацией, ответственной за развитие сольтеряющей формы, является мутация сайта сплайсинга во втором интроне (35%). Большинство из других мутаций в норме присутствует в псевдогене CYP21OHA и, вероятно, представляют собой результат генной конверсии. К сольтеряющей форме заболевания приводят мутации Q318X, кластер миссенс-мутаций в экзоне 6 (I235N/V236E/ M238K). Для вирильной формы характерна мутация I172N. За развитие неклассической формы заболевания с поздним началом ответственны, в большинстве случаев, мутации P30L, V281L, P453S. В Западной Европе 60% мутаций при неклассической форме АГС составляет мутация V281L.
В Центре молекулярной генетики проводится поиск 9 частых мутаций: делеции гена CYP21А2, мутации сайта сплайсинга в интроне 2, мутаций P30L, I172N, I235N/V236E/M238K, V281L, Q318X, R356W, P453S. Данный анализ проводится для больных детей с обязательным предоставленим материала их родителей. материал родителей может понадобиться для исследования т.к. при конверсии больших участков псевдогена последовательность гена CYP21А2 может включать в себя несколько мутаций. Поэтому при проведении анализа необходимо определить, находятся ли мутации на одной хромосоме или лежат на разных хромосомах. Наличие материала родителей поможет в этих случаях определить расположение мутаций на хромосомах. Также данный вид поиска мутаций возможен для родителей при отсутствии материала от больного ребенка.

Для проведения поиска частых мутаций в гене CYP21А2 (CYP21OHB) необходимо предоставить свежую кровь, взятую в пробирку с консервантом ЭДТА.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

источник

Снижение активности этого фермента сопровождается недостаточным синтезом таких гормонов, как кортизол и альдостерон, а также накоплением промежуточных веществ (метаболитов) в результате нарушения обмена веществ. Недостаток гормона кортизола приводит к избыточной секреции адренокортикотропного гормона гипофиза (железа головного мозга), что вызывает разрастание той зоны коры надпочечников, которая ответственна за образование мужских гормонов (андрогенов), приводя тем самым к увеличению их образования в организме. Дефицит альдостерона, регулирующего водно-солевой обмен, также приводит к некоторым сдвигам в гормональном фоне.

По особенностям характерных проявлений и времени появления признаков заболевания выделяют явные (простую вирильную и сольтеряющую) и стертую (поздно проявляющуюся) формы недостаточности фермента 21-гидроксилазы.

Простая форма составляет 1 /3 всех случаев заболевания при нарушении именно этого фермента. У новорожденного ребенка отмечаются признаки внутриутробно начавшегося увеличения образования андрогенов, что у девочек проявляется в виде увеличения размеров клитора и формирования мошонкообразных половых губ, в то время как у мальчиков отмечается увеличение половых органов. Помимо изменений со стороны наружных половых органов, можно выявить признаки хронической недостаточности надпочечников и избыточного образования адренокортикотропного гормона. Последнее нарушение гормонального фона приводит к отложению избыточного количества пигмента в коже (гиперпигментация), в результате чего она приобретает темную окраску. В дальнейшем у ребенка отмечается ускорение физического развития и темпов окостенения, ложное преждевременное половое развитие. При этом и у мальчиков, и у девочек половое развитие происходит по мужскому типу. Окончательная длина тела при условии отсутствия лечения редко достигает 150 см, так как происходит раннее закрытие зон роста. Любая стрессовая ситуация (инфекционное заболевание, операция, травма) может вызвать у этих больных криз острой надпочечниковой недостаточности. Этот криз в первую очередь проявляется быстрым прогрессирующим снижением артериального давления. При этом ребенок ощущает сердцебиение. Пульс становится очень трудно прощупать в связи с малым наполнением кровью сосудов при сокращении сердца. При осмотре ребенка можно увидеть синюшность кожи вокруг рта, а также на кончиках пальцев, кончике носа и ушей. Так как при данном состоянии происходит нарушение кровообращения во всех сосудах, даже в самых мелких, которые питают кожу, то она приобретает «мраморный» вид, появляются синюшно-багровые пятна в результате застоя крови. В результате появляется нарушение кровообращения в почках, что приводит к снижению количества образующейся мочи. Это проявляется уменьшением ее выделения вплоть до полного отсутствия. Сознание ребенка длительное время остается неизмененным, однако при отсутствии лечения развиваются судороги и коматозное состояние. Помимо перечисленных признаков, острая надпочечниковая недостаточность может проявляться схваткообразными болями в животе, повторной рвотой, диареей, довольно быстро развивается дефицит жидкости в организме (эксикоз). Также снижается тонус мышц, ребенок становится малоподвижным.

Сольтеряющая форма встречается у 2/3 больных с явным дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Наряду с симптомами повышенного образования андрогенов и потемнением кожных покровов, на 1—4 неделе жизни ребенка развивается картина острой надпочечниковой недостаточности. При этом ребенок плохо прибавляет в весе, а иногда даже наоборот, происходит прогрессивная потеря массы тела. Отмечаются частые срыгивания, рвота «фонтаном», диарея, дегидратация (потеря организмом избыточного количества жидкости), нарушение кровообращения в мелких сосудах, падение артериального давления, учащение сердцебиения. При отсутствии адекватного лечения дети погибают в возрасте 1—3 месяцев.

При стертой форме болезни первые признаки появляются до и в период полового созревания. У девочек отмечают некоторое ускорение физического развития и «костного возраста», умеренно выраженную вирилизацию (изменение по мужскому типу), что проявляется в повышенном оволосении (гирсутизм), увеличении мышечной массы, преждевременном образовании мужских половых гормонов в надпочечниках, возникновении всевозможных нарушений менструального цикла. Довольно часто в репродуктивном возрасте выявляется бесплодие. У мальчиков эта форма заболевания протекает практически бессимптомно, но может приводить к уменьшению количества образующейся спермы и бесплодию.

источник

Общей целью лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:

— заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;

— снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;

— подавить избыточную секрецию АКТГ при минимально эффективных дозах глюкокортикоидов;

— оптимизировать рост больных;

— предотвратить вирилизацию гениталий;

— обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.

Основным методом терапии 21-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф, Pharmacia). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг\м 2 . Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг\м 2 . Препарат дается три раза в день в равных дозах. Более высокие дозы гидрокортизона приводят к стойкой задержке роста и другим кушингоидным проявлениям. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг\м 2 в день (преднизолон — 2-4 мг\м 2, дексаметазон — 0,25-0,35 мг\м 2). Для максимального подавления секреции АКТГ 1\3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2\3 дозы — перед сном (таблица 7).

Сравнительная характеристика биологической активности

Сравнительная активность	Гидрокортизон	Кортизон	Преднизолон	Дексаметазон	Флудроксикортизон
Время биологической активности
Глюкокорти- коидная	0,8
Минерало- кортикоидная	0,8	0,5	0,05
АКТГ-подавляющая	+	+	++	+++	—
Ростопо-давляющая	0,8	—

Все дети с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы требуют дополнительного назначения минералокортикоидных препаратов. Показанием для назначения минералокортикоидной терапии являются:

— развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;

— высокий уровень К+ в сыворотке крови при отсутствии клинических симптомов потери соли;

— высокий уровень рениновой активности плазмы крови при нормальном уровне К+ и отсутствии клинических симптомов потери соли.

Доза флюдроксикортизона (кортинефа) составляет 0,05-0,3 мг\сутки. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при применении менее высоких доз глюкокортикоидов. Потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг в сутки. Суточная доза назначается в три приема (в 7.00-15.00-23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество поваренной соли — до 2 г в сутки.

В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У старших детей доза минералокортикоидов снижается до 0,05-0,15 мг в сутки. Суточная доза назначается в два приема (в 8.00 и 18.00).

Прогноз для жизни и интеллекта при условии своевременно начатого и адекватного лечения – благоприятный, для репродукции – относительно благоприятный
Галактоземия (ГАЛ)– клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением превращения галактозы в глюкозу, сопровождающихся накоплением в организме продуктов аномального углеводного обмена, вызывающих тяжелое поражение печени, нервной системы, глаз и других органов.

В зависимости от вида аномального фермента различают три типа галактоземии. Вследствие полного отсутствия фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ) развивается галактоземия I типа или классическая галактоземия. При снижении активности фермента ГАЛТ от 5 до 50% развивается галактоземия типа Лос-Анджелес или Дуарте. При изменениях активности галактокиназы (ГАЛК) возникает галактоземия II типа.

Популяционная частота.Частота разных типов галактоземии варьирует от 1:667000 до 1:3800. Средняя частота классической галактоземии I типа варьирует от 1:23500 в Ирландии и, 1:44000 новорожденных в Великобритании до 1:101000 в Швеции и 1:667000 в Японии.

Галактоземии типа Дуарте и вследствие системной недостаточности ГАЛЕ более распространены и встречаются в популяции в среднем с частотой 1:10000 новорожденных (1:9200 в Германии, 1:3800 в Австралии, 1:23000 в Японии) Популяционная частота недостаточности ГАЛК не вполне ясна и приблизительно определяется как 1:100000 новорожденных.

Достоверные сведения о распространенности галактоземии в российских популяциях на настоящий момент отсутствуют, и по обобщенным данным литературы частота ее составляет приблизительно 1:16242. Предполагаемая популяционная частота гетерозиготного носительства составляет 1:300.

Этиология.Причиной галактоземии являются мутации структурных генов, кодирующих ферменты галактозного оперона. Ген цитозольного фермента ГАЛТ картирован на 9р13, ген микросомного фермента ГАЛЕ – на 1р36-р35, ген ГАЛК — на 17q24. В настоящее время подтверждено наличие не менее 10 мутаций в гене ГАЛЕ, порядка 20 в гене ГАЛК и около 200 в гене ГАЛТ.

Метаболизм галактозы в норме. Галактоза относится к углеводным соединениям, является важным источником энергии для клетки и служит необходимым пластическим материалом при синтезе гликопротеинов, гликолипидов и других комплексных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервных окончаний, в процессах миелинизации нейронов и т.д. Основным источником пищевой или экзогенной галактозы являются молочные продукты, содержащие лактозу (дисахарид глюкозы и галактозы), и в меньшей мере — овощи и фрукты. Некоторые количества эндогенной галактозы образуются в ходе реакций внутриклеточного катаболизма гликосахаридов, гликопротеинов и гликолипидов.

У здоровых людей галактоза под действием фермента ГАЛК фосфорилируется в галактозо-1-фосфат, из которого вместе с УДФ-глюкозы под действием бифункционального фермента ГАЛТ образуются глюкозо–1-фосфат и УДФ-галактоза, которая при участии фермента ГАЛЕ обратимо восстанавливается в УДФ-глюкозу и далее в глюкозо-1-фосфат. Часть глюкозо-1-фосфата под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-6-фосфат, который активно используется в процессах внутриклеточного метаболизма или накапливается в виде гликогена (рис. 4).

источник

21 гидроксилаза при бесплодии

Добавить комментарий Отменить ответ