Бесплодие мужчины по причине эпилепсии

Антиэпилептические препараты, которые снижают концентрацию стероидных половых гормонов:

— Фенобарбитал
— Фенитоин
— Карбамазепин
— Примидон
— Топирамат
— Окскарбазепин
— Руфинамид
— Вальпроаты (сообщалось о снижении уровня свободного тестостерона у мужчин, принимающих вальпроаты, и о повышении концентрации андрогенов у женщин, принимающих вальпроаты)
— Клобазам

Антиэпилептические препараты, которые незначительно снижают концентрацию стероидных половых гормонов:

— Этосуксимид
— Габапентин
— Вальпроаты
— Ламотриджин
— Леветирацетам (есть сведения о повышении концентрации тестостерона у мужчин после начала приема леветирацетама)
— Зонисамид
— Прегабалин
— Лакосамид
— Ретигабин

Прием вальпроатов обычно связан с повышением концентрации тестостерона. Сообщалось, что эти препараты индуцируют синтез андрогенов в яичниках. Предложено несколько механизмов ингибирования, вносящих свой вклад в такое действие, и они могут иметь значение как для мужчин, так и для женщин: прямое ингибирование изоферментов 2С9 и 2С19 цитохрома Р450, которые метаболизируют образование андростендиона из тестостерона; ингибирование ароматазы, которая превращает тестостерон в эстрадиол; и ингибирование эпоксидгидролазы, которая также может выступать как фермент, опосредующий превращение тестостерона в эстроген, как было показано при культивации зернистых клетках яичника человека. У женщин такая ингибиторная активность вальпроатов оказывает отчетливо неблагоприятное влияние на репродуктивную систему. В норме зернистые клетки секретируют тестостерон и окружают фолликул яичника, когда он созревает для овуляции. Эти клетки продуцируют постепенно возрастающее количество эстрогена путем ферментативного превращения его из тестостерона до достижения пика концентрации эстрогена, связанного с овуляцией. Фолликул сам по себе является объектом для стимуляции ФСГ, который обеспечивает развитие фолликула. Ферментативное ингибирование нормальной продукции гормонов яичником приводит к формированию незрелого, неовулирующего фолликула, который секретирует тестостерон. Этот механизм может объяснить, как вальпроаты приводят к развитию состояния гиперандрогении, а также отсутствию овуляции и формированию кист яичников. Воздействие вальпроатов при их пероральном введении крысам мужского и женского пола приводило к изменению морфологии гонад: у крыс женского пола формировались кисты яичников, а у мужского — возникала атрофия яичек. У животных обоего пола прием вальпроатов был связан со снижением концентрации эстрогена, неизменным уровнем тестостерона, а также повышенным уровнем ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Центральное и периферическое ингибирование ароматазы может объяснить такое влияние.

Lofgren et а1. сообщили о снижении концентрации общего тестостерона и индекса свободных андрогенов (100хконцентрация тестостерона/концентрация ГСПГ) у женщин с эпилепсией, которые принимали карбамазепин или окскарбазепин. Однако АЭП, которые не являются индукторами метаболических ферментов печени, оказывают незначительное влияние на андрогены. Lossius et а1. пришли к выводу, что влияние фермент-индуцирующих АЭП является обратимым: после отмены карбамазепина концентрация общего тестостерона и индекс свободных андрогенов статистически значимо повысились и у мужчин, и у женщин. Кроме того, после прекращения приема карбамазепина уровни 17β-эстрадиола и прогестерона статистически значимо повысились у мужчин, но не у женщин.

Прием леветирацетама, который связывается с рецептором SV2А, представленном в головном мозге, в тканях гонад и эндокринной системы, был связан с повышением уровня общего тестостерона у мужчин при оценке спустя 1 мес после начала лечения.

Концентрации ЛГ и ФСГ не изменялись, что указывает на прямое воздействие на гонады. По результатам поперечного исследования с участием мужчин и женщин с эпилепсией не было выявлено различий в уровнях гормонов репродуктивной системы между группами, принимающими карбамазепин, ламотриджин и леветирацетам. Однако у принимающих карбамазепин были ниже индекс свободных андрогенов и уровень дегидроэпиандростерон-сульфата, а также повышен уровень глобулина, связывающего стероидные гормоны, ФСГ и ЛГ, по сравнению с показателями у принимавших другие лекарственные средства. Тем не менее результаты этих двух исследований не столь противоречивы, как представляется: в более раннем исследовании оценивали изменения с течением времени после начала лечения леветирацетамом, а в проведенном позднее концентрацию определяли у каждого пациента только один раз.

Кластеры приступов, коррелирующие с началом менструации, определяются как катамениальные; этот термин произошел от греческого слова katamenios, что означает ежемесячный. Сэр Charles Locock в 1857 г. впервые описал приступы, связанные с менструальным циклом. Есть сведения об обострении приступов в менструальный период в связи с колебаниями концентрации эндогенных гормонов приблизительно у 70% женщин с эпилепсией, но может быть затруднительно установить связь между менструацией и приступами, поскольку приступы носят кластерный характер у многих пациентов, как у мужчин, так и у женщин, без ассоциации с менструальным циклом.

В среднем менструальный цикл составляет 28 дней (варьирует от 24 до 35 дней), при этом первый его день соответствует первому дню менструации, а овуляция приходится на 14-й день. В менструальном цикле выделяют две фазы: фолликулярную (1—14-й день) и лютеиновую (15-28-й). В фолликулярную фазу фолликулы в яичнике растут, и доминантный фолликул с наибольшим количеством фолликулярных рецепторов становится овуляторным фолликулом, содержащим ооцит. На 14-й день ооцит высвобождается (овуляция) и недоминантные фолликулы подвергаются обратному развитию. В лютеиновую фазу доминантный фолликул формирует желтое тело, продуцирующее прогестерон. На рис. 2 показаны колебания эстрадиола и прогестерона в период нормального менструального цикла, а также при ановуляторном менструальном цикле с нарушением лютеиновой фазы. Представлены колебания уровня гормонов, имеющие наибольшее значение для обострения катамениальных приступов: начало быстрого нарастания концентрации эстрогена на 13-й день, которое инициирует овуляцию, и быстрое снижение концентрации прогестерона, а затем и эстрогена к 26-28-му дню, как раз перед началом менструального кровотечения.

Паттерны катамениальной эпилепсии

Рисунок 2. Паттерны катамениальной эпилепсии
(А) Нормальный цикл. Паттерны С1 и С2 связаны с обострением приступов во второй половине цикла (14-28-й день) после нормальной овуляции.
(В) Цикл с нарушением лютеиновой фазы. Паттерн С3 связан с обострением в период недостаточности лютеиновой фазы, при этом за первый день принят первый день менструального цикла, а овуляция приходится на 14-й день.
С (catamenial seizure pattern) – паттерн катамениального приступа.
F (follicular phase) – фолликулярная фаза.
О (periovulatory) – периовуляторный период.
L (luteal phase) – лютеиновая фаза.
М (perimenstrual) – перименструальный период.

Нарушение регуляции секреции ФСГ приводит к недостаточному развитию фолликула и, следовательно, к плохому функционированию желтого тела, что является нарушением, известным как недостаточность лютеиновой фазы, и связано с отсутствием овуляции. Недостаточное развитие желтого тела обусловливает низкую продукцию прогестерона в период лютеиновой фазы, тогда как продукция эстрогена остается полноценной, что нарушает равновесие между возбуждающим и тормозным влиянием этих гормонов на нервную систему (см. рис. 2). Таким образом, к влиянию нейростероидов, приводящему к усилению предрасположенности к развитию приступов при катамениальной эпилепсии, относят: отсутствие перед менструацией антиконвульсантного эффекта нейростероидов, опосредованного путем их взаимодействия с ГАМК_А-рецепторами; изменения субъединиц ГАМК_А-рецепторов и последующие нарушения нейронального ингибирования; внезапный пик эстрогенов за день до овуляции; повышенная частота ановуляторных циклов вследствие нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и, как следствие, прогестероновой недостаточности в лютеиновую фазу. Согласно последней усовершенствованной модели катамениальной эпилепсии (использовали мышей женского пола с киндлингом (Киндлинг (англ. Kindling – зажигание, возгорание) – стойкое изменение функционального состояния (возбудимости) отдельных зон головного мозга, возникающее в результате их постоянной подпороговой стумуляции) гиппокампа) первые два из этих механизмов являются основными в развитии катамениальных приступов: недостаток прогестерона перед менструацией в сочетании с невосприимчивостью ГАМК_А-рецепторов к нейростероидам вследствие измененного строения субъединицы в менструальную фазу (предменструальную у женщин) привел к усилению приступов.

Хотя термин «катамениальная эпилепсия» не указывает на тип приступов, локализацию или эпилептический синдром, чаще всего катамениальный паттерн наблюдается при фокальной эпилепсии. Предположительная заболеваемость катамениальной эпилепсией широко варьирует в зависимости от диагностических критериев, которые используют исследователи. Например, если катамениальную эпилепсию определять в случаях, когда 75% приступов приходится на промежуток между 24-м днем одного цикла и 6-м днем следующего, то ее можно диагностировать приблизительно у 12,5% женщин с эпилепсией. Однако, когда Herzog et al. статистически выделили паттерны развития приступов в период менструального цикла, было выявлено последовательное удвоение частоты приступов в течение трех определенных частей менструального цикла (рамка 2), и приблизительно одну треть женщин с фокальной эпилепсией включили в группу с катамениальными приступами. Описание паттернов приступов представлено в рамке 2, а биологическое обоснование с учетом колебаний гормонов в течение менструального цикла — на рис. 2.

Перименструальный паттерн

Перименструальный паттерн (С1) определяется как максимальная частота приступов в фазу менструации (период с 25-го дня одного цикла до 3-го дня следующего), которая коррелирует с недостатком прогестерона и является одним из наиболее часто встречаемых паттернов

Периовуляторный паттерн

Периовуляторный паттерн (С2) является вторым по распространенности паттерном, характеризуется максимальной частотой приступов в период овуляторной фазы (10-15-й день) и коррелирует с резким повышением концентрации эстрогена

Лютеиновый паттерн

Лютеиновый паттерн (СЗ) характеризуется максимальной частотой приступов в период овуляции, середине лютеиновой фазы и в менструальной фазе (10-й день одного цикла — 3-й день следующего цикла) по сравнению с частотой в середине фолликулярной фазы (3-10-й день) у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы цикла; это третий, наиболее часто встречающийся паттерн, который коррелирует с низкой концентрацией прогестерона, обнаруженной при ановуляторных циклах

Наличие трех превалирующих паттернов катамениальных приступов — перименструального (С1), периовуляторного (С2) и лютеинового (СЗ) — было подтверждено в многочисленных исследованиях. В одном из сообщений описаны паттерны катамениальных приступов, коррелирующие с пониженным уровнем прогестерона. Напротив, результаты другого исследования указывали на изменения концентрации эстрогена в качестве индикатора катамениального паттерна с незначительными изменениями уровня прогестерона между изучаемыми группами. Результаты других исследований указывают на роль гормонов, которые участвуют в развитии у женщин с эпилепсией приступов и циклических паттернов приступов, в том числе описан риск развития приступов, привнесенный ановуляторными циклами. Таким образом, циклические колебания уровня как эстрогена, так и прогестерона связаны с паттернами развития приступов при катамениальной эпилепсии.

Помимо влияния нейростероидов на развитие катамениальных приступов также на протяжении менструального цикла могут наблюдаться колебания концентрации АЭП. Существует фармакокинетический механизм, который может потенциально связывать уровень гормонов на протяжении менструального цикла с концентрацией АЭП. Так, высокие показатели циркулирующего эстрогена в лютеиновую фазу могут индуцировать печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме АЭП, и таким образом снижать концентрацию циркулирующих АЭП перед менструацией, что потенциально способствует обвалу приступов. Rosciszewska et al. сообщили, что у женщин с катамениальными приступами уровень фенитоина на 28-й день цикла был статистически значимо ниже, чем у женщин без циклических обострений. Однако концентрация фенобарбитала статистически значимо не изменялась. Тем не менее по результатам обследования женщин с катамениальной эпилепсией связь между уровнями эстрадиола и прогестерона и концентрацией АЭП в сыворотке крови отсутствовала. Авторы предположили, что обострение катамениальных приступов не зависит от концентрации АЭП и более тесно связано с прогнозируемыми циклическими колебаниями уровня гормонов. По результатам одного исследования установлено, что уровень ламотриджина оставался неизменным на протяжении менструального цикла, хотя в другом — сообщалось о его снижении на 31% в середине лютеиновой фазы, при этом уровень вальпроатов не изменялся на протяжении всего цикла. Таким образом, доказательства не свидетельствуют в поддержку того, что изменения концентрации АЭП вносят существенный вклад в обострение катамениальных приступов, но при этом достоверно установлено существование независимого влияния нейростероидов.

Проводилась оценка большинства вмешательств при изучении предменструального паттерна приступов (С1) (см. рамку 2) — наиболее частого типа катамениального обострения. Женщинам с регулярным менструальным циклом показаны такие вмешательства, поскольку лекарственные средства необходимо принимать в определенные дни после наступления менструального кровотечения (рис. 3). Лечение обычно начинают во второй половине цикла (14-26-й день) в зависимости от индивидуального паттерна приступов и продолжительности менструального цикла, помня о том, что лютеиновая фаза длится 14 дней.

Алгоритм лечения катамениальных приступов при выявлении паттерна С1

Рисунок 3. Алгоритм лечения катамениальных приступов при выявлении паттерна С1
Большинство существующих способов лечения применяются для лечения фокальных приступов у женщин с регулярной менструацией. С1 уровень 3 – повышение частоты приступов в три раза и более в период с 25-го дня одного цикла до 3-го дня следующего по сравнению с другими днями цикла.
АЭП – антиэпилептические препараты.
В/м – внутримышечно.
* — если менструация начинается с 26-го дня, начинают снижать дозу в этот же день в соответствии с такой же схемой снижения.
+ — метод широко применяется, но не подтвержден данными рандомизированных контролируемых испытаний.
++ — повышенный риск развития остеопороза и медленное возобновление нормальной фертильности.

Ацетазоламид используют для лечения катамениальной эпилепсии на протяжении 50 лет, хотя такое его применение не оценивали в ходе рандомизированных испытаний. Есть сообщения о его эффективности при назначении в дозе 250-500 мг/сут за 3-7 дней до начала менструации.

Бензодиазепины преимущественно используют для купирования кластеров приступов, но их назначают периодически из-за риска развития зависимости и резистентности при длительном применении. Клобазам является единственным препаратом группы бензодиазепинов, применение которого при катамениальной эпилепсии было официально изучено. По результатам двойного слепого, плацебо-контролируемого, перекрестного исследования прием клобазама был связан с лучшим контролем приступов по сравнению с плацебо. У большинства пациенток на протяжении 10-дневного лечения был достигнут полный контроль приступов.

Другой оправданный эмпирический подход заключается во временном повышении дозы АЭП, который обычно принимает пациентка во время определенных периодов на протяжении менструального цикла. При этом не следует повышать дозу фенитоина из-за риска токсического воздействия, связанного с нелинейной фармакокинетикой этого препарата.

Медроксипрогестерона ацетат представляет собой синтетическое вещество прогестинового ряда с контрацептивным действием. Его механизм действия в отношении снижения частоты приступов неизвестен, но предполагают, что он связан с блокированием циклических изменений уровня эстрогена и прогестерона. У пациентов с катамениальной эпилепсией применение медроксипрогестерона ацетата ассоциировалось со снижением частоты приступов на 39% при контрольном исследовании через один год. Медроксипрогестерона ацетат, введенный внутримышечно, останавливает регулярный менструальный цикл. Стандартная доза составляет 150 мг внутримышечно каждые 12 нед. Некоторые клиницисты выступают за укорочение интервала между вводимыми дозами до 10 нед в целях уменьшения риска снижения концентрации медроксипрогестерона ацетата под влиянием фермент-индуцирующих АЭП. Однако следует учитывать, что прием медроксипрогестерона ацетата, так же как и многих АЭП, связан с повышенным риском развития остеопороза. Кроме того, после прекращения введения медроксипрогестерона ацетата уровень эндогенных гормонов может значительно колебаться в течение нескольких месяцев, что чревато обострением приступов, а также может потребоваться длительное время для нормализации уровня фертильности. Некоторые клиницисты применяют стратегию подавления нормального циклического высвобождения гормонов репродуктивной системы при помощи непрерывного применения пероральных противозачаточных таблеток, которые подавляют овуляцию. Данные об эффективности такой стратегии, полученные в ходе контролируемых клинических испытаний, отсутствуют.

Превращение природного прогестерона в аллопрегнанолон, нейростероидный антиконвульсант, дает возможность контролировать приступы. По результатам двух небольших открытых исследований, в которых оценивали применение природного прогестерона в качестве лечебного средства при сложных парцильных приступах, при этом одно из исследований включало в себя долгосрочный период наблюдения, было высказано предположение, что применение природного прогестерона в форме вагинальных суппозиториев или таблеток для рассасывания с момента овуляции (14-й день) и до начала менструации является эффективным при лечении катамениальной эпилепсии. В ходе рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования было установлено, что степень перименструального обострения приступов (паттерн С1) являлась статистически значимым предиктором положительной ответной реакции на лечение прогестероном. При этом прогестерон назначали в форме таблеток для рассасывания (200 мг) 2 раза в сутки с 14-го по 28-й день цикла. Количество пациенток, положительно ответивших на лечение, не отличалось при приеме прогестерона или плацебо, когда всех участниц объединили, или между всеми пациентками с катамениальной эпилепсией по сравнению с некатамениальной. Тем не менее вторичный анализ показал, что уровень перименструального обострения приступов (паттерн С1) являлся предиктором положительной ответной реакции на прием прогестерона. Если у женщин наблюдалось увеличение количества приступов в три раза и более на протяжении периода С1 (плюс-минус 3 дня) по сравнению с другими днями цикла, то у 37,8% отмечался положительный ответ на лечение прогестероном (снижение частоты приступов на 50% и более; в группе плацебо — на 11,1%). У женщин, у которых в период С1 частота приступов повысилась в 8 раз и более, количество приступов сократилось примерно на 70%. При проведении наблюдения во время фазы открытого дополнительного лечения доза прогестерона у большинства женщин могла быть снижена до 100 мг 2 раза в сутки на 26-27-й день, до 50 мг 2 раза в сутки на 28-й день, а затем прием остановлен до 14-го дня следующего цикла. Если менструация начиналась до 26-го дня, то дозу снижали в этот день. К редким побочным эффектам природного прогестерона относят нагрубание молочных желез, утомляемость, депрессивное настроение и мажущие кровянистые выделения из влагалища.

Недостаточная в целом редукция частоты приступов согласно исследованию Herzog et al., за исключением пациенток со специфическими предменструальными приступами, указывает на то, что дополнительный прием прогестерона подавляет приступы, связанные с его недостатком, согласно молекулярным моделям и моделям in vivo. Однако эта гипотеза подразумевает невозможность эффективного лечения прогестероном женщин с катамениальными приступами, развивающимися в период овуляции. Следовательно, в случае совместного анализа данных о пациентках с различными паттернами катамениальных приступов (как в этом исследовании) общая польза от применения природного прогестерона может не выявляться. Дополнительным доказательством эффективности применения прогестерона у пациенток с паттерном С1 обострения приступов служит тот факт, что его польза возрастала по мере укорочения фазы приступов и их ограничения перименструальными днями.

В рамке 3 представлен алгоритм исследования и лечения пациенток с катамениальными приступами. В случае выявления катамениального паттерна С1 представлен алгоритм лечения (см. рис. 3).

Приведены рекомендации авторов в порядке обсуждения, основанного на клиническом опыте и ограниченном количестве доступных доказательств.

1. Обсуждение катамениального паттерна у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией, которые не принимают какие-либо половые гормоны (например, пероральные контрацептивы) и у которых приступы продолжаются, несмотря на лечение традиционными АЭП.

2. Изучение дневников приступов, предпочтительно за период не менее трех менструальных циклов:

а) для оценки связи между частотой приступов и началом менструации;

б) для определения, если менструации регулярные (каждые 26-32 дня), проведения запланированных вмешательств.

3. Если менструация носит регулярный характер (см. рис. 3) и если приступы фокальные, обсуждается возможность лечения природным прогестероном:

а) определить, имеется ли повышение частоты приступов в период С1 (от -3 до +3 дня) в три раза и более по сравнению с другими днями цикла;

б) если таковое имеется, рассмотреть вопрос о лечении прогестероном: таблетки для рассасывания по 200 мг 3 раза в сутки с 14-го по 25-й день, а затем снижение до 100 мг 3 раза в сутки на 26-27-й день, по 50 мг три раза в сутки на 28-й день, затем прекращение приема (если менструация начинается до 26-го дня, снижение следует начинать в этот же день).

4. Если менструация носит регулярный характер (см. рис. 3) и паттерн катамениальных приступов соответствует паттерну С1, С2 или СЗ:

а) рассмотреть вопрос о назначении клобазама по 20-30 мг каждый вечер в течение 10 дней с началом приема за 2 дня до периода, когда обычного развиваются приступы;

б) рассмотреть вопрос о назначительном повышении дозы препарата, который обычно принимает пациентка, за 2 дня до периода, когда обычно развиваются приступы;
в) рассмотреть вопрос о назначении ацетазоламида в дозе 250-500 мг/сут за 3-7 дней до менструации.

5. Если менструация носит нерегулярный характер:

а) рассмотреть вопрос о подавлении менструального цикла при помощи пероральных контрацептивов, которые подавляют менструации в течение множества циклов, если не выявлено их значимого взаимодействия с принимаемыми АЭП (примечание: хотя этот подход применяется многими врачами-практиками, нет публикаций об исходах);

б) если катамениальные обострения тяжелые и не поддаются лечению при помощи других вмешательств, рассмотреть вопрос о применении медроксипрогестерона ацетата при условии надлежащего обсуждения побочных эффектов.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является основной причиной бесплодия и, по-видимому, чаще встречается у женщин с эпилепсией, чем в общей популяции. Что именно определяет развитие СПКЯ — остается целью исследования; по сообщению рабочей группы Общества по изучению избытка андрогенов и СПКЯ (Androgen Excess and PCOS Society) критерии СПКЯ определяются как наличие гиперандрогении (клинически и/или биохимически), дисфункции яичников (олигоановуляция и/или поликистоз яичников), а также при исключении родственных заболеваний. Предполагают, что СПКЯ является многофакторным заболеванием, чувствительным к различным экзогенным триггерам. Вероятно, при СПКЯ возникает нарушение гипоталамической и гипофизарной регуляции, о чем свидетельствует повышение секреции ЛГ и увеличение показателя соотношения ЛГ/ ФСГ. ФСГ стимулирует образование стероидов в яичниках, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ будет приводить к продуцированию фолликулов, которые созрели не до конца, но при этом они многочисленны и кистозно изменены. В незрелых фолликулах наблюдается дефицит ароматазы, фермента, участвующего в синтезе эстрогена в яичниках из его предшественника тестостерона. Таким образом, фолликулы яичников при СПКЯ продуцируют преимущественно андрогены. Эта неправильная система повреждается дальше при трансформации андрогенов в эстрогены под воздействием ароматазы на периферии, повышая уровень циркулирующих эстрогенов, при этом по механизму обратной связи с гипофизом нарушается регуляция секреции ЛГ.

У женщин с эпилепсией гипоталамическая дисфункция может приводить к повышению частоты развития СПКЯ, а также к потере фолликулов яичниками и наступлению ранней менопаузы. Увеличение соотношения ЛГ/ФСГ было описано у женщин с локально- обусловленной эпилепсией и идиопатической генерализованной эпилепсией, при этом в последней группе этот показатель был самым высоким. Однако многие женщины с идиопатической генерализованной эпилепсией принимали вальпроаты, что могло исказить полученный результат.

Isojarvi et al. в 1993 г. впервые сообщили о наличии связи между приемом вальпроатов и кистозными изменениями яичников. Они сообщили, что приблизительно у половины из 13 женщин с эпилепсией, находящихся на монотерапии вальпроатами, были выявлены кисты яичников (без полностью развившегося СПКЯ), аменорея, олигоменорея или пролонгированный менструальный цикл по сравнению с 19% женщин, принимающих карбамазепин в качестве монотерапии. По результатам когортного исследования, проведенного этой же группой, было сообщено, что у 70% из 37 женщин с эпилепсией, принимавших вальпроаты, наблюдался поликистоз яичников и/или гиперандрогенизм по сравнению с 19% из 52 лиц группы контроля.

Также было установлено, что у женщин с эпилепсией при прекращении приема вальпроатов редуцировались признаки воздействия на обмен веществ — ожирение по центральному типу, гиперинсулинемия, нарушение липидного обмена, поликистоз яичников и гиперандрогенизм. Прием вальпроатов также может обусловливать развитие другого распространенного проявления СПКЯ — ожирения; результаты недавно проведенного исследования указывают на то, что вальпроаты подавляют обмен инсулина, что приводит к повышению уровня циркулирующего инсулина и, следовательно, к усилению резистентности к инсулину.

В ходе другого недавно выполненного исследования с участием 102 женщин репродуктивного возраста с эпилепсией СПКЯ был выявлен у 12% из них. Его диагностировали при наличии двух следующих составляющих и более: поликистоз яичников, гиперандрогенизм и аменорея или олигоменорея (а-/олигоменорея). У пациенток с СПКЯ дебют эпилепсии приходился в среднем на возраст 13,8 года (стандартное отклонение (SD) 6,5), заболевание развивалось статистически значимо раньше, чем у женщин без этих нарушений (16,9 (8,6) года; р

источник

В последнее время большое внимание в лечении эпилепсии уделяется гендерным аспектам заболевания, которые имеют важное значение как для диагностики, так и для терапии. В беседе с доктором медицинских наук, профессором кафедры нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Павлом Николаевичем Власовым обсуждаем особенности эпилепсии у мужчин, принципы ведения пациентов и современные возможности фармакотерапии.

— Павел Николаевич, о чем говорят данные эпидемиологических исследований? Кто чаще болеет эпилепсией — мужчины или женщины?

— Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость и распространенность эпилепсии среди мужчин выше во всем мире. Однако преобладание это незначительное — порядка 56% среди мужчин против 44% у женщин. Хотя в некоторых развивающихся странах, согласно исследованиям конца 90-х г., распространенность эпилепсии выше у женщин. Я думаю, это связано с тем, женщины чаще обращались за медицинской помощью, например во время беременности или перед родами, соответственно, случаев эпилепсии у женщин было зарегистрировано больше. А об истинном уровне заболеваемости у мужчин в этих регионах просто недостаточно данных.

Если говорить о возрастных аспектах, то максимальная заболеваемость отмечается в раннем детском возрасте (первые годы жизни) и после 45 лет. Графически это можно представить в виде немного асимметричной параболы. В позднем периоде жизни, после 70 лет, эпилепсия уже значительно чаще встречается среди женщин. Это связано с более высокой продолжительностью жизни женщин, а также наличием повреждений центральной нервной системы, преимущественно сосудистых, накапливающихся с возрастом.

Можно также отметить, что распространенность эпилепсии на 100 тыс. населения в городе несколько выше, чем в сельской местности.

— Высок ли риск наследования эпилепсии?

— Вероятность наследования криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсии незначительна: в общей популяции (здоровых людей) она составляет 1%, а при наличии этой формы эпилепсии у одного родителя — 2,5—3%, если же страдают оба родителя, вероятность повышается до 5%. При идиопатической форме эпилепсии вероятность наследования может достигать 20% — по 10% от каждого родителя. Существуют редкие специфические формы эпилепсии с аутосомно-доминантным типом наследования, например аутосомно-доминантная лобная эпилепсия с ночными пароксизмами, при которой вероятность наследования значительно выше.

— Почему мужчины страдают эпилепсией чаще? Какие факторы риска здесь играют роль?

— Во-первых, это повышенный травматизм, в большей степени свойственный мужчинам. И второй фактор — алкогольная зависимость. Если кратко охарактеризовать особенности эпилепсии у мужчин, то это абсолютное преобладание симптоматических форм. В раннем детском возрасте у них чаще встречаются синдром Веста, синдром Леннокса — Гасто и симптоматические фокальные эпилепсии, в более позднем — эпилепсии посттравматического генеза.

У женщин в детском и юношеском возрасте наиболее распространенными формами являются идиопатические генерализованные эпилепсии, в частности детская абсансная эпилепсия, ювенильная миоклоническая эпилепсия (по данным К.Ю. Мухина, заболеваемость у женщин в 1,5 раза выше), симптоматические эпилепсии при синдроме Айкарди, узелковой перивентрикулярной гетеротопии — это характерно только для лиц женского пола. Кроме того, у женщин встречается специфический синдром, т. н. катамениальная эпилепсия, при которой приступы развиваются исключительно в менструальный или перименструальный период.

— Какова роль эндокринной системы, и в частности половых гормонов, в патогенезе эпилепсии?

То, что прогестерон обладает анестетическими и антиэпилептическими свойствами, было доказано еще Гансом Селье в 1941 г. Эстрадиол же, напротив, оказывает проэпилептическое действие. Антиэпилептическими свойствами обладает и тестостерон у мужчин. За последние несколько лет был проведен ряд работ по изучению взаимосвязи уровня тестостерона и течения эпилепсии у мужчин, а также фармакогормональных взаимодействий, т. е. влияния противоэпилептических препаратов и самого заболевания на уровень тестостерона и сперматогенез. Практически во всех аннотациях к противоэпилептическим препаратам указывается, что они влияют на половую функцию. И если у пациента установились доверительные отношения с врачом, он обязательно спросит об этом. Поэтому врач должен знать о вкладе самого заболевания в дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы и о влиянии противоэпилептических препаратов. Среди российских работ, посвященных данной проблеме, я могу назвать пионерское исследование Константина Юрьевича Мухина, который в 1989 г. защитил кандидатскую диссертацию о состоянии гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы при эпилепсии у лиц мужского пола. В конце 90-х г. была также защищена кандидатская диссертация Ольги Ивановны Дрепы под руководством Владимира Алексеевича Карлова по эпилепсии у мужчин в пубертатном периоде. В 2009 г. были опубликованы данные ряда исследований о влиянии противоэпилептических препаратов и эпилепсии на уровень гормонов (не только половых) у мальчиков и девочек — это работа главного детского невролога РФ из Санкт-Петербурга Валентины Ивановны Гузевой с соавторами.

— И как же влияет заболевание на уровень тестостерона и сексуальную функцию?

— В качестве примера можем рассмотреть феномен фокальной эпилепсии, т. е. эпилепсии, которая развивается из определенного участка коры головного мозга. При височной и лобной форме эпилепсии эпилептогенная зона расположена вблизи гипоталамо-гипофизарной области. И даже если эпилептические припадки клинически не развиваются, сам эпилептический очаг постоянно воздействует на гипоталамо-гипофизарную область и изменяет амплитуду и частоту выброса рилизинг- и тропных гормонов и, таким образом, оказывает влияние на всю гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось. При этом на каждом уровне системы существуют как прямые, так и обратные положительные и отрицательные связи, которые на протяжении всей этой длинной цепочки могут приводить к дисфункции. Кроме того, известно, что при височной эпилепсии после успешно проведенной операции существенно улучшается и половая функция. С другой стороны, мы знаем, что при опухолях височной доли, еще за несколько месяцев до развития клинической симптоматики, снижается половая функция. Помимо этого, подавленное настроение и депрессия, часто сопровождающие эпилепсию, также способствуют развитию половых расстройств.

Что же касается влияния противоэпилептических препаратов на половую функцию у мужчин — взаимосвязь здесь достаточно сложная. Прежде всего, следует обратить внимание на т. н. ферментоиндуцирующие препараты. Это фенобарбитал, бензонал, гексамидин, фенитоин и карбамазепин, т. е. препараты первого поколения. Они повышают метаболизм в печени, стимулируя систему цитохрома Р450, и в т. ч. ускоряют метаболизм стероидных половых гормонов. Соответственно, снижается уровень тестостерона. Но основной механизм связан с тем, что ферментоиндуцирующие препараты повышают концентрацию глобулинов, связывающих половые стероиды. В норме порядка 40—45% из них связываются с глобулинами, 53—55% — с альбуминами и 2—3% находятся в свободном состоянии. Биологически активный тестостерон включает свободную фракцию и связанный с альбуминами тестостерон. При назначении ферментоиндуцирующих препаратов повышается концентрация связывающих глобулинов. В результате возрастает количество неактивной фракции тестостерона и уменьшается свободная и связанная с альбуминами (биологически активная) фракции. Таким образом, происходит относительное снижение уровня тестостерона. Исследования, посвященные влиянию современных противоэпилептических препаратов на половую функцию, пока не проводились. А такие препараты, как ламотриджин, окскарбазепин, по данным финских исследователей, существенно не влияют на уровень тестостерона у мальчиков и молодых мужчин. Немаловажен и возрастной аспект в снижении уровня тестостерона. Например, есть интересные данные оригинального исследования Андрея Херцога с соавт., опубликованного в 2004 г., в котором принимали участие пациенты с эпилепсией и здоровые испытуемые. Был изучен уровень биологически активного тестостерона в трех возрастных категориях — от 20 до 30, от 30 до 40 и от 40 до 50 лет. Оказалось, что у пациентов в возрасте от 20 до 30 лет, страдающих эпилепсией, уровень тестостерона был в норме у 90%. А уже в возрасте от 40 до 50 лет — только у 10%. Поэтому врач-эпилептолог должен понимать, что у 9 из 10 пациентов с фокальной эпилепсией в возрасте 40 лет и старше могут быть нарушения половой функции.

— Влияет ли эпилепсия на состояние психических функций и есть ли какие-то отличия в этом плане между мужчинами и женщинами?

— Только в восприятии заболевания. В конце 90-х г. на нашей кафедре было проведено исследование А.А. Хабибовой, которое показало, что при одинаковой тяжести течения эпилепсии у мужчин и женщин уровень тревоги и депрессии у женщин был достоверно выше. Поэтому терапия эпилепсии у женщин в целом представляет большую сложность. Мы сейчас не касаемся проблем пубертатного периода, периода беременности, родоразрешения, грудного вскармливания.

Если эпилептический очаг локализуется в лимбической системе, то существенно страдает память, долговременная и кратковременная. На когнитивные функции может также влиять прием противоэпилептических препаратов. Так, многие препараты первого поколения, в т. ч. барбитураты, негативно воздействуют на когнитивные функции. А есть препараты, которые практически не оказывают такого влияния и даже могут немного активировать когнитивные функции, например леветирацетам.

— В чем заключаются особенности терапии эпилепсии у мужчин?

— Основополагающие принципы терапии эпилепсии хорошо известны: выбор препарата, контролирующего данный тип припадков и форму эпилепсии, высокая эффективность препарата и хорошая переносимость. Однако в клинической практике нужно учитывать еще ряд факторов, в частности состояние половой функции у мужчин. Безусловно, на первом месте стоит задача достичь медикаментозной ремиссии. Если мы достигаем медикаментозной ремиссии, у пациента улучшается эмоциональный фон, появляется уверенность, это тоже косвенно воздействует на половую функцию. В этом смысле желательно использовать препараты, не обладающие ферментоиндуцирующими свойствами. Врач-эпилептолог должен объяснить пациенту-мужчине, что побочные эффекты, которые указываются в инструкциях к препаратам, имеют место у небольшого процента больных, чтобы пациент не пугался. В развитии проблем мужской половой сферы гораздо большую роль играют другие причины, прежде всего сосудистые патологии: гипертоническая болезнь, атеросклероз, системные заболевания и синдромы, такие как сахарный диабет, гиперхолестеринемия. Эти заболевания являются причиной примерно 60% случаев половой дисфункции. На втором месте — патология со стороны мочеиспускательного канала и предстательной железы (около 10—12%). Оставшиеся 30% — это влияние факторов окружающей среды: питание, злоупотребление алкоголем, курение, ожирение, в т. ч. побочное действие противоэпилептических препаратов. То есть пациенту следует четко разъяснить этот момент: если существует проблема в половой сфере, вклад противоэпилептических препаратов совсем незначителен по сравнению с другими факторами. Иногда этот вклад может быть немаловажным, но никогда — ведущим. Задача врача-эпилептолога — добиться медикаментозной ремиссии, по возможности не используя ферментоиндуцирующие препараты. Если эпилепсия у мужчины сочетается с половой дисфункцией, мы добиваемся медикаментозной ремиссии и отправляем пациента к смежному специалисту — кардиологу, эндокринологу. И только после коррекции уровня холестерина, артериального давления и т. д. направляем пациента к урологу-андрологу. Если же на этом уровне нарушений нет — рассматриваем возможность перехода на другой эффективный препарат, не обладающий ферментоиндуцирующими свойствами. Хотелось бы также подчеркнуть, что простое замещение тестостероном у таких пациентов невозможно, поскольку он сразу же метаболизируется под действием ароматазы в эстрогены. Поэтому коррекцию гормонального статуса должен проводить андролог.

— В каких случаях применяются хирургические методы лечения?

— Показанием к хирургическому лечению является фармакорезистентная эпилепсия, если это фокальная форма и четко установлен один очаг, удаление которого приведет к улучшению или даже исчезновению патологии. При генерализованной эпилепсии или при многоочаговом фокальном процессе результат будет хуже: мы удалим один очаг, а другой будет активен, и приступы продолжатся. Фармакорезистентная форма встречается в 30% случаев, но из них хирургическое лечение показано и проводится фактически 8—12% больных. Основное же лечение — фармакологическое.

В настоящее время стали широко использовать стимуляционные методики, которые приравниваются к терапевтическим мероприятиям, — стимуляция nervus vagus, а также областей мозга, относящихся к эпилептическим и противоэпилептическим системам. А у детей и подростков достаточно хорошо зарекомендовал себя метод лечения кетогенной диетой.

— Что нового появилось в фармакотерапии эпилепсии за последнее время?

— Благодаря развитию фармакологии, это направление значительно продвинулось. В течение последнего года в России появилось 3 новых противоэпилептических препарата, и скоро мы ожидаем появление еще одного. Как происходит внедрение новых препаратов? Каждый противоэпилептический препарат, прошедший все стадии доклинических исследований, используется вначале при фокальной эпилепсии у взрослых в качестве дополнительного препарата к уже существующим противоэпилептическим средствам. Далее его показания расширяются, изучается эффективность у детей. На следующем этапе препарат изучается в качестве монотерапии и для лечения других форм эпилепсии. За последние 1,5 года в России внедрены такие препараты, как перампанел, который показывает высокую эффективность даже в терапии фармакорезистентной эпилепсии. Особенность его — стабильная концентрация на протяжении более чем 100 ч. Перампанел можно использовать в качестве дополнительного средства при фокальной эпилепсии начиная с 12 лет. Другой препарат — зонисамид может использоваться в качестве стартовой терапии при фокальной эпилепсии, он также имеет длительный период полувыведения и может приниматься однократно. Зонисамид входит в четверку препаратов, рекомендованных Международной противоэпилептической лигой в качестве стартовой монотерапии при фокальной эпилепсии. В этот список включены также фенитоин, карбамазепин и леветирацетам, который относится к новым ПЭП и считается одним из лучших современных противоэпилептических препаратов благодаря уникальному механизму действия, высокой эффективности, отличной переносимости. Леветирацетам показан при фокальной эпилепсии и миоклонических формах эпилепсии. Он относится к неферментоиндуцирующим препаратам, не оказывает влияния на концентрацию гормонов и на ферменты печени. 33% препарата гидроксилируется в тканях — в легких, в крови, в мышцах, не затрагивая печень, а 66% выводится в неизмененном виде. Поэтому леветирацетам можно назначать вторым и третьим препаратом в добавление к существующей терапии с уверенностью, что он окажет лечебный эффект, но не повлияет на фармакокинетику других препаратов. Некоторые из указанных препаратов имеют уже генерические аналоги, позволяющие сделать современную фармакотерапию доступной для еще большего числа пациентов. В этой связи очень важно использовать доступные и качественные генерические препараты — это один из факторов, влияющих на качество жизни пациентов с эпилепсией. Среди генериков леветирацетама, в свою очередь, заслуживает внимание Эпитерра производства израильской компании Teva, продемонстрировавшая высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов с различными формами эпилепсий.

Наконец, последний препарат, появившийся в России, — эсликарбазепин. Он представляет собой производное карбамазепина, но лишен многих его побочных эффектов. В ближайшее время мы ожидаем появления еще одного противоэпилептического препарата — ретигабина, который эффективен при лечении синдрома Леннокса — Гасто. А если говорить о перспективах лечения эпилепсии, то они связаны в первую очередь с изучением генетики заболевания.

Беседовала Людмила Головина

Источник: Медицинский совет, № 10, 2015

источник