Врожденная дисфункция коры надпочечников представляет собой группу заболеваний, обусловленных дефицитом ферментов, необходимых для синтеза стероидных гормонов надпочечников. В результате нарушения образования конечных продуктов происходит накопление веществ-предшественников, а именно 17OH-прогестерона. Его избыток сбрасывается на синтез мужских половых гормонов в сетчатой зоне коры надпочечников. При неклассическом варианте течения ВДКН дефицит фермента не столь значителен, как при сольтеряющей или вирильной форме, однако длительно существующий гормональный дисбаланс как на уровне желез внутренней секреции, так и на уровне высших звеньев регуляции может приводить к разнообразным нарушениям в работе репродуктивной системы, которые являются причиной бесплодия и невынашивания беременности у пациенток.
Цель работы: анализ литературы, посвященной современным представлениям о влиянии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников на репродуктивное здоровье женщин. Раскрытие роли нейроэндокринных нарушений в возникновении патологий организма и развитии бесплодия у пациенток.
По данным ВОЗ около 15% семейных пар репродуктивного возраста во всем мире сталкиваются с проблемой бесплодия [1]. Так, распространенность бесплодных браков в европейских странах составляет около 10%, в США – около 15%, в России – 17,5% (4–4,5 млн супружеских пар) [2]. Согласно данным Росстата за последние десятилетия все чаще регистрируется диагноз «бесплодие». С 1990 по 2012 гг. этот показатель вырос на 85% [3]. Такая тенденция обусловлена влиянием множества факторов, таких как генитальная и экстрагенитальная патология одного или обоих супругов, неблагоприятные социально-экономические условия, вредные привычки (курение, употребление алкоголя в больших количествах, избыток или дефицит массы тела), экологическая обстановка. Ведущими формами женского бесплодия являются трубно-перитонеальная, эндокринная, маточная, шеечная, иммунологическая. Эндокринное женское бесплодие, возникающее вследствие нарушения нормального фолликулогенеза в яичниках и овуляции, выявляется у 30% бесплодных пар [4]. К наиболее распространенным наследственным эндокринным заболеваниям, вызывающим нарушение работы репродуктивной системы, относится неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (нфВДКН) [5].
Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, синдром Уилкинса) представляет собой наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Выделяют три формы адреногенитального синдрома: классическая (или сольтеряющая), вирильная и неклассическая (или постпубертатная). Последняя форма является самой распространенной и регистрируется в 0,1–0,2% случаев, а в некоторых обособленных группах при наличии близкородственных связей частота встречаемости может достигать 1–2% [6]. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников развивается вследствие дефицита ферментов, участвующих в стероидогенезе. Наиболее часто данная патология возникает из-за нехватки фермента 21α-гидроксилаза (90% случаев) или 11β-гидроксилаза [7]. Причиной развития нфВДКН является мутация структурных генов – преимущественно гена CYP21, который кодирует образование фермента 21α-гидроксилазы [8]. Исходя из того, какая мутация произошла – точечная микроконверсия или крупные нарушения в виде делеции и конверсии, – будет наблюдаться разная степень недостаточности фермента. При сохранении его активности более 5% говорят о неклассической форме ВДКН [6].
Патогенез развития неклассической формы ВДКН при дефиците фермента 21α-гидроксилазы [6]
Главным звеном патогенеза нфВДКН является блок на стадии синтеза кортизола. Известно, что холестерин служит предшественником прогестерона и 17-OH-прогестерона. Под действием фермента 21α-гидроксилазы данные соединения переходят в альдостерон и кортизол, однако в отсутствие фермента наблюдается их снижение, накапливается 17-OH-прогестерон (маркер ВДКН). Не использованный в пучковой зоне коры надпочечников, он утилизируется в сетчатой зоне, что сопровождается увеличением синтеза надпочечниковых андрогенов, преимущественно дегидроэпиандростерона (ДЭА) [6]. ДЭА является предшественником андростендиона и тестостерона. Из-за недостатка кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулируется выработка АКТГ, и порочный круг замыкается (рисунок). Развивается непрерывная гиперсекреция АКТГ, ведущая к стойкой гиперстимуляции коркового вещества надпочечников. Гиперфункция коры надпочечников приводит к ее патологической гиперплазии [4].
Диагностика нфВДКН представляет собой проблему, что связано, во-первых, с разной степенью выраженности клинических проявлений заболевания. У пациенток отмечаются нерегулярный менструальный цикл, рост волос по мужскому типу, себорея, акне, возникающие в постпубертатном периоде. Перечисленные симптомы зависят от степени дефицита фермента и могут не проявляться клинически. Во-вторых, это связано с недостаточной осведомленностью врачей о ВДКН и преуменьшением значения этой эндокринопатии в патологии репродуктивной системы. Таким образом, диагностика не проводится, назначается симптоматическое лечение юношеского акне и гирсутизма, а нерегулярный менструальный цикл связывают с подростковым возрастом.
В современном представлении нфВДКН рассматривается как полиэндокринопатия, так как дисбаланс стероидных гормонов не только отражается в нарушениях на уровне надпочечников, но и вызывает изменения в регуляции высших звеньев репродуктивной системы и приводит к развитию ряда нарушений.
Данная патология может быть причиной возникновения недостаточности лютеиновой фазы цикла вследствие развития гиперпролактинемии, что проявляется нарушением формирования желтого тела, снижением выработки прогестерона и уменьшением толщины эндометрия матки
источник
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, адреногенитальный синдром или гиперплазия коры надпочечников) – это целая группа наследственных заболеваний, приводящих к гормональному дисбалансу – избытку андрогенов и недостатку кортизола. Для младенцев это жизнеугрожающее состояние, поскольку оно может приводить к стремительной потере электролитов крови и обезвоживанию.
У заболевания есть несколько типов и форм, но к счастью, самый часто встречающийся и распространенный тип поддается лечению.
Частота врожденной дисфункции коры надпочечников в мире составляет 1 случай на 14 000 новорожденных. В России — 1:9500. Заболевание наследственное — чаще всего развивается, если оба родителя являются носителями генетической мутации, которая не позволяет организму вырабатывать достаточное количество кортизола. Своевременная диагностика позволяет вовремя начать лечение и обеспечить ребенку нормальное развитие.
Поскольку заболевание генетически обусловленное, то основной и единственный способ профилактики врожденных патологий – генетическая консультация при планировании беременности.
К сожалению, беременность не всегда бывает запланированной. Поэтому, если есть подозрение, что у будущего ребенка может быть ВДКН (например, заболевание есть у первого ребенка), нужно провести диагностику на ранних сроках беременности.
Пренатальная диагностика проводится на 9-10 неделях беременности, если у одного или обоих родителей, или у старшего ребенка точно есть ВДКН. Анализ заключается в биопсии ворсинок хориона. Ворсинки хориона – это выпячивания плаценты, которые содержат тот же хромосомный материал для исследования, что и будущий ребенок. Если результат анализа оказывается положительным, будущей маме могут назначить пренатальную терапию с применением гормонального препарата «Дексаметазон».
Неонатальный («пяточный») скрининг проводят всем новорожденным еще в роддоме. Если результат положительный, данные поступают в поликлинику по месту жительства и анализ придется повторить.
Если результат повторного анализа также положительный, ребенка обязательно должен осмотреть эндокринолог. При сомнительных результатах рекомендуется генетический тест — поиск частых мутаций в гене CYP21. Выявление двух мутаций позволяет поставить диагноз. При обнаружении одной мутации проводится полное секвенирование гена CYP21.
При подтверждении диагноза требуется госпитализация в отделение эндокринологии с опытом ведения новорожденных с ВДКН, чтобы сделать дополнительные анализы: исследование электролитов крови и определение активности ренина плазмы. По результатам назначается лечение.
На сегодняшний день известно семь клинических типов врожденной дисфункции коры надпочечников, но самым частым из них является тип с дефицитом 21-гидроксилазы. Он встречается более чем в 90% случаев всех пациентов с ВДКН и у него три формы проявления: сольтеряющая, простая вирильная и неклассическая.
- Сольтеряющая форма –наиболее распространена и, начавшись ещё в период беременности, проявляется с первых недель жизни новорожденного. Основные симптомы: вялое сосание, рвота, расстройство стула, обезвоживание, снижение артериального давления. Ребенок быстро теряет вес.
Как правио, у новорожденных с выраженной ВДКН изменено строение наружных половых органов (это связано с высоким уровнем андогенов – мужских половых гормонов). Удевочек может проявиться «женский гермафродитизм» (от простого увеличения клитора до сращения половых губ с образованием псевдомошонки и пенисообразным клитором с отверстием уретры), а также под действием избытка мужских гормонов в дальнейшем могут не появиться менструации. У мальчиков – увеличение размеров полового члена и мошонка темного цвета. При отсутствии лечения у мальчиков отмечается выраженная задержка роста - Простая вирильная форма –встречается гораздо реже и, не смотря на то, что симптомы надпочечниковой недостаточности не наблюдаются, трансформации половых органов у детей такие же, как при сольтеряющей форме. И также возможна задержка роста.
- Неклассическая (постпубертатная) форма –у новорожденных не наблюдаются симптомы надпочечниковой недостаточности как при сольтеряющей форме и никаких внешних проявлений нет. ВДКН, как правильно, диагностируется либо в подростковом возрасте, если отсутствуют менструации, либо при обращении пациенток с проблемой бесплодия, а также с избыточным оволосением. В некоторых случаях генетический дефект настолько незначителен, что на протяжении жизни может никак не проявляться.
Пренатальная терапия – если анализ ворсинок Хориона во время беременности оказался положительным, этот вид лечения поможет избежать или максимально снизить степень изменения строения наружных половых органов у будущего ребенка. Для лечения обычно назначают препарат «Дексаметазон». Не смотря на то, что есть разные мнения относительно безопасности приема «Дексаметазона», доказано, что назначение этого препарата будущей маме позволит уменьшить, или даже избежать изменения строения наружных половых органов у плода.
В зависимости от формы ВДКН есть несколько вариантов лечения. При сольтеряющей и простой верильной формах лекарства придётся принимать всю жизнь, но при своевременной постановке диагноза и начале терапии у девушек возможно нормальное половое развитие, наступление и вынашивание беременности. Дозировка лекарств подбирается индивидуально. Взрослым пациентам обычно назначают глюкокортикоиды «Преднизолон» и «Дексаметазон», а для детей с первых недель жизни оптимальным считают использование естественного глюкокортикоида в минимальных дозах – гидрокортизона в таблетках.
Лечение неклассической (постпубертатной) дисфункции коры надпочечников – назначают, когда есть проявления в виде повышенного оволосения или акне, или если по результатам анализов понижена репродуктивная функция. Женщинам в этом случае назначают те же «Преднизолон» или «Дексаметазон» для приема на ночь, а также оральные контрацептивы с антиандрогенным эффектом, например, Жанин, Диане-35, Ярину и др. Перед началом приема оральных контрацептивов необходимо посетить эндокринолога, сдать анализы и сделать коагулограмму (анализ на свертываемость крови). Мужчинам при неклассической форме ВДКН никаких лекарств принимать не нужно.
Если форма ВДКН у новорожденной девочки сольтеряющая, и изменение половых органов высокой степени, на первом году жизни проводится феминизирующая пластика. Этот вид пластики делают в специальных стационарах, в которых есть хирурги, анестезиологи и эндокринологи с опытом подобных операций. Также пластика наружных половых органов делается и в том случае, если диагноз поставлен поздно, и половые органы уже развиты по мужскому типу.
В течении первого года жизни малыша с ВДКН, который получает лекарственную терапию, нужно показывать эндокринологу 1 раз в 1-3 месяца. Если ребенок хорошо набирает вес и нет частого срыгивания, значит лекарство и его дозировка подобраны правильно. Грудным каждый месяц делают анализ электролитов крови, по которым подбирается доза гидрокортизона.
Детям старше года нужно посещать эндокринолога не реже 1 раза в 3-6 месяцев. Эндокринолог смотрит, как развивается ребенок, и если рост недостаточно быстрый, это указывает на передозировку «Кортефа». Если скорость роста выше средних критериев, это говорит о недостаточной дозе. Таким образом, в зависимости от результатов анализов и внешнего осмотра, подбирается оптимальная дозировка лекарства.
Подросткам с ВДКН обследование необходимо раз в 3 месяца, поскольку в этот возрастной период определяется потенциальная фертильность и реализуется ростовой потенциал. В этом возрасте уже возможен переход на пролонгированные препараты глюкокортикоидов («Преднизолон», «Дексаметазон»). Критериями правильно подобранной терапии являются нормальные, соответствующие возрасту, рост и вес, а также половое развитие.
При ВДКН и приеме лекарств нужно обязательно находиться под наблюдением врача для контроля результатов лечения, потому что длительная передозировка может вызывать ожирение, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность. В детском и подростковом возрасте в лечении, помимо коррекции дозировки препарата, обязательно должна присутствовать диета и физические нагрузки.
- http://orpfan-genom.ru – АНО «ГЕНОМ»
- https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-endokrinologii/2014/2/downloads/ru/030375-9660201427 – Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Федеральные клинические рекомендации – протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте.
- www.orpha.net –международный портал по редким болезням. Есть возможность выбора из восьми языков, русского, к сожалению, среди них нет.
- www.eurordis.org – европейская организация, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями EURORDIS
- http://www.raspm.ru/files/nadpoch.pdf – Клинические рекомендации по ведению и терапии новорожденных с заболеваниями надпочечников
- https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/deti_20151.pdf – Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями
- http://www.rare-diseases.ru/magazine-02-15/files/assets/basic-html/page-1.html – юридическая помощь пациентам с редкими заболеваниями Дорогу осилит идущий… Приложение к журналу RARUS №02/2015
- Медико-генетический центр Геномед. Лаборатория – http://www.genomed.ru
(г.Москва, Подольское шоссе, дом 8, корпус 5, ст. Метро «Тульская», +7(495)660-83-77
Врач-генетик, д.м.н., профессор Дадали Елена Леонидовна
Врач-невропатолог, к.м.н., врач высшей категории Жилина Елена Сергеевна
Получить консультацию профильных специалистов можно тут:
источник
ВДКН (врожденная дисфункция коры надпочечников) — это не одно заболевание, а целая группа наследственных болезней. Заболевание, связанное с нарушением синтеза гормонов коры надпочечников, называется ВДКН. Здравствуйте, уважаемый читатель. Вы находитесь на блоге «Гормоны в норме!». Меня зовут Диляра Лебедева, я являюсь автором этого блога. Прочитайте обо мне на странице «Об авторе», чтобы познакомиться со мной поближе.
ВДКН наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т. е. болезнь проявляется с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек. Адреногенитальный синдром, гиперплазия коры надпочечников — все это синонимы ВДКН.
В синтезе гормонов коры надпочечников (кортикостероидов), к которым относят кортизол, альдостерон и андрогены, участвуют многочисленные ферменты. Генетический дефект какого-либо из них приводит к той или иной форме этого заболевания. Поэтому различных форм врожденной гиперплазии очень много, большинство из них не совместимы с жизнью. Поэтому новорожденные с такими формами умирают вскоре после рождения.
В 90 % случаев врожденная гиперплазия коры надпочечников вызвана дефектом фермента 21-гидроксилазы (Р450с21). Остальные формы относятся к редко встречающимся.
В этой статье речь пойдет именно об этой форме врожденной дисфункции коры надпочечников. Об остальных формах вы можете прочитать в статье «Редкие формы врожденной гиперплазии надпочечников».
У людей разных национальностей распространенность этой формы врожденной дисфункции коры надпочечников сильно меняется. У представителей белой расы дефицит 21-гидроксилазы встречается примерно 1:14 000 новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев Ашкенази — до 19 % новорожденных. Среди эскимосов Аляски —1 на 282 новорожденных.
Вследствие генетического нарушения фермента происходит снижение синтеза только кортизола и альдостерона, что вызывает надпочечниковую недостаточность. Снижение гормонов коры надпочечников приводит к повышению АКТГ (гормона гипофиза, который регулирует работу надпочечников). АКТГ, в свою очередь, вызывает гиперплазию надпочечников и усиление синтеза андрогенов.
Так как 21-гидроксилаза не участвует в синтезе андрогенов, то блока на синтез этих гормонов нет, и синтез их усиливается под действием АКТГ. В результате увеличения уровня андрогенов развивается гиперандрогения, которая вызывает изменения половых органов, а также рост волос в нежелательных местах. Поэтому раньше и называли это заболевание адреногенитальным синдромом. Рекомендую вам прочитать статью «Всегда ли гирсутизм у женщин является патологией?», с помощью которой можно оценить степень гирсутизма и выяснить ориентировочную природу повышенного оволосения.
Выраженность симптомов может быть разная. Это зависит от степени дефекта фермента 21-гидроксилазы. В зависимости от выраженности дефекта выделяют 3 варианта ВДКН.
- Сольтеряющая форма.
- Простая вирильная форма.
- Неклассичекая форма (постпубертатная).
О каждой форме подробнее дальше.
При полной блокаде работы фермента 21-гидроксилазы развивается сольтеряющая форма ВДКН. При этой форме нарушается синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов, основными представителями которых являются кортизол и альдостерон соответственно.
При снижении уровня альдостерона происходит потеря натрия и воды, поэтому эта форма так и названа. Она составляет около 75 % от всех случаев врожденной гиперплазии, связанной с дефектом 21-гидроксилазы. Таким образом, сольтеряющая форма является самой частой формой этого заболевания.
В клинике сольтеряющей формы ВДКН выделяют 2 синдрома:
- Надпочечниковую недостаточность
- Избыток андрогенов
Развитие врожденной дисфункции коры надпочечников начинается еще во внутриутробном развитии. Проявления этого заболевания заметны уже при рождении ребенка.
У девочек проявляется следующим образом:
У новорожденной девочки уже обнаруживается так называемый женский гермафродитизм, так как избыток андрогенов имеется при развитии у плода.
Женский гермафродитизм — это когда по генотипу женский пол, а половые органы сформированы по мужскому типу.
У девочки с ВДКН гермафродитизм может проявляться по разному: от простого увеличения клитора до сращения половых губ с образованием псевдомошонки и пенисообразным клитором с отверстием уретры. Строение внутренних половых органов (влагалища, матки и яичников) при дисфункции надпочечников всегда нормальное.
У мальчиков проявляется следующим образом:
У мальчиков наблюдается увеличение размеров пениса и гиперпигментация мошонки (мошонка темного цвета).
Если не начать лечение, то происходит быстрое прогрессирование заболевания. Быстро закрываются зоны роста костей, и пациенты остаются низкорослыми. У девочек под действием избытка андрогенов не появятся менструации.
Надпочечниковая недостаточность развивается из-за снижения синтеза кортизола и альдостерона. Симптомы недостаточности начинают проявляться уже на 2-3 неделе жизни ребенка.
У новорожденного надпочечниковая недостаточность проявляется вялым сосанием, рвотой, обезвоживанием, уменьшением подвижности как важный симптом — нарастанием гиперпигментации (потемнения кожи). Подробнее о проявлениях надпочечниковой недостаточности вы можете прочитать в статье «Надпочечниковая недостаточность».
При умеренной сохраненной активности фермента 21-гидроксилазы надпочечниковая недостаточность не развивается. Но остается такой же выраженный избыток андрогенов, который вызывает изменения наружных половых органов, как и при сольтеряющей форме.
Когда генетический дефект фермента незначительный, то снижение кортизола и альдостерона умеренное. Потому и АКТГ повышен незначительно, что, в свою очередь, не сильно увеличивает синтез андрогенов.
Поэтому при неклассической форме ВДКН надпочечниковая недостаточность не развивается, а также нарушений в строении наружных половых органов при рождении не обнаруживается.
Патология обнаруживается тогда, когда женщина начинает обследоваться по поводу бесплодия и нарушения менструального цикла — в 50 % случаев, по поводу гирсутизма (повышенного оволосения) — в 82 % случаев, по поводу акне (прыщей) — в 25 % случаев.
Но иногда какие-либо клинические проявления или снижение репродуктивной функции и вовсе могут отсутствовать, т. е. генетический дефект есть, но он настолько не выражен, что не вызывает каких-либо значимых нарушений здоровья.
В результате блокады синтеза кортизола и альдостерона увеличивается синтез не только андрогенов, но и их предшественников, т. к. повышенный уровень АКТГ (гормона гипофиза, влияющего на работу надпочечников) все равно оказывает усиленную стимуляцию коры надпочечников.
Основным маркером ВДКН, вызванной дефектом 21-гидроксилазы является предшественник кортизола — 17-гидроксипрогестерон (17-ОНРg). Норма 17-ОНРg в крови — до 6 нмоль/л.
Если уровень 17-ОНРg более 30 нмоль/л, то это подтверждает наличие дефицита фермента 21-гидроксилазы. У пациентов с классическими формами ВДКН уровень 17-ОНРg больше 45 нмоль/л.
Если уровень 17-ОНРg имеет пограничное значение (6-30 нмоль/л), то рекомендуется проведение 24-часовой пробы с Синактеном (АКТГ).
Проводится проба следующим образом. После определения базального уровня 17-ОНРg вводится 1 мг синактена-депо в мышцу, затем повтор 17-ОНРg через 24 часа. Если уровень 17-ОНРg не превышает 30 нмоль/л, то этот диагноз может быть исключен.
Но в последнее время имеются некоторые проблемы с проведением пробы из-за отсутствия препарата, поэтому всем пациентам с сомнительными результатами проводят генетическое исследование на наличие мутаций в гене CYP21.
Кроме повышения 17-ОНРg, для этой формы ВДКН характерно повышение андрогенов: дегидроэпиандростендиона-сульфат (ДЭА-С) и андростендиона.
А для сольтеряющей формы характерно повышение активности ренина плазмы, которое отражает дефицит альдостерона. Кроме того, при классических формах будет повышен уровень АКТГ.
Если это врожденное заболевание, то как же его обнаружить у новорожденных? Для этого в нашей стране, а также в развитых странах проводят неонатальный скрининг. Он заключается во взятии проб крови из пятки новорожденного на 4-5 сутки и определении основного маркера этой патологии, т. е. 17-ОНРg, как в случае с выявлением врожденного гипотиреоза, фенилкетонурии и других врожденных заболеваний.
Прежде всего, хочется сказать, что лечение данной патологии заключается в пожизненном приеме препаратов, т. к. дефект ферментов генетический и нет возможности на это повлиять.
При сольтеряющей форме и простой вирильной форме с целью лечения надпочечниковой недостаточности детям назначается гидрокортизон в таблетках в суточной дозе 15-20 мг на квадратный метр поверхности тела или же преднизолон — 5 мг на квадратный метр поверхности тела. Дозы разбиваются таким образом, чтобы был прием 1/3 утром, а 2/3 на ночь для максимального подавления АКТГ.
Также при сольтеряющей форме добавляют флудрокортизон (минералокортикоид) в дозе 50-200 мг/сут.
Когда у женщины по генотипу диагноз поставлен поздно и половые органы уже развиты по мужскому типу, то может понадобиться хирургическое вмешательство для пластики наружных половых органов.
Удаление нежелательных волос производится различными методами эпиляции.
Неклассическая форма лечится, когда имеются выраженные клинические проявления в виде косметических дефектов (повышенного оволосения или акне), а также при снижении репродуктивной функции.
При этой форме назначается 0,25-0,5 мг дексаметазона или 2,5-5 мг преднизолона на ночь для подавления продукции АКТГ гипофизом. Также акне и гирсутизм хорошо поддаются лечению у женщин с помощью антиандрогенов, таких как ципротерон, который входит в состав оральных контрацептивов, например, Диане-35.
У мужчин неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы в лечении не нуждается.
Прогноз в полной мере зависит от своевременности постановки диагноза, которая предотвращает выраженные нарушения в строении наружных половых органов у девочек. Также имеет значение адекватность проводимой терапии, т. е. если доза препаратов недостаточна или имеются признаки передозировки, то в большинстве своем пациенты остаются низкорослыми, а у женщин имеется маскулинизация фигуры.
Все это приводит к нарушению психосоциальной адаптации. Но при адекватном лечении даже у женщин с сольтеряющей формой возможны нормальное наступление и вынашивание беременности.
С теплотой и заботой, эндокринолог Диляра Лебедева
источник
Термин ВДКН объединяет несколько наследственных заболеваний, связанных со сбоями гормонального фона и физического развития. Врожденная патология — дисфункция коры надпочечников, вызывает дефект ферментов, ответственных за выработку гормонов. Есть различные проявления данного нарушения, некоторые из них опасны для жизни, а другие лишь снижают уровень комфорта. Если диагностика произведена правильно, а гормональная терапия введена вовремя, заболевание не окажет влияния на рост и формирование половых признаков.
Поскольку ребенок появляется на свет с данной патологией, в большинстве случаев обнаружить ее можно сразу после рождения. Избыток стероидных гормонов андрогенов провоцирует развитие по мужскому типу. Признаками дисфункции коры надпочечников являются симптомы гермафродитизма у девочек, они рождаются с ложными мужскими половыми органами. Не всегда это просматривается отчетливо, иногда патология выражается незначительным увеличением половых губ, при этом внутренние органы развиваются без патологий.
У лиц мужского пола в детском возрасте половой орган увеличенных размеров, мошонка приобретает темный цвет. Иногда у новорожденного неправильно определяют пол, а патологию выявляют только спустя несколько лет. Если болезнь игнорируется, поначалу симптомы дисфункции надпочечников проявляются быстрым ростом, наблюдаются волосы на груди, животе. Больной может ощущать сексуальное возбуждение с раннего возраста.
В подростковом возрасте врожденная дисфункция коры надпочечников приводит к остановке развития костной системы, человек перестает расти. Может развиться бесплодие, у лиц женского пола отсутствуют менструации, матка недоразвита, яичники маленького размера с кистами. Неправильные пропорции тела — широкие плечи, узкие бедра, у девочек-подростков не развиваются нормально молочные железы. Помимо проблем с физиологией, пациенты часто испытывают сложности с социальной адаптацией
Наследственная болезнь у детей зависит от множества факторов, у отдельных этнических групп врожденная дисфункция коры надпочечников распространена больше. В результате генных мутаций в корковом слое начинают неправильно вырабатываться гормоны. В качестве побочного эффекта развивается надпочечная недостаточность, подавляется синтез ферментов парными железами.
Такие изменения в организме приводят к избыточному содержанию гормона АКТГ, вырабатываемого гипофизом. Он вызывает увеличение надпочечников в размерах и повышенную выработку мужских гормонов — андрогенов.
Дефицит глюкокортикоидов является причиной недостаточного продуцирования печенью глюкозы. Нехватка этого соединения приводит к слабости, снижению двигательной активности, развитию мышечной атрофии. В результате повышается инсулин, начинается гипогликемия. Понижение альдостерона проявляется следующим образом — калий замещает натрий, возникает избыток одного щелочного металла и недостаток другого. Давление у пациента становится пониженным из-за нехватки жидкости в организме.
Развитие патологии ведет к снижению артериального давления способствует нехватке катехоламинов. Ухудшается состояние сосудов, кровоснабжение периферических сосудов нарушается. Внутренним органам не хватает питания, их работа нарушается. В поджелудочной железе не синтезируется трипсин, снижается выработка соляной кислоты желудком. В связи со сбоями в функционировании ЖКТ часто бывает тошнота, не усваивается еда, пропадает аппетит.
Основой для половых гормонов является холестерин, а их нехватка ведет к развитию бесплодия. Поэтому у больных возникают проблемы с зачатием, а родившемуся ребенку ВДКН может передаться по наследству. Чтобы минимизировать ущерб от дефицита гормонов, ЦНС продуцирует кортикотропин в больших количествах. В последствии активизируются меланоциты, вызывающие потемнение кожи.
Характерная особенность — полное блокирование фермента 21-гидроксилазы. Нарушается выработка альдостерона и кортизола. Когда при ВДКН понижается альдостерон, вода вместе с натрием выводится из организма. Сольтеряющая форма врожденной патологии проявляется с первых дней жизни, у пациентов наблюдается надпочечная недостаточность и повышенное содержание андрогенов. При отсутствии своевременного лечения возможен летальный исход.
Наружные половые органы у лиц женского пола схожи по внешнему виду с мужскими. У мальчиков в двухлетнем возрасте чрезмерно выраженная мускулатура, появляется растительность в паховой области. Ухудшение состояния начинается через 5 дней после рождения:
- Наблюдается рвота;
- Ребенок становится вялым, неохотно берет грудь;
- Малыш сильно худеет.
Вирильный ВДКН представляет меньшую опасность, чем сольтеряющий, так как выработка 21-гидроксилазы снижается, но не прекращается полностью. Данная патология встречается реже и протекает без развития надпочечной недостаточности. Как и сольтеряющая форма, она приводит к нарушению в развитии наружных половых органов, начинающемся на двенадцатой неделе внутриутробного развития. Но аномалии водно-солевого баланса не отмечаются.
Приводит в снижению альдостерона и кортизола, однако показатели не доходят до критической отметки. Незначительно повышается содержание адренокортикотропного гормона. Поэтому у малышей половые органы развиваются без аномалий, надпочечниковая недостаточность не отмечается. У лиц женского пола возможно обнаружение заболеваний надпочечников после появления признаков вирилизации в подростковом возрасте. Обычно пациентки обращаются к врачу с жалобами на излишнее оволосение, сбои в менструальном цикле или бесплодие. Бывают случаи, когда человек живет с патологией всю жизнь и не замечает никакого дискомфорта.
Прежде, чем направить пациента на диагностику, врач должен выслушать его жалобы и составить полную картину заболевания. Для диагностики ВДКН в передовых экономически странах используется неонатальный скрининг. Через 4-5 дней после рождения у младенца берут анализ крови. В качестве маркера данного нарушения выступает 17-гидроксипрогестерон. Данные лабораторных исследований у здорового человека должны показывать не более 6 нмоль/литр.
Производится исследование железы анализы УЗИ, дающие возможность определить состояние костной системы при врожденной форме. Исследования показывают, что у пациентов с повышенным уровнем сахара в крови имеется дефицит стероидных гормонов. Довольно часто о наличии патологии судят после сдачи анализов крови и мочи, проведение которых не так дорого, как генетические исследования. На сольтеряющую форму указывает повышенное количество ренина, а также выделение натрия вместе с уриной.
Вылечить болезнь полностью нельзя, но любые гормональные расстройства, дисфункция надпочечников, имеющая выраженные симптомы, требуют приема медикаментов. Назначать лечение должен врач, который сможет правильно подобрать лекарства. Дозировку также может рассчитать только медик. Чтобы восстановить гормональный фон, принимают гормональные препараты, к числу которых относят:
После того, как клиническая картина составлена, пациент должен неукоснительно следовать рекомендациям врача. Обязательные условия для проявления улучшений — ведение здорового образа жизни и соблюдение диеты. Если препараты не усваиваются через ЖКТ, или болезнь протекает в тяжелой форме, требуется внутривенное либо внутримышечное введение медикаментов. Важно соблюдать назначенную дозировку лекарств и не прекращать их прием.
Если у девочки неправильно сформированы половые органы, возможно, потребуется проведение пластической операции. Для избавления от акне и волос в нежелательных местах назначают оральные контрацептивы. Также избавиться от повышенного оволосения можно после лазерной эпиляции. Если пациент испытывает стресс или страдает от чувства неполноценности, ему необходимо посещение психолога.
Единственный способ подстраховаться от болезни — перед зачатием ребенка пройти тестирование в медучреждении. Врач составит карту репродуктивного здоровья родителей, позволяющую определить вероятность рождения ребенка с мутациями. Часто патологии проявляются только в том случае, если мать и отец являются носителями мутировавшего гена. Естественно, носители могут и не знать о том, что у них имеются проблемы с генетикой.
После проведения консультации, медики проводят тестирование. Нормальные показатели говорят о том, что пара может завести здорового ребенка. Если ВДКН обнаружено только у одного из супругов, малышу ген может не передаться. Особенно важно проходить подобные исследования женщинам, у которых были выкидыши. Таким образом, врач сможет подобрать препараты, прием которых позволит даже пациентам с выявленными патологиями обзавестись детьми.
Поскольку выработке половых гормонов способствует холестерин, важно включить в рацион насыщенные данным соединением блюда. Он содержится в пище животного происхождения, поэтому крайне нежелательно придерживаться вегетарианского рациона. Больным с сольтеряющей формой необходимы не только животные жиры, но и соленая пища. Важно потреблять достаточное количество жидкости, но пить кофе и чай нежелательно. Пользу принесут свежие овощи и фрукты, которые необходимо ежедневно включать в меню.
Чем раньше начато лечение, тем выше вероятность появления улучшений. Однако при сольтеряющей форме наблюдается большая смертность среди младенцев. Отсутствие аппетита и дистрофия мышечной ткани могут стать причинами анорексии. В случае вирильной формы прогноз положительный, но нередко лицам женского пола требуется хирургическое вмешательство. При выявлении андрогенитального синдрома человек должен на протяжении всей жизни находиться под наблюдением врачей.
У больных, которые следят за здоровьем, симптомы проявляются гораздо меньше. Если регулярно принимать гормональные препараты, начиная с детского возраста, кости разовьются до нормального состояния. Пациент не будет низкорослым, у него сформируется фигура без нарушения пропорций. Станет возможным зачатие и рождение здорового ребенка.
Далеко не всегда дисфункция коры надпочечников у женщин приводит к бесплодию. Существует немало случаев, когда пациенткам удается забеременеть даже без гормональных препаратов. В синтезе эстрогенов участвуют андрогены, но если этот процесс проходит с нарушениями, наблюдается слабая овуляция, либо она не начинается вовсе. Внутренняя часть слизистой оболочки матки в первой половине цикла недостаточно созревает, а в конце — не подготавливается к вынашиванию ребенка. Как результат, плод не может закрепиться, либо возрастает угроза выкидыша.
Поэтому назначение препаратов, подавляющих синтез андрогенов, дает результаты только в случае выраженного ВДКН. Часто пациенткам выписывают оральные контрацептивы или ОК с антиандрогенным действием. После наступления беременности будущим мамам противопоказан прием Метилпреднизолона и Дексаметазона, так как данные препараты могут провоцировать выкидыш.
Под влиянием фермента 21 гидроксилазы 17а-гидропсипрогестерон переходит в 11-дезоксикортизол, а прогестерон — в 11-дезоксикортикостерон. Далее из полученных соединений формируются гормоны альдостерон и кортизол. Врожденный синдром развивается на фоне ферментальных дефектов, способствующих понижению содержания этих гормонов. В итоге отмечается повышенный синтез андростерона, вызывающий андрогенизацию.
При обнаружении признаков ВДКН следует обратиться к эндокринологу, который составит полную клиническую картину и даст направление на анализы. Только по результатам лабораторных исследований медик сможет поставить точный диагноз и назначить лечение. Самолечение в данном случае может только навредить, однако пациент может улучшить общее состояние, если будет вести здоровый образ жизни.
источник
Дефицитный фермент
Повышенная выработка андрогенов; различные степени недостаточности продукции альдостерона.
Классическая форма: сольтеряющий криз, мужской и женский ложный гермафродитизм, ускоренное адренархе.
Неклассическая форма: ускоренное адренархе, нарушения пубертата, нарушения менструального цикла, гирсутизм, акне, бесплодие
Вирилизации наружных половых органов не наблюдается
- ускоренный рост
- опережение костного возраста относительно паспортного
- раннее закрытие зон роста
- ранняя инициация лобкового и аксиллярного оволосения
- 17-ОН-прогестерон
- может быть в пределах нормы (базальные значения 170–300 нг/дл могут быть использованы в качестве скрининговых маркеров);
- золотой стандарт — диагностический тест с 1-24 АКТГ (Синактен).
В настоящее время в России используется модификация этого теста с 1 мг 1-24 АКТГ (Синактен-Депо).
Физиологический уровень подъема кортизола и его предшественников должен превышать базальный в 2-3 раза.
Проба с Синаткеном
- Определение базального уровня 17-ОН-прогестерона.
- Введение 0,125 мг 1-24 АКТГ.
- Определение 17-ОН-прогестерона через 60 минут.
- О ВДКН свидетельствует повышение 17-ОН-прогестерона до 1500 нг/дл;
- у пациенток старшего возраста о неклассической ВДКН может свидетельствовать и повышение 1000-1500 нг/дл.
Проба с Синактеном-Депо
- Определение базального уровня 17-ОН-прогестерона.
- Введение 1 мг 1-24 АКТГ.
- Определение 17-ОН-прогестерона через час.
- О ВДКН свидетельствует повышение 17-ОН-прогестерона более 4-5 раз (>45 нмоль/л).
- Аналогичное повышение 17-ОН-прогестерона и 11-ДОК может свидетельствовать о дефиците 11-β гидроксилазы.
- Повышение ДГЭА-С более чем в 3 раза — неклассический вариант 3β-гидроксистероиддегидрогеназной недостаточности.
- Чрезвычайно высокий уровень ДГЭА-С, неизменяющийся после стимуляции — андрогенсекретирующая опухоль надпочечников.
Окончательное подтверждение диагноза — молекулярно-генетический анализ.
- Назначение ГКС терапии пациенткам с неклассической формой 21-гидроксилазной недостаточности проводится только при наличии симптомов прогрессирующей гиперандрогении.
- У детей препубертатного возраста ГКС назначаются при увеличении костного возраста, неблагоприятном ростовом прогнозе.
- У девочек-подростков и молодых женщин ГКС назначаются при прогрессирующем гирсутизме, олигоменорее, бесплодии
- Подбор дозы — индивидуально, под контролем 17-ОН-прогестерона, ДЭА, тестостерона (должны быть на верхней границе нормы).
- Заместительная терапия минералокортикоидами — не требуется.
- Нет необходимости в увеличении дозы ГКС в ургентных ситуациях.
- Андреева Е.Н., Ужегова Ж.А. Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром). Скрининг, диагностика, лечение. Методические рекомендации. Москва, 2010
- Witchel SF, Azziz R. Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia.International Journal of Pediatric Endocrinology. 2010;2010:625105. doi:10.1155/2010/625105.
источник
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2017
Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола [1,2].
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| E25.0 | Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
| АРП | – | активность ренина плазмы |
| ВДКН | – | врожденная дисфункция коры надпочечников |
| ДГЭА | – | дегидроэпиандростерон |
| ППР | – | преждевременное половое развитие |
| 17-ОН П | – | 17-оксипрогестерон |
Пользователи протокола: эндокринологи, педиатры, врачи общей практики, инфекционисты.
Категория пациентов: дети и взрослые.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
· простая вирильная форма (BW 51);
· сольтеряющая вирилизирующая форма (BW 47);
· отсроченная вирильная (некласическая, поздняя) форма (BW 14);
· гипертоническая форма.
Причины врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН):
· мутации гена, кодирующего белок StAR (липоидная гиперплазия коры надпочечников);
· дефицит 20,22-десмолазы (11б-гидроксилазы);
· дефицит 17б-гидроксилазы/17,20-лиазы;
· дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы;
· дефицит 21-гидроксилазы; дефицит 11в-гидроксилазы;
· дефицит оксидоредуктазы.
NB! Появление того или иного дефекта ферментов, отвечающих за биосинтез стероидных гормонов, связано с мутациями, обусловленными патологией HLA-системы (BW 51, BW 47, BW 14).
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
Жалобы и анамнез
Возможные жалобы:
· неправильное строение наружных гениталий;
· ускоренное физическое и раннее половое развитие по мужскому типу;
· грубый голос;
· ранее появление acnae vulgaris;
· высокая потребность в соли;
· повторные рвота и понос;
· бесплодие.
В анамнезе:
· случаи подобного заболевания у родственников;
· рождение в семье крупных детей;
· повторные рвота и понос с госпитализацией в инфекционные стационары;
· случаи смерти детей в семье в первые месяцы жизни на фоне частой рвоты и срыгиваний;
· необычно тяжелое течение любых заболеваний.
Физикальное обследование
Существует четкая связь фенотипических проявлений дефицита ферментов, ответственных за биосинтез стероидов в коре надпочечников, с типом мутации.
При неглубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем лишь биосинтез глюкокортикоидов, (простая вирильная форма) при рождении:
· большой вес;
· у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;
· у мальчиков – макрогенитосомия (большие размеры полового члена и мошонки) при наличии уменьшенных в размерах тестис.
В последующем у детей обоего пола:
· ускорение темпов физического развития;
· ускорение темпов окостенения;
· преждевременное половое развитие (ППР):
— у девочек – по гетеросексуальному;
— у мальчиков – по изосексуальному типу.
· гиперпигментация кожных покровов, особенно в области наружных гениталий;
· в пубертатном периоде: гипогонадизм, иногда – истинное (гонадотропинзависимое) ППР.
· Во взрослом состоянии в нелеченных случаях отмечается низкорослость, у мужчин — гипоплазия яичек, бесплодие; у женщин – признаки гиперандрогении (гипертрихоз разной степени выраженности, грубый голос, нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, бесплодие, чрезмерно развитая мускулатура).
При глубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем, наряду с биосинтезем глюкокортикоидов, образование минералокортикоидов (сольтеряющая вирильная форма), происходит снижение выработки не только кортизола, но и альдостерона.
Клинически у детей определяется «синдром потери соли» (рвота, понос, признаки обезвоживания, снижение ОЦК и АД), обусловленный снижением реабсорбции натрия, повышенная потребность в поваренной соли.
Кроме того:
· у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;
· у мальчиков – макрогенитосомия при наличии уменьшенных в размерах тестис;
· преждевременное половое развитие (ППР):
— у девочек – по гетеросексуальному
— у мальчиков – по изосексуальному типу.
Неклассическая форма ВДКН
Характерны: ускорение роста у детей раннего возраста, ранний пубертат с появлением у девочек вирилизации наружных половых органов разной степени выраженности, обильных юношеских угрей. Во взрослом состоянии: низкий рост, у женщин признаки гирсутизма, в т.ч. фронтальное облысение, нерегулярные менструации, бесплодие; у мужчин гипоплазия яичек.
При дефекте 11β-гидроксилазы, приводящем к повышенному образованию 11-дезоксикортикостерона и вследствие этого — избыточному синтезу альдостерона, формируется гипертоническая форма ВДКН.
Помимо артериальной гипертонии, у детей отмечаются симптомы гипокалиемии – мышечная слабость, полиурия, полидипсия.
Лабораторные исследования:
Генетическое обследование для выявления типа мутации (смотрите таблица – 1)
Таблица 1. Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гидроксилазы
| Мутация | Клиническая форма |
| Del/large conversion | СТ |
| I2splice | СТ/ПВ |
| R356W | СТ/ПВ |
| Q318W | СТ |
| I172N | ПВ |
| V281L | НК |
| P30L | НК/ПВ |
СТ – сольтеряющая форма, ПВ – простая вирильная форма, НК – неклассическая форма.
Кариотипирование:
· обнаружение кариотипа 46,ХХ указывает на генетический женский пол и исключает у ребенка наличие тестис.
Биохимический анализ крови:
· гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, повышение активности ренина плазмы (АРП) – при сольтеряющей форме;
· гипернатриемия, гипокалиемия, повышение активности АРП – при гипертонической форме.
Гормональный профиль*
· для ранней диагностики ВДКН – неонатальный скрининг в родильном доме путем определения 17 – ОН прогестерона в сухих пятнах крови новорожденного
· у детей и взрослых с ранее недиагностированным заболеванием – определение в крови уровней кортизола, АКТГ, 17 – ОН прогестерона, дигидроэпиандростерона (ДГЭА). При простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах наблюдается: сниженный или нормальный уровень кортизола, повышенный уровень АКТГ, 17 – ОН прогестерона, ДГЭА.
* Пренатальная диагностика ВДКН не получила широкого клинического применения. Тем не менее доказано, что назначение дексаметазона беременной женщине при положительном результате теста на ВДКН приводит к уменьшению или даже предотвращению вирилизации наружных половых органов у плода.
Инструментальные исследования
· УЗИ органов малого таза: при кариотипе 46,ХХ обнаруживаются яичники и матка;
· КТ надпочечников: двухсторонняя гиперплазия коры;
· рентгенография левой кисти: опережение темпов окостенения при простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах;
· вагинография для уточнения наличия влагалища и его строения.
Показания для консультации специалистов:
· консультация гинеколога – для оценки степени вирилизации наружных гениталий;
· консультация уролога (детский) – для решения вопроса о целесообразности коррекции наружных гениталий в соответствии с избранным паспортным полом.
· генетическое консультирование родителей пробанда, сибсов для идентифицирования CYP21А2.
NB! При гермафродитном строении наружных гениталий – консилиум в составе: генетик, психолог, гинеколог, уролог, эндокринолог для решения вопроса о выборе наиболее целесообразного паспортного пола.
Диагностический алгоритм ВДКН в периоде новорожденности:
Схема – 1
Схема – 2. Диагностический алгоритм ВДКН у детей допубертатного возраста и взрослых
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза |
| Истинное (гонадотропинзависимое) ППР | Признаки ППР | Обследование согласно алгоритма 2 | Отсутствие лабораторных и инструментальных данных в пользу гонадотропинзависимого ППР |
| Лейдигома | Признаки ППР | Осмотр наружных гениталий. УЗИ тестис | Исключение одностороннего увеличения яичка |
| Андростерома | Признаки ППР (у девочек по гетеро-, у мальчиков по изосексуальному типу) | Визуализация надпочечников (УЗИ, КТ) | Отсутствие одностороннего увеличения надпочечника или образования в нем |
Получить консультацию по медтуризму
Получить консультацию по медтуризму
| Гидрокортизон (Hydrocortisone) |
| Дексаметазон (Dexamethasone) |
| Декстроза (Dextrose) |
| Натрия хлорид (Sodium chloride) |
| Преднизолон (Prednisolone) |
| Флудрокортизон (Fludrocortisone) |
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:
Целью терапии при ВДКН является подбор минимальной эффективной дозы глюкокортикоидов. Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы требует постоянного поддержания равновесия между избытком глюкокортикоидов, приводящим к развитию медикаментозного синдрома Кушинга с подавлением роста, избытком веса, повышением АД, и их недостатком с развитием гиперандрогении, ускорения роста и костного возраста. Основой терапии при всех формах ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют восполнить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые в избытке синтезируются при данном ферментативном блоке. Существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон.
Вне зависимости от строения наружных половых органов при дефиците 21-гидроксилазы целесообразно воспитание детей с кариотипом 46,ХХ соответственно женскому полу.
Немедикаментозное лечение:
Режим – 2
Стол № 15
При сольтеряющей форме – дополнительный прием 1-2 гр. поваренной соли.
Медикаментозное лечение:
Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления избыточной секреции АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м 2 .
У детей старше года суточная доза гидрокортизона в среднем должна составлять 10—15 мг/м 2 . Препарат дается три раза в сутки в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00).
Всем детям с сольтеряющей формой ВДКН показано дополнительное назначение флудрокортизона в дозе 0,05—0,2 мг/сут в 1-2 приема, а также дополнительное введение в пищевой рацион 1-2 гр. поваренной соли.
У детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше и может достигать 0,3 мг/сут (дозу можно разделить на 3 приема).
У детей без клинических проявлений сольтеряющего синдрома может отмечаться субклинический дефицит минералокортикоидов, критерием которого является повышенный уровень ренина. В таких случаях тоже показано назначение флудрокортизона.
У детей с закрытыми или близкими к закрытию зонами роста модно применять преднизолон или дексаметазон.
При выраженной низкорослости, сопровождающейся опережением костного возраста для улучшения прогноза роста необходимо использовать генно-инженерные препараты человеческого гормона.
При неклассической форме ВДКН используются малые дозы глюкокортикоидов (например, 5-10 мг преднизолона в сутки на 2 приема).
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
| Лекарственная группа | Международное непатентованное наименование ЛС | Способ применения | Уровень доказательности |
| Глюкокортикостероиды | гидрокортизон | 8-10 мг/м 2 /сут 3-кратный прием | А |
| преднизолон | внутрь 2 – 4 мг/м 2 /сутки в 2 приема (1/3 дозы в 6ч и 2/3 – в 23ч) | А | |
| дексаметазон | внутрь 0,25 – 0,35 мг/м 2 1 раз в сутки вечером | А | |
| Минералокортикоиды | флудрокортизон | Флудрокортизон 0,05 – 0,15 мг/сутки в 2 приема (6, 17 часов). • У детей 1-го года жизни доза может достигать 0,3 мг/с в 3 приема (в 6ч – 1/2 сут. дозы, в 14 и 22ч – по ¼ сут. дозы) |
В сочетании с поваренной солью (до 2 грамм в сутки)
Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):
Симптоматическая терапия по показаниям.
Хирургическое вмешательство: нет.
Дальнейшее ведение:
Протокол наблюдения за детьми первого года жизни
Кратность наблюдения 1 раз в 1-3 месяца:
· контроль уровня электролитов – ежемесячно (для подбора дозы флудрокортизона);
· уровень 17 ОН П каждые 3 месяца (для подбора дозы гидрокортизона);
· динамика веса и уровень АД на каждом приеме.
NB! Следует отметить, что недостаточное подавление гиперандрогении на первом году жизни не приводит к существенной прогрессии костного возраста, тогда как передозировка глюкокортикоидов в этот период оказывает негативное влияние на конечный рост пациентов;
NB! Для АРП у детей младше 1 года не существует нормативов, поэтому данный показатель использовать для оценки адекватной заместительной терапии минералокортикоидами нецелесообразно.
Протокол наблюдения за детьми допубертатного возраста
Кратность наблюдения 1 раз в 6 месяцев:
· скорость роста, динамика веса, АД;
· оценка стадии полового развития по Таннеру;
· определение костного возраста;
· определение уровней 17ОН П, тестостерона, АРП; УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).
NB! Для этой возрастной категории среди критериев адекватности терапии на первый план выходят кривая роста и динамика прогрессии костного возраста. Снижение скорости роста свидетельствует о передозировке глюкокортикоидов. Увеличение скорости роста по сравнению с возрастными нормами и опережение паспортного возраста костным более чем на год за 1 год говорят о недостаточной дозе глюкокортикоидов. Целевым уровнем 17ОН П является верхняя граница нормы или несколько выше.
Протокол наблюдения за подростками
Кратность наблюдения 1 раз в 3-6 месяцев:
· скорость роста, костный возраст (определяется 1 раз в 6 месяцев), динамика веса, полового развития, АД;
· уровни 17ОН П;
· АРП;
· у девочек – УЗИ органов малого таза и уровень тестостерона;
· у мальчиков – УЗИ яичек.
NB! У детей до начала пубертата и девочек – подростков информативным может быть определение уровня тестостерона, который отражает длительность существующей гиперандрогении. Небольшое повышение уровня 17ОН П при нормальных уровнях тестостерона не требует повышения дозы гидрокортизона.
У взрослых
Мониторинг фертильности и метаболических рисков (вес, АД, липидный профиль, денситометрия); у мужчин – УЗИ или МРТ яичек каждые 3-5 лет.
Индикаторы эффективности лечения:
· адекватные антропометрические показатели, своевременное наступление пубертата, отсутствие кризовых состояний.
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Феминизирующая пластика проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения таких операций и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов. Для девочек с низкой степенью вирилизации (до 3 степени по классификации Прадер при низкой подсфинктерной форме урогенитального синуса) рекомендуется проведение одноэтапной пластики, включающей клиторопластику с сохранением сосудисто-нервного пучка и интроитопластику.
Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента (схемы, алгоритмы) – нет.
Немедикаментозное лечение: при сольтеряющей вирильной форме дополнительный прием 1-2 гр. поваренной соли в день.
Медикаментозное лечение при острой надпочечниковой недостаточности:
· до госпитализации: гидрокортизон 25—50 мг в/м (родители);
· в приемном покое – гидрокортизон (суспензия), 100 мг/м2 – в/в струйно однократно.
В отделении эндокринологии (соматическом, терапевтическом), в ОРИТ:
· гидрокортизон 100-200 мг/м2 /сут. инфузоматом или в/в капельно – 1-2 сут;
· NaCl, 0,9% + глюкоза, 5-10% в/в кап 450-500 мл/м2 — 1 час, затем 2-3 л/м2 /сут;
· контроль уровней калия, натрия, глюкозы;
· контроль АД, ЧСС каждые 2 ч;
· при нормализации уровней калия, натрия — переход на в/м введение гидрокортизона с постепенным снижением дозы и переходом на пероральные препараты;
· флудрокортизон назначают при дозе гидрокортизона
| Лекарственная группа | Международное непатентованное наименование ЛС | Способ применения | Уровень доказательности |
| Глюкокортикостероиды | гидрокортизон | 8-10 мг/м 2 /сут 3-кратный прием | А |
| преднизолон | внутрь 2 – 4 мг/м 2 /сутки в 2 приема (1/3 дозы в 6ч и 2/3 – в 23ч) | В | |
| дексаметазон | внутрь 0,25 – 0,35 мг/м 2 1 раз в сутки вечером | А | |
| Минералокортикоиды | флудрокортизон | Флудрокортизон 0,05 – 0,15 мг/сутки в 2 приема (6, 17 часов) • У детей 1-го года жизни доза может достигать 0,3 мг/с в 3 приема (в 6ч – 1/2 сут. дозы, в 14 и 22ч – по ¼ сут. дозы) |
В сочетании с поваренной солью (до 2 грамм в сутки)
Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения): лечение сопутствующих заболеваний, вызвавших криз надпочечниковой недостаточности.
Хирургическое вмешательство
Название оперативных вмешательств: клиторотомия, пластика влагалища.
Показания:
· хирургическая коррекция наружных гениталий у девочек с ВДКН должна производиться только при очевидно двойственных наружных половых органах (при II и выше степенях вирилизации по Prader A.M.);
· с целью правильной психологической и социальной адаптации девочки клиторопластику (клиторотомию, но не клиторэктомию) с частичным или полным рассечением урогенитального синуса следует проводить в раннем возрасте (до 2–2,5 лет);
· проведение второго этапа феминизирующей операции (пластика влагалища) целесообразно не ранее 15–17 лет, поскольку предшествующее лечение глюкокортикоидными препаратами само по себе способствует феминизации организма: развитию молочных желез, матки, влагалища, появлению менструаций. Соблюдение указанных сроков важно еще и потому, что в случае необходимости бужирования в послеоперационном периоде (необходимого для предотвращения стеноза) необходима мотивация пациентки.
Дальнейшее ведение
Кратность наблюдения 1 раз в 1-3 мес:
· контроль уровня электролитов – ежемесячно;
· уровень 17ОНР каждые 3 месяца;
· динамика веса и уровень АД на каждом приеме.
NB! Критерием адекватности заместительной терапии у грудных детей, в первую очередь, является кривая набора веса. Удовлетворительный набор веса, отсутствие срыгиваний свидетельствуют об эффективном лечении.
· контроль электролитов крови – для подбора дозы флудрокортизона;
· уровень 17ОНР определяют для подбора дозы гидрокортизона.
NB! Недостаточное подавление гиперандрогении на первом году жизни не приводит к существенной прогрессии костного возраста, тогда как передозировка глюкокортикоидов в этот период оказывает негативное влияние на конечный рост пациентов.
NB! Для АРП у детей младше 1 года не существует нормативов, поэтому данный показатель использовать для оценки адекватной заместительной терапии минералокортикоидами не целесообразно.
Протокол наблюдения за детьми допубертатного возраста.
Кратность наблюдения 1 раз в 6 месяцев:
· скорость роста, динамика веса, АД;
· оценка стадии полового развития по Таннеру;
· определение костного возраста;
· определение уровней 17ОН П, тестостерона, АРП; УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).
NB! Для этой возрастной категории среди критериев адекватности терапии на первый план выходят кривая роста и динамика прогрессии костного возраста. Снижение скорости роста свидетельствует о передозировке глюкокортикоидов. Увеличение скорости роста по сравнению с возрастными нормами и опережение паспортного возраста костным более чем на год за 1 год говорят о недостаточной дозе глюкокортикоидов. Целевым уровнем 17ОНР является верхняя граница нормы или несколько выше.
Протокол наблюдения за подростками.
Кратность наблюдения 1 раз в 3 – 6 месяцев:
· скорость роста
· определение костного возраста (1 раз в 6 месяцев);
· динамика веса, полового развития, АД, уровни 17ОН П, тестостерона (для девочек), АРП;
· УЗИ органов малого таза;
· УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).
NB! У детей до начала пубертата и девочек-подростков информативным может быть определение уровня тестостерона, который отражает длительность существующей гиперандрогении. Небольшое повышение уровня 17ОНР при нормальных уровнях тестостерона не требует повышения дозы гидрокортизона.
Индикаторы эффективности лечения:
· адекватные антропометрические показатели;
· своевременное наступление пубертата;
· отсутствие кризовых состояний.
Показания для плановой госпитализации:
· необходимость в пластике наружных гениталий.
Показания для экстренной госпитализации:
· острая надпочечниковая недостаточность.
- Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
- 1) Z. Hochberg. Practical algorithms in pediatric endocrinology — Haifa, 2017. 2) Караева М.А. Федеральные клинические рекомендации – протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников, 2014. 3) Федеральные клинические рекомендации по ведению детей с эндокринными заболеваниями, под общей редакцией Дедова И.И., и Петерковой В.А., М, 2015. 4) Казахстанский Клинический протокол диагностики и лечения врожденной дисфункции коры надпочечников, 2014. 5) Детская эндокринология. Атлас (под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016 -240 стр.). 6) Базарбекова Р.Б. Руководство по эндокринологии детского и подросткового возраста – Алматы, 2014 -252 стр. 7) Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfield SE, Ritzen M, White PC; Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. Available online. 2010. Accessed 6-19-17. 8) Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Available online. 2006. Accessed 6-19-17. 9) CARES Foundation. http://www.caresfoundation.org/what-is-cah/ Accessed March 5, 2015. 10) Hormone Foundation. http://www.hormone.org/ Accessed March 5, 2015. 11) Donohoue PA, Parker KL, Migeon CJ. Congenital adrenal hyperplasia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 159. New York, NY: McGraw-Hill. Available at www.ommbid.com Accessed March 5, 2015. 12) Nimkarn S, New MI. 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia. 2002 Feb 26 [Updated 2013 Aug 29]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1171/ Accessed March 5, 2015. 13) Wilson, TA. Congenital Adrenal Hyperplasia.Medscape. Updated: Apr 3, 2014. www.emedicine.com/ped/topic48.htm Accessed March 5, 2015.
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
1) Базарбекова Римма Базарбековна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», председатель РОО «Ассоциация врачей-эндокринологов Казахстана»;
2) Досанова Айнур Касимбековна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», секретарь РОО «Ассоциация врачей-эндокринологов Казахстана»;
3) Смагулова Газиза Ажмагиевна – кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. М. Оспанова».
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензент:
Нурбекова Акмарал Асыловна – доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии №2 РГП на ПХВ «Казахский медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова».
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет и/или при появлении новых методов диагностики/ лечения с более высоким уровнем доказательности.
источник