Применение атропина при близорукости

Здравствуйте, уважаемые слушатели нашего университета!

Итак, мы продолжаем нашу рубрику «Работа над ошибками».

Ошибка № 1 — невыполнение требуемого действия;

Ошибка № 2 — неправильное выполнение требуемого действия;

Ошибка № 3 — неточное выполнение требуемого действия;

Ошибка № 4 — несвоевременное выполнение требуемого действия;

Ошибка № 5 — выполнение НЕтребуемого действия.

Клинический случай № 3.

Уважаемый Леонид Константинович!

Я живу в Донецке. У моих детей прогрессирующая близорукость и спазм аккомодации. С каждым годом, несмотря на то, что я наблюдаюсь в поликлинике, зрение падает. Конечно, я не хочу сказать, что детям ничего не делают – им назначают периодически курсы закапывания глаз атропином и выписывают очки для постоянного ношения. Знакомясь с Вашими сайтами: http://www.eyecenter.com.ua/ и http://dembsky.org/ , я поняла, что очки должны быть отдельно для дали, отдельно для близи. А что касается атропина, то Вы считаете недопустимым его применение? Я сама врач и полностью согласна с Вами относительно вреда, который может принести атропин. В то же самое время я не пойму, почему врачи не используют другие методы лечения, хорошо описанные как на Вашем сайте, так и на других.

Ваша озабоченность мне абсолютно понятна. Что касается недопустимости ношения очков одних и тех же для дали и близи, я хорошо рассказал на занятии нашего университета № 23.

Что касается атропина, то на ряду со всевозможными эффективными методами лечения спазма аккомодации и прогрессирующей близорукости применение атропина это в высшей степени безграмотно, антинаучно и является грубейшей ошибкой, как врачей, так и ученых, рекомендующих такие методы лечения. И говорю я так резко, поскольку своими бездумными рекомендациями медицинские работники грубо попирают основную трехкомпонентную теорию механизма развития близорукости Э.С. Аветисова.

По автору, в механизме развития близорукости следует выделять три звена:

зрительная работа на близком расстоянии в сочетании с ослабленной аккомодацией;
наследственная обусловленность миопии;
воздействие внутриглазного давления на ослабленную склеру.

Итак, Э.С.Аветисов приводит убедительные данные относительно слабости аккомодационной мышцы. Это могут подтвердить все офтальмологи, поскольку запасы относительной аккомодации аккомодационной мышцы, т.е. ее резерв чаще всего значительно ниже нормы. Резерв аккомодации – это сила аккомодации, оставшаяся в запасе, не востребованная при работе вблизи. Для чего нам надо об этом знать. Дело в том, что глаза могут долго без напряжения работать только в том случае, когда запас аккомодации как минимум в два раза больше затраченной части.

Каковы же нормы запаса относительной аккомодации:

Любой грамотный врач, любой физиолог задаст вопрос ученым: «Как можно ослабленную мышцу парализовывать, да еще таким сильнейшим ядом, как атропин?»

Не является ли это типичной врачебной ошибкой. А ведь такую атропинизацию некоторые горе специалисты назначают на месяц, на два и чтобы понять трагизм всего этого привожу побочные действия при инстилляции атропина: сухость во рту, сухость кожи, скарлатиноподобные высыпания, дисфагия (расстройство глотания), жажда, тахикардия, нарушения зрения, психомоторное возбуждение, судороги, задержка мочи, повышение температуры.

В результате применения атропина врач совершает две основных ошибки:

Вместо того чтобы помочь ослабленной аккомодационной мышце восстановить ее функцию врач парализует ее. (Врачебная ошибка № 5 – выполнение НЕтребуемого действия).
Применением этого препарата наносит вред всем без исключения функциям организма, что нарушает основной врачебный постулат Гиппократа – НЕ НАВРЕДИ.

Некоторые мои коллеги, ученые – доктора медицинских наук могут не согласиться с моими доводами. Им то я и рекомендую, прежде чем составлять какие-то методические рекомендации, не забывать основной принцип Гиппократа – НЕ НАВРЕДИ. В данном же случае здесь в лучшем случае забыли его, в худшем – грубо проигнорировали. А всем врачам и ученым я советую побольше читать, анализировать, так как, к сожалению, немало научных диссертаций, никому не нужных с одной стороны, а также причиняющих вред с другой. И это горькая правда.

Как ученый настоятельно рекомендую как можно быстрее ознакомиться с монографией профессора, заведующей кафедрой офтальмологии Казанской государственной медицинской академии Н.В. Кузнецовой, где обобщен двадцатилетний опыт лечения близорукости на основании новой теории патогенеза развития миопии, разработанной Казанской школой детских невропатологов, вертерброневрологов и офтальмологов. Методы подробно описанные автором, помогли не только восстановить зрение и стабилизировать миопию, но и избежать каких бы то ни было инстилляций, а также оперативного вмешательства на орган зрения.

Считаю своим долгом привести выдержки из этой монографии:

«Не оправдали себя многие медикаментозные методы лечения. Среди них наиболее широкое распространение получили холинолитики (атропин, гомоатропин, скополамин, тропикамид, циклопентолат и др.), симпатомеметики (мезатон, ипифрин), адреноблокаторы (тимолол малеат, бетоптик). От регулярного закапывания атропина пострадало немало детей, которым ничего, кроме паралича аккомодации и прогрессирования миопии, эта методика не дала.»

Что же касается склеропластических операций, о неэффективности которых мы очень много говорили на наших сайтах привожу опять же цитату из этой монографии:

«За последние пять лет у нас ни в одном случае не возникла необходимость в проведении склеропластических операций или склероукрепляющих инъекций. Более того, под нашим наблюдением находятся 37 пациентов, перенесших склеропластику, которая не стабилизировала миопический процесс. Во всех случаях была нарушена аккомодация. Проведение миотерапии и восстановлении функции цилиарных мышц помогли добиться уменьшения и стабилизации близорукости.»

На сегодняшнем занятии мы рассмотрели цепь врачебных ошибок, которых можно было бы избежать, постоянно знакомясь с эффективными и в то же время безопасными методами лечения. А какими, например, спросите Вы? Да просто возьмите указанную мною монографию М.В. Кузнецовой «Причины развития близорукости и ее лечение» (Москва, МЕДпресс-информ, 2005).

Для любознательных врачей и ученых знакомлю с основой Казанской школы в лечении прогрессирующей близорукости: «Одним из первых патогенетически ориентированных методов лечения детей с прогрессирующей миопией стал медикаментозный комплекс, разработанный для коррекции вертебробазилярной церебральной сосудистой недостаточности у больных с натальной травмой шейного отдела позвоночника.» Таким образом, во главу угла ставятся сосудистые нарушения, нарушения кровоснабжения, как мозга с одной стороны, так и глаз с другой. И как причинно следственная связь – вегетососудистые расстройства – дистонии. И атропин здесь абсолютно неуместен.

Нам очень много поступает звонков относительно эффективности или неэффективности ирифрина, тималола, других лекарств. Им в обсуждении тоже найдется место, но это на следующем занятии.

Крепкого Вам здоровья, до новых встреч.

С уважением, доктор Л.К. Дембский

источник

Атропин для лечения прогрессирующей миопии у детей.

Информация для пациентов + Информированное согласие.

(по статье оптометриста-ортокератолога Robert Gerowitz, OD, FOAA «Atropine Ophthalmic Therapy for Limiting the Progression of Childhood Myopia», адаптированный перевод подготовил врач-офтальмолог Воронцов Андрей Александрович 2015г).

Ограничение прогрессирования близорукости в детском возрасте.

Близорукость (миопия) является состоянием, характеризующимся нечёткостью зрения на средних и дальних дистанциях и повышенным риском развития таких угрожающих зрению осложнений, как миопическая дегенерация макулы, катаракта, глаукома, разрывы и отслойка сетчатки.

Об использовании атропина в замедлении прогрессирования миопии впервые сообщалось в 19 веке. Эффективность атропина для контроля миопии была хорошо документирована в научной литературе. Тогда почему же использование атропина не получило широкого распространения для контроля прогрессирования миопии? Ответ — побочные эффекты.

Для офтальмологической практики коммерчески доступная концентрация атропина — только 1,0%. В этой концентрации препарат вызывает временное размытие зрения вблизи, расширение зрачков и значительную светочувствительность. Есть также системные побочные эффекты концентрации 1.0%, который может привести в редких случаях к учащению пульса, покраснению кожи, сухости во рту и дезориентации.

Недавние исследования доказали, что атропин в более низких концентрациях (0,02% или 0,01% вместо 1,0%) является эффективным в снижении темпов прогрессирования близорукости. Однако, со снижением концентрации атропина несколько снижается и эффективность стабилизации миопии. К счастью, низкие концентрации имеют значительно более низкую вероятность побочных эффектов, чем высокие концентрации. Поскольку сниженные концентрации атропина не являются коммерчески доступными, они могут быть приготовлены в местных аптеках и не доступны на сей день в стандартной фармации.

Использование атропина для стабилизации близорукости. Обзор литературы.

Атропин первоначально использовался в 16-м веке женщинами, чтобы расширить зрачки и усилить выразительность их глаз. Первое сообщение об использовании атропина с целью уменьшения прогрессирования близорукости было сделано в 19-м веке Уэллсом. От использования атропина после его первоначальной популярности почти отказались на рубеже 20-го века из-за паралича аккомодации и светобоязни (1). Современная эра использования атропина была возвещена Bedrossian и Gostin в 1968 году. Они назначали одну каплю 1% атропина в один глаз в течение 1 года и плацебо в другой глаз. Через 1 год они переключали глаза (т.е. теперь в другой глаз назначали атропин, а плацебо получал тот глаз, в который ранее закапывали атропин). Через один год глаза, которые лечили атропином, имели среднее снижение близорукости на 0,21 D, в то время как контрольные глаза, имели прогрессирование близорукости в среднем на 0,82 D. Аналогичные находки были отмечены после реверсирования глаз в последующий год.

Похожие результаты были получены Gimbel (2), Kelly и др. (3), Dyer (4), Sampson (5), Bedrossian (6-8), Gruber (9), Brodstein (10), Brenner (11) и Yen (12) с 1973 по 1989гг. Прогрессирование близорукости в вышеупомянутых исследованиях варьировало от увеличения на 0,22 D/год до уменьшения на 0,58 D/год в группах атропина, в то время как в контрольных группах миопия демонстрировала увеличение от 0,28 D/год до 0,91 D/год. Тем не менее, все эти исследования были ретроспективными.

Недавний обзор по атропину в контроле близорукости.

Chiang и др. (13) оценили 706 пациентов, получавших одну каплю 1% атропина раз в неделю. Средняя скорость прогрессирования миопии в группе соблюдающих режим была 0,08 D/год по сравнению с 0,23 D/год в группе частично соблюдающей режим, демонстрируя таким образом, что атропин может быть использован только один раз в неделю для контроля миопии. Кеннеди и др. (1) оценивали 214 детей, получавших одну каплю 1% атропина один раз в день в оба глаза в среднем в течение 3,4 лет. Средняя величина прогрессирования миопии во время лечения атропина была 0,05 D/год по сравнению с контрольной группой 0,36 D/год. После отмены атропина был небольшой феномен рикошета.

Chua и др. (14) провели проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование на 400 детях в возрасте от 6 до 13 лет, оценивая использование атропина в качестве метода для контроля миопии. В этом исследовании, известном как «атропин для лечения близорукости у детей» или в оригинале «the Atropine for the Treatment of Childhood Myopia» (ATOM), оценивалась эффективность и безопасность местного использования атропина в замедлении как прогрессирования близорукости, так и удлинения длины глазного яблока у азиатских детей. Одна капля 1% атропина закапывалась в один глаз один раз в день на ночь в течение 2 лет, а другой глаз получал плацебо в таком же режиме. Всем детям были прописаны прогрессивные фотохромные очки. После 2-х лет средняя степень прогрессирования близорукости в глазах плацебо группы была 1.20 D и 0.28 D в глазах, получающих атропин. За 2-х летний период, было 77%-ное снижение прогрессирования близорукости в группе атропина по сравнению с контролем. Средняя аксиальная длина глаз, получающих атропин, по существу осталась неизменной. Авторы пришли к выводу, что 1% раствор атропина для местного офтальмологического использования был эффективным в замедлении прогрессирования миопии.

Shih и др. (15) оценили эффективности 0,5% атропина в замедлении прогрессирования близорукости. По окончании 18 месяцев, средняя степень прогрессирования близорукости была 0,42 D у детей, использующих 0,5% атропин с мультифокальными очками по сравнению с 1,19 D и 1,40 D у детей, использующих плацебо капли с мультифокальными очками и монофокальными очками, соответственно. Авторы пришли к выводу, что уменьшение прогрессирования миопии было связано исключительно с использованием атропина, а не с мультифокальной очковой коррекцией.

Shih и др. (16) позже оценили различные концентрации атропина в замедлении прогрессирования миопии. Детям случайным образом были назначены одна капля 0,5%, 0,25%, 0,1% атропина или 0,5% тропикамид (контрольное лечение) в оба глаза на ночь. Среднее прогрессирование близорукости было 0,04 D/год в группе 0,5% атропина, 0,45 D/год в группе 0,25% атропина, 0,47 D/год в 0,1% атропина группы и 1,06 D/год в контрольной группе. Авторы пришли к выводу, что все три концентрации атропина были эффективными в замедлении прогрессирования миопии, по крайней мере, на 50%, причём 0,5% является более эффективным в 90% случаях.

Lu и др. (17) исследовали эффект сезонных изменений в концентрации атропина, используемого для замедления прогрессирования близорукости (n = 120). Концентрация была изменена в зависимости от сезона, интенсивности солнечного света и тяжести близорукости: 0,1% для лета, 0,25% для весны и осени, и 0,5%. После одного года, среднее прогрессирование миопии составляло 0,28 D для детей, использующих атропин и 1,23 D для детей в контрольной группе. Было 77%-ное уменьшение прогрессирования миопии у детей, применяющих атропин, по сравнению с контрольной группой.

Lee и др. (18) провели ретроспективный обзор карт эффективности 0,05% атропина в замедлении прогрессирования миопии. Дети получали по 1 капле 0,05% атропина в оба глаза каждую ночь. Среднее прогрессии близорукости было 0,28 D/год в группе 0,05% атропина по сравнению с 0,75 D/год в контрольной группе. Авторы сделали заключение: «0,05% атропин является хорошей отправной точкой медикаментозного контроля прогрессирующей миопии».

Fang и др. (19) в ретроспективном исследовании оценивали эффективность 0,025% атропина для профилактики начала близорукости у предварительно неблизоруких детей. Дети получали одну каплю 0,025% атропина в оба глаза каждую ночь. Средний миопический сдвиг был 0,14 D/ год в группе 0,025% группы по сравнению с 0,58 D/год в контрольной группе. Авторы пришли к выводу, «местное использование 0,025% атропина может предотвратить начало близорукости и миопический сдвиг у предварительно доблизоруких школьников сроком на 1 год.»

В последнее время в исследовании ATOM2 (Atropine for the Treatment of Childhood Myopia) оценивали даже более низкие концентрации атропина. Средняя величина прогрессирования миопии за 2 года составила 0,15 D/год для 0,5% атропина, 0.19D/год для 0,1% атропина и 0,24 D/год для атропина 0,01% (20). Для сравнения, прогрессирование близорукости в ATOM1 за 2 года было 0,60 D/год в группе плацебо и 0,14 D/год в группе 1% атропина. Они пришли к выводу, что 0,01% атропин имеет минимальные побочные эффекты по сравнению с атропином в концентрациях 0,1% и 0,5%, и сохраняет сопоставимую эффективность в контроле прогрессирования близорукости.

Ясно из многочисленных представленных исследований, что атропин является очень эффективным методом контроля близорукости, будучи наиболее эффективным в дозах 1,0% или 0,5%. Его эффективность уменьшается с дозировкой, однако, даже в самой низкой дозе 0.001% он имеет регистрируемый эффект замедления прогрессирования близорукости.

Расширение зрачков и паралич аккомодации приводят к бликам от источников света, светобоязни и нечёткости зрения вблизи, которые являются наиболее частыми побочными эффектами атропина. Эти симптомы могут быть сведены к минимуму при использовании фотохромных прогрессивных линз или с применением атропина в концентрации менее 0.025%.

Во время 2-хлетнего исследования АТОМ-1 (14), который включал 400 детей, не было зарегистрировано никаких серьезных побочных реакций. Причины прекращения участия в исследовании были: аллергические реакции или гиперчувствительность или дискомфорт (4,5%), блики (1,5%), плохое зрения вблизи (1%), трудности в обучении (3,5%) и другие (0,5%). Не было никакого ухудшения максимальной корригированной остроты зрения. Блики и светобоязнь были сведены к минимуму при использовании фотохромных линз.

Shih и др. (16) сообщили частоту неблагоприятных эффектов, связанных с использованием глазных капель атропина. 78% детей, использующих 0,5% атропин, не имело никаких жалоб, а 15% процентов детей выпали из исследования.

Атропин был использован в исследованиях контроля миопии и амблиопии с минимальным числом местных побочных эффектов и отсутствием каких-либо серьёзных побочных эффектов. Ни в одном из исследований с использованием атропина местные побочные эффекты не были достаточно серьёзными, чтобы заставить большое количество пациентов прекратить лечение атропином. Второй автор этой статьи использовал атропин в течение последних десяти лет на более чем 100-х пациентах без единого инцидента серьезного побочного эффекта, и отмечает, что большинство детей переносят атропин с минимальными жалобами.

Всегда существует озабоченность о долгосрочных эффектах при использовании любого лекарства. Luu и др. (21) оценивали функции сетчатки у детей, получающих лечение атропином. Авторы данного исследования пришли к выводу, что функции сетчатки не значительно изменяются сразу или вскоре после остановки атропина (когда концентрация атропина в сетчатке наиболее высокая). Они пришли к выводу: «крайне маловероятно, что годами позднее, когда концентрация атропина в глазу будет ещё меньше, возникнет какое-то ухудшение функций сетчатки.»

Чтобы оценить будет ли тормозиться скорость прогрессирования близорукости и увеличение длины глаз после прекращения лечения атропином, или будет обратный эффект, пациенты из исследования ATOM были снова оценены после остановки лечения (22). Лишь небольшое количество детей выбыло после двух лет лечения. Сначала казалось, что был обратный эффект после отмены 1%-го атропина, однако, дальнейший анализ данных показал, что эффект рикошета обусловлен первоначально более мощным циклоплегическим эффектом 1%-го раствора атропина по сравнению с 1% гелем циклопентолата. В заключение, прекращение атропина показало небольшой регресс рефракции, но не влияло на длину глазного яблока, демонстрируя, что регрессия была не истинной.

Атропин является неспецифическим антагонистом мускариновых рецепторов и, связываясь с таковыми в цилиарной мышцы, блокирует аккомодацию. Традиционно полагалось, что атропин работает, парализуя аккомодацию. Тем не менее, было несколько экспериментов на животных, которые демонстрируют, что это не единственный механизм. Например, полупрозрачные линзы предназначенные, чтобы подавлять только часть поля зрения у цыплят привели к аксиальному удлинению только локальных участков глазного яблока (23). Когда используется атропин, он блокирует эффекты локального удлинения глазного яблока. Кроме того, эмметропизация у животных может происходить даже при разрушении зрительного нерва, т.е. при нарушенном механизме обратной связи, необходимой для аккомодации (24, 25). Эти исследования показывают, что местные ретинальные механизмы ответственны за некоторое регулирование рефракции (26). Экспериментальная близорукость может быть получена у животных, у которых есть разрушение ядер Эдингер-Вестфаля (24). Биохимическая основа того, как атропин тормозит удлинение аксиальной длины глазного яблока, остается неясной. Каждое из этих исследований о роли различных механизмов, показывают, что атропин замедляет прогрессирование близорукости не посредством аккомодационного механизма. Эти данные привели к поиску других мускариновых препаратов, которые не влияют на аккомодацию и не расширяют зрачки.

В целом, 1% атропин является безопасным, эффективным средством для контроля близорукости с 95% средним эффектом замедления близорукости. Использование светозащитных линз снизило тяжесть светочувствительности. Кроме того, меньшие концентрации могут быть использованы для ликвидации эффекта расширения зрачков и потери аккомодации. Недавно было показано, что эффективность низких концентраций атропина 0,02% и 0,01% и ортокератологических линз примерно одинакова и первые можно использовать совместно с монофокальными линзами. Низкие концентрации должны быть приготовлены в аптеке, так как они не являются коммерчески доступными. И в заключение можно сказать, что атропин, который может быть назначен в различных дозировках, в том числе 0,02% и 0,01%, должен быть включён в арсенал средств контроля близорукости.

1. Kennedy RH, Dyer JA, Kennedy MA, Parulkar S, Kurland LT, Herman DC, et al. Reducing the progression of myopia with atropine: a long term cohort study of Olmsted County students. Binocul Vis Strabismus Q 2000;15(3 Suppl):281-304.

2. Gimbel HV. The control of myopia with atropine. Can J Ophthalmol 1973;8(4):527-32.

3. Kelly TS, Chatfield C, Tustin G. Clinical assessment of the arrest of myopia. Br J Ophthalmol 1975;59(10):529-38.

4. Dyer JA. Role of cyclopegics in progressive myopia. Ophthalmology 1979;86(5):692-4.

5. Sampson WG. Role of cycloplegia in the management of functional myopia. Ophthalmology 1979;86(5):695-7.

6. Bedrossian RH. The effect of atropine on myopia. Ann Ophthalmol 1971;3(8):891-7.

7. Bedrossian RH. The effect of atropine on myopia. Ophthalmology 1979;86(5):713-9.

8. Bedrossian RH. The treatment of myopia with atropine and bifocals: a long-term prospective study. Ophthalmology 1985;92(5):716.

9. Gruber E. Treatment of myopia with atropine and bifocals. Ophthalmology 1985;92(7):985.

10. Brodstein RS, Brodstein DE, Olson RJ, Hunt SC, Williams RR. The treatment of myopia with atropine and bifocals. A long-term prospective study. Ophthalmology 1984;91(11):1373-9.

11. Brenner RL. Further observations on use of atropine in the treatment of myopia. Ann Ophthalmol 1985;17(2):137-40.

12. Yen MY, Liu JH, Kao SC, Shiao CH. Comparison of the effect of atropine and cyclopentolate on myopia. Ann Ophthalmol 1989;21(5):180-2, 87.

13. Chiang MF, Kouzis A, Pointer RW, Repka MX. Treatment of childhood myopia with atropine eyedrops and bifocal spectacles. Binocul Vis Strabismus Q 2001;16(3):209-15.

14. Chua WH, Balakrishnan V, Chan YH, Tong L, Ling Y, Quah BL, et al. Atropine for the treatment of childhood myopia. Ophthalmology 2006;113(12):2285-91.

15. Liang CK, Ho TY, Li TC, Hsu WM, Li TM, Lee YC, et al. A combined therapy using stimulating auricular acupoints enhances lower-level atropine eyedrops when used for myopia control in school-aged children evaluated by a pilot randomized controlled clinical trial. Complement Ther Med 2008;16(6):305-10.

16. Shih YF, Chen CH, Chou AC, Ho TC, Lin LL, Hung PT. Effects of different concentrations of atropine on controlling myopia in myopic children. J Ocul Pharmacol Ther 1999;15(1):85-90.

17. Lu P, Chen J. Retarding progression of myopia with seasonal modification of topical atropine. Journal of Ophthalmic and Vision Research 2010;5:75-81.

18. Lee JJ, Fang PC, Yang IH, Chen CH, Lin PW, Lin SA, et al. Prevention of myopia progression with 0.05% atropine solution. J Ocul Pharmacol Ther 2006;22(1):41-6.

19. Fang PC, Chung MY, Yu HJ, Wu PC. Prevention of myopia onset with 0.025% atropine in premyopic children. J Ocul Pharmacol Ther 2010;26(4):341-5.

20. Chia A, Chua WH, Cheung YB, Wong WL, Lingham A, Fong A, et al. Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2). Ophthalmology 2011.

21. Luu CD, Lau AM, Koh AH, Tan D. Multifocal electroretinogram in children on atropine treatment for myopia. Br J Ophthalmol 2005;89(2):151-3.

22. Tong L, Huang XL, Koh AL, Zhang X, Tan DT, Chua WH. Atropine for the treatment of childhood myopia: effect on myopia progression after cessation of atropine. Ophthalmology 2009;116(3):572-9.

23. Smith EL, 3rd, Huang J, Hung LF, Blasdel TL, Humbird TL, Bockhorst KH. Hemiretinal form deprivation: evidence for local control of eye growth and refractive development in infant monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50(11):5057-69.

24. Schaeffel F, Troilo D, Wallman J, Howland HC. Developing eyes that lack accommodation grow to compensate for imposed defocus. Vis Neurosci 1990;4(2):177-83.

25. Wildsoet C, Pettigrew J. Experimental myopia and anomalous eye growth patterns unaffected by optic nerve section in chickens: Evidence for local control of eye growth. Clinical Vision Science 1988;3:99-107.

26. Charman WN, Radhakrishnan H. Peripheral refraction and the development of refractive error: a review. Ophthalmic Physiol Opt 2010;30(4):321-38.

источник

Фармакологические и оптические методы стабилизации миопии с доказанной эффективностью

С.Н.Басинский

Н есмотря на усилия многих ученых и клиницистов за многие годы исследования миопии, ответы на вопросы о том, какова причина близорукости и какие существуют возможности предотвращения или, хотя бы замедления развитие близорукости остаются неясными. Интенсивные исследования, выполненные за последние десятилетия, показали значительное увеличение числа близоруких, что связывается с генетикой, окружающей средой, образом жизни. При этом у нас нет четкого понимания, каким образом противостоять процессам миопизации населения и стабилизации близорукости при ее возникновении. Среди и меющихся сообщений об использовании консервативных методов лечения для стабилизации миопии заслуживают внимание два направления: это использование фармакологических средств и наиболее перспективными с точки зрения доказательной медицины являются М-холиноблокаторы, и оптических методов коррекции с воздействием на периферическую рефракцию.

Атропин – алкалоид белладонны имеет несколько механизмов действия. Во-первых, атропин может блокировать аккомодацию и уменьшить возможное влияние чрезмерного напряжения аккомодации на прогрессирование близорукости [2]. Во-вторых, атропин – неселективный антагонист холинорецепторов (М-холиноблокатор), и в экспериментах на животных при использовании атропина, достигалась стабилизации с уменьшением роста переднезадней оси (ПЗО) глаза [6-8 ]. Кроме того, а тропин также воздействует на выброс нейротрансмиттера допамина из клеточных структур и таким образом, может влиять на ретинальные сигналы, влияющие на рост глазного яблока[9]. В-третьих, атропин может достигать значимых уровней в кровотоке, чтобы оказывать системное воздействие. Атропин подавляет секрецию гормона роста из гипофиза, что может нарушать нормальный рост глаза [10,11].

Первые сообщения о лечении близорукости атропином были сделаны Wells в 19 веке[1]. В 1979 году Bedrossian оценил эффект мази атропина 1%, закладываемой однократно на ночь в один глаз 1-летнему ребенку с парным глазом в качестве контроля в нерандомизированном исследовании. После 1 года лечение было продолжено на парном глазу. На контрольном глазу определялся существенный рост близорукости [12]. Однако парный глаз не может быть подходящим для контроля, так как может быть системное воздействие атропина на парный глаз. Несколько других исследований оценивали местную терапию атропином, но, к сожалению, имели значительные методологические недостатки, чтобы сделать обоснованное заключение [2,3,13-20].

Далее исследователи начали вести поиск методов лечения, которое позволило бы избежать негативных последствий в лечении близорукости атропином. Такие исследования были проведены в США у 706 детей с миопией (296 мальчиков и 410 девочек) в возрасте от 6-16 лет после полной циклоплегии всем детям назначались очки с фотохромными линзами и полной коррекцией, для чтения всем детям добавлялись +2,25 D на каждый глаз. Производилось закапывание атропина 1% 1 раз в день. Контроль проводился каждый год. Оценка выполнения указаний врача показала, что 496 детей (70%) из 706, под контролем родителей, строго выполняли назначения. 210 пациентов выполняли назначения не в полном объеме (30%). Средняя длительность лечения составила 3,62 года (диапазон 21 день – 10,1 лет). Средняя величина прогрессирования миопии была значительно меньше (P атропина и ношение бифокальных линз (0,08 D в год), чем у пациентов, которые частично выполняли назначения (0,23 D в год). Никаких серьезных неблагоприятных эффектов атропина выявлено не было. Для каждой из лечивших групп, средняя степень прогрессирования близорукости была значительно меньше (P

Далее возникла идея использовать более низкие концентрации атропина. Э ффект 0,1% атропина в сравнении с 1% р-ром атропина был проверен в трех рандомизированных клинических испытаниях школьников на Тайване, и частота прогрессирования близорукости в группе атропина была значительно ниже по сравнению с контрольной группой. Более высокие дозы атропина (атропин 1%) могут вызвать усиление местных реакций (например, мидриаз, светобоязнь, нечеткость зрения, аллергический дерматит) и системных эффектов [5,21,22]. Более низкие дозы атропина (0,5 %, 0,25 %, 0,1 %) переносились лучше [21]. Весьма интересное, по своим результатам исследование было проведено в Сингапуре: т ри группы пациентов получали капли на ночь в концентрации 0,5, 0,1, или 0,01% в течение двух лет. Затем врачи прекратили лечение на 12 месяцев. Для детей, у которых миопия увеличилась в течение этого года (-0,5 D или более), исследователи начали еще один цикл закапывания атропина 0,01% в течение еще двух лет. Исследователи пришли к, следующим основным выводам: 1) После пяти лет применения дети, использовавшие низкодозовые 0,01% капли атропина, имели наименьшую миопию по сравнению с пациентами, получавшими высокие дозы. 2) Глазные капли атропин 0,01% замедлили прогрессирование близорукости примерно на 50 процентов по сравнению с детьми, не получавшими лекарство в более раннем исследовании. 3) Атропин 0,01% является достаточно безопасным для использования в детском возрасте от 6 до 12 лет в течение пяти лет, хотя необходимо больше исследований. Низкая доза вызывала минимальное расширение зрачков (менее 1 мм), что минимизировало светочувствительность, испытываемую при более высоких концентрациях. Пациенты также испытали минимальное ухудшение ближнего зрения при применении малых доз атропина.

Представляет большой интерес, как дальше будет вести себя миопия после прекращения лечения атропином. Такие исследования были проведены в Сингапуре Tong L. и соавт., в 2009 году. По дизайну это было рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование 400 детей, которым в течение 2 лет закапывали атропин 1%, однократно, на ночь. Ставилась цель: оценить степень прогрессирования миопии после прекращения лечения. Наблюдение за детьми проводилось в течение 1 года после прекращения лечения миопии атропином. Были получены следующие результаты: после прекращения использования атропина средняя степень прогрессирования в течение года составила -1,14±0,8 Д, тогда как в глазах детей получавших плацебо прогрессирование составило -0,38±0,39 (Р детей, которые первоначально получали более высокие концентрации атропина, тогда как те, которые получали самую низкую концентрацию 0,01%, показали минимальное увеличение[56]. Это привело к тому, что прогрессирование миопии было значительно ниже у детей, ранее определенных в группу с 0,01% атропином: (-0,72 дптр) после 36 месяцев, по сравнению с таковой в группах с 0,1% (-1,04 дптр) и 0,5% (-1,15 дптр). Авторы пришли к заключению, что после прекращения лечения миопия быстрее прогрессировала на глазах детей получавших атропин 1% относительно плацебо, по сравненинию с атропином 0,01%.

Таким образом, наиболее эффективным и безопасным методом замедления прогрессирования миопии являются длительные инстилляции атропина 0,001%

Пирензепин ( Pirenzepine ) является представителем новой подгруппы антихолинергических препаратов — специфических блокаторов M-холинорецепторов, (относительно селективный M1 подтип), M1-холинорецепторы найдены в ресничном теле [23-27]. На моделях миопии пирензепин показал эффект стабилизации близорукости и ПЗО глаза [28-30]. Переносимость пирензепин геля была проверена в рандомизированном двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании у детей 9-12 лет в США. 78 детей получали пирензепин 0,5 % в течение первой недели, 1,0 % в течение второй недели, и 2,0 % в течение дополнительных 2 недель [31]. В другом исследовании 49 мужчин добровольцев установлено, что пирензепин глазной гель 0,5 %, 1,0 %, и 2,0 % хорошо переносится, вызывает минимальный мидриаз, и единственное отмеченное побочное явление было преходящее одностороннее снижение остроты зрения у 1 пациента, которое восстановилось при следующем посещении [32].

Представляет интерес проведенное мультицентровое, плацебо контролируемое, рандомизированное с двойным слепым контролем исследование в котором наблюдались 353 ребенка 6 — 12 лет, со сферическим эквивалентом от -0,75 до -4,00 (D) и астигматизмом ≤1,0 D. Пациенты проходили полное офтальмологическое обследование и регулярные осмотры в течение 1 года. Исследование проводилось в 7 академических и клинических центрах в Азии. Пациенты получали 2% гель два раза в день (гель/гель), утром плацебо, вечером 2% гель (плацебо/гель), или плацебо два раза в день (плацебо/плацебо) в соотношении 2:2:1, соответственно. Оценивался сферический эквивалент рефракции под циклоплегией. Исходно средняя миопия составляла -2.4 ± 0,9 D. За 12 месяцев среднее увеличение близорукости составило 0,47 D, 0,70 D, и 0,84 D в геле/геле, плацебо/геле, и группах плацебо/плацебо, соответственно (P были в 11% (31/282) случаев у пациентов лечившихся пирензепином. Сообщается о 15 серьезных побочных эффектах у 12 детей (все в активных группах), но, ни один не был связан с пирензепином и только 1 случай (колика в животе, которой предшествовал грипп) был расценен как факт возможно связанный с лечением. Авторы пришли к заключению, что гель (2 % два раза в день) был эффективен и относительно безопасен в замедлении прогрессирования близорукости за 1-летний период лечения [37].

Siatkowski R . M ., и соавт. (2008) оценили безопасность и эффективность пирензепина, в замедлении прогрессирования миопии у детей за 2-летний период наблюдения. Проводилось мультицентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое, рандомизированное клиническое исследование. В исследовании участвовали дети в возрасте 8 — 12 лет, с исходной рефракцией -0,75 -4,00 D и астигматизмом ≤1,00 D. Пациенты были рандомизированы в отношении 2:1, получали 2 % пирензепин глазной гель или плацебо, два раза в день в каждый глаз. Оценка производилась на основе определения рефракции на фоне циклоплегии. В начале исследования сферический эквивалент составлял -2,10 ± 0,90 D для группы пирензепина (n = 117) и -1,93 ± 0,83 D для группы плацебо (n = 57; p = 0,22). В течение года среднее увеличение близорукости составило 0,26 D в группе пирензепина, против 0,53 D в группе плацебо (p исследование в течение второго года (пирензепин = 53, плацебо = 31). Через 2 года, среднее увеличение близорукости было 0,58 D для группы пирензепина и 0,99 D для группы плацебо (p = 0,008). Тринадцать пациентов (11 %), получавших пирензепин выбыли из-за неблагоприятных эффектов на первом году, и 1 на втором году. Авторы пришли к заключению, что пирензепин гель 2 % был эффективнее по сравнению с плацебо в замедлении прогрессии близорукости за 2-летний период лечения и показал клинически приемлемую безопасность применения [38].

Тропикамид ( Tropicamide ) – циклоплегический препарат короткого действия, который расширяет зрачок, расслабляет цилиарную мышцу и ослабляет аккомодацию. Hosaka A . (1988) в проведенном исследовании у 61 ребенка в возрасте 6-16 лет, назначал капли тропикамида 0,4 %, в результате, средняя степень близорукости была уменьшена с −0.85 D до −0,62 D [54]. Однако в исследовании отсутствовала группа контроля, поэтому судить о достоверности результатов не представляется возможным. В США провели исследование, в ходе которого было подобрано 25 пар близнецов, которые получали комбинированное лечение, состоящее из капель тропикамида 1 % и бифокальных очков. Контролем были пациенты, носившие только очки. После 3,5 лет наблюдения не получено существенного различия в прогрессировании близорукости у двух групп пациентов [33]. Тропикамид имеет более короткое действие, чем атропин и его побочные эффекты менее выражены. Исследования тропикамида у нескольких тысяч пациентов не показали никаких неблагоприятных эффектов [19,34]. Вместе с тем авторы отмечают, что более короткая продолжительность его действия требует более частого закапывания препарата для непрерывной циклоплегии и поэтому менее удобна. Таким образом, в настоящее время нет достоверных данных подтверждающих эффективность препарата тропикамид в стабилизации близорукости.

Периферическая рефракция и миопия

В последние годы, результаты экспериментальных работ на обезьянах свидетельствуют, что зрительные сигналы от центральной ямки не столь существенны для нормального рефрактогенеза или индуцированных изменений величины глазного яблока. Более важное значение имеет периферия сетчатки, которая при выключении воздействия макулы (лазером) может регулировать процесс эмметропизации или вызывать аметропию в ответ на неправильный визуальный опыт. А создание оптического дефокуса меняет форму глаза. Эти результаты указывают, что необходимо более глубоко оценить роль периферической рефракции зрения в развитии миопии [39, 40-42].

Smith и соавт. [43] предположили, что периферийное качество изображения может использоваться как для управления ростом глаза и формированием рефракции глаза, основываясь на данных Hoogerhe > соавт., на основе длительного исследования 979 детей, 605 из которых стали близорукими, сделал вывод, что наличие периферического гиперметропического дефокуса, может служить симптомом развития близорукости у детей [45].

Дальнейшие исследования показали, что близорукие дети и молодые взрослые показывают относительную гиперметропию на периферии сетчатки глаза. [46-48] Mutti и соавт., так же пришли к выводу, что выявление относительной периферической гиперметропии может быть полезным симптомом в прогнозировании развития близорукости [45]. Однако, два недавних исследования [49,50], которые оценивали периферийную рефракцию, в течение длительного времени у детей, не подтвердили прогностического значения исследования этого показателя.

Вместе с тем, клинические исследования у детей указывают, что прогрессирование миопии по уровню рефракции и изменению ПЗО, может быть замедлена при ношении специальных очковых линз, которые устраняют периферический гиперметропический дефокус. Sankaridurg P . и соавт. (2010) в своем исследовании использовали три вида специализированных очковых линз, предназначенных для изменения периферийного дефокуса, исследования проведены у 210 детей, в течение 12 месяцев, однако некоторое уменьшение степени прогрессирования достигнуто только у детей имеющих неблагоприятную наследственность (миопию у родителей) [51]. В 2011 году завершены два исследования, где использовались мультифокальные контактные линзы, которые корригировали, как центральную зону, так и периферию. В Новой Зеландии в рандомизированном исследовании у 40 детей на один глаз устанавливалась мультифокальная МКЛ, а на другой глаз обычная МКЛ, а через 10 месяцев линзы менялись местами. В результате на глазах с мультифокальной МКЛ прогрессирование близорукости замедлялось, в среднем, на 30% [52]. В другом исследовании, проводившемся в Китае у 45 детей 7-14 лет, носивших мультифокальные МКЛ, контролем служила группа из 40 детей, носивших сфероцилиндрические очки. В итоге 12 месячного наблюдения степень прогрессирования, при ношении мультифокальных МКЛ уменьшилась на 34% [53]. Таким образом, можно сделать вывод, что использование показателей периферического дефокуса для прогноза развития миопии требует дальнейшего подтверждения, а применение мультифокальных МКЛ дает положительный эффект замедления прогрессирования миопии, но требует дальнейшего подтверждения в более масштабных, многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях.

Методика известная как ортокератология используется в течение многих десятилетий: роговая оболочка уплощается, при назначении более плоских, чем роговица, твердых контактных линз в ночное время, до тех пор, пока форма роговицы достаточно не изменится, чтобы достичь временного уменьшения близорукости в дневное время52. Исправление близорукости предполагает периоды нормального зрения без линз в течение дня, но требует постоянного использования линз в ночное время с потенциально возможными осложнениями инфекционного характера (кератит), развивающегося при нахождении линз на закрытых глазах. Однако уплощение роговицы не устраняет причину близорукости и может быть средством коррекции, но не лечением. В рандомизированном исследовании Berkeley Orthokeratology Study, 80 пациентов были распределены на группу ортокератологии и группу контроля, использующую обычные контактные линзы. Установлено значительно большее уменьшение степени близорукости у пациентов использовавших ортокератологические линзы, но это улучшение было временным и не сохранялось после прекращения использования ортокератологических линз[52].
Kakita T. с соавт., (2011), в проспективном исследовании наблюдали 105 пациентов (210 глаз). Первая группа 45 пациентов (90 глаз, возраст 12,1 ± 2,5 года) использовали ортокератологические линзы (ОК) Группа контроля включала 60 пациентов (120 глаз, 11,9 ± 2,0 года), которые использовали очки. Осевая длина была измерена в начали исследования и через 2 года. 92 человека (42 и 50 — группа ОК и контроля, соответственно) закончили 2 летнее наблюдение. Исходная миопия составляла -2,55 ± 1,82 и -2,59 ± 1,66 D, а осевая длина — 24,66 ± 1,11 и 24,79 ± 0,80 мм в OK и группах контроля, соответственно, без существенных различий между группами. Увеличение осевой длины в течение 2-летнего периода исследования было 0.39 ± 0.27 и 0.61 ± 0.24 мм, соответственно, и различие было существенно (P

До настоящего времени, глазные капли атропина и пирензепина являлись наиболее многообещающими. Их использование значительно уменьшало прогрессирование близорукости в нескольких исследованиях [5,21,22,37,38].

Однако настораживают результаты оценки степени прогрессирования близорукости после прекращения закапывания атропина 1%. После прекращения лечения отмечается более существенный прирост миопии и, в конечном итоге, незначительное преимущество по сравнению с теми, кто капал плацебо, примерно, 1 D после 3 лет наблюдения [35].

Ситуация стала более обнадеживающей в связи с результатами исследования эффективности малых дох атропина в 0,1, и 0,01% концентрации. Препарат в концентрации 0,001% дает хороший стабилизирующий эффект и при этом практически не наблюдается побочных эффектов характерных для атропина 1%, практически не страдает качество жизни. При отмене атропина 0,01 % практически не наблюдается ускорение прогрессирования, по сравнению с 1% атропином.

Другие методы, типа контактных линз, капель тропикамида, глазных гипотензивных препаратов, или традиционных китайских методов лечения не нашли подтверждения своей эффективности или нуждаются в дальнейшей оценке в тщательно проводимых рандомизированных клинических исследованиях.

Наиболее обсуждаемыми и перспективными методами лечения в настоящее время являются — исправление периферической аметропии и аберраций. Работы, выполненные на животных, показывают, что сенсорные сигналы от центральной ямки не столь существенны для нормального рефрактогенеза и роста глазного яблока, возможно более существенное значение имеет периферийная сетчатка, которая в состоянии регулировать эмметропизацию и вызвать близорукость в ответ на неправильный зрительный опыт [39,40-42].

Ряд авторов [46-48] предположили, что выявление относительной периферической гиперметропии может быть важным симптомом в прогнозировании развития близорукости [47]. Однако, два недавних исследования [49,50], которые оценивали периферийную рефракцию у детей, в течение длительного времени, не нашли прогностического значения исследования этого показателя. Отдельными авторами обнаружены существенные изменения гиперметропического периферического дефокуса в сторону его миопизации при использовании обычных МКЛ, но, учитывая клинический опыт наблюдения за пациентами, использующими простые контактные линзы, они не отмечают влияние этого фактора на стабилизацию миопии [55]. Вместе с тем, ряд РКИ (2011) показывает, что используя специальные мультифокальные МКЛ, исправляющие периферический гиперметропический дефокус, можно замедлять прогрессирование миопии на 30-34% в течение года [52,53]. Мультифокальные МКЛ могут быть альтернативой для использования атропина, который существенно ухудшает качество жизни пациентов из-за мидриаза, а применением мультифокальных МКЛ в сочетании с препаратами типа пирензепина, значительно меньше влияющего на ширину зрачка, можно потенцировать действие двух методов.

Таким образом, резюмируя имеющиеся работы можно сделать вывод, что использование показателей периферического дефокуса для прогноза развития миопии требует дальнейшего подтверждения, а применение мультифокальных МКЛ дает положительный эффект с замедлением прогрессирования миопии, но требует дальнейшего подтверждения в более масштабных и многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях.

1. Curtin BJ. The etiology of myopia. The myopias. Basic science and clinical management. Philadelphia: Harper and Row, 1985:222.

2. Wallman J. Nature and nurture of myopia. Nature 1994;371:201–2.

3. Goldschmidt E. Myopia in humans: can progression be arrested? Ciba Found Symp 1990;155:222–9.

4. Goss DA. Attempts to reduce the rate of increase of myopia in young people—a critical literature review. Am J Optom Physiol Optics 1982;59:828–41.

5 . Shih YF, Hsiao CK, Lin LK, et al. Effects of atropine and multi-focal glasses in controlling myopic progression. Myopia 2000: Proceedings of the VIII International Conference on Myopia. Boston. Boston: Conference on Myopia 2000:352–6.

6. Otsuka J, Kondo M. The experimental study of the influence of continuous contraction or relaxation of the ciliary muscle on the refraction. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1950;54:182.

7. Saito H. A histopathological study of experimental myopia: changes in ape’s eyes, after long-term use of tropical atropine and pilocarpine. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1979;67:237.

8. Stone RA, Lin T, Laties AM. Muscarinic antagonist effects on experimental chick myopia. Exp Eye Res 1991;52:755–8.

9. Schwahn HN, Kaymak H, Schaeffel F. Effects of atropine on refractive development, dopamine release, and slow retinal potentials in the chick. Vis Neurosci 2000;17:165–76.

10. Taylor BJ, Smith PJ, Brook CG. Inhibition of physiological growth hormone secretion by atropine. Clin Endorinol 1985;22:497–501.

11 . Casanueva FF, Villanueva L, Diaz Y, et al. Atropine selectively blocks GHRH-induced GH secretion without altering LH, FSH, TSH, PRL and ACTH/cortisol secretion elicited by their specific hypothalamic releasing factors. Clin Endocrinol 1986;25:319–23.

12. Bedrossian RH. The effect of atropine on myopia. Ophthalmology 1979;86:713–19.

13. Chou AC, Shih YF, Ho TC, et al. The effectiveness of 0.5% atropine in controlling high myopia in children. J Ocul Pharmacol Ther 1997;13:61–7.

14. Dyer JA. The role of cycloplegics in progressive myopia. Ophthalmology 1979;86:692.

15. Sampson WG. Role of cycloplegia in the management of functional myopia. Ophthalmology 1979;86:695–7.

16. Sato T. Long period of observation of the ocular refraction after instilling atropine. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1943;47:23.

17. Kao SC, Lu HY, Liu JH. Atropine effect on school myopia. A preliminary report. Acta Ophthalmol 1988;185:(suppl):132–3.

18 . Kennedy RH, Dyer JA, Kennedy MA, et al. Reducing the progression of myopia with atropine: a long term cohort study of olmsted county students. Binocul Vis Strabismus Q 2000;15:281–304.

19. Garston MJ. A closer look at diagnostic drugs for optometric use. J Am Optom Assoc 1975;46:39–43.

20. Gimbel HV. The control of myopia with atropine. Can J Ophthalmol 1973;8:527.

21. Shih YF, Chen CH, Chou AC, et al. Effects of different concentrations of atropine on controlling myopia in myopic children. J Ocul Pharmacol Ther 1999;15:85–90.

22 . Yen MY, Liu JH, Kao SC, et al. Comparison of the effect of atropine and cyclopentolate on myopia. Ann Ophthalmol 1989;21:180–2, 187.

23 . Gupta N, McAllister R, Drance SM, et al. Muscarinic receptor M1 and M2 subtypes in the human eye: QNB, pirenzipine, oxotremorine, and AFDX-116 in vitro autoradiography. Br J Ophthalmol 1994;78:555–9.

24. Rickers M, Schaeffel F. Dose-dependent effects of intravitreal pirenzepine on deprivation myopia and lens-induced refractive errors in chickens. Exp Eye Res 1995;61:509–16.

25. Mallorga P, Babilon RW, Buisson S, et al. Muscarinic receptors of the albino rabbit ciliary process. Exp Eye Res 1998;48:509–22.

26. Woldemussie E, Feldmann BJ, Chen J. Characterization of muscarinic receptors in cultured human iris sphincter and ciliary smooth muscle cells. Exp Eye Res 1993;56:385–92.

27 . Zhang X, Hernandez MR, Yang HM, et al. Expression of muscarinic receptor subtype mRNA in the human ciliary muscle. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36:1645–57.

28. Leech EM, Cottriall CL, McBrien NA. Pirenzepine prevents form deprivation myopia in a dose dependent manner. Ophthalmic Physiol Opt 1995;15:351–6.

29. Cottriall CL, McBrien NA. The M1 muscarinic antagonist pirenzepine reduces myopia and eye enlargement in the tree shrew. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37:1368–79.

30. Cottriall CL, McBrien NA, Annies R, et al. Prevention of form-deprivation myopia with pirenzepine: a study of drug delivery and distribution. Ophthalmic Physiol Opt 1999;19:327–35.

3 1 . Shedden AH, Sciberras D, Hutzelmann J, et al. Tolerability of pirenzepine ophthalmic solution in adult male volunteers. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39:(suppl):279.

3 2 . Bartlett JD, Niemann K, Houde B, et al. Safety and tolerability of pirenzepine ophthalmic gel in pediatric, myopia patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:(suppl):303.

33. Schwartz JT. Results of a monozygotic cotwin control study on a treatment for myopia. Prog Clin Biol Res 1981;69:249–58.

34. Yolton DP, Kandel JS, Yolton RL. Diagnostic pharmaceutical agents: side effects encountered in a study of 15,000 applications. J Am Optom Assoc 1980;51:113–17.

35. Chiang MF, Kouzis A, Pointer RW, Repka MX. Treatment of childhood myopia with atropine eyedrops and bifocal spectacles. Binocul Vis Strabismus Q. 2001;16(3):201-2; 227.

36. Tong L, Huang XL, Koh AL, Zhang X, Tan DT, Chua WH. Atropine for the treatment of childhood myopia: effect on myopia progression after cessation of atropine. Ophthalmology. 2009 Oct;116 (10):2040; author reply 2040-1.

37. Tan DT, Lam DS, Chua WH, Shu-Ping DF, Crockett RS; Asian Pirenzepine Study Group. One-year multicenter, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pirenzepine ophthalmic gel in children with myopia. Ophthalmology. 2005 Jan;112(1):84-91).

38. Siatkowski RM, Cotter SA, Crockett RS, Miller JM, Novack GD, Zadnik K. Two-year multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pirenzepine ophthalmic gel in children with myopia. : J. AAPOS. 2008 Aug;12(4):332-9. Epub 2008 Mar 24.

39. Smith EL III, Ramamirtham R, Qiao-Grider Y, Hung LF, Huang J, Kee CS, Coats D, Paysse E. Effects of foveal ablation on emmetropization and form-deprivation myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:3914–22.

40. Huang J, Hung LF, Ramamirtham R, Blasdel TL, Humbird TL, Bockhorst KH, Smith EL 3rd. Effects of form deprivation on peripheral refractions and ocular shape in infant rhesus monkeys (Macaca mulatta). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Sep;50(9):4033-44. Epub 2009 May 6.

41. Smith EL 3rd, Huang J, Hung LF, Blasdel TL, Humbird TL, Bockhorst KH. Hemiretinal form deprivation: evidence for local control of eye growth and refractive development in infant monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Nov;50(11):5057-69. Epub 2009 Jun 3.

42. Smith EL 3rd, Hung LF, Huang J, Blasdel TL, Humbird TL, Bockhorst KH. Effects of optical defocus on refractive development in monkeys: evidence for local, regionally selective mechanisms. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 Aug;51(8):3864-73. Epub 2010 Mar 10.

43. Smith EL 3rd , Kee CS, Ramamirtham R, Qiao-Grider Y, Hung LF. Peripheral vision can influence eye growth and refractive development in infant monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 3965–3972.

44. Hoogerheide J, Rempt F, Hoogenboom WPH. Acquired myopia in young pilots. Ophthalmologica 1971; 163: 209–215.

CrossRef,PubMed,CAS,Web of Science® Times Cited: 83

45. Mutti DO, Hayes JR, Mitchell GL, Jones LA, Moeschberger ML, Cotter SA, Klienstein RN et al. Refractive error, axial length, and relative peripheral refractive error before and after the onset of myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48: 2510–2519.

46. Mutti DO, Sholtz RI, Friedman NE, Zadnik K. Peripheral refraction and ocular shape in children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 1022–1030.

47. Atchison DA, Prichard N, Schmid KL. Peripheral refraction along the horizontal and vertical visual fields in myopia. Vision Res 2006; 46: 1450–1458.

48. Chen X, Sankaridurg P, Donovan L, Lin Z, Li L, Martinez A, Holden B et al. Characteristics of peripheral refractive errors of myopic and non-myopic Chinese eyes. Vision Res 2010; 50: 31–35.

49. Mutti DO, Sinnott LT, Mitchell GL, Jones-Jordan LA, Moeschberger ML, Cotter SA, Kleinstein RN et al. Relative peripheral refractive error and the risk of onset and progression of myopia in children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52: 199–205.

50. Sng CCA, Lin XY, Gazzard G, Chang B, Dirani M, Lim L, Selvaraj P et al. Change in peripheral refraction over time in Singapore Chinese children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 51: 7880–7887.

51. Sankaridurg P, Donovan L, Varnas S, Ho A, Chen X, Martinez A, Fisher S et al. Spectacle lenses designed to reduce progression of myopia: 12-month results. Optom Vis Sci 2010; 87: 631–641.

52. Anstice NS, Phillips JR. Effect of dual-focus soft contact lens wear on axial myopia progression in children. Ophthalmology 2011; 118: 1152–1161.

CrossRef,Web of Science® Times Cited: 16

53. Sankaridurg P, Holden B, Smith EL 3rd , Naduvilath T, Chen X, de la Jara PL, Martinez A et al. Decrease in rate of myopia progression with a contact lens designed to reduce relative peripheral hyperopia: one-year results. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52: 9362–9367.

54. Hosaka A. Myopia prevention and therapy. The role of pharmaceutical agents. Japanese studies. Acta Ophthalmol 1988;185:(suppl):130–1.

55. Backhouse S, Fox S, Ibrahim B, Phillips JR. Peripheral refraction in myopia corrected with spectacles versus contact lenses. Ophthalmic Physiol Opt. 2012 Jul;32(4):294-303.

56. Chia A, Chua WH, Li W, et al. Atropine for the treatment of childhood myopia: changes after stopping atropine 0.01%, 0.1% and 0. 5% (ATOM2). Am J Ophthalmol 2014; 157:451–457