МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД
Е. И. Рогаев Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
Центральной задачей при исследовании патогенеза сложного заболевания является идентификация первичных молекулярных нарушений.
Предполагается, что первые гистопатологические изменения (например, накопление амилоидных бляшек) при болезни Альцгеймера могут возникать задолго (за 10-20 лет) до появления первых клинических симптомов. Это, разумеется, затрудняет идентификацию первичных дефектов, ведущих к нейродегенерации. Прорывом в данной области явился генетический подход, в частности, стратегия позиционного клонирования генов.
Генетическая предрасположенность и возраст являются наиболее четко определенными факторами риска развития болезни Альцгеймера (БА).
Установлено, что болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм, объединенных общим спектром клинических и гистопатологических признаков. Обнаружено, что причиной или фактором риска развития определенных форм БА являются мутации и полиморфизм в некоторых генах человека. В докладе будут вкратце изложены последние достижения в новой области «геномики» болезни Альцгеймера, а также перспективы исследований для разработки диагностики и терапии БА на основе генетических знаний.
1. Роль генетических факторов при болезни Альцгеймера
Еще в 40-х годах была предсказано, что генетические факторы играют значительную роль в патогенезе болезни Альцгеймера как с ранним, так и с поздним началом болезни. Суммируя данные близнецового анализа, характера наследования БА в семьях и недавние результаты анализа генов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, можно сделать следующие выводы:
1) семейные формы с ранним началом БА (до 65, в среднем 35-55 лет) характеризуются аутосомно-доминантным наследованием. Необходимой и достаточной причиной патологии при этом является мутация в единственном гене. Число больных с такими генетическими формами БА, видимо, не превышает 10 % от всех случаев БА.
2) для семейных случаев с поздним началом БА (условно старше 65 лет) наиболее соответствующей характеру наследования является олигогенная (несколько генов) природа наследования с «главной» мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других генах.
3) «Спорадические» случаи также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмом в генах, патогенная экспрессия которых зависит от многих других генов и эпигенетических факторов.
Обнаружение и клонирование генов БА, в целом, подтверждают данную схему.
2. Гены, мутации в которых ведут к развитию болезни Альцгеймера
К настоящему времени выявлено 4 гена, мутации или вариации, которые бесспорно вызывают или являются факторами риска БА.
Мутации в гене пресенилин 1 ( PS 1, хромосома 14) вызывают наиболее распространенные ранние семейные формы БА и являются, видимо, наиболее «агрессивными» генетическими факторами. Их патологическое проявление характеризуется высокой пенетрантностью и не зависит от других факторов среды или генотипа. К настоящему времени обнаружено более 45 различных миссенс-мутаций, разбросанных по всей длине кодирующей части гена, и одна «сплайсинг» — мутация, ассоциированных с семейной БА. Две мутации гомологичного гена пресенилин 2 ( PS 2, хромосома 1) обнаружены в родословных поволжских немцев и итальянцев.
Анализ многих популяций различного этнического происхождения, в том числе русских (см. в данном сборнике), показал, что полиморфизм в гене аполипопротеина АРОЕ (аллель е4, хромосома 19) является наиболее широко распространенным фактором риска как ранних, так и поздних форм БА. Следует отметить, что в отличие от мутации в гене PS 1 наличие в генотипе индивида е4 варианта не является необходимым или достаточным условием развития БА.
Несколько мутаций в экзоне 16 и 17 у пациентов с ранней семейной БА были ранее описаны для гена предшественника амилоида (APP, хромосома 21).
Суммируя, можно сказать, что мутации в генах пресенилина 1 и 2 ответственны за 30-70 % (по подсчетам разных авторов), а мутации в гене APP менее 5 % случаев семейных форм БА с ранним началом. АРОЕ е4 является одним из факторов риска в 30-50 % всех случаев БА.
В настоящее время продолжается поиск генов, вовлеченных в развитие БА, как методами позиционного клонирования, так и прямым анализом генетической ассоциации полиморфизмов в генах-кандидатах. Для некоторых семейных форм обнаружено «предполагаемое сцепление» БА с геном (еще не идентифицированном) на хромосоме 12. За последние четыре года обнаружено не менее 12 генов, для тех или иных аллельных вариантов которых показаны ассоциации с БА (см., например, в этом сборнике Щербатых и др., Григоренко и др.). К сожалению, известные статистические недостатки метода генетической ассоциации часто не позволяют получать убедительные данные, подтверждаемые в независимых исследованиях.
3. Функции генов болезни Альцгеймера в норме и патологии. Биологическая модель
На первый взгляд, не существует очевидной функциональной или структурной связи между белковыми продуктами тех генов, мутации в которых ассоциированы с БА. Пресенилины — внутриклеточные белки со множественными трансмембранными доменами. APP — белок с одним трансмембранным доменом, локализованным на плазматической мембране. Их экспрессия происходит во всех тканях, в том числе и в нейронах. Аполипопротеин Е — белок со множественными функциями, экспрессируется в мозге, но в глиальных клетках, а не в нейронах.
Исследования клеточных моделей и трансгенных животных показывают, что мутантные формы данных генов изменяют:
1) процессинг APP и аккумуляцию наиболее нейротоксичных форм бета-амилоида;
2) вызывают повышение чувствительности клеток различного типа, в том числе нейронов, к апоптозу;
3) могут влиять на изменение внутриклеточного Са 2+ -гомеостаза и различные системы сигнальной трансдукции и окислительного стресса.
Аполипопротеин Е участвует также в процессах регенерации ЦНС при повреждениях и является фактором риска (е4 форма) при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Для выявления непосредственных молекулярных элементов, взаимодействующих с продуктами пресенилинов, APP или АРОЕ, необходимо дальнейшее развитие подходящих клеточных моделей или моделей трансгенных животных. Помимо традиционной модели трансгенной мыши (см. Григоренко и др. в данном сборнике) мы начали создание принципиально новых моделей беспозвоночных (дрозофила и моллюск) для исследования генов БА, и в частности, пресенилинов. В настоящее время клонированы ортологичные гены пресенилинов из Drosophila melanogaster (в сотрудничестве с Университетом г. Торонто) и из улитки Helix L . (неопубликованные данные). Данные модели, как предполагается, будут наиболее подходящими для идентификации элементов сигнальной трансдукции, взаимодействующих с пресенилинами.
С открытием генов пресенилинов остается открытым вопрос: является ли верной «центральная догма бета-амилоида», т. е. бета-амилоид как главная биохимическая причина БА. С одной стороны, показано, что мутации в генах PS 1 и PS 2 и АРОЕ е4 способствуют образованию наиболее «амилоидогенной» формы бета-амилоида. С другой стороны, больные с некоторыми мутациями в генах пресенилинах характеризуются накоплением лишь «диффузных» непатогенных форм амилоидных бляшек. Мутации (Р163Н и H 163 R ) в гене пресенилина 1 способствуют также отложению другого белка — приона (РгР). Наконец, установлено, что подкорковая деменция с множественными инсультами ( CADASIL ) вызывается мутациями в гене Notch 3. В систему Notch -сигнальной трансдукции вовлечен и продукт гена пресенилина. Таким образом, возможно, нарушение системы сигнальной трансдукции в позднем или даже раннем развитии центральной нервной системы может являться фактором ведущим к БА.
Перспективы генной диагностики и терапии
Для проведения генной диагностики БА необходимо: выяснение распространенности мутаций (например, в генах пресенилинов) не только в семейных, но и в спорадических случаях БА и других деменций в разных популяциях; поиск новых генов (например, на хромосоме 12), полиморфизмы в которых являются факторами риска БА или протектирующими факторами при БА.
Уже в настоящее время представляется перспективным тестирование на мутации гена пресенилина 1 у пациентов и родственников в семьях с ранним началом БА. Обнаружение мутации в эволюционно-консервативном сайте пресенилина 1 позволяет, по существу, однозначно предсказать развитие болезни до 60 лет (и наиболее вероятно в возрасте 35-55 лет).
Модели клеточных линий и животных, содержащих трансгенные мутантные формы генов БА, позволят тестировать различные лекарства и молекулы, влияющие на клеточные механизмы
2) апоптоза (програмированной клеточной смерти)
3) сигнальной трансдукции в данных системах.
Это дает надежды на создание лекарственных препаратов, имеющих не симптоматический эффект, а влияющих на первичные молекулярные нарушения при БА.
источник
Потомки стариков, на склоне лет пораженных болезнью Альцгеймера, задаются далеко не праздным вопросом: не грозит ли им, детям и внукам, слабоумие? Какова вероятность наследственного приобретения этого страшного заболевания?
Давайте разберемся, болезнь Альцгеймера — наследственная, генетическая или нет, заразно ли заболевание и как оно передается?
Синдром Альцгеймера – один из видов старческой деменции, причем наиболее часто встречающийся.
Статистика удостоверяет, что более 50% людей преклонного возраста в той или иной степени подвержены этому недугу. А передается ли болезнь Альцгеймера по наследству?
Генетикам удалось в процессе исследований установить, что действительно прослеживается некоторая зависимость от наследственных факторов: вероятность возникновения старческой деменции по типу болезни Альцгеймера значительно возрастает, если кто-то из близких родственников был поражен этой хворью.
В случае, когда слабоумие постигло не одного, а двух членов семьи, то данный факт должен серьезно насторожить более молодое поколение: вероятность возрастает вдвое, о чем говорят статистические данные.
Эти данные позволяют ученым утверждать, что данный недуг имеет наследственную природу, то есть является генетически обусловленной.
Заболевание поражает клетки мозга, объем которого уменьшается, что видно невооруженным глазом по результатам исследований КТ, МРТ.
Синдром Альцгеймера не относится к инфекционным, что исключает возможность инфицирования. Заразиться этой хворью нельзя: передается не заболевание, а предрасположенность к нему.
Механизм возникновения слабоумия изучен не до конца, есть масса теорий, что именно служит толчком для организма.
Обнаружение симптомов, похожих на проявления именно этого заболевания, еще не дает повода ставить самому себе такой диагноз, даже если несколько предков страдали от деменции.
В интернете можно найти тест, ответить на вопросы – это интересно и познавательно, но не дает ответа на вопрос, начала ли прогрессировать болезнь Альцгеймера.
Только специалисты, проведя ряд анализов и исследований, смогут поставить точный диагноз, ведь проявления этого недуга говорят лишь о проблемах с памятью, а подобные симптомы наблюдаются при других заболеваниях.
Например, атеросклероз тоже приводит в развитию старческой деменции, но все-же это совершенно другой недуг, требующих иных профилактических и медикаментозных мер.
Наследственность, возраст, пол как причины развития болезни Альцгеймера:
Генетика развивается все более бурными темпами, и есть полное основание утверждать, что ген, как фрагмент ДНК, действительно является носителем наследственных признаков, но передаваемых не в точном виде, а в состоянии частиц мозаики.
Это значит, что под влиянием различных факторов, формирующих потерю памяти, снижение умственных способностей, только небольшая часть генного материала, несущего склонность к развитию слабоумия, может перейти к потомку.
Если потомок занимается здоровьем тела и ума, то больные гены вполне могут претерпеть изменения и потерять львиную долю своего воздействия, то есть возможна коррекция полученных по наследству генов.
Различия генов делят на два основных типа:
- Вариантивность (не несущие патологий).
- Мутированный (измененные, способные навредить).
Деменция может развиться под влиянием обеих разновидностей генов, причем достаточно, что всего один ген был мутирован, чтобы человек был обречен на определенное заболевание, и это далеко не всегда слабоумие.
- есть ли разница в проявлениях недуга в молодом и пожилом возрасте, у представителей разного пола;
- какова продолжительность жизни больного и нужен ли уход за ним;
- в чем заключается лечение, какие методы и препараты используются;
- как предотвратить развитие болезни у себя и своих близких.
Что касается болезни Альцгеймера, то генетическая предрасположенность может быть обусловлена как моногенным способом, так и полигенным.
Случаи моногенной (когда поражен один ген) передачи этого заболевания крайне редки. Признаки недуга проявляются в возрасте около 30 лет.
При семейной форме этого вида поражается чаще всего один из 3-х генов:
- ген белка предшественника амилоида (APP);
- ген пресенилина (PSEN-1);
- ген пресенилина (PSEN-2).
Интересно, что в некоторых случаях семейной формы синдрома Альцгеймера не удалось выявить того самого патологического гена, что может значить только одно: изучены не все наследственные мутации фрагментов ДНК, безусловно, что они есть, но наука их пока не все идентифицировала.
В основном этот недуг передается полигенным вариантом. Такая разновидность передачи болезни Альцгеймера напоминает калейдоскоп, когда легкий поворот меняет всю картину.
Множество измененных фрагментов ДНК могут выпасть потомку в любом сочетании, при этом не обязательно, чтобы патологии привели к развитию слабоумия. К тому же, иногда целому поколению удается избежать такого печального исхода.
Генетики сумели выделить 20 видов мутаций фрагментов ДНК, которые влияют на наследственную передачу синдрома Альцгеймера.
В отличие от моногенного варианта, этот вариант выявления измененных генов не обозначает, что человек непременно станет слабоумным.
Важно, что эти фрагменты ДНК могут усиливать свое влияние на развитие болезни, или ослаблять его, в зависимости от комбинации иных факторов – например, степени загрязненности вдыхаемого воздуха, образа жизни и пр.
При полигенной форме признаки болезни начинают проявляться после 65–летнего возраста.
Если в семье у одного из семьи – отца, матери, бабушки или дедушки была диагностирована болезнь Альцгеймера, то вероятность получить по наследству такую хворь выше, по сравнению с теми, у кого в роду таких болезней не было.
Но это не приговор, и здоровым образом жизни можно свести такую вероятность к нулю, сгладить влияние наследственных факторов.
Физическая и умственная активность, здоровое питание – вот ключи к нивелированию наследственной предрасположенности.
При наличии оснований опасаться, что генетическая предрасположенность все-же настигла, тогда имеет смысл своевременно обратиться за мед. помощью – сделать обследование, выявить стадию.
Немаловажно осознавать, что диагностика этого недуга затруднена: от первых проявлений до точной постановки диагноза может пройти с десяток лет.
источник
Что такое болезнь Альцгеймера? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Полякова Т. А., невролога со стажем в 10 лет.
Болезнь Альцгеймера — это хроническое нейродегенеративное заболевание, с медленным началом и значительным ухудшением с течением времени. В 70% случаев болезнь Альцгеймера приводит к деменции.
Заболевание на данный момент изучено плохо. Предполагается, что в 70% случаев болезнь Альцгеймера объясняется генетическими причинами, среди других факторов риска — черепно-мозговые травмы, депрессия, эндокринные заболевания в анамнезе (гипотиреоз), эстрогенная недостаточность у женщин. Исследования последних лет показывают, что усиливают предрасположенность к болезни Альцгеймера гипертония, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, метаболический синдром, инсулинорезистентность, заболевания сердца, а также наличие в истории болезни инсульта. [1] В развитых странах болезнь Альцгеймера является одним из наиболее дорогостоящих заболеваний. В России затраты на содержание больных деменцией составляют 74,8 млрд рублей в год. [2]
Начальные симптомы болезни Альцгеймера часто ошибочно принимаются за нормальные признаки старения.
Кратковременная потеря памяти — наиболее распространенный ранний симптом, который выражается в том, что больному трудно запоминать последние события. В трети случаев заболевание можно распознать по изменениям поведения.
По мере усугубления болезни возникают следующие симптомы:
- проблемы с речью;
- дезориентация;
- перепады настроения;
- потеря мотивации;
- снижение критики;
- проблемы с самообслуживанием и поведенческие расстройства.
- больные не в состоянии вспомнить нужное слово, и им приходится заменять его другим (парафазии), однако они хорошо повторяют сказанное.
- со временем возникают затруднения при назывании предметов (аномии).
- уже на ранней стадии возникают трудности с пониманием сложных грамматических структур (семантическая афазия), к которому затем присоединяется отчуждение смысла слова. [3]
Существуют отличительные патоморфологические признаки болезни Альцгеймера: амилоидные (сенильные) бляшки — это внеклеточные отложения в виде скопления фрагмента белка, называемые бета-амилоидом; нейрофибриллярные клубочки — скрученные микроскопические нити тау-белка внутриклеточной локализации. Происходит потеря связи между клетками мозга, ответственными за память, обучение и общение. Эти соединения, или синапсы, передают информацию из клетки в клетку. Важная роль в патогенезе принадлежит воспалительному процессу, связанному с активацией микроглии, которая инициируется накоплением амилоида. [1]
Макроскопически выявляется диффузная атрофия головного мозга с уменьшением объёма извилин и расширением боковых борозд, наиболее выраженная в височно-теменной области.
У значительной части больных цереброваскулярная патология может инициировать или усиливать дегенеративный процесс, связанный с отложением амилоида или другими характерными для заболевания изменениями.
Типичный фенотип болезни Альцгеймера — сочетание выраженных мнестических нарушений гиппокампального типа с акустико-мнестической афазией, зрительно-пространственными нарушениями и апраксией. [3]
Три атипичных фенотипа болезни Альцгеймера (неамнестических):
- с ведущим афатическим дефектом (логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии);
- с доминирующими зрительно-пространственными нарушениями (задняя корковая афазия);
- преимущественно с дизрегуляторными нарушениями (лобный вариант болезни Альцгеймера).
Заболевание также подразделяется на формы с ранним началом, зачастую с положительным семейным анамнезом (до 65 лет) и поздним началом (старше 65 лет). Они отличаются патогенезом, генетическими факторами и разной скоростью прогрессирования.
Три стадии болезни Альцгеймера:
Первая: больные обслуживают себя сами, но им нужна помощь для решения финансовых вопросов, приготовления пищи и т. д.
Вторая: зависимость от посторонней помощи растет — больные не способны самостоятельно одеться, осуществить гигиенические процедуры, долго оставаться дома без присмотра.
Третья: больные не могут выполнить ни одно из привычных повседневных действий без помощи других людей.
Переход от одной стадии к другой коррелирует со снижением оценки по MMSE (Краткая шкала психического статуса), которая является надежным инструментом для отслеживания динамики заболевания.
Продолжительность жизни людей с болезнью Альцгеймера после установления диагноза обычно колеблется от трех до десяти лет. Более четырнадцати лет после установления диагноза живут менее 3% больных. Уменьшение выживаемости связано с тяжелыми когнитивными нарушениями, снижением уровня физической активности, частыми падениями и нарушениями в неврологическом статусе. Сопутствующие соматические заболевания также влияют на продолжительность и качество жизни при болезни Альцгеймера. Пневмония и обезвоживание — наиболее частые непосредственные причины смерти, вызванной болезнью Альцгеймера. Кроме того, чем старше возраст, тем выше общий возраст выживаемости. У мужчин прогноз менее благоприятен по сравнению с женщинами.
Трудности ранней диагностики болезни Альцгеймера во многом объясняются «маскированным» характером заболевания в этот период, когда отсутствуют явные внешние признаки деменции. Для постановки диагноза, определения тактики ведения пациента необходимо выявить характер и выраженность когнитивных нарушений. Основной метод оценки когнитивных функций — нейропсихологическое обследование, которое проводит врач, обученный данным методам исследования. В некоторых странах практикуется обследование больных их родственниками с помощью известных шкал для оценки когнитивных функций.
Молекулярная диагностика на ранней стадии заболевания также создаёт перспективы для раннего назначения лечения. Определение биомаркеров в плазме является менее инвазивной альтернативой для диагностики болезни Альцгеймера. Биомаркеры классифицируются на биомаркеры накопления амилоида и биомаркеры нейродегенерации. Основные биомаркеры отражают патологию амилоида (внеклеточное накопление Aβ1-40/1-42) или внутриклеточные включения нейрофибриллярных клубочков (гиперфосфорилированного тау). [4] [5]
Согласно рекомендациям 4-го Канадского консенсуса по диагностике и лечению деменции и рациональному использованию биомаркеров для диагностики болезни Альцгеймера и других деменций (CCCDTD4, 2011): [6]
1. Определение биомаркеров цереброспинальной жидкости не рекомендуются для диагностики болезни Альцгеймера с типичной клинической картиной (2А уровень);
2. Исследование биомаркеров не рекомендуется для скрининга здоровых людей с целью оценки риска развития болезни Альцгеймера в будущем (уровень 1В);
3.Биомаркеры цереброспинальной жидкости можно рассматривать в особых случаях, когда есть атипичные признаки или диагностические трудности при дифференциальной диагностике лобного варианта болезни Альцгеймера от лобно-височной деменции, а также случаи первично прогрессирующей афазии как следствие болезни Альцгеймера или лобно-височной дегенерации (уровень 2В).
Современные методы нейровизуализации позволяют расширить диагностические возможности прижизненной диагностики болезни Альцгеймера. В тоже время структурные изменения по данным магнитно-резонансной томографии являются более прогностически значимыми для дальнейших изменений в когнитивной сфере, чем биомаркеры цереброспинальной жидкости. По данным магнитно-резонансной томографии, признаки цереброваскулярного заболевания, такие как лейкоареоз и множественные подкорковые лакунарные инфаркты, чаще наблюдаются у пациентов с болезнью Альцгеймера, чем в контрольной группе. [7] Асимметричная атрофия медиальных отделов височной доли также не исключает сосудистую деменцию.
Описана смешанная модель патогенеза болезни Альцгеймера, которая предполагает взаимодействие церебральной амилоидной ангиопатии с сосудистыми факторами на ранних стадиях патологического процесса. Предполагается, что синергия между накоплением амилоида и цереброваскулярной патологией может инициировать дальнейшую дисфункцию нейронов и нейродегенерацию. [8] В этом отношении церебральные микрокровоизлияния, выявляемые в режиме Т2 градиентного эхо на магнитно-резонансной томографии, являются дополнительным и доступным диагностическим маркером, повышающим диагностическую значимость лейкоареоза и свидетельствующим в пользу церебральной амилоидной ангиопатии или гипертонической микроангиопатиии, особенно в случаях смешанной патологии и тяжелого когнитивного дефицита.
Локализация церебральных микрокровоизлияний является дифференциально-диагностическим признаком ведущего патологического процесса. В случае болезни Альцгеймера наблюдается корковая локализация микрокровоизлияний, в случае дисциркуляторной энцефалопатии или сосудистой деменции будут визуализироваться микрокровоизлияния в глубинных отделах мозга. [9] [10]
Одним из наиболее перспективных методов диагностики болезни Альцгеймера является позитронно-эмиссионная томография с лигандом, который связывается с амилоидом (PiB), однако накопление амилоида и захват соответствующего лиганда нарастают на стадии умеренных когнитивных нарушений, но после конверсии в деменцию дальнейшего накопления не происходит. [11]
Болезнь Альцгеймера пока не поддается лечению. Но благодаря группе новых препаратов и симптоматическому лечению можно сделать так, что снижение интеллекта больных будет более постепенным. В России зарегистрированы все современные антидементные препараты. Более того, они вошли в список жизненно важных лекарственных средств. Их всего четыре, и они прежде всего от болезни Альцгеймера, но нередко применяются и при деменциях другого происхождения.
К таким средствам относятся:
- ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин)
- блокаторы NMDA-глутаматных рецепторов (акатинол-мемантин).
С целью лечения сопутствующих расстройств используются также антидепрессанты и нейролептики.
Существуют и нелекарственные методы воздействия — тренировки интеллектуальных функций. Нейропсихологическая реабилитация позволяет стимулировать к развитию новых нейронный сетей, обучая рабочие нервные клетки.
С увеличением осведомлённости общества о деменции будет расти и потребность в помощи по уходу, понадобятся значительные затраты для её организации. Пока же преобладает в основном неформальная помощь в семьях. Усилия по улучшению качества и доступности помощи потребуют вложений в меры первичной профилактики, и возможно, это позволит контролировать «эпидемии» деменций в разных регионах мира. В качестве основных мишеней первичной профилактики рассматриваются улучшение образования и устранение сосудистых факторов риска.
На сегодняшний день одной из основных целей профилактики является создание различных новых форм внебольничной помощи пациентам пожилого и старческого возраста с целью улучшения диагностики когнитивных нарушений разной степени тяжести, более раннее выявление заболеваний. С такой целью в развитых странах созданы клиники памяти, Альцгеймеровские центры. [2] В России также работают кабинеты памяти, научно-исследовательские центры по изучению расстройств памяти, запущены социальные интернет-проекты, например, memini.ru. Большое значение имеют «школы для родственников», так как родственники остаются один на один с этой болезнью и часто не знают, что надо делать.
Человек с деменцией обращен в прошлое. Больных надо аккуратно «тормошить» и в интеллектуальном плане, и в двигательном. Неподвижность плохо влияет на мозг. Лучший способ сохранить разум, это, как ни странно, даже не интеллектуальная деятельность, а двигательная активность. Именно в этом случае в мозге создаются условия, которые способствуют образованию новых связей между нейронами и укреплению мозгового резерва, что впоследствии противодействует развитию деменции.
источник
Ответ: да, передается.
Но с некоторыми особенностями, ниже расскажу о них.
Позволю все же вам пояснить, что говорить, что болезнь Альцгеймера передается по наследству, не прям-таки корректно.
Хотя суть от этого не меняется.
От родителей ребёнок получает 23 хромосомные пары.
В каждой паре одна хромосома от мамы, а одна от папы.
Хромосомы — это нуклеопротеидные структуры в ядре эукариотической клетки.
Они состоят из длинной молекулы ДНК, а он содержит большую линейную группу генов.
Предполагается, что болезнь может быть связанной с мутациями в генах APP, пресенилина 1 и пресенилина 2.
Их способность мутировать может передаваться из поколения в поколение.
Однако в настоящий момент у учёных нет оснований для того, чтобы связывать болезнь именно с генетической моделью.
Дело в том, что наиболее вероятным источником риска считается APOE, но вариации гена учёные смогли связать только с некоторыми случаями болезни.
Исследование больных в возрастной группе до 60 лет показали, что с семейными генетическими мутациями связано лишь 9% случаев.
Это меньше, чем 0,01% от числа всех больных.
Предполагается, что наследуемая аллель гена APOE E4 может стоять примерно за 50% случаев развития болезни после 60 лет.
При этом так или иначе с болезнью связывают около 400 генов.
Какие-то из них способствуют развитию болезни, а какие-то, наоборот, снижают риск возникновения заболевания.
Вполне возможно, что члены семей больных находятся в группе повышенного риска.
Не исключено, что он увеличивается вдвое, если в семье более одного больного.
При этом не следует забывать, что генные мутации лишь создают благоприятную почву для развития болезни, но не являются её непосредственной причиной.
Другими словами, речь идёт о комплексной связи диатеза и иммунитета, который обеспечивается наследственным материалом клеток.
Какие-то гены в момент изменения создают условия для возникновения болезни, а какие-то этому препятствуют.
Кто победит — неизвестно, поэтому не следует паниковать раньше времени, если кому-то из близких родственников поставили такой диагноз .
Вопрос о том, передается ли по наследству болезнь Альцгеймера, в чём-то напоминает разговоры о том, что по наследству передаётся шизофрения.
Наследственный диатез вполне возможен, но только понимают под ним что-то мистическое и мифологическое.
Этиология заболевания и расстройства неизвестны.
Безусловно, эта неизвестная X каким-то образом связана с наследственностью.
Мутация в генах может быть обеспечена самим генетическим материалом, но только создавая тем предрасположенность к характерным особенностям обмена веществ и другим факторам.
В пользу генетической теории болезни Альцгеймера говорит то, что если больны оба родителя, то вероятность того, что болезнь найдут и у их ребёнка, приближается к 100%.
Некоторые исследования показывают, что наиболее активным в этом плане является генетический материал матери.
Однако о более высоком риске болезни Альцгеймера при наследственности со стороны матери говорят результаты всего лишь одного исследования.
Это просто сомнительно, а вот в то, что этим заболеванием чаще страдают женщины, поверить очень сложно.
Просто у них выше средняя продолжительность жизни, потому и возникает такая иллюзия.
Тем не менее, существует такая стойкая убеждённость. Так же не доказано и то, что заболевают чаще люди бедные, не имеющие образования и чья работа не связана с интеллектуальным трудом.
Просто таких людей в мире больше. Интеллектуалы встречаются реже во всех странах мира.
Болезнь Альцгеймера у детей никогда не возникает . И это ещё один аргумент принятия обоснованности генетической гипотезы. Изменения в генах «запрограммированы» на определённый возраст.
Имеющиеся в настоящее время результаты исследований заставляют считать болезнь гетерогенной по своему происхождению.
В каких-то случаях она носит наследственный характер, а в каких-то нет.
Важное значение имеет возраст начала.
Если это случилось до 65 лет, то скорее всего наибольшую роль сыграла наследственность.
Более поздний срок диагностирования говорит о том, что главенствующими были другие причины.
Напомним, что семейные формы с ранним началом — это всего лишь 10% от общего числа заболеваний.
Под ним же понимается начало до 60-65 лет.
Болезнь Альцгеймера в молодом возрасте встречается крайне редко. Известен только один случай, когда она была обнаружена у человека в 28 лет.
Однако в последние годы участились случаи постановки диагноза в возрасте 45-50 лет.
Как это ни странно, но в настоящее время нет и внятного ответа на вопрос о том, можно ли заразиться болезнью Альцгеймера.
Предположение того, что прионоподобные патогенные белки в некоторых случаях могут вызывать нейродегенеративные расстройства, тоже существует.
Никаких валидных доказательств такой возможности нет, но и отрицать на 100% нельзя.
Под прионными белками понимают те, что формируют амилоиды: массивные отложения, которые ведут к гибели клеток.
Они становятся причиной таких болезней, как коровье бешенство, скрейпи, куру.
Синдром Альцгеймера развивается сходным образом.
Однако амилоидные фибриллы образуются за счёт самих испорченных белковых молекул. Поэтому его нельзя назвать прионным, но лишь прионоподобным.
Прионными болезнями заразиться можно, если в организм попадут белковые молекулы – прионы больного человека или животного.
Взаимодействуя с другими клеточными белками, они меняют их структуру на патогенную.
Это происходит за счёт передачи неправильной конформации.
Прионоподобным (болезнями Альцгеймера, Паркинсона и другими нейродегенеративными) заразиться нельзя.
Во всяком случае так однозначно считалось до появления результатов экспериментов центра медико-санитарных исследований Техасского университета и Университетского колледжа Лондона.
Их сотрудникам удалось добиться появления амилоидных бляшек в мозге у мышей.
Патогенный белок «заразил» здоровый.
После этого было проведено исследование ткани мозга нескольких десятков пациентов с прионной болезнью Крейтцфельдта – Якоба.
Восемь из них скончались, а в тканях были обнаружены проявления патогенного бета-амилоида, что говорит уже о возникновении ещё и болезни Альцгеймера.
Все исследуемые больные в детстве плохо росли, и им кололи гормоны роста, которые делали из гипофиза умерших людей.
Это происходило ещё в 80-ые годы. Таким образом они и получили белок, который вызвал болезнь Крейтцфельдта – Якоба.
Все пациенты были моложе 50, и вероятность того, что признаки болезни Альцгеймера возникли вне заражения при инъекциях гормонами роста, была крайне низкой.
Странные гормоны роста, которые оказались загрязнены и прионами и патогенными бета-амилоидными молекулами.
Специалисты отнеслись к полученным результатам и самому исследованию с большим скептицизмом.
Слишком маленькая группа выборки — всего восемь человек.
Она не даёт оснований для того, чтобы менять позиции по отношению к тому, может ли передаться болезнь Альцгеймера так же, как и прионная.
Да и наличие болезни Альцгеймера с ранним началом всё же невозможно отрицать.
Есть и ещё одно предположение. Определённые белковые отложения могут стать толчком для формирование друг друга.
Вполне возможно, что патогенные прионы спровоцировали процесс образования фибрилл из бета-амилоида… Правда, это лишь попытка объяснить ситуацию.
Пока ещё не было случая, чтобы болезнь Крейтцфельдта – Якоба привела ещё и к альцгеймерным отложениям.
Найдены они были только у тех, кому были назначены эти загрязнённые гормоны роста.
Есть и более простая интерпретация. Прионы создают помехи для того, чтобы ткани мозга могли очищаться от испорченного белка. В результате он просто скопился и предстал в виде отложений и бляшек.
Какой-то шумной сенсации не получилось, а исследования тканей мозга этих несчастных пациентов не позволяют сделать вывод о том, что болезнь Альцгеймера передаётся посредством попадания белка из одного организма в другой.
Однако не существует и абсолютной уверенности в том, что это невозможно на принципиальном уровне. Так что не волнуйтесь на счёт того, как передается болезнь Альцгеймера.
Белок из одного организма в другой сам по себе не «перепрыгнет».
Как уже говорилось выше, наследственность лишь создаёт благоприятный фон для начала и развития патогенных изменений.
Какой же процесс ведёт к отмиранию нейронов и накоплению бляшек? Однозначного ответа на этот вопрос не существует.
Имеются три главенствующих гипотезы:
- амилоидная — заболевание происходит в силу отложения бета-амилоида (Aβ);
- холинергическая — из-за сниженния синтеза нейромедиатора ацетилхолина;
- тау-гипотеза — процесс запускается отклонениями в структуре тау-белка.
Амилоидная гипотеза получила наибольшее распространение и значимость.
Её постулаты многократно доказывались её взаимосвязью с генетической моделью.
Сторонники концепции считают, что накопление бета-амилоида последовательно запускают механизмы нейродегенеративных процессов, но сами по себе к патологии не ведут.
При этом истинная природа не ясна. Понятно лишь, что от момента начала накопления до достижения критической отметки в гибели нейронов проходят годы.
источник
Болезнь Альцгеймера, причины появления и симптомы которой мы рассмотрим в этой статье, называют также сенильной деменцией альцгеймеровского типа. Она до сих пор до конца не изучена медиками.
Специалисты относят данную патологию к нейродегенеративным заболеваниям, то есть к таким, которые вызывают гибель определенных групп нервных клеток и одновременно прогрессирующую атрофию головного мозга.
Мы подробно рассмотрим, как происходит развитие заболевания, и выясним, есть ли способы его лечения и предупреждения.
Основные признаки болезни Альцгеймера известны многим людям, даже не имеющим медицинского образования.
Речь, как правило, идет прежде всего о медленной потере кратковременной памяти (человек не может вспомнить недавно заученную информацию), которая влечет за собой утрату и наиболее важной и сложной системы удержания информации – долговременной памяти.
Деменция является еще одним ярким признаком описываемой патологии. Под ней в медицине подразумевается приобретенное слабоумие, утрата в большей или меньшей степени уже имеющихся навыков и знаний, к которым добавляется невозможность усваивания новых сведений.
Еще одни, сопровождающие болезнь Альцгеймера симптомы и признаки – когнитивные нарушения. К ним относят расстройства памяти, внимания, способности ориентироваться на местности и во времени, а также потерю двигательных навыков, сообразительности, восприятия и способности к усвоению.
К сожалению, постепенная потеря перечисленных функций организма ведет к смерти больного.
Признаки болезни Альцгеймера ранее часто относили просто к неизбежным изменениям в старческом возрасте. Как отдельное заболевание она была открыта в 1906 г. немецким психиатром Алоисом Альцгеймером. Он описал течение болезни женщины, умершей в результате данной патологии (это была пятидесятилетняя Августа Д.). После чего схожие описания были опубликованы и другими медиками, а они, кстати, при этом уже использовали термин «болезнь Альцгеймера».
Между прочим, на протяжении всего двадцатого века данный диагноз ставился только тем пациентам, у которых симптомы деменции проявились в возрасте до 60 лет. Но со временем, после проведенной в 1977 г. конференции, рассматривающей эту болезнь, данный диагноз начали ставить независимо от возраста.
Пожилой возраст – главный фактор риска для этого заболевания. Кстати, женщины подвержены ему в 3-8 раз больше, чем мужчины.
К группе повышенного риска относят и тех, у кого есть родственники с данной патологией, так как существует мнение, что болезнь Альцгеймера передается по наследству.
Не менее опасна она и для людей, склонных к депрессии, и даже для тех, кто ухаживает за больными с описываемой патологией.
До сих пор нет полного понимания того, как возникает и почему развивается болезнь Альцгеймера. Фото головного мозга пациентов показывает обширные области разрушенных нервных клеток, из-за чего потеря умственных способностей у человека становится необратимой.
По представлениям исследователей, толчком к развитию патологии становится формирование белковых отложений внутри и вокруг нейронов, что нарушает их связь с другими клетками и вызывает гибель. А когда количество нормально функционирующих нейронов становится критически низким, головной мозг перестает справляться со своими функциями, что и диагностируется как болезнь Альцгеймера (фото изменений в нейронах предложено вашему вниманию).
Некоторые же исследователи пришли к заключению, что названное заболевание вызывается недостатком веществ, которые участвуют в передаче нервных импульсов от клетки к клетке, а также наличием опухоли мозга или травмами головы, отравлением токсическими веществами и гипотиреозом (стойким недостатком гормонов щитовидной железы).
В настоящее время невозможно провести тест на болезнь Альцгеймера, способный безошибочно ее диагностировать.
Поэтому врачу для уточнения диагноза приходится исключать симптомы других, вызывающих деменцию заболеваний. Это могут быть травмы или опухоли головного мозга, инфекции и нарушения обмена веществ. К ним можно отнести и психические расстройства: депрессию и синдром повышенной тревожности. Но даже после исключения таких патологий диагноз будет считаться лишь предположительным.
При обследовании невролог и психиатр опираются, как правило, на подробное описание близкими пациента происходящих изменений в состоянии больного. Обычно тревожные симптомы выражаются повторяющимися вопросами и рассказами, преобладанием воспоминаний над текущими событиями, рассеянностью, нарушением привычного ведения домашних дел, изменением личностных характеристик и т. п.
Довольно информативной оказывается и фотонно-эмиссионная, а также позитронно-эмиссионная томография головного мозга, которые позволяют распознать амилоидные отложения в нем.
Абсолютно точно подтвердить диагноз может только микроскопическое исследование тканей головного мозга, которое проводят обычно посмертно.
Первые признаки болезни Альцгеймера, которые, как было упомянуто выше, выражаются в проблемах с памятью, вниманием и запоминанием новой информации, могут проявляться на протяжении 10 лет.
В медицине они определяются как состояние преддеменции. Эта стадия болезни коварна тем, что она редко настораживает близких заболевшего. Они обычно списывают его состояние на возраст, усталость, загруженность делами и т. п.
Поэтому на данной стадии заболевания за помощью к врачам обращаются крайне редко, хотя стоит насторожиться, если у близкого человека все чаще проявляются описываемые ниже симптомы.
- У больного появляются проблемы с подбором слов во время разговора, возникают трудности с пониманием абстрактных мыслей.
- Такому человеку все труднее принимать самостоятельные решения, он легко теряется в новой обстановке, у него пропадает инициативность и желание действовать, а вместо этого появляется безучастность и апатия.
- У больного возникают затруднения с выполнением домашних дел, требующих умственных или физических усилий, постепенно пропадает интерес к ранее любимым занятиям.
К сожалению, болезнь Альцгеймера, причины и признаки возникновения которой мы рассматриваем, со временем прогрессирует. Она усугубляется нарушениями способности больного ориентироваться во времени и пространстве.
Такой пациент перестает узнавать даже близких родственников, путается в определении своего возраста, считая себя ребенком или молодым человеком, для него становятся тайной ключевые моменты собственной биографии.
Он может легко заблудиться во дворе своего дома, где прожил много лет, затрудняется в выполнении простых работ по дому и в самообслуживании (вымыться и одеться самостоятельно на этой стадии заболевания пациенту довольно сложно).
Больной перестает осознавать изменения в своем состоянии.
Довольно характерным проявлением развития болезни Альцгеймера является «застревание в прошлом»: пациент считает себя молодым, а родственников, которые уже давно умерли – живыми.
Словарный запас больного становится скудным, как правило, это несколько стереотипных фраз. Он теряет навыки письма и чтения, с трудом понимает сказанное.
Меняется и характер пациента: он может стать агрессивным, раздражительным и плаксивым или, наоборот, впасть в апатию, не реагируя на происходящее вокруг.
Последняя стадия болезни Альцгеймера проявляется полной невозможностью человека существовать без опеки, так как его активность может выражаться лишь криками и навязчивыми движениями. Пациент не узнает родственников и знакомых, неадекватен в присутствии посторонних лиц, утрачивает способность передвигаться и, как правило, прикован к постели.
Больной на этой стадии обычно не только не способен контролировать процессы опорожнения, но теряет даже навыки глотания.
Но умирает больной не от самой болезни Альцгеймера, а от истощения, инфекций или пневмонии, сопутствующих данной патологии.
До появления первых признаков болезнь Альцгеймера, причины появления и признаки которой мы описываем в данной статье, может развиваться на протяжении длительного срока. Прогрессирование ее зависит от индивидуальных особенностей каждого человека и его образа жизни.
Как правило, после установления диагноза длительность жизни больного составляет от семи до десяти лет. Чуть меньше 3 % больных живут 14 лет и более.
Интересно, что госпитализация больного с названным диагнозом часто дает лишь отрицательный результат (болезнь развивается ускоренно). Очевидно, что смена обстановки и вынужденное пребывание без узнаваемых лиц являются стрессом для такого пациента. Поэтому лечить данную патологию предпочтительнее амбулаторно.
Сразу нужно сказать, что в настоящее время не существует лекарств, способных остановить болезнь Альцгеймера. Лечение этой патологии направлено лишь на смягчение некоторых симптомов заболевания. Ни замедлить, ни, тем более, остановить его развитие современная медицина пока не в силах.
Чаще всего при установлении диагноза больным назначаются ингибиторы холинэстеразы, блокирующие расщепление ацетилхолина (вещества, осуществляющего нервно-мышечную передачу).
В результате такого воздействия количество данного нейромедиатора в мозге увеличивается, и у больного несколько улучшается процесс запоминания. Для этого используются препараты: «Арисепт», «Экселон» и «Разадин». Хотя, к сожалению, течение такого заболевания, как болезнь Альцгеймера, препараты замедляют не более чем на год, после чего все начинается вновь.
Кроме названных препаратов, для предупреждения повреждения нейронов мозга активно пользуются частичными антагонистами глютамата (средство «Мемантин»).
Как правило, неврологи используют комплексное лечение, применяя антиоксиданты, препараты для восстановления мозгового кровоснабжения, нейропротекторные средства, а также лекарства, снижающие уровень холестерина.
Для блокирования бредовых и галлюцинаторных расстройств используют производные бутирофенона и фенотиазина, которые вводят, начиная с минимальных доз, постепенно повышая до эффективного количества.
Не менее чем лекарственные препараты, больному с описываемым диагнозом требуется терпеливый и внимательный уход за ним. Родственники должны осознавать, что в изменении поведения такого человека виноват только его недуг, а не сам пациент, и научиться снисходительно относится к существующей проблеме.
Стоит обратить внимание, что уход за больными Альцгеймера серьезно облегчает строгая упорядоченность ритма их жизни, которая позволяет избежать стрессов и всевозможных недоразумений. Для этой же цели врачи советуют составлять для больного списки необходимых дел, подписывать для него бытовые приборы, которыми он пользуется, всячески стимулировать его интерес к чтению и письму.
Разумная физическая нагрузка также должна обязательно присутствовать в жизни пациента: пешие прогулки, выполнение несложных поручений по дому – все это будет стимулировать организм и поддерживать его в приемлемом состоянии. Не менее полезно и общение с домашними животными, которые помогут снять напряжение у больного и поддержать его интерес к жизни.
Болезнь Альцгеймера, причины появления и способы лечения которой мы рассматриваем в нашей статье, требует создания особых условий для страдающего этой патологией человека.
Из-за высокой вероятности получения травм следует убрать все колющие и режущие предметы с легкодоступных мест. Лекарства, чистящие и моющие средства, ядовитые вещества – все это должно быть надежно спрятано.
Если больного нужно оставить одного, то на кухне следует перекрыть газ, а по возможности и воду. Для безопасного разогрева пищи лучше всего использовать микроволновую печь. Кстати, из-за потери больным возможности различать холодное и горячее, следите, чтобы вся пища была теплой.
Желательно проверить надежность запирающих устройств на окнах. А дверные замки (особенно в ванной и туалете) должны открываться как изнутри, так и снаружи, но лучше, если больной не сможет воспользоваться этими замками.
Не передвигайте без крайней необходимости мебель, чтобы не нарушать его способность ориентироваться в квартире, обеспечьте хорошее освещение в помещении. Не менее важно следить за температурой в доме — избегать сквозняков и перегрева.
В ванной и туалете нужно установить поручни, позаботившись к тому же о том, чтобы пол и дно ванной не были скользкими.
Ухаживать за пациентом с диагнозом «болезнь Альцгеймера» достаточно трудно. Но следует помнить, что уважительное и теплое отношение – это важнейшее условие его комфорта и чувства безопасности.
Говорить с больным нужно медленно, повернувшись к нему лицом. Внимательно выслушивать и стараться понять, какие слова-подсказки или жесты помогают ему лучше выразить свою мысль.
Следует старательно избегать критики и споров с больным. Пусть пожилой человек все, что может, делает сам, даже если на это уходит много времени.
В настоящее время предлагается много разных вариантов предупреждения болезни, но их воздействие на ее развитие и тяжесть течения не доказано. Исследования, проводимые в разных странах и призванные оценить, в какой степени та или иная мера может замедлить или предотвратить описываемую патологию, зачастую дают весьма противоречивые результаты.
Вместе с тем такие факторы, как сбалансированная диета, снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, высокая мыслительная активность, могут быть отнесены к тем, что влияют на степень вероятности развития синдрома Альцгеймера.
Болезнь – профилактика и способы лечения которой еще недостаточно изучены, все-таки, по мнению многих исследователей, может быть задержана или смягчена физической активностью человека. Ведь известно, что спорт и физические нагрузки оказывают положительное влияние не только на размер талии или работу сердца, но и на умение сконцентрироваться, внимательность и способность к запоминанию.
Людей, в чьих семьях были больные с описываемым диагнозом, волнует вопрос о том, болезнь Альцгеймера передается по наследству или нет.
Как уже было сказано выше, она чаще всего развивается к 70-летнему возрасту, но некоторые начинают ощущать первые проявления названной патологии уже к сорока годам.
По исследованиям специалистов, более половины таких людей получили данное заболевание в наследство. Вернее, не саму болезнь, а набор мутированных генов, вызывающих развитие этой патологии. Хотя известно и множество случаев, когда, несмотря на наличие подобных генов, она так и не проявила себя, в то время как люди, не имеющие этой мутации, все же оказались во власти болезни Альцгеймера.
В современной медицине описываемую патологию, так же как и бронхиальную астму, диабет, атеросклероз, некоторые формы рака и ожирение не классифицируют как болезни, передающиеся по наследству. Считается, что наследуется лишь предрасположенность к ним. А значит, только от самого человека зависит, начнет ли развитие болезнь или так и останется одним из факторов риска.
Позитивный настрой, физическая и умственная активность обязательно помогут, и в вашей старости не прозвучит страшный диагноз. Будьте здоровы!
источник
Всё чаще в стенах медицинских учреждений звучит вопрос пациентов: «Что такое болезнь Альцгеймера?» Это дегенеративное заболевание нервной системы за последние годы приобрело масштабы эпидемии. Самым пугающим является тот факт, что болезнь Альцгеймера симптомы и признаки на начальных этапах имеет такие же, как и другие деменции. Поэтому диагностика часто запаздывает, а лечение более эффективно, если его начинают как можно раньше.
Болезнь Альцгеймера – это постоянно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое поражает головной мозг и сопровождается деменцией коркового типа. Этот тип деменции характеризуется нарушением памяти, афазией, апраксией, акалькулией и другими очаговыми расстройствами высших психических функций.
Показатель заболеваемости при этой патологии тем выше, чем больше продолжительность жизни у людей в конкретной стране. Ведь на каждые последующие пять лет после 65-летнего возраста он увеличивается больше, чем в два раза. Так заболевание диагностируется у 6 — 11% пациентов старше 60 лет, а у людей достигших 80 — 85 лет – в 35 — 45% случаев.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщает, что в 2016 г. деменцией страдало близко 0,44 — 0,46% (26,6 млн человек) населения земного шара. При этом прогнозируя, что к 2030 — 2035 г. этот показатель будет не ниже 0,55 — 0,6%, а абсолютное количество заболевших возрастёт в три-четыре раза.
Болезнь Альцгеймера причины имеет до настоящего времени так и не изученные. За последние десять лет было предложено около 15 теорий развития этой патологии, но ни одна из них не отвечает на все вопросы. Болезнь Альцгеймера пока остаётся загадкой для учёных.
Мнения исследователей сходятся в одном: существуют наследственная и спорадическая формы заболевания. Медико-генетические исследования доказали наличие мутации генов, расположенных в хромосомах 1, 14, 19 и 21.
Это подтверждается тем, что при болезни Дауна, когда возникает трисомия по 21-й хромосоме (то есть у человека присутствует лишняя хромосома), болезнь Альцгеймера встречается намного чаще и имеет более раннее начало.
Генетические мутации наблюдаются и не при аутосомно-доминантном наследовании. В таком случае риск заболеть повышается в 4 — 4,5 раза у ближайших родственников пациента, а если в роду имелось более 2 случаев болезни Альцгеймера, то риск увеличивается в 40 раз.
Существует три самых распространённых гипотезы патогенеза болезни Альцгеймера, которые скорее дополняют друг друга, чем противоречат:
- холинергическая теория;
- амилоидная теория;
- теория дезинтеграции тау-белка.
Согласно холинергической теории болезнь Альцгеймера спровоцирована недостаточностью нейромедиатора ацетилхолина. Это подтверждается эффективностью антихолинэстеразных препаратов на начальных этапах заболевания. Затем в патогенезе ведущая роль переходит скоплению амилоидных и нейрофибриллярных агрегатов.
Дефицит ацетилхолина связывают с атрофическими процессами в области базальных ядер головного мозга, в частности ядра Мейнерта, нейроны которого продуцируют этот медиатор.
В конце двадцатого века была выдвинута гипотеза, в которой первопричиной развития болезни Альцгеймера был назван бета-амилоид. Гены, кодирующие данный белок, находятся в 19-й и 21-й хромосомах. В результате мутации происходит избыточный синтез амилоида, что приводит к образованию специфических агрегатов (сенильных бляшек). Также следы этого белка обнаруживаются в нейрофибриллярных клубочках и стенках мозговых сосудов.
Однако не доказано, что увеличение образования сенильных бляшек ведёт к более быстрому прогрессированию болезни. Скорее скопление амилоида приводит к запуску таупатии и апоптозу нейронов.
Не менее популярной является гипотеза, в которой рассматривается роль тау-белка в возникновении болезни Альцгеймера. Этот белок в норме находится на микротрубочках, которые представляют собой транспортную систему клетки, доставляя питательные вещества от тела нейрона к отросткам. В результате гиперфосфорилирования тау-белка происходит нарушение структуры микротрубочек и их агрегация. Это приводит к образованию нейрофибриллярных клубков, которые становятся причиной преждевременной гибели клеток.
Нейрофибриллярные агрегаты обнаруживаются не только при болезни Альцгеймера, но и при других патологиях нервной системы, сопровождающихся интеллектуально-мнестическими нарушениями (деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона и т.д.), а также в процессе нормального физиологического старения.
На данном этапе исследований неизвестно, как именно бета-амилоид и тау-белок нарушают функционирование клеток. Предполагают, что эти агрегаты изменяют гомеостаз ионов кальция в клетке, что провоцирует их апоптоз.
При патоморфологическом исследовании головного мозга определяется апоптоз нейронов в коре мозга, в гиппокампе, в базальном ядре Мейнерта. Отростки «выживших» нервных клеток также подвергаются дегенеративным процессам. Возникает нарушение в структуре пре- и постсинаптических мембран.
Обычно тяжесть болезни Альцгеймера коррелирует с морфологическими изменениями в мозге – количеством сенильных бляшек, нейрофибриллярных клубочков, числом разрушенных синапсов.