Учёные разрабатывают новый метод диагностики болезни Альцгеймера
Солвей Фарма
Учёные установили, что в головном мозге людей, чьи родственники страдают болезнью Альцгеймера, зачастую обнаруживаются бляшки из токсического белка бета-амилоида, характерные для этого заболевания, когда никаких других его признаков у испытуемых ещё нет и близко.
Это открытие позволит диагностировать болезнь Альцгеймера в такие сроки, когда ещё есть время, чтобы применить лекарственные средства, и лечение имеет наибольшие шансы на успех.
Исследователи под руководством д-ра Lisa Mosconi из Медицинского центра Лангон при Нью-Йоркском университете планируют наблюдать участников настоящего исследования и в дальнейшем, чтобы выяснить, разовьётся ли у них деменция. Кроме того, они намерены повторить своё исследование в более широком масштабе.
Современным лекарственным препаратам не под силу обратить развитие болезни Альцгеймера, от которой по всему миру страдают 26 млн человек. Над этим вопросом и попытками ранней диагностики бьются несколько исследовательских групп.
Группа д-ра Mosconi использовала для диагностики методику под названием позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с контрастированием так называемым Питтсбургским составом B, который «подсвечивает» бета-амилоидные бляшки в головном мозге. (Питтсбургский состав B – радиоактивно-меченый аналог флюоресцентной краски тиофлавина T, который может использоваться для ПЭТ-выявления бета-амилоидных бляшек в тканях нервной системы. Благодаря этому свойству Питтсбурский состав находит применение при исследованиях болезни Альцгеймера.)
В исследовании участвовали 42 здоровых человека средним возрастом 65 лет. У трети из них болезнью Альцгеймера страдала мать, у трети – отец, у трети – оба родителя были здоровы.
Выяснилось, что у лиц, чьи родители имели болезнь Альцгеймера, вероятность обнаружить в головном мозге бета-амилоидные бляшки выше, особенно если заболевание обнаруживалось у матери испытуемого.
«Отложение амилоида в их головном мозге почти на 20% выше», – отмечает д-р Mosconi. Это подтверждают и другие исследования: болезнь Альцгеймера у матери может быть фактором риска в большей степени, чем заболевание отца.
На сегодня принято считать, что по достижении преклонного возраста единственным фактором риска болезни Альцгеймера служит наличие этого заболевания у одного или обоих родителей.
Результаты исследования опубликованы в журнале «Материалы Национальной академии наук» (Proceedings of the National Academy of Sciences).
Измерение уровня бета-амилоидного белка и тау-протеина в цереброспинальной жидкости позволяет достаточно точно предсказать вероятность развития болезни Альцгеймера. А в результате приема экспериментального препарата в мозге больных исчез белок SAP, который, по мнению врачей, является одной из причин болезни Альцгеймера: он защищает амилоидные бляшки от распознавания иммунной системой.
Микроглия – иммунные клетки нервной системы – уничтожает нейроны в мозге мышей, страдающих болезнью Альцгеймера, под воздействием сигнальных белков, синтезируемых самими нейронами. Осталось только научиться блокировать эти сигналы.
Белок бета-амилоид, составляющий основу бляшек, формирующихся в ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, является компонентом врожденного иммунного ответа, являющегося первой линией защиты организма от инфекционных агентов.
В основе развития болезни Альцгеймера, синдрома Дауна, атеросклероза и, возможно, даже диабета, лежит один и тот же механизм – повреждение бета-амилоидом состоящей из микротрубочек транспортной системы клеток.
Небольшой пептидный фрагмент, отщепляющийся от белка-предшественника бета-амилоида, вызывает такие же повреждения клеточных структур, как и образование амилоидных бляшек. Эти данные открывают новые пути поиска средств для лечения болезни Альцгеймера.
Продолжительность жизни у мышей со сниженной активностью сигнального механизма, опосредованного ИФР-1, увеличилась на 35%. И, несмотря на забитые амилоидными бляшками мозги, они до старости не проявляли симптомов болезни Альцгеймера.
Электронное СМИ зарегистрировано 12.03.2009
Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77-35618
источник
- Точные причины болезни Альцгеймера до сих пор неизвестны.
- Предполагается, что амилоидные бляшки, нейрофибриллярные клубки и генетика играют роль в болезни Альцгеймера.
- Раннее начало болезни Альцгеймера вызвано известными генетическими мутациями и не связано с более распространенными возрастными заболеваниями Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера (AD) является нейродегенеративным заболеванием, которое вызывает смерть клеток головного мозга. Это прогрессирующее заболевание, которое вызывает четкую картину патологических изменений в мозге, наиболее распространено среди пожилых людей. Тем не менее, взрослым в возрасте от 30 лет возможно раннее начало болезни Альцгеймера.
Люди, которые страдают от этого состояния, могут начать испытывать мягкую забывчивость и замешательство. По мере прогрессирования заболевания и смерти клеток мозга симптомы становятся более очевидными. Кто-то с AD может потеряться в знакомых местах и забыть разговоры. Болезнь также может повлиять на мышление, рассуждение и принятие решений, а также вызвать изменения настроения и поведения.
Несмотря на значительный прогресс в исследовании AD, точная причина неизвестна. Хотя ученые не полностью понимают триггеры, факторы, которые могут способствовать заболеванию, включают генетику, образ жизни и факторы окружающей среды. Многие ученые также считают, что важную роль играет накопление двух ненормальных структур в мозге. Эти структуры называются амилоидными бляшками и нейрофибриллярными путаницами.
Амилоидные бляшки — плотные, в основном нерастворимые куски белковых фрагментов. Они оставляют очень опасное вещество снаружи и вокруг нервных клеток мозга.
Люди с АД имеют накопление этих бляшек в своем гиппокампе. Гиппокамп — это часть вашего мозга, связанная с памятью, в том числе о том, как хранятся кратковременные воспоминания в долгосрочных воспоминаниях.
На вашу способность функционировать в повседневной жизни может влиять нездоровый гиппокамп. Все, что вы делаете, связано с вашей способностью приобретать, хранить и извлекать воспоминания. Это может быть что угодно, если вспомнить, ели ли вы обед, узнавать любимого или вспоминать, если вы выключили печь.
Гиппокамп также необходим для пространственной памяти и пространственной навигации. Пространственная память — это то, как вы сохраняете информацию о своем окружении. Пространственная навигация включает в себя то, как вы путешествуете в пункт назначения. Исследования предполагают, что раннее повреждение гиппокампом может объяснить, почему люди с AD часто блуждают и теряются.
Нейрофибриллярные путаницы — нерастворимые, скрученные волокна, которые забивают мозг изнутри.
В мозговых нервных клетках (называемых нейронами) имеется специальная транспортная система, называемая микротрубочками. Они действуют как железнодорожные пути и безопасно направляют и транспортируют питательные вещества, молекулы и информацию в другие клетки. Важным волокноподобным белком, называемым tau, отвечает за поддержание устойчивости этих микротрубочек.
Химический состав тау-белков изменяется у людей с AD. Нити тау запутаны и скручены. Таким образом, микротрубочки становятся неустойчивыми и распадаются, что разрушает всю транспортную систему нейронов.
Эта серия событий может быть связана с первым видимым знаком AD: потеря памяти. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, являются ли амилоидные бляшки, путаницы и тау непосредственной причиной АД.
Исследователи считают, что генетика играет роль в развитии AD. У пожилых людей ген, наиболее связанный с возникновением симптомов, расположен на хромосоме 19. Он называется аполипопротеином E ( APOE ).
Существует несколько версий (аллелей) APOE . По данным Национального института по проблемам старения, около 40 процентов людей, которые развивают AD в более позднем возрасте, имеют аллель APOE e4. Анализ крови может определить, есть ли у вас это.
Тем не менее, пока невозможно предсказать, кто будет развивать AD. Некоторые люди с одним или даже двумя аллелями APOE e4 никогда не развивают болезнь. Другие, у которых AD, не имеют аллелей APOE e4. Тем не менее, наличие «гена AD» увеличивает риск.
Один из этих вновь идентифицированных генов, которые увеличивают ваш риск, составляет CD33 . Это заставляет организм не устранять столько амилоидных бляшек, сколько должно. Ученые давно считают, что накопление амилоидных бляшек, вероятно, играет ключевую роль в деградации нейронов мозга.
Генетика раннего развития AD
Генетические исследования семей с историей раннего развития AD выявили мутации в трех разных генах.
- APP (на хромосоме 21)
- PSEN1 (на хромосоме 14)
- PSEN2 (на хромосоме 1)
Эти гены считаются ответственными за редкую форму от AD, который страдает мужчин и женщин в начале 30-х или 40-х годов. Считается, что эти мутации помогают продуцировать амилоидный белок, который образует амилоидные бляшки. Эти мутированные гены не играют роли в более распространенном позднем AD.
Приблизительно 50 процентов людей, у которых есть родитель с ранним началом AD, вероятно, наследуют генетическую мутацию и развивают болезнь. Исследователи обнаружили, что у тех молодых людей, у которых ни один из родителей не имел раннего начала, исследование показало, что часто это состояние относилось к родственнику второй степени (например, дядя, тетя или дедушка или бабушка).
Хотя лечения нет, лечение может улучшить когнитивные и поведенческие симптомы. Нет никакого определенного способа предотвратить AD, но поддержание здорового образа жизни может снизить ваш риск. Это включает в себя:
- употребление здоровой диеты
- потеря лишнего веса
- отказ от курения
- регулярная физическая активность (150 минут в неделю)
- добавление продуктов с жирами омега-3, таких как лосось, ваша диета или принятие добавок для рыбьего жира
- , делая много сна
- социально активным
Головоломки и другие умственные упражнения также могут улучшить когнитивную функцию и снизить риск.
- Есть ли что-нибудь, что я могу сделать, чтобы предотвратить развитие амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубок?
До сих пор ученые не уверены, что отложение амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубок происходит от болезни или является причиной заболевания. Лучшим советом, который вы предлагаете, является поддержание хорошего общего состояния здоровья. Это включает в себя хорошее питание и физические упражнения. Некоторые исследования говорят о том, что, будучи когнитивно активными, участвуя в умственно стимулирующих действиях, также может помочь.
— Timothy J. Legg, PhD, CRNP
источник
Несмотря на распространенность болезни Альцгеймера, новые методы лечения этого заболевания появляются достаточно медленно. Методы лечения, доступные на текущий момент временно улучшают симптомы потери памяти и проблем с мышлением. Эти типы лечения болезни Альцгеймера улучшают работу химических веществ в мозге, которые переносят информацию от одной клетки мозга к другой. Тем не менее, эти методы лечения не останавливают основной процесс, приводящий к гибели клеток головного мозга. Чем больше мозговых клеток погибает, тем сильнее прогрессирует болезнь Альцгеймера. Новое в лечении этого заболевания мы рассмотрим ниже.
Эксперты надеются на то, что вскоре будут разработаны новые методы лечения болезни Альцгеймера, которые смогут остановить или существенно замедлить прогрессирование этого заболевания. Растущее понимание процесса, в результате которого происходит разрушение мозга приводит к возникновению потенциально эффективных методов лечения болезни Альцгеймера, способных препятствовать основным процессам развития этого заболевания.
Эффективность следующих вариантов лечения болезни Альцгеймера в настоящее время изучается.
Некоторые из новых методов лечения болезни Альцгеймера нацелены на развивающиеся микроскопические сгустки белка бета-амилоида (бляшки). Бляшки являются характерным признаком болезни Альцгеймера.
Вот стратегии последних лет, направленные на бета-амилоиды:
Некоторые препараты, известные как моноклональные антитела, могут предотвратить слипание бета-амилоидов и образование амилоидных бляшек, а также помочь организму очистить мозг от бета-амилоидов. Моноклональные антитела имитируют антитела человеческого организма, которые естественным образом вырабатываются в результате реакции вашей иммунной системы для подавления инородных организмов (в том числе и при вакцинации).
В результате недавних исследований, где изучалась эффективность моноклональных антител соланезумаба, были обнаружены возможные полезные эффекты в лечении людей, страдающих болезнью Альцгеймера начальной и средней стадии (подробно о стадиях болезни Альцгеймера читайте здесь – 7 стадий болезни Альцгеймера: признаки и симптомы). Препарат оказался более эффективным в лечении людей на ранней стадии развития этого заболевания. Самые последние исследования показали безопасность Соланезумаба. Дальнейшие исследования до сих пор проводятся.
Еще одним новым препаратом от болезни Альцгеймера является Адуканумаб. В предварительных исследованиях он показал обнадеживающие результаты. Однако действие этого препарата до конца не изучено и до сих пор ведутся дополнительные исследования.
Несколько лет назад исследователи узнали, что бета-амилоид взаимодействует с другим белком под названием Fyn. В сочетании с бета-амилоидом, Fyn чрезмерно активируется, что вызывает разрушение связей между нервными клетками (синапсы) в головном мозге.
Препарат Саракатиниб изначально разработан в качестве возможного лекарства от рака, в настоящее время проходит испытания эффективности при болезни Альцгеймера.
У мышей этот препарат выключал Fyn, что позволяло синапсам начинать работать снова, вследствие чего у животных в некоторой степени возвращалась память. Что касается эффективности Саракатиниба в лечении болезни Альцгеймера у людей, то сейчас полным ходом проводятся исследования.
Этот тип лечения позволяет уменьшить количество бета-амилоида, образованного в головном мозге. Исследования показали, что бета-амилоид получают из родительского белка в два этапа с помощью различных ферментов.
Несколько экспериментальных препаратов направлены на блокирование активности этих ферментов. Они известны под названием ингибиторы бета- и гамма-секретазы.
Жизненно важная транспортная система клеток мозга разрушается, когда тау-белок закручивается в микроскопические волокна, называемые нейрофибриллярными клубками, которые являются еще одной распространенной аномалией мозга при болезни Альцгеймера. Исследователи ищут способ предотвращения спутывания тау-белка и формирования клубков в головном мозге.
Ингибиторы агрегации тау-белка и тау-вакцины в настоящее время изучаются в клинических испытаниях.
Причиной болезни Альцгеймера может быть незначительное хроническое воспаление клеток мозга. Исследователи изучают способы лечения воспалительных процессов при болезни Альцгеймера.
Исследователи также изучают действие лекарственного средства от диабета под названием пиоглитазон (Актос), так как его применение может уменьшить образование бета-амилоида и воспаление в головном мозге.
Исследователи изучают влияние инсулина на мозг и функции его клеток, а также изменение инсулина в головном мозге, которые могут быть связаны с болезнью Альцгеймера. Они тестируют назальный спрей с инсулином, чтобы определить, помогает ли это средство замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера.
Появляется все большее количество доказательств того, что здоровье головного мозга тесно связано со здоровьем сердца и кровеносных сосудов. Ученые полагают, что риск развития болезни Альцгеймера возрастет в результате развития многих заболеваний сердца или артерий. К ним относятся высокое кровяное давление (гипертония), болезни сердца, инсульт, диабет и высокий уровень холестерина.
Ряд исследований направлен на то, чтобы наилучшим образом отследить эту связь. Вот базовые стратегии в рамках исследования этой связи:
Исследователи изучают насколько лекарства, используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (таких как лекарства, снижающие кровяное давление) могут помочь людям с болезнью Альцгеймера или насколько они могут уменьшить риск развития этого заболевания.
Дополнительные проекты более внимательно присматриваются к тому, как связь между болезнью сердца и болезнью Альцгеймера происходит на молекулярном уровне, чтобы найти новые целевые препараты.
Исследователи изучили вопрос образа жизни, а именно на сколько сильно влияет здоровый образ жизни, способный предотвратить заболевания сердца и сосудов, на предотвращение развития болезни Альцгеймера или на способности отсрочить ее начало.
В одном исследовании женщинам с повышенным риском развития болезни Альцгеймера давали гормональные препараты на основе эстрогена по крайней мере в течение года в период перименопаузы или при возникновении ранней менопаузы, что способствовало предотвращению ухудшения мозговых функций и памяти у этих женщин.
Это открытие указывает на важность проведения некоторых профилактических мер в определенные периоды жизни людям, склонным к развитию болезни Альцгеймера. Различные открытия, связанные с гормональной терапией, различаются, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования, прежде чем давать какие-либо рекомендации относительно профилактики этого заболевания.
Разработка новых лекарственных препаратов от болезни Альцгеймера очень медленный и трудоемкий процесс. Темп разработки новых методов лечения этого заболевания явно не на стороне людей, которые уже страдают от этого недуга и ждут новых вариантов лечения.
Чтобы помочь ускорить разработку новых лекарственных средств, Coalition Against Major Diseases (CAMD), альянс фармацевтических компаний, некоммерческих фондов и государственных советников, наладили первое в своем роде партнерство для обмена данными клинических испытаний относительно болезни Альцгеймера.
Исследователи предполагают, что совместное использование этих данных, относительно обследования более чем 4000 участников, позволит ускорить разработку более эффективных методов лечения.
источник
Болезнь Альцгеймера определяют как преждевременное старение мозга. Оно начинается в середине взрослой жизни и быстро прогрессирует до чрезвычайной потери умственных способностей, что обычно бывает в очень старом возрасте. Клинические признаки болезни Альцгеймера включают: (1) амнестический тип поражения памяти; (2) ухудшение речи; (3) дефицит зрительно-пространственного восприятия.
Моторных и сенсорных нарушений, изменений походки и судорожных приступов обычно не бывает вплоть до поздних стадий болезни. С этими симптомами согласуется тот факт, что при болезни Альцгеймера обнаруживается потеря нейронов в той части лимбического пути, который стимулирует процесс памяти. Потеря памяти при этой болезни огромна.
Болезнь Альцгеймера является прогрессирующим и летальным нейродегенеративным поражением, в результате которого нарушается способность человека выполнять действия, необходимые для повседневной жизни, а на поздних стадиях болезни также развивается ряд нейропсихиатрических симптомов и нарушений поведения. Обычно через несколько лет после начала болезни Альцгеймера больные нуждаются в постоянном уходе.
Болезнь Альцгеймера представляет наиболее распространенную форму старческого слабоумия, и около 5 млн людей в США страдают этой болезнью. Процент пораженных болезнью Альцгеймера среди людей старшего возраста примерно удваивается через каждые 5 лет старения. Так, среди 60-летних больных примерно 1%, а среди 85-летних людей количество пораженных болезнью Альцгеймера возрастает до 30%.
Болезнь Альцгеймера сопровождается накоплением мозгового бета-амилоидного пептида. При гистологическом исследовании в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера находят увеличенное количество бета-амилоидного пептида. Пептид накапливается в амилоидных бляшках, диаметр которых колеблется от 10 мкм до нескольких сотен микрометров. Их обнаруживают в широко распространенных областях мозга, включая кору большого мозга, гиппокамп, базальные ганглии, таламус и даже мозжечок. Таким образом, болезнь Альцгеймера, по-видимому, является метаболическим дегенеративным заболеванием.
О ключевой роли избыточного количества бета-амилоидного пептида в патогенезе болезни Альцгеймера свидетельствуют следующие наблюдения: (1) все известные в настоящее время мутации, связанные с болезнью Альцгеймера, увеличивают продукцию бета-амилоидного пептида; (2) больные с трисомией 21 (синдромом Дауна) имеют три копии гена для пептида, предшественника амилоида, к середине жизни у них развиваются неврологические характеристики болезни Альцгеймера; (3) у больных с патологией гена, контролирующего синтез аполипопротеина Е, белка крови, транспортирующего холестерол к тканям, ускоряется отложение амилоида, и существует очень высокий риск развития болезни Альцгеймера; (4) у трансгенных мышей с гиперпродукцией белка-предшественника человеческого амилоида резко ослаблена способность к обучению и запоминанию в связи с накоплением амилоидных бляшек; (5) образование анти-амилоидных антител у людей с болезнью Альцгеймера, по-видимому, смягчают болезненный процесс.
Сосудистые поражения могут вносить вклад в развитие болезни Альцгеймера. Поражения сердечно-сосудистой системы, связанные с гипертензией и атеросклерозом, могут играть определенную роль в болезни Альцгеймера. Болезни сердечно-сосудистой системы являются второй наиболее частой причиной приобретенных нарушений когнитивных функций и деменции и, вероятно, вносят вклад в ухудшение когнитивных способностей при болезни Альцгеймера.
Считается, что многие из общепризнанных факторов риска сердечно-сосудистых болезней, например гипертензия, диабет и гиперлипидемия, также значительно увеличивают риск развития болезни Альцгеймера.
источник
источник
Если предположение исследователей верно, то амилоидный белок Aβ приобретает очень драматичный ореол: будучи предназначен для защиты нервных клеток от инфекции, при определённых условиях он сам становится хуже любой заразы.
Болезнь Альцгеймера — основную форму старческого слабоумия — связывают с небольшим белком Aβ (β-амилоидом), нерастворимые отложения которого в нервной ткани оказывают разрушительный эффект на высшую нервную деятельность. β-Амилоид образуется вследствие ферментативного расщепления гликопротеина APP, в норме всегда присутствующего в мембранах нейронов и других клеток. Нормальная физиологическая роль ни этого белка, ни его метаболита Aβ до недавнего времени была неизвестна. Исследователи из Массачусетского госпиталя нашли возможную функцию белка Aβ в норме. Обнаружено, что синтетические аналоги Aβ и препараты височной доли мозговой ткани альцгеймеровских больных обладают мощной антимикробной активностью, а животные с нарушенным синтезом Aβ страдают сниженным иммунитетом. Всё это позволяет предположить, что белок Aβ — часть системы врождённого иммунитета в нервной системе человека.
Рисунок 1. Августа Д., пациентка Алоиса Альцгеймера (в честь которого БА получила своё название), 1901 г.
Болезнь Альцгеймера (БА) считается бичом развитых стран, поскольку с увеличением продолжительности жизни вероятность развития этого вида старческой деменции возрастает многократно. Хотя механизм развития заболевания в общих чертах установлен, эффективного лечения, способного противостоять деградации нервной ткани и вследствие этого деградации самой личности больного, пока не существует. Амилоидная гипотеза, объясняющая причины возникновения БА, говорит, что первым этапом развития заболевания является повышенная продукция амилоидного белка Aβ (или β-амилоида), в определённых условиях (прежде всего, в высокой концентрации) претерпевающего конформационную перестройку: в его структуре начинают преобладать β-тяжи (кстати, отсюда и пошло название). «Перерождённый» Aβ, подобно прионам, образует нитевидные амилоидные агрегаты — нерастворимые жёсткие фибриллы больших размеров, обладающие токсическим действием и в прямом смысле разрушающие мозг. Кроме того, амилоидная форма Aβ конвертирует «нормальный» растворимый белок в токсичную конформацию.
Кстати, амилоидная форма Aβ становится токсичной ещё до полимеризации в фибриллы: токсический эффект появляется на стадии сферических агрегатов, построенных уже из «вредных» белковых молекул с повышенным содержанием β-структур [1]. Между прочим, недавно обнаружена прямая связь концентрации белкá Aβ в спинномозговой жидкости с циркадным ритмом и недосыпанием, которое может быть одним из факторов развития болезни Альцгеймера [2].
β-Амилоид образуется в результате протеолитического расщепления предшественника — мембранного гликопротеида APP (также обозначают ПБА — предшественник β-амилоида). В процессе участвуют два фермента — β- и γ-секретазы, — которые «выщепляют» β-амилоид (белок длиной 40 или 42 аминокислотных остатка) из состава предшественника и секретируют его во внеклеточную область. До недавнего времени нормальная физиологическая роль β-амилоида была неизвестна, и его можно было воспринимать как горький молекулярный курьёз, часто приводящий собственный организм к такому тяжёлому последствию, как болезнь Альцгеймера.
Американские исследователи из Массачусетского госпиталя, похоже, наконец-то установили нормальную функцию Aβ: скорее всего, он имеет отношение к врождённому иммунитету [3]. «Многие годы считалось, что β-амилоид — не более чем молекулярный мусор, весьма не безвредный, впрочем. Наши результаты говорят, что этот белок — нормальный компонент системы врождённого иммунитета мозга, — говорит Рудольф Танзи (Rudolph Tanzi), один из авторов работы. — В частности, факторы, „включающие“ врождённый иммунитет — не только инфекция, но и травма или инсульт, — способствуют развитию болезни Альцгеймера и отложению Aβ в мозгу» [4].
Рисунок 2. Интеллектуальная активность, в том числе увлечение игрой в шахматы, и регулярное общение коррелируют со сниженным риском развития болезни Альцгеймера, по данным эпидемиологических исследований, однако причинно-следственная связь пока не доказана
Этому открытию предшествовало наблюдение, что Aβ во многом напоминает антимикробные пептиды (АМП) [5], являющиеся основой врождённого иммунитета большинства многоклеточных организмов, — в частности, пептид LL-37 человека, относящийся к группе кателицидинов. Кроме них, у человека есть ещё две группы АМП, участвующих в формировании врождённого антибактериального иммунитета, — дефензины и гистатины. От антител (лежащих в основе приобретённого, или специфического, иммунитета) их отличает то, что они могут действовать в нервной ткани и в мозгу, куда антитела «не добираются», и защищают человека от, например, менингита и нейрокандидоза. Ещё одна мишень действия этих пептидов — это вирусы и даже раковые клетки.
Схожесть некоторых физико-химических и биологических свойств β-амилоида и пептида LL-37 подтолкнула учёных изучить антимикробную активность Aβ, которой никто ранее не занимался. Результаты превзошли ожидания: синтетические аналоги Aβ40 и Aβ42 ингибировали развитие восьми из 15 исследованных микроорганизмов с активностью, равной или даже превышающей активность LL-37. Среди микроорганизмов, ингибируемых амилоидом, — грибок Candida albicans, кишечная палочка E. coli, три разновидности стафилококка, внутриклеточная паразитическая бактерия листерия и другие.
Чтобы удостовериться в том, что токсичность для бактерий не является следствием реактивов белковой химии, которые могли остаться после очистки белкóв, в следующем эксперименте изучили способность препарата ткани височной доли мозга (а именно там сильнее всего депонируется амилоид) ингибировать рост грибка Candida; в качестве контроля использовали препараты ткани не болевших пациентов того же возраста, а также образцы из других участков мозга, в которых не наблюдается существенных отложений Aβ. (Поскольку исследование проводилось в крупной больнице, недостатка в материале для исследования — мозговой ткани умерших пациентов — не было.) Эксперимент полностью подтвердил гипотезу, и, более того, антитела к β-амилоиду возвращали грибок «к жизни», подтверждая, что это именно белок Aβ ингибировал рост микроорганизмов.
Кроме того, оказалось, что трансгенные мыши с инактивированным геном одной из секретаз, генерирующих белок Aβ, сильнее подвержены влиянию различных патогенов; то же самое можно сказать и про людей, в ходе клинических испытаний получавших препарат, снижающий уровень Aβ42. Кстати, уменьшение концентрации хорошо изученного АМП LL-37 тоже увеличивает заболеваемость, но и чрезмерно высокая его доза не хороша, потому что приводит к отложению бляшек, подобных атеросклеротическим. Склонность к образованию фибрилл, подобных амилоидным, есть и у других АМП: хорошо известный антимикробный белок лактоферрин образует нерастворимые агрегаты при желатинозной дистрофии роговицы.
Изучение действия β-амилоада на бактерии показало, что он связывается с мембранами микроорганизмов, несмотря на то, что, по сравнению с подавляющим большинством АМП, имеет отрицательный, а не положительный заряд, — то есть, одного знака с мембранами бактерий. Возможно, эта на первый взгляд невыгодная организация необходима для преодоления специальных защитных систем бактерий, нейтрализующих катионные (положительно заряженные) пептиды. Ещё одним тяжело объяснимым качеством Aβ является его токсичность по отношению к собственным клеткам, что и приводит в ряде случаев к серьёзным расстройствам. Одно из возможных объяснений этому — что β-амилоид является также «оружием» против раковых клеток своего организма, но, даже если это и так, никаких подробностей процесса пока не известно, так же как и не известно толком, что вызывает повышение его продукции при БА.
Рисунок 3. Чарлтон Хестон и Рональд Рейган на встрече в Белом Доме, 1981 год. Оба к концу жизни заболели болезнью Альцгеймера.
«Необходимо выяснить, что же запускает врождённый иммунитет, к которому принадлежит альцгеймеровский пептид, в пожилом возрасте, и какие гены управляют этими процессами, — говорит Роберт Муар (Robert Moir), другой руководитель исследования. — Если удастся это установить, мы сможем разработать варианты предотвращения этой ненужной активации или даже научиться управлять ей» [4].
источник
Разработкой препаратов для лечения болезни Альцгеймера занимаются исследователи всего мира. Заболевание диагностируется во всех странах мира, встречается в возрасте не только старше 65 лет, а также наследственная форма заболевания поражает и молодых людей. Болезнь Альцгеймера характеризуется дегенеративными процессами в тканях головного мозга, гибелью нейронов, становится причиной развития деменции (слабоумия), инвалидности и возможен летальный исход через несколько лет после диагностики заболевания.
Для назначения эффективного лечения невролог Юсуповской больницы проводит полное обследование больного. Своевременная помощь психолога поможет справиться со стрессом и депрессией. Специалист Юсуповской больницы окажет помощь членам семьи больного, поможет снять тревожность и агрессивность у пациента с болезнью Альцгеймера. Препараты для лечения заболевания назначаются врачом в зависимости от стадии заболевания и состояния больного.
Заболевание относится к необратимым процессам, поражающим ткани головного мозга, нарушающих функциональность мозга. Не существует препаратов, которые могут вылечить заболевание или остановить течение патологического процесса. Лечение в случае болезни Альцгеймера симптоматическое.
Причинами развития болезни Альцгеймера могут стать амилоидные бляшки и отложения тау-белка в тканях мозга. Для лечения заболевания при активном отложении белка увеличивают уровень ацетилхолина в организме больного, блокируют фермент холинэстеразу (регулятор ацетилхолина). Препараты для лечения Альцгеймера должны не только блокировать фермент, а также препятствовать развитию амилоидных отложений.
Способствовать снижению риска развития заболевания можно самостоятельно. Соблюдение определенных правил поможет прожить долгую жизнь в здравом рассудке и памяти. Для этого следует придерживаться рационального питания, вести активный образ жизни, постоянно тренировать свой мозг, заниматься творчеством, слушать хорошую музыку, избегать стресса, тоски, депрессивных состояний.
В настоящее время рекомендованы 4 препарата при расстройстве мышления и памяти больного: ингибитора ацетилхолинэстеразы – 3 препарата, антагонист NMDA-глутаматных рецепторов мемантин.
Разработка препаратов для лечения Альцгеймера привела к созданию вакцины в США – CAD 106. С ее помощью усиливалось выделение антител к β-амилоиду, в то же время не происходило увеличение выработки Т-клеток. Вакцина находится на стадии исследований, но ее первые клинические исследования показали отличные результаты.
Препарат, который также показал позитивные результаты при лечении заболевания – это MDA7. Применение препарата вызывает сильный иммунный ответ организма больного, снижает скорость дегенеративного процесса, замедляет развитие деменции при болезни Альцгеймера. Препарат разрабатывался для лечения нейропатического болевого синдрома, но показал также влияние на восстановление мышления, памяти. Препарат воздействует на механизм, который способствует обучению и реализации функции памяти.
Препараты, разрабатываемые для лечения других заболеваний, также показывали хорошие результаты в лечении болезни Альцгеймера. Таким препаратом оказался росиглитазон, разработанный для лечения сахарного диабета инсулинозависимого типа. При испытаниях препарата на животных исследователи заметили улучшение памяти, способность к обучению у животных повысилась. Препарат воздействует на определенные рецепторы, рецепторы улучшают работу генов и нормализуют активность ферментов, влияющих на передачу сигнала между нервными клетками мозга.
Ученые из Великобритании начали исследования нового препарата, который, по их мнению, может остановить развитие болезни. Действие препарата основано на ингибировании β-секретазы — фермента, расщепляющего белок. При приеме препарата снижается концентрация амилоида в спинномозговой жидкости. Считается, что ежедневный прием препарата не позволит формироваться амилоидным бляшкам в тканях мозга.
Российские ученые также проводят испытание препарата, способного уничтожать амилоидные бляшки в тканях мозга. Ученые провели доклинические испытания и исследования перешли на следующий этап.
В настоящее время нет лечения, которое могло бы остановить прогресс заболевания и полностью вылечить болезнь. Лечение направлено на снятие симптомов заболевания. Мозг до конца еще не изучен, различные воздействия приводят к положительным сдвигам в течении заболевания. Способствуют улучшению функций мозга занятия музыкотерапией, рисованием, чтением, цветотерапией и ароматерапией. Очень хорошо сказываются на общем состоянии больного занятия спортом, прогулки на свежем воздухе. В клинике неврологии Юсуповской больницы пациенту проведут необходимую диагностику, подберут эффективное лечение, также он может пройти курс реабилитации. Записаться на консультацию к неврологу Юсуповской больницы можно по телефону.
источник
Амилоидные бляшки в мозге пациента с болезнью Альцгеймера (бляшки на изображении напоминают соцветия лука)
Ученые нашли способ диагностировать раннюю стадию болезни Альцгеймера по анализу крови. Исследователи продемонстрировали в статье в Nature, что соотношение фрагментов разных типов бета-амилоида в плазме крови коррелирует со степенью нейродегенерации и выраженности когнитивных нарушений пациентов.
Патогенез болезни Альцгеймера определяется постепенным накоплением в мозге агрегатов бета-амилоидного белка (Aβ), которое со временем приводит к деградации нервной ткани. Накопление бета-амилоида можно зарегистрировать задолго до того, как у человека начнет проявляться основной симптом болезни — когнитивные нарушения и деменция.
Так как современные способы терапии могут только затормозить наступление деменции, но не обратить ее, людям, входящим в группу риска (например, с генетической предрасположенностью к развитию заболевания) имело бы смысл, начиная с определенного возраста, проходить профилактические обследования. Однако простых и дешевых тестов для выявления патологических процессов в мозге в настоящее время нет. Самые надежные способы диагностики накопления амилоидных бляшек на сегодняшний день это позитронно-эмиссионная томография мозга (ПЭТ) и анализ спинно-мозговой жидкости на наличие фрагментов бета-амилоида.
Японские исследователи совместно с коллегами из Австралии разработали тест, который позволяет детектировать фрагменты бета-амилоида в плазме крови, и проверили его на двух выборках пациентов с заболеванием на разной стадии. Предыдущие попытки выявить в плазме бета-амилоид при помощи стандартного метода ELISA были безуспешны, однако авторы работы использовали иммунопреципитацию (осаждение антителами) с последующей MALDI-TOF масс-спектрометрией для количественного определения соотношения разных фрагментов амилоидного белка. Оказалось, что эти соотношения служат хорошими биомаркерами накопления бета-амилоида в мозге.
Условия диагностики ученые оптимизировали на выборке из 121 пациента отделения исследования деменции Национального центра гериатрии и геронтологии в Японии и выборке участников национального австралийского исследования биомаркеров старения (AIBL), куда вошло 252 человека. Возраст участников составлял от 60 до 90 лет, они делились на три группы — люди без когнитивных нарушений, с умеренными нарушениями, и с выраженными когнитивными нарушениями.
Накопление амилоидных бляшек в мозге у пациентов сначала детектировали при помощи ПЭТ. Кроме того, для австралийской выборки были доступны данные по анализу спинно-мозговой жидкости. Соотношение фрагментов двух различных форм амилоидного белка в плазме крови достоверно коррелировало как с данными биохимического анализа, так и с данными ПЭТ. Таким образом, анализ крови надежно отражал состояние центральной нервной системы пациентов.
Тем не менее, авторы замечают, что перед масштабным введением метода в клиническую практику требуется проделать еще много технической работы. В частности, метод нужно проверить на участниках клинических испытаний препаратов против болезни Альцгеймера, для того, чтобы понять, изменяется ли концентрация биомаркеров в плазме в ходе терапии.
Ранее ученые предлагали использовать для ранней диагностики болезни Альцгеймера лазерную офтальмоскопию, чтобы выявлять скопления бета-амилоида в сетчатке глаза. А в эксперименте на модельных мышах исследователи показали, что первые признаки заболевания сопровождаются изменением химического состава мочи.
источник