Меню Рубрики

Апоптоз и болезнь альцгеймера

АПОПТОЗ НЕЙРОНА — ОБЩИЙ МЕХАНИЗМ ПАТОГЕНЕЗА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

И. А. Завалишин, М. Н. Захарова НИИ неврологии РАМН, Москва

На современном этапе исследование патогенеза заболеваний и повреждений нервной системы осуществляется с общебиологических позиций. В результате сложилось мнение об общих механизмах формирования патологического процесса при этих состояниях. Следует отметить, что многие изученные пути поражения нервной системы являются избыточным выражением существующих в рамках нормального гомеостаза реакций, что может быть обусловлено как экзогенными, так и эндогенными причинами. Обращает на себя внимание, что общие механизмы заболеваний нервной системы могут реализоваться на разных этапах патологического процесса. Следует также отметить, что большинство из этих данных получено в экспериментальных условиях, в связи с чем перенос их на патологию человека ограничен и требует чрезвычайной осторожности.

В настоящее время является общепризнанным то, что ключевой фактор патогенеза заболеваний нервной системы — гибель нейрона, может быть двух видов: программированная клеточная смерть (апоптоз) и патологическая клеточная смерть (некроз). При этом прекращение жизнедеятельности клетки в процессе апоптоза и некроза имеют четкие морфологические различия.

Примером программированной смерти нейронов служит их гибель в процессе эмбриогенеза. Все более очевидной становится роль апоптоза как при острых заболеваниях и повреждениях нервной системы (ишемия, травма), так и при нейродегенеративных болезнях (болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона).

Регуляция апоптоза в нервной системе осуществляется многочисленными сигнальными системами. Причем пути реализации этого процесса могут быть различными: модуляция активности ферментов, модуляция факторов транскрипции (р 53, АР-1, NF -кВ), прямая активация генов раннего немедленного ответа ( c — jun , c — fos ).

В настоящее время выделены три фазы апоптоза: инициации (индукции), эффекторная и деградации. В качестве инициирующих апоптоз факторов могут выступать: глутамат, (3-амилоид, депривация ростковых факторов, свободнорадикальные соединения, гипогликемия.

Первичная реакция со стороны нервной клетки на апоптотическое воздействие, по-видимому, реализуется генами раннего немедленного ответа. Активация этих генов рассматривается как один из основных, сохранившихся в эволюции, компонентов нейронального ответа на повреждение. Эти гены относятся к протоонкогенам, причем наиболее постоянно в центральной нервной системе отмечается экспрессия c — jun . Его продуктом является регуляторный протеин с- Jun , который относится к факторам транскрипции, реализующим клеточный ответ на повреждение через активацию или репрессию генов. Белок c — Jun участвует в регуляции клеточного цикла, дифференцировки, органогенеза, опухолевой трансформации, апоптоза. В последние годы установлено, что активация протоонкогена c — jun с повышенной экспрессией его продукта — протеина c — Jun

происходит при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз). Современные авторы рассматривают c — jun как ранний маркер активации сигнальных систем при апоптозе [4]. Протеин c — Jun образует димеры с другими белками — D — Jim , c — Fos , ATF (активизирующий фактор транскрипции), в результате чего образуется АР-1 комплекс. При этом механизм активации апоптоза протоонкогенами c — jun и c — fos , а также их продуктом — фактором транскрипции АР-1, по-видимому, обусловлен либо синтезом патологических белков, либо индукцией образования гипотетического апоптотического фактора. Активизация генов немедленного ответа в нейроне может осуществляться через протеинкиназный каскад p 21 ras — MAPK или сфингомиелиназо-церамидный сигнальный путь. В результате повышается транскрипция этих генов, что способствует развитию апоптоза.

За реализацию эффекторной фазы апоптоза в любой клетке, в частности, в нейроне, ответственны так называемые каспазы. К последним у человека относится, например, интерлейкин-1р-конвертирующая протеаза ( ICE ) или каспа-за-1 [13]. В настоящее время выделены 3 класса каспаз ( ICE , CED -3 и N EDD -2/ ICH ) [9]. В норме каспазы находятся в неактивном состоянии в виде проэнзимов. Индукторы в этой ситуации выступают лишь в качестве триггеров, запуская реакции аутокатализа каспаз, т. е. самоактивации. Следует отметить, что каспазы, расщепляя как ядерные, так и цитоплазматические белковые структуры нейрона, участвуют не только в эффекторной стадии, но и в фазе деградации апоптоза, выступая в качестве основного повреждающего фактора в этом процессе.

В настоящее время установлено», что активация каспаз может происходить не только за счет внеклеточных механизмов, но и в результате внутриклеточных процессов. Ведущую роль при этом играют митохондриальные факторы, в частности, цитохром-Ц [16]. Первым доказательством участия каспаз в гибели нейрона явилось изучение действия их ингибитора — белка р35 на культуре нейронов черной субстанции ( Rabizadeh S ., 1993). В этих клетках р35 блокировал каспазы и в результате ингибировал апоптоз, вызванный гипогликемией, избытком Са 2+ , депривацией нейротрофических факторов. В настоящее время активация каспаз рассматривается в качестве возможного механизма гибели нейрона при нейродегенеративных заболеваниях и СПИД-деменции [5]. Так, установлено, что мишенью для каспазы-3 служит гентингтин — продукт гена хореи Гентингтона, а также пресенилины ( PS -1 и PS -2) при болезни Альцгеймера. Эти реакции индуцируют апоптоз при указанных заболеваниях [6, 13].

Регуляция апоптоза во II стадии (эффекторной) осуществляется преимущественно белками семейства Вс1-2, причем выделяют два класса этих белков: тормозящие апоптоз ( Bcl -2, bc ! — xl Bcl — w , Bfl -1, Brag -1, Mcl -1, A — l ) и индуцирующие этот процесс (Вах, Bak , Bcl — Xs , Bad , Bid , Bik , Hrk ). Все белки этого семейства во многом гомологичны между собой, что позволяет им взаимодействовать между собой. Соотношение белков Вс1-2 агонистов и антагонистов апоптоза определяет способность клетки, в том числе и нейрона, отвечать на апоптотические сигналы [7].

Допускается, что антиапоптотическое действие Вс1-2 связано с нормализацией функции митохондрий, которые участвуют в реализации апоптоза [15,16]. Конкретными механизмами этого процесса являются: 1) блокирование высвобождения из митохондрий цитоохрома-Ц; 2) участие белков Вс1-2 в формировании трансмембранных митохондриальных пор, что определяет трансмембранный потенциал, а также высвобождение различных активных соединений и ионов из митохондрий; 3) возможность проникновения этих белков в липидные структуры мембран и формирование ионных каналов, что имеет значение в субклеточном распределении Са 2+ между ядром, митохондриями и эндоплазматическим ретикулумом.

Гены семейства Вс1-2 и каспаз экспрессируются нейронами как в онтогенезе, так и в зрелой нервной системе. Опыты Martinou J. С . et al. (1994) показали, что у трансгенных мышей с избыточной экспрессией Вс1-2 мотонейроны устойчивы к апоптозу. Однако при неонатальной аксонотомии они значительно атрофируются, но выживают [8]. Повышенная экспрессия Вах выявлена при боковом амиотрофическом склерозе и болезни Альцгеймера. Вс1-2 оказывает выраженное влияние на выживание любых нейронов и, в частности, мотонейронов.

Исследование Вс1-2 иммунохимическими методами в нейронах гиппокампа при болезни Альцгеймера в зависимости от степени тяжести, клинических симптомов и нейропатологических изменений (аутопсийные исследования) показало, что в целом экспрессия Вс1-2 в нейронах нарастала по мере прогрессирования и тяжести заболевания. Однако в нейронах, в которых идентифицированы нейрофибриллярные изменения, отмечено снижение Вс1-2, то есть синтез Вс1-2 резко снижается в этих дегенерирующих нейронах. Повышение Вс1-2 выявлено в астроцитах и эндотелии сосудов при болезни Альцгеймера. Повышение Вс1-2 рассматривается авторами как защитный механизм, тормозящий апоптоз в сохранных нейронах [12].

Выявлены отличия антиапоптотического действия Вс1-2 от эффектов фактора роста нервов ( nerve growth factor , NGF ): 1) NGF вызывает морфологическую дифференцировку клеток, а Вс1-2 нет; 2) период выживания клеток под действием Вс1-2 короче, чем соответственно с NGF . Однако не продемонстрирована экспрессия Вс1-2 в ответ на NGF . Вместе с тем, Вс1-2 не подавляет апоптоз, вызванный дефицитом цилиарного нейротрофического фактора ( ciliary neurotrophic factor , CNTF ) в отличие от NGF . Это предполагает существование различных механизмов апоптоза.

Недавние исследования выявили частичную делецию гена, ответственного за экспрессию белка, ингибирующего нейрональный апоптоз, при спинальной мышечной атрофии ( NIAP , neuronal inhibitory apoptosis protein ) [13]. Этот белок гомологичен белку IAP вирусного происхождения ( baculo virus ). Установлено двойное действие полиовируса: индуцирование апоптоза за счет блока макромолекулярного синтеза, а при определенных условиях, наоборот, — проявление антиапоптотической активности. В связи с этим следует отметить, что существует гипотеза в отношении фрагментации ДНК, сопровождающей апоптоз, которая, возможно, возникла как механизм противовирусной защиты чтобы не допустить репликации вируса в клетке. В настоящее время показано, что ряд вирусных белков тормозит апоптоз в нейроне.

В 1993 г. был идентифицирован новый ген, индуцирующий апоптоз исключительно в нервной системе — это ген низкоаффинного рецептора к фактору роста нервов ( pTSNGFR ) [11].

Следует отметить, что в нейронах зрелой нервной ткани нет экспрессии Р15 NGFR , который относится к семейству, включающему и гены рецепторов к Факторам некроза опухоли, однако при болезни Альцгеймера и боковом амиотрофическом склерозе выявлена его повышенная экспрессия, соответственно, в базальных холинергических нейронах и в мотонейронах спинного мозга. Пред полагается, что повышенная экспрессия p 75 NGFR способствует образованию арахидоновой кислоты, активации перекисного окисления липидов и развитию окислительного стресса. [2]

Большое значение в развитии апоптоза отводится цитозольному фактору транскрипции ( NF -кВ), который регулирует экспрессию генов, кодирующих белки, которые участвуют в формировании иммунного ответа и реакций воспаления. NF -кВ существует в двух формах: индуцибельный (в цитоплазме и синапсах) и конститутивной (в ядре). Этот фактор выявлен в синапсах коры больших полушарий, мозжечка и гиппокампа. Установлена возможность ретроградного транспорта NF -кВ из синапса в ядро. Это новая сигнальная система для ядра. Экспрессия NF -кВ имеет важное значение в нейрональной пластичности и синаптической активности [10].

Накапливаются данные в пользу участия NF -кВ в развитии болезни Альцгеймера: (3-амилоид активирует NF -кВ через образование активных метаболитов 02, tau -белки также активируют NF -кВ. При этом NF -кВ активируется вокруг бляшек на самых ранних стадиях болезни путем взаимодействия с RAGE -рецептором, общим для tau и А (3. В свою очередь активированный NF -кВ совместно с метаболитами tau индуцирует экспрессию гена-предшественника амилоидного пептида. Вместе с тем следует отметить, что наряду с апоптотическим эффектом NF -кВ при определенных условиях может оказывать и нейропротективное действие [3].

Некроз клетки — тип клеточной смерти, принципиально отличный от упорядоченного прекращения жизнедеятельности в процессе апоптоза развивающихся нейронов. Причиной этого процесса могут стать различные патогенные факторы: гипоксия, токсемия, гипертермия и др. При некрозе наблюдаются вакуолизация, резкое набухание клеток, завершающееся лизисом.

В последние годы установлено, что гены, имеющие значение в механизмах развития апоптоза, участвуют и при формировании нейронального некроза. Так, показано, что Вс1-2 ингибирует некроз [2]. Предполагается, что этот ген регулирует внутриклеточные процессы, в одних случаях приводящие к апоптозу, в других — к некрозу. Другой антиапоптотический ген Bcl — X L подавляет не только апоптоз, но и некротическую гибель нейронов при гипоксии. Ингибиторы ICE протеаз также способны затормозить развитие не только апоптоза, но и некоторые формы некроза. Это предполагает наличие общих механизмов гибели клетки как при апоптозе, так и некрозе [14].

В нейрональной культуре повышенная экспрессия p 75 NGFR вызывается введением (3-амилоидного пептида ((3-АР), морфологически при этом наблюдается картина в большей степени похожая на некроз, чем на апоптоз. Допускается, что этот механизм может быть одним из звеньев патогенеза болезни Альцгеймера.

Выраженной нейрональной токсичностью обладают и некоторые амилоидогенные пептиды, в частности, (3-АР 1-40 и (3-АР 25-35, а также пептид прионного белка Р^Р 106-126. От концентрации, например, пептидов (3-АР зависит механизм гибели клетки — некроз или апоптоз, pr ? 106-126 индуцирует апоптоз. Сложилось мнение, что различные факторы, приводящие клетку к гибели, вызывают либо некроз (большие концентрации за короткое время), либо апоптоз (малые дозы за длительный период) [2, 14]. К этим факторам относятся активные метаболиты кислорода, концентрация внутриклеточного Са 2+ , нарушение формирования Са 2 +-каналов и Са 2+ гомеостаза, повышение чувствительности к глутамату его рецепторов, блок тахикининовых рецепторов и т. д.

Все эти исследования убеждают в существовании сложной системы регуляции апоптоза и некроза. Предполагается наличие и других пока не идентифицированных генов, регулирующих эти процессы в нервной системе.

Современный уровень знаний о молекулярных механизмах гибели нейрона при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона, боковом амиотрофическом склерозе, эпилепсии, ишемии и гипогликемии явно недостаточен для понимания всех аспектов их патогенеза. Тем не менее, представляется весьма вероятным, что в повреждении нервных клеток при этих различных по этиологии заболеваниях принимают участие два стандартных механизма — окислительный стресс и эксайтотоксичность, которые могут индуцировать развитие некроза или апоптоза нейрона [1].

Таким образом, механизмы гибели нервной клетки при нейродегенеративных заболеваниях осуществляются, главным образом, по механизму апоптоза; при острых заболеваниях и повреждениях нервной системы в основном по пути некроза. Реализация этих эффектов связана с изменением экспрессии ряда онкогенов в связи с развитием реакций окислительного стресса и эксайтотоксичности, являющихся одним из общих механизмов повреждения нервной системы при различных патологических состояниях.

1. Завалишин И. А., Захарова М. Н. Оксидантный стресс — общий механизм повреждения при заболеваниях центральной нервной системы // Ж. Неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1996, № 2, с . 111-114.

2. Bredesen D. E. Neuronal apoptosis: genetic and biochemical modulatio n. //In. Apoptosis II: The molecular basis of apoptosis in disease. Ed Tomei L. D., Cope F. 0. 1994. Cold Spring Harbor Lab. Press p. 397-421.

3. Cebollos-Picot I. The role ofoxidative stress in Neuronal Death. 1997. Springer. 203 P.

4. Herdegen F., Skene P, Bauhr M. The c-Jun transcription factor-bipotential mediator ofneuronal death, survival and regeneration// TINS, 1997. v. 20, p. 227-231.

5. Holtzman D. M., Deshmukh M. Caspases: a treatement target for neurodegenerative disease.//Nature Medicine 1997, v. 3, p. 954-955.

6. Kim T-W, Warren H. P, Jung Y-K. Alternative cleavage of Alsheimer-associated Presenilins during apoptosis by a caspase — 3 family protease.//Science 1997, v. 277, p. 373-376.

7. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis.// Nature Medicine 1997, v. 3, p. 614-620.

Читайте также:  Чем отличаются болезни альцгеймера и деменции

8. Martinou J. K-., Dubois-Dauphin V., Staple J. K. Overexepression of bcl-2 in transgenic

mice protects neurons from naturally occurring cell death and experimental ishemia.// Neuron. 1994, v. 13, P. 1017-1030.

9 McCarthy N. J., Whyte M. K., Gilbert C. S. Inhibition of ced-3/ICE related proteases does not prevent cell death induced by oncogenes, DNA damage or the Bcl-2 Homologue Bak//J. Cell. 1997, v. 36 p. 215-227.

10. ONeill L. A. J., Kaltschm >кВ : a crucial transcription factor for glial and neuronal cell function.//TINS. 1997, v. 20 p. 252-258.

11- Rabizadeh S., Ohj., Zhong 1. et al. Induction ofapoptosis by the low-affinity NGF receptor.//Science 1993, v.,261, p. 345-348.

12. Satou Т ., Cummung s B. J., Cotman C. W. Immunoreactivity for Bcl-2 protein within neurons in the Alzheimers disease brain increases with disease severity. // Brain. Res. 1995, v.697, p. 35-43.

13. Schwartz L. M., Milligan С . Е . Cold thoughts of death: The role of ICE prote ases in neuronal cell death. //TINS 1996 v. 19, p. 555-562.

14. Shimizu S., Eguchi Y., Kamiike W. et al./ Retardation of chemical hypoxia-induced necrotic cell common mediators in apoptotic and necrotic sig nal transductions.// Oncogene. 1996, v. 12, p. 2045-2050.

15. Yang J., LinX., BhallaK. etal. Prevention of apoptosis by Bel-2: release of cytochrome С from mitochondria-bio blocked. //Science 1997, v. 275, p. 1129-1132.

16. ZamzamiN., SusinS., MacchettiP. Mitochondrial control of nuclear apoptosis. //J. Exp. Med.1996, v.183, p. 1533-1544.

источник

Собственные клетки нашего мозга убивают нейроны, когда последние начинают секретировать слишком много амилоидных белков, что является характерным признаком болезни Альцгеймера. Клетки глии мозга астроциты, обычно обеспечивающие нейроны питанием и кислородом, становятся невольными виновниками их гибели, так как высокие уровни амилоидных пептидов индуцируют их апоптоз. Лишенные питания нейроны дегенерируют.

Такой вывод позволяют сделать результаты нового исследования, проведенного в Медико-санитарном университете штата Джорджия (Georgia Health Sciences University). Они опубликованы в журнале The Journal of Biological Chemistry: Astrocytes secrete exosomes enriched with pro-apoptotic ceramide and prostate apoptosis response 4 (PAR-4): a potential mechanism of apoptosis induction in Alzheimer’s disease (AD).

Болезнь Альцгеймера – самая распространенная форма слабоумия. Это нейродегенеративное заболевание занимает шестую строку в списке болезней, уносящих наибольшее количество жизней в США, где им страдают около 5.4 миллиона жителей.

Амилоид секретируется всеми нейронами, но уровень его секреции повышается с возрастом и, особенно резко, при болезни Альцгеймера. Астроциты, доставляющие кислород и питательные вещества к нейронам, наряду с уборкой определенной части выбрасываемого ими биохимического «мусора», активируются и отвечают на чрезмерные уровни амилоида воспалением.

Однако американские ученые открыли и другую реакцию астроцитов на повышенные уровни амилоида.

«Если бы нейрон вырабатывал что-то токсичное и сваливал это у вашей двери, что бы вы сделали?», – задает вопрос один из участников исследования химик Эрхард Биберих (Erhard Bieberich), PhD, из Медицинского колледжа Джорджии (Medical College of Georgia). «Вероятно, вы сделали бы что-то, чтобы защитить себя».

Оказавшиеся в такой ситуации астроциты тоже «защищаются». Контакт с амилоидом приводит к повышению в них синтеза липида церамида, который индуцирует образование экзосом и ассоциацию экзосом с белком PAR-4. Секретируемые PAR-4/церамид-ассоциированные экзосомы накапливаются в межклеточной среде, пока не достигают проапоптотической концентрации. Проапоптотические экзосомы (апоксосомы) связываются с астроцитами и вызывают их апоптоз, активируя каспазу 3.

Хорошо известно, что амилоидный белок индуцирует гибель нейронов. Однако о его влиянии на астроциты известно очень немного. Ученые установили, что амилоидные пептиды активируют каспазу 3 и индуцируют апоптоз в первичной культуре астроцитов, предотвращаемый ингибированием каспазы 3. Апоптоз также предотвращается shRNA-опосредованным подавлением экспрессии PAR-4, белка, сенсибилизизирующего клетки к сфинголипиду церамиду. Апоптоз не наблюдается в астроцитах с дефицитом нейтральной сфингомиелиназы 2 (neutral sphingomyelinase 2, nSMase2), указывая на то, что церамид, синтез которого катализируется nSMase2, играет решающую роль в амилоид-индуцированном апоптозе. Антитела против PAR-4 и церамида предотвращают амилоид-индуцированный апоптоз in vitro и in vivo, предполагая, что апоптоз опосредован экзогенными PAR-4 и церамидом, возможно ассоциированными с секретируемыми липидными пузырьками. Это было подтверждено анализом липидных везикул из кондиционной среды, показавшим, что амилоидный пептид индуцирует секрецию экзосом, богатых PAR-4 и церамидом C18. Экзосомы не секретируются nSMase2-дефицитными астроцитами, показывая, что церамид играют ключевую роль в секреции экзосом. Экзогенно добавленный церамид С18 восстанавливает секрецию PAR-4-содержащих экзосом nSMase2-дефицитными астроцитами. Более того, изолированные экзосомы с высоким содержанием PAR-4 и церамида поглощаются астроцитами и индуцируют апоптоз в отсутствии амилоидного пептида. Ученые полагают, что открыли новый механизм индукции апоптоза, опосредованный богатыми белком PAR-4 и церамидом экзосомами, который может вносить решающий вклад в развитие болезни Альцгеймера.
На рисунке с сайта stanmed.stanford.edu – нейрон и глиальные клетки мозга.

Как правило, церамид и PAR-4 не находятся в экзосомах. Скорее – в двух разных частях клетки. Вероятно, инициативу по их объединению при встрече с амилоидом берет на себя церамид. Нанести вред и церамид и PAR-4 могут даже независимо друга от друга, но их сочетание – особо опасный дуэт.

В 2003 г. Эрхард Биберих и его коллеги из Университета штата Джорджия (University of Georgia) сообщили, что этот смертельный дуэт помогает уничтожать дублирующие друг друга клетки мозга, существующие на ранних этапах его развития, когда их выживание может привести к нарушению строения формирующегося органа. Тогда они и заподозрили, что эта пара может играть важную роль и в развитии болезни Альцгеймера.

По предположению американских исследователей, покрытая липидом «посылка» в конечном итоге убивает и астроцит, и нейрон. Эта гипотеза может объяснить смерть клеток мозга и уменьшение его объема при болезни Альцгеймера.

«Если умирают астроциты, умирают и нейроны», – продолжает доктор Биберих. Предыдущие исследования показали, что избыточный амилоид как таковой не убивает клетки мозга, а последняя работа показала, что причиной их гибели является реакция клетки на амилоид.

«Должен существовать вторичный процесс, делающий амилоид токсичным; в противном случае нейрон погибал бы в результате самоотравления еще до образования крупных бляшек. Нейрон умирал бы первым», – считает Биберих.

Одно из многих направлений в будущих исследованиях – выяснить, может ли антитело против церамида стать реальным средством для лечения болезни Альцгеймера. В экспериментах на клетках головного мозга пациентов с этим заболеванием, а также на клетках животных моделей антитела к церамиду и PAR-4 предотвращали индуцированный амилоидом апоптоз астроцитов.

источник

Одним из проявлений БА на уровне клетки является нарушение гомеостаза кальция. И крайним проявлением этого процесса является его накопление и запуск процесса апоптоза — запрограммированной гибели клеток. Апоптоз играет существенную роль в процессе развития мозга, инициируя гибель нейронов, не установивших контакты с другими клетками к определенному сроку эмбрионального развития. Интересно отметить, что именно в этот период наблюдается и увеличение уровня Ap в мозге. Нарушение апоптоза является одной из причин развития опухолевого процесса. Через апоптоз поддерживается динамическое равновесие функционирующих клеток в мозге. При БА это равновесие сдвигается в сторону активации апоптоза, при раке — в сторону его торможения, что вызывает активацию пролиферативного процесса. По-видимому, ключевую роль в этом процессе играет регуляция активности белка Р53. Предполагается, что активация апоптоза при БА является ответной реакцией на нарушение клеточного цикла, наблюдаемого во многих нейрональных клетках. Запрещенной попыткой для нейронов является вхождение в фазу, предшествующую делению клетки, что неминуемо заканчивается активацией апоптоза и ее гибелью. Интересно отметить, что в мозге больных БА отмечается много нейронов с фрагментацией ДНК, но не подвергающихся апоптозу. Одним из компенсаторных механизмов, активируемых в таких нейронах, является активация проонкогена Вс1-2, продукт которого тормозит развитие апоптоза. Однако активация Вс1-2 наблюдается и при развитии рака молочной железы, при этом она положительно регулируется через гормональные рецепторы.

Людям свойственно стремиться к здоровью и красоте. Часто серьезной помехой

Мужские флисовые куртки пользуются популярностью, как у подростков, так и

Латексные воздушные шары стали классическим элементом оформления праздничных мероприятий. Они

Любимый бабушкин ковер не нужно выбрасывать, если кисти на нем

По утверждению многих диетологов орехи способны укрепить здоровье человека, пополнить

Ноги должны потеть. В некотором объеме это нормально, ведь за

Шоппинг-сопровождение — очень актуальная на сегодня бизнес-идея для девушек помешанных

Посещение бассейна — это не только просто приятная процедура, но

Каждая представительница прекрасной половины человечества хочет выглядеть на пляже сногсшибательно.

Букеты из плюшевых игрушек — очень оригинальный товар, который, несомненно,

Здоровый цвет лица и естественное сияние – вот о чем

Решили купить бюстгальтеры для своего гардероба? Безусловно, китайские производители лидеры

В начале отношений весь мир видится нам в розовом свете

Любая кожа в какой-то период может пострадать от сильного обезвоживания,

Варикозное расширение вен – очень опасное и распространенное среди женщин

источник

Группа заболеваний Конкретные заболевания Комментарии
Врожденные аномалии Синдром Дауна и др. Преобладание апоптоза при формировании локальных структур
Болезни крови (цитопении) Миелодисплазии, апластическая, Fe-, фолат-, В12-дефицитные анемии, тромбоцитопения, нейтропения, бо­лезнь Кастлемана Усиление апоптоза клеток от­дельных или всех ростков кро­ветворения в процессе их разви­тия
Инфекционные (бактериальные) заболевания Различные инфек­ционные процессы, сепсис Апоптоз клеток иммунной системы вызывают суперанти­гены, токсины; при сепсисе — накапливающийся в крови ФНОα
Вирусные ин­фекции Различные вирус­ные заболевания, в том числе СПИД Индукторами апоптоза при СПИДе служат вирусные фак­торы, в частности gpl20, взаи­модействующий с CD4
Дегенеративные и атрофичес­кие заболевания нервной систе­мы Боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия Усиление апоптоза нейронов и других клеток в определенных участках центральной нервной системы
Другие заболевания Инфаркт миокарда Преобладание апоптоза кардиомиоцитов в период «реперфузии» миокарда
Токсические гепати­ты Апоптоз гепатоцитов под дейст­вием различных ядов, в том числе этанола

винкристин и др.), ингибиторы белкого синтеза (например, циклогексимид), этанол, оксиданты (Н2О2, свободные радикалы и др.), сульфиды, гипертермия, белки теплового шока, протеазы, b-амилоидный пептид (предшественник амилоидного белка), глюкокортикоидные гормоны, ионы кальция, глутамат, аспартат, дофамин. Некоторые интерлейкины также способны индуцировать апоптоз соответствующих клеток. Так, ИЛ-1 индуцирует апоптоз клеток поджелудочной железы, ИЛ-10 — периферических моноцитов, ИЛ-12 — натуральных киллеров и т.д. В конце менструального цикла и эстрогены, и прогестерон индуцируют апоптоз клеток эндометрия матки.

Гибель клеток путем апоптоза обнаруживается:

· в гормонально-зависимых тканях (например, гибель клеток-мишений после удаления соответствующих эндокринных желез, в частности гибель клеток предстательной железы после кастрации или гибель клеток коры надпочечников после угнетения продукции АКТГ гипофизом и т.д.);

· при снижении кровоснабжения (развитии ишемии) органа;

при появлении дефектных клеток, как пролиферирующих (эпителий кишечника), так и непролиферирующих (иммунная система), в результате мутации, возникающей под влиянием вирусов, радиации и т.д.

К заболеваниям, характеризующимся усилением апоптоза, относятся врожденные соматические аномалии — уродства, дефекты структур, основу которых составляют изъязвления, то есть «минус-ткани», атрофические или апластические, дегенеративные или дистрофические заболевания нервной, кроветворной, пищеварительной и других систем, ишемические и токсические заболевания жизненно важных органов (сердца, печени, почек и др.), инфекционные (вирусные, бактериальные, паразитарные) заболевания и др.

Резкая активация процесса апоптоза клеток различных типов, отмечаемая при патологической беременности, приводит к внутриутробной задержке развития либо гибели эмбриона.

Известны также более ограни­ченные нарушения такого типа, которые проявляются в виде де­фектов развития органов с формированием «минус-ткани», либо в виде врожденных поражений сердца. В частности, известно, что во втором триместре развития плода в сердце происходит интенсивная перестройка тканевых структур, приводящая к развитию кардиомиопатии, в котором важная роль при­надлежит апоптозу. Для другой патологии сердца (аритмогенной кардиопатии правого желу­дочка) также характерна активация апоптоза кардиомиоцитов и их замещение жировой тканью.

С усилением апоптоза связано также развитие различных дегенеративно-атрофических заболеваний ЦНС. Обычно эти изменения нервной системы являются следствием либо чрезмерно выраженной индукции апоптоза определенных групп нейронов, в том числе в неположенное время клеточного цикла. В патогенезе всех дегенеративных заболеваний ЦНС важное значение имеет снижение устойчивости нейронов определенных структур мозга к стимуляторам апоптоза: эксайтоаминокислотам, вирусным белкам, ионам кальция и др.

К дегенеративно-атрофическим заболеваниям ЦНС, обусловленным активацией апоптоза, относятся: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия, синдром Дауна, хорея Гентингтона, гормонально-зависимые опухоли (органов репродуктивной системы), преждевременное старение ЦНС.

Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением в ускоренно стареющих нейронах коры головного мозга (преимущественно теменно-высочно-затылочных областей) пептида Аа, Р-амилоида – предшественника амилоидного белка (amyloid precursos protein, АРР), глутамата и ионов кальция, способствующих развитию апоптоза этих нейронов. В настоящее время идентифицирован ген болезни Альцгеймера, продукт которого оказался транскрипционным фактором АLG-2. Установлено также, что в механизмах ускорения апоптоза принимает участие активация NMDA-рецепторов и каспаз. Прогрессирующая дегенерация клеток коры мозга обусловлена преимущественно повреждающим действием активных метаболитов кислорода и недостаточностью холинергических терминалей этих нейронов.

Болезнь Паркинсона развивается в результате дегенеративных изменений нейронов подкорковых образований головного мозга, особенно стриатума и компактной части черного вещества. Развитие апоптоза нейронов в этих образованиях мозга обусловлено: — блокированием l-митохондриального комплекса, снижением содержания АТФ, — уменьшением образования важного антиоксиданта — глутатиона, — формированием окислительного стресса, активизацией NMDA-рецепторов, — повышением входа кальция в клетки, усиленной экспрессией гена р53. Назначение дофамина и препарата леводопы активирует, а ингибиторов моноаминоксидазы (L-депрепил) — ингибирует апоптоз.

Боковой амиотрофический склероз, характеризующийся активацией апоптоза двигательных нейронов головного и спинного мозга, проявляется стимуляцией в них оксидантной системы (возникающей в результате мутации гена COD1). В активации апоптоза нейронов, наряду с увеличением содержания в нервной ткани свободных радикалов, принимают участие возрастание концентрации эксайтоаминокислот, числа постсинаптических рецепторов к ним и содержания внутриклеточного кальция в мотонейронах.

Читайте также:  Ситуационные задачи болезнь альцгеймера

Синдром Дауна, наряду с умственной отсталостью, проявляется нарушением (извращением) дифференцировки и уменьшением количества нейронов ЦНС. При данном синдроме, как и при болезни Альцгеймера, отмечается отложение амилоида внутри нейронов ЦНС и, так же как при болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе, внутриклеточное увеличение концентрации свободных радикалов и продуктов ПОЛ.

Хорея Гентингтона, проявляющаяся активизацией апоптоза, развивается в результате мутации гена, кодирующего белок хантингтин, играющий важную роль в обеспечении нормальной структуры и функции нейронов.

Распространенными вариантами патологии, развивающей­ся в сформировавшемся организме в связи с усилением апо­птоза, являются разного рода аплазии и дегенеративные про­цессы.

При патологии системы крови обнаружены наиболее разнообразные их формы. Чаще всего они развиваются вслед­ствие недостаточности факторов выживания костномозго­вых клеток-предшественников. Так, в эксперименте направ­ленная инактивация гена ИЛ-7 приводит к тотальной лимфопении, в значительной степени связанной с гибелью предше­ственников В- и Т-лимфоцитов на стадиях, предшествующих формированию антигенраспознающих рецепторов. Аналогичная патология, связанная с мутацией гена общей цепи рецепторов для ИЛ-7, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-15, описана у человека как тяжелый комби­нированный иммунодефицит. Сходные при­чины лежат в основе апластической анемии, анемии при де­фиците железа, фолатов, витамина В12, талассемии, тромбоцитопении, нейтропении и панцитопении. Показано, что в патогенезе миелодиспластических процессов, приводящих к панцитопении, важное значение имеет активация апоптоза стволовых клеток и ранних кроветворных предшест­венников. Повышенная готовность к развитию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мультицентрической болезни Кастлемана.

Инфекционные процессы образуют большую группу заболеваний, связанных с усилением апоптоза. Индукторами апоптоза служат бактериальные эндотоксины (например, липополисахарид кишечных микроорганизмов) и экзотоксины (в частности, стафилококков и т.д.). Последние, как правило, выступают в роли суперантигенов, вызывая мас­совую пролиферацию Т-лимфоцитов с их последующей гибе­лью по механизму апоптоза. Массо­вый апоптоз, опосредованный фактором некроза опухоли и его рецепторами 1-го типа, развивается при сепсисе. При вирусных инфекциях сосуществуют факторы, индуцирующие и ингибирующие апоптоз (вирусам принципиально «невыгодна» тотальная ги­бель клеток-мишеней). Особая ситуация складывается при СПИДе. Установлено, что доля инфицированных клеток среди гибнущих Т-лимфоцитов невелика. Гибель лимфоцитов происходит по меха­низму апоптоза. Ее выраженность коррелирует с быстрым прогрессированием заболевания. Апоптозу подвергаются предварительно активированные лимфоциты, в основном несущие маркер клеток памяти CD45RO. Полагают, что одним из механизмов, повышающих их чувствительность к активационному апоптозу, может быть перекрестное связывание молекул CD4 мем­бранным гликопротеином ВИЧ-1 gpl20 (что моделируется действием на Т-клетки моноклональных антител к CD4), а также связывание gpl20 с рецептора­ми хемокинов. Вирусный белок Tat спо­собен вызывать апоптоз и сенсибилизировать клетки к его ин­дукторам. Определенную роль в активационном апоптозе клеток CD4 + играет корецептор CD28, поскольку антитела к этой молекуле предотвращают гибель Т-клеток больных СПИДом. Более того, клетки CD4 + , инфицированные вирусом ВИЧ-1, менее чувствительны к индукции апоптоза, поскольку один из вирусных белков, Nef, подавляет его развитие.

Существует ряд заболеваний, при которых в реализации основного поражения апоптозу принадлежит решающая роль. Примерами могут служить инфаркт миокарда (апоптоз являет­ся преобладающей формой гибели кардиомиоцитов в период «реперфузии» участка миокарда, ранее подвергшегося ишемии), токсический (в частности, алкоголь­ный) и вирусный гепатит и т.д.

При хронических гепатитах В и С, наряду с прямым проапоптотическим действием вирусов как на гепатоциты, так и на гранулоциты и лимфоциты, выявлены иммуноопосредованные (как специфические, так и неспецифические) повреждения инфицированных вирусом клеток (схема 12-2).

В зависимости от характера и степени выраженности апоптоза, как видно из схемы 2, может либо наступить выздоровление (в результате разрушения инфицированных клеток с помощью перфорин-гранзимового комплекса и системы Fas/FasL и элиминации их с помощью макрофагов), либо развиться хронический гепатит (в результате обширной гибели гепатоцитов) с переходом в цирроз печени и снижение иммунных (как неспецифических, так и специфических) функций организма, приводящие в последующем к активизации патогенного действия вирусов и вторичной инфекции.

При воспалительных заболеваниях на фоне активной миграции лейкоцитов в ткани и повреждения клеточно-тканевых структур замедляется апоптоз гранулоцитов и мононуклеаров. При активизации же апоптоза иммунокомпетентных клеток и клеток органов-мишеней процесс воспаления замедляется и разрешается. В частности, активизации апоптоза Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов при воспалении бронхов и одновремено повышения жизнеспособности бронхиальных эпителиоцитов можно добиться путем введения глюкокортикоидных гормонов.

Противовоспалителный эффект теофиллина также реализуется через стимуляцию апоптоза эозинофилов в ткани легких не только через увеличение образования цАМФ в ткани, но и супрессию белков семейства Вcl-2.

Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы (яичниках и эндометрии).Общеизвестно, что апоптоз в яичниках вовлечен в редуцирование количества ооцитов в процессе жизни женского организма. Так, если яичник новорожденной содержит около 5 млн. ооцитов, то к началу репродуктивного периода их сохраняется только около 300000. Для осуществления менструальной и репродуктивной функций необходимо не более 400 примордиальных фолликулов. Благодаря апоптозу основная масса фолликулов редуцируется путем атрезии фолликулов, происходящей на всех стадиях их развития. Только очень незначительная часть фолликулов проходит полный цикл развития от примордиального до преовуляторного и участвует в процессе овуляции. Результатом усиленного апоптоза в фолликулах на одной или нескольких стадиях их развития может явиться развитие преждевременной недостаточности яичников (синдрома истощения яичников).

Образующееся после овуляции желтое тело при отсутствии беременности также подвергается регрессии благодаря апоптозу.

Апоптоз клеток гранулозной ткани является характерным признаком атрезии фолликула. Его стимулируют андрогены, гонадотропин-рилизинг-гормон, ФНОa, ТФР, активин А, антиоонкоген р53, система FasL–Fas и др.

Получены доказательства существования апоптоза и в эндометрии половозрелых женщин (в позднюю стадию секреции и в менструальной фазе, когда в слизистой эндометрия увеличивается количество трансформирующего фактора роста и уменьшается вплоть до исчезновения количество фактора Bcl-2. Антипрогестины (RU-486) также индуцируют апоптоз в железистом эпителии матки.

Влияние внешних апоптогенных факторов на развитие различных патологических процес­сов. Первое место среди факторов, усиливающих апоптоз, занимает ионизирующая радиация. В связи с тем, что она индуцирует апоптоз преимущественно лимфоидных клеток, эта сторона ее действия проявляется в иммунной недостаточности, хотя вызываемые облучением нарушения кроветворения, по крайней мере частично, обусловлены ин­дукцией апоптоза клеток-предшествен­ников. Аналогичным эффектом обладают многие химиотерапевтические препара­ты (цисплатин, доксорубицин, метотрексат, винкристин и др.), используемые при лечении опухолей, а также гормоны, прежде всего глюкокортикоиды, широко применяемые при лечении различных заболеваний, ингибиторы белкового синтеза (циклогексимид и др.), белки теплового шока, протеазы, оксиданты2О2, свободные радикалы), этанол, глутамат, аспартат, дофамин, гепарин, кальций. Важным источником апоптогенных факторов служит неблагоприятная, загрязненная внешняя среда. Нормальная экологическая среда практически не является источником воздействий, вызывающих апоптоз. Однако при экологическом неблагополучии, при гипертермии и накоплении агрессивных факторов, например, диоксина, возникает гибель эпителиальных клеток вилочковой железы и других органов.

Таким образом, в основе достаточно большого числа пато­логических процессов и заболеваний лежат нарушения процесса апоптоза. У взрослых могут регистрироваться лишь дефекты с ограни­ченными фенотипическими проявлениями, поскольку орга­низмы с обширными дефектами такого рода гибнут на ранних этапах онтогенеза. Наиболее характерными проявлениями не­достаточности апоптоза служит развитие аутоиммунных про­цессов и злокачественных новообразований. К ведущим проявлениям усиленного апоптоза относятся некоторые уродства с дефектами тканей, аплазии и дегенеративные процессы регуляторных (ЦНС, эндокринной, иммунной) систем, а также жизненно важных исполнительных органов и систем.

Последнее изменение этой страницы: 2016-09-19; Нарушение авторского права страницы

источник

Болезнь Альцгеймера (или болезнь Альцгеймера) является наиболее частым разнообразием первичной деменции в мире . Альцгеймер происходит постепенно с потерей памяти, трудностью в движении, потерей языковых навыков, трудностью распознавания предметов и людей. Диагноз болезни Альцгеймера затруднен, потому что эти симптомы смешиваются с симптомами других форм деменции.

Типичные симптомы болезни Альцгеймера происходят постепенно на протяжении всего заболевания и включают:

  • Потеря памяти;
  • Пространственно-временная дезориентация;
  • Изменения настроения;
  • Изменения в личности;
  • Агнозия или трудности с распознаванием предметов;
  • Афазия или потеря языковых навыков;
  • Апраксия или неспособность двигаться и координировать;
  • Трудность общения;
  • Агрессивность;
  • Физические изменения.

Деменция относится к более или менее быстрой потере превосходных функций коры . Высшие корковые функции различаются по четырем широким категориям: фазия , прассия , гнозия и мнезия .

  • Fasia является возможностью общаться через лингвистическое кодирование, написано ли и говорить;
  • праксия является возможностью направлять произвольные движения тела по отношению к проекту (праксия переходной) или экземпляр коммуникативно жестикуляционная (праксия интранзитивна);
  • гнозиса является возможностью назначать смысл раздражителей от мира вокруг вас и / или вашего тела;
  • Mnesia является возможность получения информации от взаимодействия с миром и знать , как вызвать позже на правильной истории.

Эти четыре функции, на самом деле очень эмбриональные (рассмотрим, например, как выражение письменного языка зависит от целостности моторных шаблонов, подходящих для физического размещения его или насколько способность запоминать факты или объекты связана с способность понять правильное значение), являются мишенью болезней, характеризующихся деменцией, такими как болезнь Альцгеймера.

Существуют и другие важные категории, непосредственно связанные с функциональностью коры головного мозга, такие как суждение, настроение, эмпатия и способность поддерживать постоянную линейность потока идей (то есть внимание), но нарушения, которые влияют на электрическую эти другие функции более или менее законно приводят к психическим расстройствам.

Как мы увидим далее, это разделение между специализированными секторами (неврология и психиатрия) не помогает в правильном понимании больного сумасшедшего (и , следовательно , из болезни Альцгеймера пациент), который на самом деле почти постоянно представляет ухудшение всех вышеупомянутых познавательных сфер, хотя и с распространенностью переменными одной или другой сферы. Что в настоящее время по- прежнему разделяют две ветвей медицинских знаний (на самом деле, до 70 , интегрированных в единственной дисциплине «нейропсихиатрия») нет подтверждения четкой биологической модели макро- и микроскопической в «чисто» психическом заболевании.

Поэтому деменция является результатом анатомически проверяемого процесса дегенерации клеток коры головного мозга, используемых для когнитивных функций . Поэтому в определении должны быть исключены те условия поражения мозга, которые ставят под угрозу состояние сознания: сумасшедший пациент проявляет бдительность.

Удостоверившись состоянием деменции, возникает еще одно важное различие между вторичными формами к повреждению головного мозга , вызванных зависимыми нарушениями не-нервных структур (прежде всего сосудистого дерева, то менингеальные покрытия, то опорные клетки соединительной ткани), вторичные формы из – за повреждение нерва , вызванным причинными агентами , известных (инфекциями, токсическими веществами, ненормальные активации воспаления, генетические ошибки, травма), и , наконец , к повреждению нервных клеток , лишенных известным причин, или «первичных» .

Явление первичного повреждения нейронов, которое избирательно воздействует на нервные клетки коры головного мозга, используемые для когнитивных функций (также называемой «ассоциативной корой»), является истинным патологическим субстратом того, что мы называем Болезнью Альцгеймера .

В болезни Альцгеймера является хроническим дегенеративным заболеванием, чье тонкое коварство настолько хорошо известно населению представлять один из самых распространенных страхов , которые толкают пациентов, особенно после определенного возраста, чтобы подать заявку на неврологическое обследование.

Биологическая причина этого постепенного развития симптомов при наступлении болезни Альцгеймера присуща концепции «функционального резерва»: компенсаторные способности, предлагаемые системой, характеризующейся широкой избыточностью связей, таких как мозг, позволяет последнему быть в состоянии обеспечить поддержание функциональных возможностей до минимального количества клеточной популяции , за которой появляется потеря функции, чей распад предполагает с этого момента катастрофическую прогрессию.

Чтобы понять эту тенденцию, мы должны представить себе, что микроскопическое заболевание постепенно развивается за несколько лет до его клинического проявления , течение которого будет тем более разрушительным, как только произойдет процесс молчаливой гибели клеток.

Уточненная эта временная динамика, становится легче интерпретировать симптомы, которые отмечают курс, увы неумолимый, болезни: с научной точки зрения мы различаем психиатрическую фазу , неврологическую фазу и терапевтическую терминальную стадиюзаболевания.

Весь клинический курс выделяется в среднем на протяжении 8-15 лет с широкими межличностными вариациями, связанными с разными факторами, в первую очередь с уровнем умственных упражнений, которые пациент поддерживал в течение своей жизни , признанным главным фактором, благоприятствующим продление продолжительности болезни.

Психиатрическая фаза , с точки зрения субъективного благополучия пациента, в основном самый болезненный период. Он начинает ощущать свою потерю надежности по отношению к себе и к другому, осознает ошибки в выполнении задач и поведения, к которым он обычно не уделял почти внимания: выбор наиболее подходящего слова в выражении мысли, лучшая стратегия достижения цели путем вождения автомобиля, правильное повторение последовательности событий, которые мотивировали поразительный эпизод. Пациент мучительно чувствует объективную потерю навыков , но они настолько спорадичны и неоднородны, что не дают им логических объяснений. Он боится выразить свои недостатки, поэтому он постоянно пытается скрыть их от общественности, как и самого себя. Это состояние психоэмоционального стресса приводит к тому, что каждый пациент с болезнью Альцгеймера предполагает различные поведенческие модели, основанные на их личностных чертах:

  • которые становятся нетерпимыми и даже агрессивными в отношении любого проявления внимания со стороны родственников;
  • который заканчивается мутацией, которая вскоре приобретает характеристики, неотличимые от депрессивного состояния настроения (на этой стадии они часто получают рецепты антидепрессантов);
  • те, кто скрывает свои навыки общения , до сих пор неповрежденные, становясь развратными или даже отвратительными.

Эта заметная изменчивость, безусловно, задерживает диагностическую классификацию заболевания, даже для глаз экспертов.

Мы увидим позже, как ранняя диагностика заболевания, к сожалению, не является решающим фактором, влияющим на естественную историю болезни, но существенно необходима для максимально возможного сохранения целостности качества жизни родственников пациентов .

Во второй, неврологической фазе, дефицит четырех вышеперечисленных кортикальных функций, указанных выше, проявляется явно . Кажется, что не существует правила, но в большинстве случаев первые функции, которые должны быть скомпрометированы, кажутся гностично-внимательными .

  • Восприятие самих себя , как с точкой зрения их телесной неприкосновенности , что на полу архитектурного обустройства окружающего мира, начинает колебаться вызывая с одной стороны , пониженная способностью предупреждать их статус заболевания ( анозогнозию , тот факт , что свободная часть пациента из преобладающего состояния тревоги в предыдущей фазе) и правильно размещать события в правильной пространственно-временной компоновке.
  • Как правило, субъект обнаруживает невозможность вернуться к уже пройденному маршруту, имея в виду макет только что пересеченных дорог. Эти проявления, которые, однако, являются общими для людей, не умаляемых тривиальными отвлечениями, часто интерпретируются как « утечки памяти ». Важно установить степень и постоянство эпизодов потери памяти, потому что мышечный дефицит реальная может, с другой стороны, быть доброкачественным проявлением нормального процесса старения у пожилых людей (типичный дефицит воспоминаний о краткосрочной памяти, который компенсируется акцентуацией событий много лет назад, причем последний часто обогащается деталями действительно произошло).
  • На следующей полной пространственно-временной дезориентации мы начинаем ассоциировать dysperceptive явления, иногда с характером истинных зрительных галлюцинаций и слухом и часто ужасающим содержания.
  • Пациент начинает обратный на сон-бодрствование ритма , чередуя длинные фазы бдительной инерции беспокойства всплесков , иногда агрессивными. Игнорирование окружающей среды привели его реагировать с удивлением и подозрением в ситуациях , вплоть до первой семьи, возможность приобрести новое событие, чтобы затеряться структурированием полной амнезии «Антероградного» , который постоянно ослабляет способность дать смысл свою собственной жизни .
  • В то же время обычные рутинные отношения теряются, мимика и позы лица становятся неспособными выражать общие сообщения, пациент сначала теряет конструктивные способности, которые требуют моторного планирования (например, кулинария), а также двигательные последовательности, которые происходят с относительным автоматизация (apraxia одежды, вплоть до потери автономии, связанной с личной гигиеной).
  • Фазовое ухудшение включает оба компонента , которые классически отличные в неврологической симптоматике, а именно , что «мотор» и «чувствительный»: на самом деле происходит явное лексическое обеднение , с многочисленными ошибками экспрессии двигателя предложений , либо увеличение плотности энергии спонтанная речь, которая постепенно теряет значение для одного и того же пациента: результатом часто является стереотипия двигателя, в которой пациент неоднократно декларирует более или менее простое предложение, обычно плохо выраженное, полностью ауралогическое и безразличное к реакции собеседника.
  • Последняя потерянная функция – это признание членов семьи , поскольку они были близки. Это самая болезненная фаза для родственников пациента: за чертами своего любимого постепенно ушли на нет неизвестного существа, которое, однако, стало все более обременительным на уровне благосостояния. Не будет преувеличением сказать, что в конце неврологической фазы объект медицинской помощи постепенно передавался пациентом его ближайшим родственникам.
Читайте также:  Успокоительные препараты при болезни альцгеймера

Internistica фаза видит предмет в настоящее время лишенного двигательной инициативы и намерения акций . Жизненно важные автоматики были заключены в непосредственно пищевые и выделительные сферы, часто перекрывающиеся друг с другом (копрофагия).
Пациент часто также является носителем заболеваний органов, связанных с токсичностью препаратов , которые были обязательно приняты для контроля над поведенческими эксцессами предыдущих этапов заболевания (нейролептики, стабилизаторы настроения и т. Д.). Помимо специфических условий гигиены и помощи, при которых каждый пациент может посетить, большинство из них перегружены междуточными инфекциями , чья летальность особенно благоприятствует условиям психомоторного распада; другие страдают от сердечных приступов , многие умирают из-за несогласованности глотания ( пневмония ab ingestis).

Медленные дегенеративные терминальные фазы характеризуются недоеданием , вплоть до кахексии и многоорганической патологии, вплоть до полного хаоса вегетативных функций . К сожалению, но понятно, что смерть пациента часто испытывают члены семьи с тонкой веной облегчения, чем дольше длится болезнь.

Причины болезни Альцгеймера до сих пор неизвестны. То же самое нельзя сказать о биомолекулярных знаниях и патогенетических процессах, которые постепенно выяснялись за последние 50 лет исследований. Понимание того, что происходит с нервной клеткой, затронутой заболеванием, не обязательно означает идентификацию того конкретного события, которое вызывает патологический процесс, событие, устранение или исправление которого может позволить исцеление болезни.

Мы знаем сегодня с уверенностью, что, как и для других первичных дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона и бокового амиотрофического склероза , основным патологическим механизмом является апоптоз, то есть дисфункция механизмов, которые регулируют так называемую «запрограммированную гибель клеток». “ .

Мы знаем, что каждый тип клетки в организме он характеризуется циклом, который чередует фазу репликации (митоз) и фазу метаболической активности, которая специфична для типа клеток (например, биохимическая активность клетки печени в отношении секреторной активности кишечной эпителиальной клетки ). Взаимное количество этих двух фаз не только специфично для каждого типа клеток, но варьируется в процессе дифференциации клеточных линий от жизни эмбрионов до рождения. Таким образом, эмбриональные предшественники нейронов (нейробласты) очень быстро реплицируются во время эмбрионального развития головного мозга, каждый из которых достигает зрелости, которая совпадает с первыми месяцами рождения, когда клетка становится «многолетней», то есть больше не реплицируется до смерти.

Это явление требует, чтобы зрелые нервные клетки, как правило, умирали рано по сравнению с ожидаемым сроком жизни субъекта, так что в старческом возрасте количество клеток все еще живое намного ниже первоначального. При клеточной смерти, которая происходит с активным «убийственным» механизмом организма, точно «запрограммирована», происходит большая консолидация связей, уже инициированных выжившими клетками.

Этот активный процесс, называемый апоптозом , является одним из важнейших морфодинамических субстратов процессов обучения мозга, а также глобального феномена старения. На биомолекулярных деталях, связанных с этим сложным явлением жизни нейрона, сегодня имеется внушительный объем данных и разъяснений. Что еще неясно, какой механизм регулирует активацию апоптоза в нормальных клетках и, прежде всего, для какого конкретного события при болезни Альцгеймера апоптоз активируется таким бурно и неуправляемым образом.

Было упомянуто, что болезнь Альцгеймера, если она правильно диагностирована, достигает пика наиболее частых первичных нейродегенеративных заболеваний в мире. Поскольку мотивы, связанные с социальным здоровьем, которые стимулируют эпидемиологические исследования, относятся прежде всего к инвалидности различных заболеваний, наиболее релевантные статистические данные относятся к психо-органическому синдрому в целом, то есть деменции вообще.

В настоящее время в европейских странах оценивается 15 миллионов человек с деменцией . Исследования, которые анализируют болезнь Альцгеймера, более детально определяют последний у 54% всех других причин деменции. Показатели заболеваемости (число новых случаев, диагностированных по годам), явно варьируются в зависимости от двух явно более острых параметров, а именно возраста и пола : двух возрастных групп от 65 до 69 лет и 69 и далее.

Заболеваемость может быть выражена как число новых случаев по общему количеству испытуемых (1000), которым грозит поражение через год (1000 лет): среди мужчин в возрастной группе 65-69 лет болезнь Альцгеймера 0,9 тыс. человеко-лет, в следующей группе – 20 1000 человеко-лет. Однако среди женщин увеличение варьируется от 2,2 в возрастной группе 65-69 лет до 69,7 случая на 1000 человеко-лет в> 90 лет.

Диагноз болезни Альцгеймера проходит через клиническое обнаружение деменции . Модильность и последовательность описанных выше симптомов на самом деле очень различны и непостоянны. Часто случается так, что пациент, описанный семьей, как прекрасно осознанный и коммуникативный, до нескольких дней до этого приходит в отделение неотложной помощи, потому что ночью он вышел на улицу в состоянии полной психической неразберихи.

Дегенеративный процесс, который поражает кору головного мозга в ходе болезни Альцгеймера, безусловно, является широко распространенным и глобальным явлением, но его прогрессия может, как и во всех патологических явлениях, проявляться с экстремальной топографической изменчивостью, чтобы имитировать патологические события фокальной природы, как это происходит, например, во время ишемии артериальной окклюзии. Именно в отношении такой патологии, то есть многоинфарктной сосудистой энцефалопатии, врач должен сначала попытаться определить правильный диагноз.

Условия гигиены, питания и образа жизни в цивилизованном мире определенно и в значительной степени повлияли на эпидемиологию болезней и в значительной степени увеличили хроническое обструктивное сосудистое заболевание у населения в прямой зависимости от ожидаемой продолжительности жизни, всегда более продвинутый. В то время как, например, в 1920-х годах хронические дегенеративные заболевания видели инфекционные заболевания в качестве основных действующих лиц ( туберкулез , сифилис), сегодня мы говорим о нозологических явлениях, таких как гипертония и диабет. с точки зрения эндемических эпидемий. Нахождение в предмете в возрасте старше 70 лет мозгового магнитного резонанса, полностью лишенного признаков предшествующих и множественных ишемий, на самом деле является (приятным) исключением.

Смешающий элемент присущ тому факту, что, с одной стороны, как упоминалось выше, болезнь Альцгеймера может первоначально иметь, по-видимому, многофокальную тенденцию, с другой стороны, прогрессирующее суммирование точечных ишемических событий, влияющих на мозг, будет иметь тенденцию к почти деменции. неотличимы от болезни Альцгеймера . К этому добавляется тот факт, что нет причин исключать сопутствующие заболевания.

Важный дискриминирующий критерий, помимо того, что происходит от нейровизуальных исследований, сильно подтверждается наличием в многоинфарктной деменции раннего участия движений , которые могут принимать характеристики спастического пареза, расстройств, подобных тем, которые присутствуют при болезни Паркинсона (” экстрапирамидный синдром “) или имеют характерные особенности, даже если они не являются непосредственно диагностическими, например, так называемый« псевдобульбарный синдром »(потеря способности формулировать слова, затруднять глотание пищи, эмоциональное растормаживание, неконтролируемый плач или рисовые всплески) ) или «марш на шаге», который предшествует началу ходьбы.

Возможно, более резкий критерий, который, тем не менее, требует хорошей способности собирать информацию, заключается в временном тренде нарушений; в то время как в Болезни Альцгеймера, какими бы переменными и непостоянными не было, наблюдается некоторая постепенность в ухудшении когнитивных функций , курс мультиинфарктных деменций характеризуется «ступенчатой» моделью, то есть серьезным обострением как психических, так и физических состояний, чередующихся с периодами относительной стабильности клинической картины. Если бы было необходимо различать только эти две патологические сущности, хотя они представляют почти все случаи, диагностическая задача была бы легкой: существует множество патологических состояний, которые, поскольку они редко встречаются, должны быть приняты в потому что они являются носителями как деменции, так и нарушений движения, связанных с ней. Составление списка всех этих вариантов деменции выходит за рамки этого короткого чата; Я упоминаю здесь только менее редкие заболевания, такие как Хантингтонская Корея , прогрессирующий супрануклеарный паралич и кортико-базальная дегенерация.

Смесь экстрапирамидных расстройств движения и психокогнитивных нарушений также характерна для ряда других заболеваний, более «связанных» с болезнью Паркинсона, таких как Деменция Льюиса. Клиническая возможность или, как это часто бывает, посмертное формулирование диагноза других дегенеративных заболеваний в дополнение к болезни Альцгеймера, к сожалению, не влияет на эффективность доступных в настоящее время методов лечения. Это исследования строго неврологического контекста, которые приобретают наибольшее значение на когнитивном и эпидемиологическом уровне.

Первичным дифференциальным диагнозом для пациента является первичная гипертензия, также известная как « нормотензивная гидроцефалия пожилых людей ». Это хроническое состояние, вызванное дефектом динамики секреции-реабсорбции мозгового раствора, постепенно ухудшающимся, в котором нарушения движения, в основном экстрапирамидного типа, связаны с когнитивными дефицитами, которые иногда неотличимы от начальных проявлений болезни Альцгеймера. Диагностическая значимость заключается в том, что эта форма деменции является единственной, у которой есть надежда на улучшение или даже исцеление в отношении соответствующей терапии (фармакологической и / или хирургической).

После постановки диагноза болезни Алжееммера следующие когнитивные стадии представлены путем введения нейропсихологических и психо-относительных тестов . Эти конкретные вопросники, требующие работы специализированного и опытного персонала, указывают на то, чтобы не формулировать диагноз болезни, чтобы определить стадию, когнитивные области компетенции, фактически вовлеченные в текущую фазу наблюдения, и, наоборот, функциональные сферы. все еще частично или полностью не скомпрометированы. Эта практика очень важна для работы, которая будет возложена на профессионального терапевта и реабилитатора, особенно если в контексте оптимальной социализации, как это происходит в сообществах социальной помощи, которые работают с профессионализмом и страстью на территории.

Качество жизни пациентов и их семейном кругу, затем возложен на своевременность и точность оценки, порядка, особенно для определения возможности и время , когда пациент уже не может быть физически и психологически, помощь в доме.

Тесты для визуализации мозга болезни Альцгеймера самих по себе не особенно полезны, а также то , что было сказан о дифференциальной диагностике с мульти-деменцией и нормальной гидроцефалией: Вообще функциональная потеря превосходит макроскопический ответ обнаруживается с помощью магнитного резонанса кортикальная атрофия, при которой картины очевидной потери консистенции коры обычно обнаруживаются, когда болезнь уже клинически очевидна .

Тревожный вопрос, который пациенты часто спрашивают у специалиста, – это возможный риск передачи генетической передачи болезни . Как правило, ответ должен быть обнадеживающим, потому что почти все болезни Альцгеймера «спорадические», то есть они являются капитанами в семьях в отсутствие каких-либо следов наследственной линии. С другой стороны, правда, что неотличимые болезни изучены и признаны как клинически, так и анатомически патологически от болезни Альцгеймера до безопасной наследственной семейной передачи. Важность этого факта заключается также в возможностях, которые обратная связь предоставила исследователям для биомолекулярного исследования болезни: в семьях со значительным распространением начала были выявлены мутации, которые связаны с некоторыми типичными патологическими данными больных и что в будущем можно было бы стратегически использовать в поисках новых лекарств.

Уже есть лабораторные анализы, которые могут быть протестированы у субъектов, в семейной линии которых наблюдается явное и поразительное количество случаев заболевания. Однако, будучи случаями, которые едва превышают 1% случаев, я нахожу, что в отсутствие ясных подсказок знакомства мы должны воздерживаться от возможных диагностических злоупотреблений, продиктованных эмоциональностью.

Не зная причин болезни Альцгеймера, не может указывать на профилактику. Единственное научно доказанное подтверждение заключается в том, что, даже если болезнь возникает, непрерывное умственное упражнение задерживает временное течение .
Лекарства, используемые в настоящее время при лечении исходных форм, наделенных убедительным биологическим обоснованием, являются ингибиторами обратного захвата мемантина и ацетилхолина. Хотя они частично эффективны в противодействии величине некоторых когнитивных расстройств, до сих пор нет исследований, которые бы установили способность влиять на естественную историю заболевания.

источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *