Болезнь альцгеймера и nmda

Макроскопические изменения при болезни Альцгеймера включают диффузную атрофию мозга с уменьшением объема извилин и расширением борозд. При патогистологическом исследовании у больных с болезнью Альцгеймера выявляются сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки и снижение численности нейронов. Подобные изменения возможны и при нормальном старении мозга, однако для болезни Альцгеймера характерны их количественная выраженность и локализация, которые имеют диагностическое значение.

[1], [2], [3], [4], [5]

При болезни Альцгеймера в головном мозге нарушается функционирование холинергических систем. Выявлена отрицательная корреляция между посмертно определенной активностью ацетилхолинтрансферазы (фермента, ответственного за синтез ацетилхолина) и тяжестью деменции, определенной с помощью специальных шкал незадолго до смерти. При болезни Альцгеймера отмечена избирательная гибель холинергических нейронов. Как у лабораторных животных, так и у человека выявлено отрицательное влияние антихолинергических средств на выполнение тестов, оценивающих память. В то же время назначение средств, усиливающих холинергическую активность, приводило к улучшению выполнения тестов у лабораторных животных и людей со структурными изменениями мозга или подвергшихся воздействию антихолинергических препаратов. Роль ослабления активности холинергических систем в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждают и положительные результаты клинических испытаний ингибиторов холинэстеразы — фермента, обеспечивающего метаболическую деградацию ацетилхолина.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Нейрохимические изменения при болезни Альцгеймера имеют сложный характер. Изменения холинергической активности могут быть потенцированы дисфункцией других нейромедиаторных систем. Клонидин, являясь агонистом пресинаптических альфа2-адренорецепторов, способен нарушать функцию лобной коры. Антагонисты альфа2-адренорецепторов (например, идазоксан) увеличивают высвобождение норадреналина, блокируя пресинаптические рецепторы. Исследования на животных показали, что ингибиторы холинэстеразы усиливают способность к обучению, а блокада пресинаптических альфа2-адренорецепторов может потенцировать этот эффект. Так, отмечено увеличение обучаемости лабораторных животных, которым вводили подпороговую дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы в комбинации с антагонистами альфа2-адренорецепторов. В настоящее время проводятся клинические исследования этой комбинации препаратов.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Возбуждающие аминокислоты (ВАЛ) могут играть важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Установлено, что апоптоз (программированная гибель клеток) может быть результатом повышенной активности глутаматергических систем мозга. Высокая концентрация глутамата и аспартата выявляется в гиппокампе, кортико-кортикальных и кортико-стриарных проекциях. Активация глутаматных рецепторов приводит к долговременному потенцированию, которое может лежать в основе формирования следов памяти. Гиперстимуляция этих рецепторов может вызывать нейротоксический эффект. Выявлены три типа ионотропных рецепторов ВAA: NMDA, АМРА икаинатные. NMDA-рецепторы, играющие важную роль в процессах памяти и обучения, могут стимулироваться глутаматом и аспартатом, при этом сама NMDA является химическим аналогом глутаминовой кислоты. Эффект стимуляции глутаматом NMDA-рецептора аллостерически модулируется рецепторными участками, взаимодействующими с полиамином и глицином. Кальциевый канал, связанный с NMDA- рецептором, блокируется ионами магния потенциал-зависимым образом. Антагонисты NMDA-рецепторов, действующие только после активации рецепторов, также имеют связывающий участок внутри ионного канала. На лабораторных животных показаны нейропротекторные свойства антагонистов как NMDA-, так и АМРА-рецепторов.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Окисление с образованием свободных радикалов может быть ответственно, по крайней мере частично, за повреждение нейронов при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Предполагают, что токсический эффект В-амилоида при болезни Альцгеймера опосредован свободными радикалами. «Чистильщики» свободных радикалов и другие препараты, тормозящие окислительное повреждение нейронов (например, иммуносупрессоры, ингибирующие транскрипцию факторов, вовлеченных в нейродегенеративный процесс) в будущем могут сыграть определенную роль в лечении болезни Альцгеймера.

Кальций — химический посредник, играющий жизненно важную роль в функционировании нейронов. Более того, повреждение нейронов может быть вызвано нарушением кальциевого гомеостаза. В исследованиях, проведенных как на лабораторных животных, так и на людях, было показано, что нимодипин (но не другие блокаторы кальциевых каналов) способен улучшать память и обучаемость.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Об участии воспалительных механизмов в патогенезе болезни Альцгеймера свидетельствуют эпидемиологические данные, обнаружение факторов воспаления в зонах нейродегенерации, а также данные, полученные in vitro и на лабораторных животных. Так, установлено, что болезнь Альцгеймера реже встречается у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а также лечащихся по поводу ревматоидного артрита. Проспективное исследование в Балтиморе (США) выявило более низкий риск развития болезни Альцгеймера у лиц, принимающих НПВС более 2 лет, по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, причем чем длительнее они принимали НПВС, тем ниже был риск заболевания. Кроме того, удискордантных пар близнецов с риском болезни Альцгеймера применение НПВС снижало риск развития заболевания и задерживало момент его проявления.

Из маркеров воспалительного процесса в зонах нейродегенерации при болезни Альцгеймера выявляются интерлейкины ИЛ-I и ИЛ-6, активированная микроглия, Clq (ранний компонент каскада комплемента), а также реактанты острой фазы. Исследования на культурах тканей in vitro и на лабораторных животных подтверждают концепцию, что воспалительные факторы могут участвовать в патогенезе БА. Например, на модели трансгенных мышей было показано, что повышенная продукция ИЛ-6 связана с развитием нейродегенерации, а токсичность Р-амилоида усиливается с помощью Clq, который взаимодействует с ним и способствует его агрегации. В различных клеточных культурах ИЛ-2 увеличивает продукцию белка-предшественника амилоида и усиливает токсическое действие Р-амилоида 1-42.

Согласно гипотезе амилоидного каскада, предложенной Selkoe, образование амилоида — инициирующий этап в патогенезе болезни Альцгеймера. Невритические бляшки, содержащие амилоид, присутствуют при болезни Альцгеймера в тех зонах мозга, которые участвуют в процессах памяти, при этом плотность этих бляшек пропорциональна выраженности когнитивных нарушений. Более того, генетические мутации, лежащие в основе болезни Альцгеймера, связаны увеличением продукции и отложением амилоида. Кроме того, у больных с синдромом Дауна, заболевающих к 50 годам болезнью Альцгеймера, уже в раннем возрасте в мозге обнаруживаются отложения амилоида — задолго до развития других патоморфологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера. In vitro бета-амилоид повреждает нейроны, активирует микроглию и воспалительные процессы, а блокада образования Р-амилоида предотвращает токсический эффект. У трансгенных мышей, которым пересадили мутантный человеческий ген белка-предшественника амилоида, развиваются многие из патоморфологических признаков болезни Альцгеймера. С фармакологической точки зрения, начальный этап амилоидного каскада — потенциальная мишень для терапевтического вмешательства при болезни Альцгеймера.

Нейрофибриллярные клубочки — еще один характерный патогистологический маркер болезни Альцгеймера, однако они встречаются и при ряде других нейродегенеративных заболеваниях. Клубочки состоят из парных филаментов, образованных в результате патологической агрегации тау-протеина. Преимущественно они обнаруживаются в аксонах. Патологическое фосфорилиривание тау-протеина может нарушать стабильность системы микротрубочек и участвовать в формировании клубочков. Фосфорилированный тау-протеин выявляется в гиппокампе, теменной и лобной коре, то есть в тех зонах, которые поражаются при болезни Альцгеймера. Средства, влияющие на метаболизм тау-протеина, могут защитить нейроны от разрушения, связанного с образованием клубочков.

Развитие части случаев болезни Альцгеймера связано с мутациями в генах, кодирующих пресенилин-1, пресенилин-2 и белок-предшественник амилоида. Другие генотипы, например АРОЕ-е4, сопряжены с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Имеются три аллеля гена аполипопротеина Е (АРОЕ), локализующегося на 19-й хромосоме: АРОЕ-е2, АРОЕ-еЗ и АРОЕ-е4. Аллель АРОЕ-е4 с повышенной частотой выявляется у пожилых людей, помещенных в учреждения по уходу. В некоторых исследованиях присутствие аллеля АРОЕ-е4 среди больных болезнью Альцгеймера с поздним началом было сопряжено с повышенным риском развития заболевания, более ранним возрастом смерти и более тяжелым течением заболевания, однако другими исследователями эти данные не были подтверждены.

Первый этап диагностики деменции заключается в выявлении когнитивных нарушений и оценке их тяжести (синдромальный диагноз). Для исследования когнитивных функций используют клинические методы (сбор жалоб, анамнеза больного) и нейропсихологические тесты. В идеале каждый больной с жалобами когнитивного характера должен пройти подробное нейропсихологическое исследование, однако на практике это едва ли возможно.

источник

Что такое болезнь Альцгеймера? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Полякова Т. А., невролога со стажем в 10 лет.

Болезнь Альцгеймера — это хроническое нейродегенеративное заболевание, с медленным началом и значительным ухудшением с течением времени. В 70% случаев болезнь Альцгеймера приводит к деменции.

Заболевание на данный момент изучено плохо. Предполагается, что в 70% случаев болезнь Альцгеймера объясняется генетическими причинами, среди других факторов риска — черепно-мозговые травмы, депрессия, эндокринные заболевания в анамнезе (гипотиреоз), эстрогенная недостаточность у женщин. Исследования последних лет показывают, что усиливают предрасположенность к болезни Альцгеймера гипертония, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, метаболический синдром, инсулинорезистентность, заболевания сердца, а также наличие в истории болезни инсульта. [1] В развитых странах болезнь Альцгеймера является одним из наиболее дорогостоящих заболеваний. В России затраты на содержание больных деменцией составляют 74,8 млрд рублей в год. [2]

Начальные симптомы болезни Альцгеймера часто ошибочно принимаются за нормальные признаки старения.

Кратковременная потеря памяти — наиболее распространенный ранний симптом, который выражается в том, что больному трудно запоминать последние события. В трети случаев заболевание можно распознать по изменениям поведения.

По мере усугубления болезни возникают следующие симптомы:

• проблемы с речью;
• дезориентация;
• перепады настроения;
• потеря мотивации;
• снижение критики;
• проблемы с самообслуживанием и поведенческие расстройства.
• больные не в состоянии вспомнить нужное слово, и им приходится заменять его другим (парафазии), однако они хорошо повторяют сказанное.
• со временем возникают затруднения при назывании предметов (аномии).
• уже на ранней стадии возникают трудности с пониманием сложных грамматических структур (семантическая афазия), к которому затем присоединяется отчуждение смысла слова. [3]

Существуют отличительные патоморфологические признаки болезни Альцгеймера: амилоидные (сенильные) бляшки — это внеклеточные отложения в виде скопления фрагмента белка, называемые бета-амилоидом; нейрофибриллярные клубочки — скрученные микроскопические нити тау-белка внутриклеточной локализации. Происходит потеря связи между клетками мозга, ответственными за память, обучение и общение. Эти соединения, или синапсы, передают информацию из клетки в клетку. Важная роль в патогенезе принадлежит воспалительному процессу, связанному с активацией микроглии, которая инициируется накоплением амилоида. [1]

Макроскопически выявляется диффузная атрофия головного мозга с уменьшением объёма извилин и расширением боковых борозд, наиболее выраженная в височно-теменной области.

У значительной части больных цереброваскулярная патология может инициировать или усиливать дегенеративный процесс, связанный с отложением амилоида или другими характерными для заболевания изменениями.

Типичный фенотип болезни Альцгеймера — сочетание выраженных мнестических нарушений гиппокампального типа с акустико-мнестической афазией, зрительно-пространственными нарушениями и апраксией. [3]

Три атипичных фенотипа болезни Альцгеймера (неамнестических):

1. с ведущим афатическим дефектом (логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии);
2. с доминирующими зрительно-пространственными нарушениями (задняя корковая афазия);
3. преимущественно с дизрегуляторными нарушениями (лобный вариант болезни Альцгеймера).

Заболевание также подразделяется на формы с ранним началом, зачастую с положительным семейным анамнезом (до 65 лет) и поздним началом (старше 65 лет). Они отличаются патогенезом, генетическими факторами и разной скоростью прогрессирования.

Три стадии болезни Альцгеймера:

Первая: больные обслуживают себя сами, но им нужна помощь для решения финансовых вопросов, приготовления пищи и т. д.

Вторая: зависимость от посторонней помощи растет — больные не способны самостоятельно одеться, осуществить гигиенические процедуры, долго оставаться дома без присмотра.

Третья: больные не могут выполнить ни одно из привычных повседневных действий без помощи других людей.

Переход от одной стадии к другой коррелирует со снижением оценки по MMSE (Краткая шкала психического статуса), которая является надежным инструментом для отслеживания динамики заболевания.

Продолжительность жизни людей с болезнью Альцгеймера после установления диагноза обычно колеблется от трех до десяти лет. Более четырнадцати лет после установления диагноза живут менее 3% больных. Уменьшение выживаемости связано с тяжелыми когнитивными нарушениями, снижением уровня физической активности, частыми падениями и нарушениями в неврологическом статусе. Сопутствующие соматические заболевания также влияют на продолжительность и качество жизни при болезни Альцгеймера. Пневмония и обезвоживание — наиболее частые непосредственные причины смерти, вызванной болезнью Альцгеймера. Кроме того, чем старше возраст, тем выше общий возраст выживаемости. У мужчин прогноз менее благоприятен по сравнению с женщинами.

Трудности ранней диагностики болезни Альцгеймера во многом объясняются «маскированным» характером заболевания в этот период, когда отсутствуют явные внешние признаки деменции. Для постановки диагноза, определения тактики ведения пациента необходимо выявить характер и выраженность когнитивных нарушений. Основной метод оценки когнитивных функций — нейропсихологическое обследование, которое проводит врач, обученный данным методам исследования. В некоторых странах практикуется обследование больных их родственниками с помощью известных шкал для оценки когнитивных функций.

Молекулярная диагностика на ранней стадии заболевания также создаёт перспективы для раннего назначения лечения. Определение биомаркеров в плазме является менее инвазивной альтернативой для диагностики болезни Альцгеймера. Биомаркеры классифицируются на биомаркеры накопления амилоида и биомаркеры нейродегенерации. Основные биомаркеры отражают патологию амилоида (внеклеточное накопление Aβ1-40/1-42) или внутриклеточные включения нейрофибриллярных клубочков (гиперфосфорилированного тау). [4] [5]

Согласно рекомендациям 4-го Канадского консенсуса по диагностике и лечению деменции и рациональному использованию биомаркеров для диагностики болезни Альцгеймера и других деменций (CCCDTD4, 2011): [6]

1. Определение биомаркеров цереброспинальной жидкости не рекомендуются для диагностики болезни Альцгеймера с типичной клинической картиной (2А уровень);

2. Исследование биомаркеров не рекомендуется для скрининга здоровых людей с целью оценки риска развития болезни Альцгеймера в будущем (уровень 1В);

3.Биомаркеры цереброспинальной жидкости можно рассматривать в особых случаях, когда есть атипичные признаки или диагностические трудности при дифференциальной диагностике лобного варианта болезни Альцгеймера от лобно-височной деменции, а также случаи первично прогрессирующей афазии как следствие болезни Альцгеймера или лобно-височной дегенерации (уровень 2В).

Современные методы нейровизуализации позволяют расширить диагностические возможности прижизненной диагностики болезни Альцгеймера. В тоже время структурные изменения по данным магнитно-резонансной томографии являются более прогностически значимыми для дальнейших изменений в когнитивной сфере, чем биомаркеры цереброспинальной жидкости. По данным магнитно-резонансной томографии, признаки цереброваскулярного заболевания, такие как лейкоареоз и множественные подкорковые лакунарные инфаркты, чаще наблюдаются у пациентов с болезнью Альцгеймера, чем в контрольной группе. [7] Асимметричная атрофия медиальных отделов височной доли также не исключает сосудистую деменцию.

Описана смешанная модель патогенеза болезни Альцгеймера, которая предполагает взаимодействие церебральной амилоидной ангиопатии с сосудистыми факторами на ранних стадиях патологического процесса. Предполагается, что синергия между накоплением амилоида и цереброваскулярной патологией может инициировать дальнейшую дисфункцию нейронов и нейродегенерацию. [8] В этом отношении церебральные микрокровоизлияния, выявляемые в режиме Т2 градиентного эхо на магнитно-резонансной томографии, являются дополнительным и доступным диагностическим маркером, повышающим диагностическую значимость лейкоареоза и свидетельствующим в пользу церебральной амилоидной ангиопатии или гипертонической микроангиопатиии, особенно в случаях смешанной патологии и тяжелого когнитивного дефицита.

Локализация церебральных микрокровоизлияний является дифференциально-диагностическим признаком ведущего патологического процесса. В случае болезни Альцгеймера наблюдается корковая локализация микрокровоизлияний, в случае дисциркуляторной энцефалопатии или сосудистой деменции будут визуализироваться микрокровоизлияния в глубинных отделах мозга. [9] [10]

Одним из наиболее перспективных методов диагностики болезни Альцгеймера является позитронно-эмиссионная томография с лигандом, который связывается с амилоидом (PiB), однако накопление амилоида и захват соответствующего лиганда нарастают на стадии умеренных когнитивных нарушений, но после конверсии в деменцию дальнейшего накопления не происходит. [11]

Болезнь Альцгеймера пока не поддается лечению. Но благодаря группе новых препаратов и симптоматическому лечению можно сделать так, что снижение интеллекта больных будет более постепенным. В России зарегистрированы все современные антидементные препараты. Более того, они вошли в список жизненно важных лекарственных средств. Их всего четыре, и они прежде всего от болезни Альцгеймера, но нередко применяются и при деменциях другого происхождения.

К таким средствам относятся:

1. ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин)
2. блокаторы NMDA-глутаматных рецепторов (акатинол-мемантин).

С целью лечения сопутствующих расстройств используются также антидепрессанты и нейролептики.

Существуют и нелекарственные методы воздействия — тренировки интеллектуальных функций. Нейропсихологическая реабилитация позволяет стимулировать к развитию новых нейронный сетей, обучая рабочие нервные клетки.

С увеличением осведомлённости общества о деменции будет расти и потребность в помощи по уходу, понадобятся значительные затраты для её организации. Пока же преобладает в основном неформальная помощь в семьях. Усилия по улучшению качества и доступности помощи потребуют вложений в меры первичной профилактики, и возможно, это позволит контролировать «эпидемии» деменций в разных регионах мира. В качестве основных мишеней первичной профилактики рассматриваются улучшение образования и устранение сосудистых факторов риска.

На сегодняшний день одной из основных целей профилактики является создание различных новых форм внебольничной помощи пациентам пожилого и старческого возраста с целью улучшения диагностики когнитивных нарушений разной степени тяжести, более раннее выявление заболеваний. С такой целью в развитых странах созданы клиники памяти, Альцгеймеровские центры. [2] В России также работают кабинеты памяти, научно-исследовательские центры по изучению расстройств памяти, запущены социальные интернет-проекты, например, memini.ru. Большое значение имеют «школы для родственников», так как родственники остаются один на один с этой болезнью и часто не знают, что надо делать.

Человек с деменцией обращен в прошлое. Больных надо аккуратно «тормошить» и в интеллектуальном плане, и в двигательном. Неподвижность плохо влияет на мозг. Лучший способ сохранить разум, это, как ни странно, даже не интеллектуальная деятельность, а двигательная активность. Именно в этом случае в мозге создаются условия, которые способствуют образованию новых связей между нейронами и укреплению мозгового резерва, что впоследствии противодействует развитию деменции.

источник

N-метил-d-аспартатные рецепторы (NMDAR) играют ключевую роль в синаптической передаче и синаптической пластичности, которые, как полагают, лежат в основе обучения и памяти. Недавно была активирована активация NMDARs при болезни Альцгеймера (AD), связанной с синаптической дисфункцией. Синаптические NMDARs являются нейропротективными, тогда как overactivation NMDARs, расположенных за пределами синапса, вызывают потерю потенциала митохондриальной мембраны и гибели клеток. Дисфункция NMDARs в глутаматергическом трехстороннем синапсе, включающая пресинаптические и постсинаптические нейроны и глиальные клетки, непосредственно участвует в AD. В этом обзоре обсуждается, что и бета-амилоидная (Aβ), и тау пертурбирующая синаптическая функция трехстороннего синапса, включая изменения высвобождения глутамата, поглощение астроцитов и сигнализацию рецепторов. Особое внимание уделяется роли NMDAR как возможной точки сходимости для токсичности Aβ и tau и возможных обратимых стадий AD посредством профилактических и / или модифицирующих болезнь терапевтических стратегий.

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции и наиболее распространенного нейродегенеративного заболевания, характеризующегося когнитивным расстройством и дисфункцией памяти у пожилого населения, затрагивая почти 40 миллионов человек во всем мире [1]. Прогресс AD был связан с постепенным повреждением функции и структуры в гиппокампе и неокортексе, уязвимых областях мозга, связанных с памятью и познанием. AD характеризуется синаптической потерей, осаждением бляшек Aβ, нейрофибриллярными клубочками (NFT) и гиперфосфорилированным тау. Эти изменения связаны с активацией NMDAR и окислительным стрессом, что в конечном итоге приводит к патологии AD. Кроме того, также сообщается, что Aβ инициирует NMDA-опосредованный приток Ca2 +, экситотоксичность и связанные с напряжением сигнальные пути в нейронах, которые могут усугубить связанное со старением увеличение окислительного стресса, нарушение энергетического метаболизма и дефектный гомеостаз Ca2 + [2]. NMDAR представляют собой катионные каналы, защищенные глутаматом нейротрансмиттера, которые играют существенную роль в возбуждающей передаче, синаптической интеграции, обучении и памяти в центральной нервной системе (ЦНС). Активация NMDAR, избыточные флюсы Ca2 + и генерация свободных радикалов связаны с синаптической дисфункцией и тау-фосфорилированием. Чрезмерное количество глутамата связано с интенсивным переходным притоком Ca2 +, что приводит к нарушениям митохондриальной функции, характеризующимся активацией проницаемости переходных пор во внутренней мембране митохондрий, выделением и истощением цитохрома c и одновременным образованием ROS [3]. Поэтому кажется, что правильная функция NMDAR и синапса необходима для обучения и памяти, а неправильная функция NMDAR и синапса может участвовать в патогенезе AD на синаптическом уровне.

Все субъединицы глутаматного рецептора имеют общую мембранную топологию, которая содержит четыре дискретных полуавтономных домена: внеклеточный аминоконцевой домен (ATD), внеклеточный лигандсвязывающий домен (LBD), где глутамат связывается и который создается двумя регионами (S1 и S2 ) между M3 и M4, трансмембранным доменом (TMD), который содержит три трансмембранных сегмента (M1, M3 и M4) и реперентную пористую петлю (M2) и внутриклеточный карбоксиконцевой домен (CTD), который взаимодействует с несколькими цитозольными белков (рис.1). Реанимационная петля M2 является частью поры канала и содержит критический аспарагиновый остаток, который определяет проницаемость кальция канала и опосредует магниевую блокаду [4]. Было идентифицировано семь субъединиц NMDAR: один NR1, четыре NR2 (A, B, C и D) и две субъединицы NR3 (A, B). NR1 встречается как восемь различных вариантов сращивания, так же каждая из субъединиц NR2 и NR3 (кроме NR2A) имеет несколько изоформ. Большинство нативных NMDAR являются гетеротетрамерами, содержащими две связывающие глицин NR1 и две субъединицы NR2, связывающие глутамат. Димер NR1-NR2 считается основной функциональной структурой в каждом рецепторе. Структура NDMAR образует Ca2 + -проницаемый ионный канал. NR3A также может собираться вместе с NR1 / NR2 с образованием рецепторного комплекса. Кроме того, часть нативных NMDAR представляет собой тригетеромеры, собранные двумя NR1 и двумя различными субъединицами NR2 [5]. Большинство NMDAR содержат обязательную субъединицу GluN1 плюс GluN2B или GluN2A или смесь двух. 1 Структурная и доменная организация NMDA-рецепторов. Линейное представление субъединичной полипептидной цепи и схематическая иллюстрация топологии субъединицы. Субъединицы NMDARs имеют модульную структуру, состоящую из двух внеклеточных доменов [ATD (зеленый) и LBD (желтый)]; TMD (голубой), который образует часть поры ионного канала; и внутриклеточный CTD. LBD определяется двумя сегментами аминокислот, обозначенными S1 и S2. TMD содержит три мембранно-охватывающих спирали (M1, M3 и M4) и петлю для замены мембраны (M2)

Экспрессия субъединиц NMDAR дифференцируется по всему мозгу и резко меняется во время развития. NR1, NR2A и NR2C слабо выражены во временной области коры головного мозга и гиппокампе в эмбриональном мозге, тогда как в неонатальном мозге они широко распространены по всему мозгу. МРНК субъединицы NR1 начинает экспрессироваться в мозге крысы в ​​эмбриональный день 14 и постепенно увеличивается до третьей послеродовой недели, с тех пор она снижается до уровня взрослых. Субъединица NR2B умеренно выражена в гиппокампе, а височная область коры головного мозга во фетальном мозге почти не выражается у взрослых [6]. Во время постнатальной стадии уровень белка NR3A высок, снижается с постнатальной недели с 7 по 21, в то время как экспрессия белка NR3B начинает увеличиваться, а NR3A остается низким, а NR3B остается высоким у взрослых. У людей экспрессия NR1 является низкой во время беременности, увеличивается после рождения до подросткового возраста и остается высокой на протяжении всей жизни. Уровни NR3A низки в эмбриональном дне, быстро возрастают после рождения и постепенно снижаются до зрелости [7]. Уровень мРНК NR2B значительно ниже у новорожденных, чем в других возрастных группах. В то время как уровни мРНК NR2A остаются постоянными после рождения, что приводит к возрастному увеличению коэффициента транскрипции NR2A / 2B. Считается, что до- и послеродовые изменения экспрессии субъединиц NMDAR важны для опосредования синаптической пластичности на протяжении всей жизни. NMDAR являются основным каналом, который опосредует сигналы Ca2 + в нейронах гиппокампа и способствуют выражению долгосрочного потенцирования (LTP) и долгосрочной депрессии (LTD) и синаптической пластичности [8]. Обе субъединицы NR2A и NR2B имеют решающее значение для индукции LTP и LTD [9]. Таким образом, NMDARs обеспечивают основные физиологические функции, такие как обучение и память в нормальных условиях.

Было показано, что несколько SNP в генах субъединиц NMDAR участвуют в патофизиологии неврологических расстройств, таких как AD, шизофрения, биполярное расстройство и депрессия. Пропущенная мутация в кодирующих областях GRIN2B была обнаружена только у мозгов пациентов с АД, что свидетельствует о тесной взаимосвязи между этой мутацией постсинаптической NR2B-субъединицы и изменением синаптических структур. Статистические данные показывают, что различные варианты кодирования гаплотипа риска, содержащие rs1806201, могут играть роль в опосредовании восприимчивости к AD [10]. А также частота гаплотипа Ht2-AG у гена GRIN3A выше у пациентов с АД, указывает на то, что вариант GRIN3A может представлять риск развития AD [11]. Люди, несущие insCGTT, являющиеся генетической вариацией субъединицы NMDAR NR3B, которая вставляет четыре основания в кодирующую область, имеют предрасположенность к шизотипическим чертам личности [12]. И вариант GRIN3A R480G показал сильную связь с шизофренией [13]. GRIN2A-мутация замещения p.N615K обнаружена у девочки с ранней эпилептической энцефалопатией. При анализе рецепторных токов NR1-NR2A с мутацией p.N615K они обнаружили уменьшение проницаемости Ca2 +. Таким образом, субъединица NR2 затронутых NMDAR может нарушить электрофизиологический баланс во время развития, что приводит к переменным неврологическим фенотипам [14]. В заключение, варианты SNP NMDARs могут влиять на синаптическую передачу и пластичность, что приводит к тяжелым неврологическим нарушениям, связанным с дефектной передачей глутамата.

Термин «трехсторонний синапс», предложенный 20 лет назад для описания связи между нейронами и астроцитами, включает пресинаптический терминал, постсинаптический позвоночник и астроцитарную клетку (рис.2). В трехстороннем синапсе находятся несколько сайтов, которые регулируют уровень внеклеточного глутамата и чувствительны к патологии, связанной с AD. Ниже кратко описаны нормальные физиологические процессы, регулирующие внеклеточный глутамат, с последующим описанием того, как эти цели дерегулируются в AD. Глутамат упаковывается в синаптические везикулы везикулярными глутаматными транспортерами (VGLUT) пресинаптически. После деполяризации пресинаптической нейроны открываются кальциевые каналы, позволяющие приток кальция и инициирование слияния везикул с мембраной, что приводит к экзоцитозу глутамата в синапсу [15]. После высвобождения глутамат может активировать различные ионотропные и метаботропные рецепторы на постсинаптических и пресинаптических нейронах, а также глиальных клетках. Фактически, астроциты могут реагировать на активность нейронов через повышение внутренней концентрации Ca2 +, что дополнительно приводит к высвобождению нейротрансмиттеров, способных вызывать регуляцию обратной связи активности нейронов и синаптической эффективности. Возмущения в глутаматергическом трехстороннем синапсе могут лежать в основе патогенных механизмов AD [16]. Глутамат очищается от внеклеточного пространства через возбуждающие переносчики аминокислот 1/2 (EAAT1 / 2) астроцитами и EAAT2 / 5 пресинаптическим терминалом, а затем хранится в везикулах [17]. В астроцитах глутамат превращается в глутамин (Gln) глутаминсинтетазой, а затем переносится обратно в глутаматергический нейрон, где он гидролизуется в глутамат глутаминазой. Кроме того, глицин или d-серин служит в качестве соагониста для открытия ионного канала. Если оба лиганда (глутамат и соагонист) связывают, в то время как постсинаптический нейрон находится в деполяризованном состоянии, будут открываться каналы NMDA, позволяя кальцию проникать в клетки. Повышенный приток кальция превращается в химические сигналы, которые, в свою очередь, приводят к созданию ЛТП, процесс, который, как полагают, лежит в основе обучения и памяти [18]. Overactivation NMDA рецепторов, приводящих к повышению уровня внутриклеточного Ca2 +, что инициирует ряд событий, ведущих к гибели клеток [19]. В мозге APPswe-PS1dE9, мышиной модели AD, NMDAR overactived в зависимости от возраста. Мемантин, препарат, который блокирует NMDAR, широко используется при лечении пациентов с AD, хотя его механизм все еще находится в дебатах [20]. 2 Трехсторонний глутамат синапс. Нейротрансмиттерные молекулы, секвестрирующие в везикулах пресинаптического нейрона, глутамат высвобождается в синаптическую щель. После высвобождения глутамат связывают и активируют различные ионотропные и метаботропные рецепторы на постсинаптических и пресинаптических нейронах, а также глиальных клетках. Активация NMDARs, локализованных в постсинаптической мембране, приводящая к поступлению Ca2 + через NMDAR и распространение потенциала действия. Затем глутамат может поглощаться окружающими астроцитами через EAAT1 / 2 или пресинаптическим терминалом через EAAT2 / 5, а затем хранить в везикулах. Активация также может модулироваться глицином, высвобождаемым из нейронов и астроцитов или d-серина, высвобождаемых астроцитами. Как глицин, так и d-серин могут также поглощаться пресинаптическим терминалом или астроцитами их соответствующими транспортерами

Регулирование внеклеточных концентраций глутамата также важно для нейронов. Повышенная стимуляция может позволить синаптической регуляции аберрировать, что приводит к изменениям в учебе и памяти, а также к более серьезной нейродегенерации [21]. Транспортировочные системы с глутаматом могут прекратить возбуждающую сигнализацию, транспортировать глутамат до экстрасинаптических рецепторов и защищать нейроны от экситотоксического повреждения. Большинство транспорта глутамата в ЦНС, особенно в связи с возбуждающей передачей, опосредуется натриевыми зависимыми ЭААТ. Когда высвобождение глутамата превосходит способность механизмов клиренса астроцитов или уменьшает экспрессию EAAT, может возникать экситотоксичность. Дисфункция или снижение экспрессии GLT-1 / EAAT-2 были зарегистрированы как при хронических, так и в острых нейродегенеративных расстройствах [22].

Субъединицы рецепторов N-метил-d-аспартатов отличаются не только временным характером экспрессии, но также и в клеточной локализации. NMDARs были обнаружены как в пресинаптических, так и постсинаптических положениях на нейронах. NMDARs, существующие на постсинаптических, действуют как детекторы для индукции различных форм короткой и долгосрочной синаптической пластичности. NMDAR также расположены пресинаптически, где они опосредуют синаптическую передачу и зависящую от активности синаптическую пластичность при развитии нейронных цепей [23]. В синапсе клеток интернейрон-Пуркинье NMDA индуцирует увеличение частоты миниатюрных ингибиторных постсинаптических токов (mIPSC), предполагая, что пресинаптические NMDAR присутствуют на ингибирующих терминалах аксона [24]. Предполагается, что в пирамидальных клетках развивающейся зрительной коры пресинаптические NMDAR играют ключевую роль в регуляции спонтанной нейротрансмиссии и индукции временной зависимости депрессии (tLTD) при пирамидальных клеточно-пирамидальных синапсах клеток в пятом слое. Синапс-специфическая активация пресинаптических NMDAR может стать важным механизмом для управления обработкой информации в неокортикальных колонках при высокочастотном обжиге [25]. Напротив, пресинаптические NMDAR, экспрессирующие на терминалах аксонов интернейрона, по-видимому, действуют как детекторы совпадений для смежных глютаматергических и ГАМКергических активностей, что приводит к координированной синаптической модификации. Более того, пресинаптические NMDAR могут играть роль в опосредовании спонтанного высвобождения передатчика, который может динамически изменять синаптическую эффективность при ингибирующих синапсах [26].

Экстрасинаптические NMDARs расположены на дендритах или боковых сторонах шипов, а также требуют высоких концентраций глутамата. Кроме того, многие экстрасинаптические NMDAR сконцентрированы в точках соприкосновения с соседними процессами, включая аксоны, терминалы аксонов или глии [27]. Многие белки могут ассоциироваться с NMDAR в этих экстрасинаптических сайтах. Экстрасинаптические комплексы PSD-95, GKAP и хвостовика и некоторые из этих комплексов также содержат нейролигин 1. Ряд исследований показывает, что экстрасинаптическая функция NMDAR может зависеть как от типа рецептора, так и от ассоциированных белков [28]. Увеличение концентрации экстрасинаптического глутамата, в том числе увеличение интенсивности стимуляции, нокаутирование или ингибирование глиального глутамата, может ухудшить ЛТП, и это нарушение может быть предотвращено антагонистами NMDAR, что указывает на то, что экстрасинаптические NMDAR могут препятствовать пластической активности, зависящей от активности [29]. Aβ индуцирует высвобождение глутамата из астроцитов, что, в свою очередь, активирует экстрасинаптические NMDAR на нейронах и последующее снижение миниатюрных возбуждающих постсинаптических токов (mEPSCs), которые могут отражать раннее синаптическое повреждение [30]. деградация d-серина ингибирует синаптические NMDAR, величина экспрессии LTP ослабляется, в то время как деградация глицина не влияет на LTP, предполагая, что синаптические NMDAR играют ключевую роль в LTP, но не экстрасинаптические. Напротив, для ООО [31] необходимы как синаптические, так и экстрасинаптические NMDAR.

Активация синаптических NMDARs опосредует синаптическую пластичность и считается полезной для нейронов, тогда как длительная активация NMDAR с последующей перегрузкой входа Ca2 + вредна [32]. Согласно последней новой модели, функция экстрасинаптических NMDAR связана с различными местоположениями на разных расстояниях от ближайших синаптических активных зон и устройств, характеризующихся тесной связью с различными видами смежных процессов [33]. Синаптические NMDARs являются нейропротективными, тогда как стимуляция экстрасинаптических NMDAR вызывает потерю потенциала митохондриальной мембраны и гибели клеток. Согласно этой точке зрения, не перегрузка Ca2 + является единственной определяющей нейротоксичностью, а скорее притоком Ca2 + через NMDAR, расположенным вне синапса, что особенно вредно для нейронов.

Многие исследования выявили ключевые сигнальные пути, участвующие в патогенезе AD. CREB — прототипический транскрипционный фактор, регулируемый сигналом, играет существенную роль в обслуживании LTP [34]. Внутри гиппокампа CREB-опосредованная экспрессия гена связана с синаптической пластичностью, обучением и памятью [35]. Фосфорилирование CREB при остатке ser-133 особенно важно для его транскрипционной активности, которая снижается в AD [36]. Фосфорилирование CREB может быть инициировано в нейронах различными сигнальными процессами, включая увеличение внутриклеточного Ca2 + посредством активации каналов с напряжением или лигандом, таких как NMDAR, или активации рецепторной тирозинкиназы факторами роста. Ввод кальция через синаптические NMDAR индуцировал CREB-фосфорилирование и экспрессию BDNF, тогда как экстрасинаптические NMDAR имеют противоположные эффекты, вызывают путь отключения CREB. Aβ снижает фосфорилирование CREB посредством инактивации PKA и, таким образом, ингибирует образование LTP [37]. Якоб, связывающий кальдендрин в мозге, локализуется в ядре, ослабляет фосфорилирование CREB, а также способствует потере синаптических контактов. Показано, что увеличение активности NMDAR увеличивает накопление Якоба [38]. Статус фосфорилирования Якоба определяет, вызывает ли он гибель клеток или способствует выживанию клеток и усиливает синаптическую пластичность. Фосфорилированный Якоб транслоцируется в ядро ​​после синаптической стимуляции NMDAR и связан с нейропротекцией. С другой стороны, нефосфорилированный Якоб транслоцируется после экстрасинаптической стимуляции NMDAR и связан с пониженной активностью CREB, дендритной сложностью и синаптической плотностью [39].

Фактор транскрипции Forkhead (FoxO3a) ассоциируется с невропатологией AD, а также активируется и импортируется в ядерное за счет увеличения экстрасинаптической активности NMDAR [40]. Синаптическая активность NMDAR подавляет активность FOXO, способствуя опосредованному Akt фосфорилированием, тогда как экстрасинаптическая активность NMDAR стимулирует ядерный импорт FOXO и приводит к гибели экситотоксических клеток [41]. Экстрасинаптическая стимуляция NMDARs приводит к активации кальпаина, расщепление STEP61 до STEP33, сопровождающееся увеличением p-p38. В то время как синаптическая активация NMDARs вызывает убиквитинирование и деградацию STEP61, что коррелирует с фосфорилированием ERK1 / 2 [42]. Путь ERK1 / 2, который может индуцировать активацию CREB, был вовлечен в нейропротекцию, опосредованную NMDAR. Активность Synaptic NMDARs поддерживает устойчивую активацию ERK, тогда как активация всех NMDARs при использовании ванны NMDA приводит к активации ERK с последующей инактивацией. NMDAR оказывают двунаправленную роль в регулировании ERK на основе их локализации. Синаптические NMDAR активируют ERK, тогда как экстрасинаптические NMDAR способствуют инактивации ERK [43]. Таким образом, синаптические и экстрасинаптические NMDAR являются взаимно антагонистическими в отношении сигнализации ERK.

Когнитивное нарушение AD тесно связано с синаптической пластичностью, в которой NMDAR играют критическую роль. Активация NMDARs путем накопления Aβ может происходить на ранних стадиях заболевания [44]. Aβ, подобно NMDA, вызывает немедленное повышение Ca2 + за счет активации GluN2B-содержащих NMDARs в культивируемых кортикальных нейронах [19]. Сообщается, что олигомеры Aβ нарушают NMDAR-зависимый LTP при гиппокампальном CA1 и синапсах зубчатой ​​извилины [45]. И ингибирование LTP, индуцированное Aβ, может быть предотвращено GluN2B-селективным антагонистом при низких концентрациях [46]. Более того, Aβ-индуцированное нарушение LTP в AD может быть улучшено за счет снижения уровней внеклеточного глутамата и ингибирования p38MAPK или calpain, которые избирательно активируются экстрасинаптической NMDAR [47]. Активация NMDARs повышает продуцирование Aβ путем увеличения сдвига от активности α-секретазы к β-секретазе, что указывает на то, что даже мягкое дерегулирование глутаматергической передачи может привести к перепроизводству Aβ. В культивируемых нейронах гиппокампа предварительное кондиционирование Aβ снижает поверхностную экспрессию белка ND1 субъединицы NMDAR [48]. Ранняя дисфункция нейронов, индуцированная Aβ, опосредована активацией NR2B-содержащего NMDAR в первичных нейронных культурах и гиппокампальных срезах крысы и мыши [49]. Кроме того, обработка органотипических ломтиков крыс, содержащих пирамидальные нейроны с олигомерами Aβ, уменьшает плотность дендритного позвоночника и снижает опосредованный NMDAR приток кальция в активные шипы [50]. Уровни мРНК GluN1 значительно ниже в AD, более того, уровни GluN2A и GluN2B снижаются в восприимчивых областях постмодерного человеческого мозга AD, таких как гиппокамп и кору [51]. Поскольку субъединицы GluN2A были вовлечены в защитные пути, тогда как субъединицы GluN2B, по-видимому, усиливают уязвимость нейронов. Активация GluN2A и уменьшение субъединицы GluN2B может быть попыткой уменьшить индуцированную Aβ нейронную дисфункцию [52].

Бета-амилоид уменьшает глутаматергическую передачу и ингибирует синаптическую пластичность посредством регулирования количества NMDAR. При применении к культивированным кортикальным нейронам Aβ усиливает эндоцитоз NMDAR и уменьшает экспрессию NMDAR [53]. В соответствии с обнаружением того, что приток кальция через NMDARs в активные шипы уменьшается на Aβ [50]. Аналогично, Aβ уменьшает синаптические глутаматергические токи в нейронах гиппокампа крысы. Таким образом, Aβ, по-видимому, регулирует синаптические NMDAR, нарушая баланс между синаптической и экстрасинаптической сигнализацией NMDAR. Экспрессия глутаматных транспортеров значительно снижается как в тканях человека у пациентов с АД [54], так и в животных моделях AD [55].

Подобно Aβ, tau также участвует в экссутотоксичности глутамата и синаптической дисфункции. Тау-фосфорилирование приводит к неправильной локализации тау от аксонов до дендритных шипов и уменьшению экспрессии AMPA-рецепторов и дефицита LTP, а также синаптических нарушений [56]. Острая сверхэкспрессия тау-фосфорилирования увеличивает передачу NMDAR и тем облегчает ЛТД. Фосфорилирование тау может быть вызвано стимуляцией рецептора NMDA, а также инкубацией с Aβ. Однако острое зависимое от NMDA рецепторное фосфорилирование тау является обратимым, тогда как фосфорилирование тау после 5 дней воздействия Aβ не является [57]. Fyn представляет собой тирозинкиназу, которая фосфорилирует субъединицу рецептора NR2B, тем самым стабилизируя его взаимодействие с PSD95 в дендритных шипиках. Тау опосредует связывание и перенос Fyn на дендритные шипы. Тау-сокращения не могут транспортировать Fyn на дендритные шипы, предотвращают дефицит памяти и возбудимость, вызванные Aβ [58]. Эндогенный тау встречается на постсинаптических участках, где он связывает не только Fyn, но также и комплекс PSD95-NMDAR. Активация NMDARs индуцирует фосфорилирование tau на определенных участках, которые регулируют взаимодействие тау с Fyn и комплексом PSD95-NMDAR. Tau фосфорилирование также увеличивает передачу NMDA-рецепторов и облегчение ЛТД [57]. Сверхэкспрессия человеческого тау в первичных культурах нейронов вызывает гибель клеток, которая ингибируется ifenprodil, селективным антагонистом GluN2B, предполагая, что тау-индуцированная нейротоксичность путем стимуляции экстрасинаптических NMDAR, содержащих субъединицу GluN2B. Кальпаин, активированный притоком Ca2 + через NMDAR, деградирует тау-белок в токсичные N-концевые пептиды, которые приводят к гибели клеток [59]. Мемантиновая обработка преимущественно блокирует E-NMDAR, ослабляет тау-фосфорилирование и экситотоксичность [60]. GluN2A-содержащие NMDA-рецепторы модулируют tau -фосфорилирование в срезах гиппокампа крысы. GluN2A-содержащий NMDA-рецептор индуцирует снижение фосфорилирования тау по пути PKC / GSK3 [61]. Хотя исследование роли тау в экситотоксичности глутамата является относительно зарождающимся полем, tau играет роль в опосредованной Aβ-индуцированной гибели нейронов и может самостоятельно вызывать синаптическую дисфункцию [62]. Таким образом, необходимо дальнейшее выяснение тау-зависимых и тау-независимых путей, а также лучшее понимание NMDARs при различных патологических эффектах.

Несколько исследований, рассмотренных выше, демонстрируют важность NMDAR в развитии AD, указывая на то, что нацеливание на NMDAR представляется перспективным терапевтическим лечением AD. Мемантин является антагонистом NMDA-рецептора с низким сродством, который был одобрен FDA для лечения пациентов с АД. Было показано, что Мемантин предотвращает нейроновский некроз, нарушение транспортной активности аксонов, фрагментацию ДНК и ретракцию нейритов. Мемантин не способен ослаблять индуцированное Aβ потенцирование уровней внеклеточного глутамата, но защищает нейроны за счет ослабления тауфофосфорилирования [60]. Более того, у мышей 3xTg-AD обработка мемантином улучшает когнитивные нарушения и уменьшает накопление Aβ и tau -фосфорилирование [63]. В клинических испытаниях мемантин показал значительные преимущества в аспектах познания, таких как язык, память, практика, функциональное общение и повседневная жизнь пациентов с АД [64]. Нерамексан, неконкурентный антагонист NMDAR, показал эффективность в увеличении долговременной памяти у взрослых крыс в качестве мемантина, предполагая, что этот антагонист может иметь потенциальные терапевтические применения [65]. Ifenprodil, специфический антагонист рецептора NR2B, предотвращает Aβ-индуцированное стеноз эндоплазматического ретикулума и дисфункцию гиппокампа и дерегулирование микротрубочек, а также повышение Ca2 + [66]. Ifenprodil также предотвращает Aβ-индуцированное ингибирование LTP, нарушение синаптической передачи и ретракцию синаптических контактов [49]. В острых срезах гиппокампа селективные антагонисты NR2B ifenprodil или Ro25-6981 также эффективны для спасения ингибирования LTP растворимым Aβ. Эти результаты свидетельствуют о том, что таргетинг на субъединицу GluN2B NMDAR может быть другим способом предотвращения прогрессирования AD.

Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) представляет собой неинвазивный метод стимуляции мозга, который был исследован при нескольких нейропсихиатрических расстройствах, таких как AD, болезнь Паркинсона и шизофрения, и как мощный терапевтический инструмент в депрессии. rTMS усиливает LTP в синапсах CA3-CA1 гиппокампа и увеличивает экспрессию NR1 и NR2B, что приводит к улучшению пространственного обучения и способности памяти в модели сосудистой деменции крысы [67]. Низкочастотные rTMS восстанавливают уменьшенные уровни NMDAR и дефициты в LTP и пространственную память в моделях AD мышей, индуцированных Aβ [68]. rTMS также улучшает когнитивные способности и языковые показатели у пациентов с АД, предполагая, что rTMS может быть эффективным терапевтическим методом при лечении нейродегенеративных заболеваний [69].

Глутаматергическая дисфункция, связанная с диссомеозностью Ca2 +, играет важную роль в патофизиологии AD. Изменения в NMDARs, по-видимому, участвуют в синаптической дисфункции на ранних стадиях AD. Недавние исследования показывают, что в частности трехпалатные глутаматергические синапсы играют важную роль в патофизиологии АД, которые обеспечивают нам лучшее понимание этого сложного и критического перекрестного помеха, опосредованного глутаматом. Эти идеи помогают нам разрабатывать новые и потенциально более эффективные соединения в качестве терапевтических средств для лечения АД. Более того, дифференциальное регулирование синаптических и экстрасинаптических NMDARs, по-видимому, лежит в основе различных нейронных суждений, вызывая выживание клеток или гибель клеток. В этом отношении селективное ингибирование только опосредованной NMDARs экситотоксичности может помочь замедлить прогрессирование синаптического нарушения в AD. К сожалению, эти терапевтические средства не вызывают полного излечения или улучшения ожидаемой продолжительности жизни при применении на поздней стадии AD. Таким образом, требуется внедрение более ранних терапевтических стратегий, нацеленных на NMDAR и сложные пути передачи сигналов.

источник

• Страх неудачи (атихифобия) свойственен каждому индивиду, но одному человеку удае.
• Страх одиночества хоть раз в жизни испытывал каждый индивид. Многие люди понимаю.
• Игромания – это аналог зависимости, своего рода вредоносное увлечение, чрезмерно.

Болезнь Альцгеймера – это одна из распространенных форм деменции, относящаяся к нейродегенеративному заболеванию. Заболевание обнаруживается у людей пожилого возраста, однако бывают случаи появления и в раннем возрасте. Болезнь Альцгеймера протекает индивидуально с набором обширных симптомов. Первые признаки обычно связывают по ошибке со стрессом или возрастом. Зачастую на ранней стадии первое, что настораживает так это расстройство кратковременной памяти. При консультировании у специалистов для уточнения диагноза анализируют поведение, а также проводят серию когнитивных тестов, МРТ. Развитие болезни характеризуется потерей долговременной памяти. Постепенное исчезновение функций организма неизбежно провоцирует летальный исход. Индивидуальный прогноз вызывает затруднения, поскольку имеется множество вариаций течения данного состояния.

Болезнь Альцгеймера – это сложнейшее заболевание центральной нервной системы, которому присущи такие симптомы как потеря памяти и логического мышления, заторможенность речи. С каждым днем больным труднее становится делать элементарные вещи: одеваться, умываться, поглощать пищу. Происходит дегенерация нервных клеток того участка мозга, который перерабатывает познавательную информацию. Заболевание получило название по имени немецкого ученого, врача Алоиса Альцгеймера, который открыл его в 1906 году. До сегодняшнего дня причины данного состояния и его точное протекание до конца не изучены.

Читайте также:  Симптомы болезни альцгеймера можно увидеть за 10 лет до диагноза

Болезнь Альцгеймера прогрессирует постепенно, сначала непродуманные поступки списываются на старость, однако затем они переходят в стадию критического развития. Человек со временем становится беспомощным, как ребенок. На последней стадии заболевания он полностью зависит от помощи окружающих. Иногда теряется умение к нормальной ходьбе, привычном сидении.

Болезнь Альцгеймера – это бич ХХІ века. Она неизлечима, распространяется по всему миру быстрее, чем другая страшная болезнь – СПИД. После определения диагноза продолжительность жизни больного колеблется от семи до восьми лет, редко до десяти-двенадцати. С 2000 года наблюдается стремительный рост заболевания. Вероятно, это связано с увеличением продолжительности жизни, а также с тенденциями к старению населения. Это состояние наводит ужас на людей.

Знаменитости, которых не обошла болезнь Альцгеймера – это Рита Хейворт, Чарльтон Хестон, Питер Фальк, Анни Жирардо, сэр Шон Коннери, Рональд Рейган. Для прогрессирующего состояния характерны нарушения высших психических функций – памяти, мышления, эмоций, идентификации себя как личности. Со временем появляются физические проблемы — теряется сила и равновесие, а также функции тазовых органов. Постепенно человек исчезает, как личность, утрачивает способность к самообслуживанию и начинает полностью зависеть от постороннего ухода. Этот недуг в 70% случаев выступает причиной деменции.

На сегодняшний день отсутствует полное понимание причин, а также течения заболевания. Исследования говорят об ассоциации данного состояния с накоплением нейрофибриллярных клубков, а также бляшек в тканях мозга. Классические методы терапии способны смягчить симптомы, однако не позволяют остановить или замедлить развитие данного состояния. Одним из главных факторов болезни выступает возраст. После 60-ти лет вероятность развития заболевания увеличивается. У людей, занимающихся умственным трудом, частота возникновения болезни Альцгеймера гораздо ниже, чем у тех, кто работает на физически тяжелых участках.

Исследования говорят о том, что генетическая составляющая провоцирует у некоторых людей предрасположенность к болезни Альцгеймера. Что происходит в головном мозге? Отмирают нейроны в центральной части коры головного мозга. В клетках головного мозга происходят атрофические процессы, при которых человек забывает свой адрес и фамилию, не может вспомнить родственников и близких людей, теряется в знакомой издавна обстановке, пытается уйти из дома. Поступки больного не поддаются логике, никогда не знаешь, что от него можно ожидать.

Причинами заболевания могут быть травмы головы, повлекшие за собой опухоль головного мозга, отравление токсичными веществами.

Болезнь Альцгеймера у детей может также развиться. Это связано с другим генетическим заболеванием — синдромом Дауна.

Болезнь Альцгеймера передается по наследству? Этот вопрос зачастую беспокоит близких родственников. К сожалению, данное состояние относится к наследственным с отсроченным началом. Усугубить ситуацию и спровоцировать ее появление могут другие неблагоприятные факторы: вредные привычки, плохая экология.

Для ранней стадии Альцгеймера болезни характерны такие симптомы:

— неспособность вспомнить события недавней давности, забывчивость;

— отсутствие узнаваемости знакомых предметов;

— эмоциональные расстройства, депрессия, беспокойство;

Для поздней стадии Альцгеймера болезни характерны такие симптомы:

— бредовые идеи, галлюцинации;

— неспособность узнавать родственников, близких людей;

— проблемы с прямохождением, переходящие в шаркающую походку;

— в редких случаях – судороги;

— утрата способностей двигаться и самостоятельно мыслить.

Болезнь Альцгеймера включает еще такие симптомы: трудности во время таких действий, как принятие решений, рассуждений, выполнений математических операций, а также подсчете денег; у больного также наблюдается уменьшение знаний, взволнованность при осознании существующих трудностей и испуг от них, бессвязность речи, отсутствие способностей узнавать знакомые предметы, паузы при подборе нужных слов, повтор фраз, вопросов.

Болезнь Альцгеймера узнаваема по следующим признакам: необычное спокойствие, блуждание, уход от прежних контактов и социальной жизни, быстрая возбудимость, недержание мочи, безразличие к окружающим, недержание кала, потеря способность общаться устно, а также понимать написанное, неузнаваемость друзей и членов семьи.

Признаки болезни Альцгеймера отмечаются бредом, галлюцинациями, затруднениями при ходьбе, а также частыми падениями, легкостью заблудиться в знакомых местах, неспособностью одеваться, умываться, есть, самостоятельно принимать ванну.

Болезнь Альцгеймера зачастую включает симптомы такого серьезного заболевания как паранойя.

В настоящее время нет диагностических методик, кроме аутопсии, которые точно определяют заболевание.

Диагностика болезни Альцгеймера осуществляется на основании истории заболевания, а также включает все данные о психическом здоровье родственников.

Основным диагностическим критерием выступает постепенная потеря памяти, а также отсутствие познавательной способности. Выявляются и другие заболевания, которые вызывают потерю памяти. Эти данные можно выявить после получения снимка мозга, а также после различных лабораторных тестов. К этим исследованиям относят: компьютерную томографию мозга, анализ крови.

Начинается заболевание с легкой забывчивости и далее распространяется на другие функциональные области. В итоге это приводит к невозможности одолеть трудности повседневной жизни. Клиника заболевания, которая еще не отражает до конца весь комплекс симптомов, а также степени тяжести, близка синдрому деменции. Считается достаточным нарушения разговорной речи, а также наличие в повседневной жизни множественных когнитивных изменений.

Определяется степень деменции посредством оценки вести самостоятельную жизнь. Легкая степень характеризуется самостоятельной деятельностью, хотя и ограниченной, однако независимость в обычной жизни сохраняется.

Деменция средней тяжести ограничивается самостоятельностью и больному необходима посторонняя помощь повседневно.

Тяжелая степень деменции отмечается полным отсутствием самостоятельности и больной требует постоянного ухода, а также наблюдения.

Возникновение, а также скорость распространения различных функций индивидуальна у каждого заболевшего. Обследование пациентов включает стандартизованные методы диагностики. Данные обобщают в стандартную форму, которая необходима для определения диагноза. Нейропсихологическое тестирование выступает наиболее дифференцированным методом в диагностике. В основу отдельных тестов положены нормативные данные возрастных групп. При этом, универсального для всех аспектов теста не существует.

Тяжелая степень функциональных нарушений у пациентов не представляет возможным проводить диагностику. Технологические инструменты не способны установить диагноз без определенных клинических исследований. Единственным исключением выступают генетические тесты, устанавливающие данное состояние на основе мутационных изменений. Они используются, когда доминирующую роль играет наследственность. На сегодняшний день выявить нейропатологическую дегенерацию структур мозга реально на развитой стадии, после появления значительных когнитивных отклонений в повседневной жизни.

Важной задачей врачей, наряду с ранним диагностированием выступает определение стадии данного состояния. Если дифференцировать течение заболевания по степеням нарушения, то болезнь делится на три стадии и каждый отрезок равен трем годам. Но длительность развития заболевания сугубо индивидуально и может быть различна. Диагностирование заболевания возможно после надежной, а также объективной прижизненной диагностики. Данное состояние сложно предсказать, а также предупредить.

Больные с данным диагнозом умирают в среднем спустя шесть лет после диагностирования, но иногда продолжительность заболевания варьируется до 20 лет.

За основу диагностики взята система, определяющая симптомы, характеризующие семь стадий. Эту систему создал доктор медицины Бэрри Рейсберг, который является директором Нью-Йоркского университета.

Этот контекст отмечает некоторые этапы, соответствующие широко используемым: мягкой, умеренной, а также умеренно-тяжелой и тяжелой стадиям.

1 стадия болезни Альцгеймера отмечается отсутствием нарушений. У больных нет проблем с памятью, а сама болезнь не выражается очевидно.

2 стадия болезни Альцгеймера отмечается незначительным снижением умственных способностей. Это является, как нормальным возрастным изменением, так и ранним признаком болезни Альцгеймера. Больные ощущают незначительные провалы в памяти, забывают знакомые имена, слова, ключи, места, очки, другие бытовые предметы. Эти проблемы не выступают явными или очевидными для друзей, коллег, родственников.

3 стадия болезни Альцгеймера включает незначительное понижение умственных способностей.

Ранние стадии болезни Альцгеймера диагностируются не у всех лиц. Родные, друзья, коллеги начинают уже замечать недостатки. Проблемы с концентрацией внимания и памятью становятся заметны в период клинических исследований. Трудности состоят в следующем: неверное написание имен, слов; затруднения в решении социальных проблем; заторможенность; невозможность пересказать прочитанный текст; снижение способностей организовывать, а также планировать.

4 стадия болезни Альцгеймера отмечается умеренным снижением умственных способностей. Тщательный медицинский осмотр обнаруживает следующие недостатки: потеря способности выполнять вычисления в уме, неспособность управлять финансами, утрачиваются воспоминания.

5 стадия болезни Альцгеймера отмечается средней тяжестью, а также снижением умственных способностей, появлением пробелов в памяти и дефицитом умственных способностей.

Больные нуждаются в некоторой ежедневной помощи. Данный этап отмечается забывчивостью адреса, номера телефона, времени года, возникают сложности с подсчетами в уме, сложность с одеванием по сезону, однако больные сохраняют знания о себе и помнят свое имя, а также имена своих родных, детей. В обслуживании во время еды или туалета не нуждаются.

6 стадия болезни Альцгеймера отмечается сильным снижением умственных способностей. Память ухудшается сильнее, возникают существенные изменения личности. Заболевшие нуждаются постоянно в помощи. На этой стадии больные забывают недавний опыт, события, помнят личную историю частично, иногда забывают имена родственников, однако выделяют знакомых среди незнакомых. Заболевшим необходима помощь при одевании, поскольку они совершают ошибки при одевании, обувании. У больных наблюдаются нарушения сна, им необходима помощь в туалете, возникают эпизоды недержания мочи, кала, наблюдаются изменения личности, а также поведенческие симптомы. Больные становятся подозрительными, их часто посещают галлюцинации, тревожность и бред. Больной часто рвет на себе одежду, ведет себя агрессивно, антисоциально. У него возникает тенденция к бродяжничеству.

7 стадия болезни Альцгеймера включает в себя значительное понижение умственных способностей.

Последняя стадия болезни Альцгеймера отмечается потерей способности реагировать на окружающую среду, способностью говорить, а также контролировать движения. Больные не узнают слова, однако фразы говорить могут. Заболевшие нуждаются всегда в присутствии людей, а также помощи с их стороны. Без посторонней помощи ходить они не смогут. Больные без поддержки не сидят, не улыбаются, у них возникает тонус головы и мышц шеи. Рефлексы превращаются в ненормальные, а мышцы все напрягаются. Возникают проблемы с глотанием.

Наряду с предложенными стадиями существует и другая система оценивания заболевания. Альцгеймера болезнь имеет четыре следующие стадии: преддеменция, ранняя деменция, умеренная деменция, тяжелая деменция.

Для нее характерны первые когнитивные затруднения: не выполнение сложных повседневных задач, возникают расстройства в памяти – сложности вспомнить выученную информацию ранее, неспособность усвоить информацию, возникают проблемы с сосредоточением, когнитивной гибкостью, планированием и абстрактным мышлением, нарушается семантическая память. Появляется апатия.

Стадия отмечается прогрессирующим снижением памяти, появлением агнозии. У пациентов появляются нарушения речи, апраксия (двигательные нарушения). Теряются старые воспоминания о личной жизни, заученные факты, утрачивается память о последовательности действий (например, как одеваться). Наблюдается афазия (бедность словарного запаса, снижение беглости речи), нарушения в координации при письме, рисовании.

Понижается способность к независимым действиям по причине прогрессирующего ухудшения состояния. Гораздо сильнее нарушается координация движений. Расстройства речи превращаются в очевидные, человек подбирает зачастую неверные слова на смену забытым. Теряются навыки чтения, а также письма. Для этой стадии характерно усиление проблем с памятью, заболевший не узнает близких родственников. Долговременная память также ухудшается, а отклонения становятся заметными, появляется бродяжничество, раздражительность, вечернее обострение, эмоциональная лабильность, плач, спонтанная агрессия, сопротивление помощи и уходу. Развивается недержание мочи.

Для последней стадии болезни Альцгеймера характерна полная зависимость от помощи других людей. Уменьшается владение языком до применения отдельных слов и единичных фраз. Утрата вербальных навыков сохраняет способность понимать речь. Для данной стадии характерно проявление агрессии, апатии, истощение. Больному нужна помощь, передвигается он с трудом, теряет мышечную массу, не в силах встать с кровати, самостоятельно питаться. Летальный исход происходит вследствие стороннего фактора (пневмония, пролежневая язва).

Лечение этого заболевания очень сложно, поскольку болезнь Альцгеймера затрагивает затылочную область мозга, где находятся центры зрения, осязания, слуха, отвечающие за принятие решений. Такие же изменения происходят в лобных долях, которые ответственны за способности к музыке, языкам, расчетам. Все, о чем переживаем, думаем, чувствуем — находится в энторинальной коре. Что нас глубоко волнует, а также кажется нам неинтересным или скучным, вызывая у нас радость или грусть — происходит здесь. Не существует одного лекарства, которое способно излечить человека. В лечении когнитивных нарушений используют ингибиторы холинэстеразы – Ривастигмигн, Донепезил, Галантамин и NMDA-антагонист — Мемантин.

Как лечить болезнь Альцгеймера? В комплексном лечении эффективны вещества и антиоксиданты, улучшающие микроциркуляцию, кровоснабжение мозга, гемодинамику, а также снижающие уровень холестерина. Медицинские препараты назначают врачи – неврологи, а также психиатры. Психиатры лечат заболевшего исходя из симптомов.

Родственникам приходится тяжелее всего, им необходимо понять, что поведение больного спровоцировано болезнью. С их стороны по отношению к больному важно терпение, уход. Последняя стадия болезни Альцгеймера наиболее тяжела в уходе: больному необходимо создать безопасность, обеспечить питание, профилактику инфекций и пролежней. Важно упорядочить режим дня, рекомендовано сделать надписи-напоминания для больного, а в повседневной жизни оградить его от стрессовых ситуаций.

Стимулирующими методами лечения выступают: арт-терапия, музыкотерапия, разгадывание кроссвордов, общение с животными, физические упражнения. Родственники должны как можно дольше поддерживать физическую активность больного человека.

К сожалению, профилактика болезни Альцгеймера не эффективна. Можно немного ослабить признаки заболевания путем соблюдения диеты, профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и интеллектуальной нагрузки. Показаны в диете морепродукты, фрукты, овощи, всевозможные крупы, оливковое масло, фолиевая кислота, витамины В12, С, В3, красное вино. Некоторые продукты обладают противоамилоидным действием – экстракт виноградных косточек, куркумин, корица, кофе.

Провоцируют более тяжелое течение данного состояния высокий уровень холестерина, диабет, гипертензия, курение, малая физическая активность, ожирение, депрессия. Изучение иностранных языков выступает стимуляцией мозговой деятельности и оттягивает начало заболевания.

Уход за больным очень важен и он ложится на плечи родных. Болезнь Альцгеймера неизлечима из-за дегенеративного течения данного состояния. Тяжёлая ноша по уходу за больным существенно отражается на психологической, социальной, экономической жизни человека, который этим занимается.

Сложности вызывает кормление. При утрате способности пережевывать пищу, пищу измельчают до кашеобразного состояния, при необходимости кормят через трубку. В зависимости от стадии состояния, возникают различные осложнения (пролежни, заболевания зубов, а также полости рта, нарушения питания, респираторные, гигиенические проблемы, кожные и глазные инфекции). Зачастую без профессионального вмешательства не обходится. Основной задачей перед смертью становится облегчение состояния больного.

источник