Меню Рубрики

Достижения в болезни альцгеймера

В 1906 году Алоис Альцгеймер впервые задокументировал случай Огюста Детера, пациента с сочетанием когнитивных дефицитов, психических симптомов и микроскопических поражений головного мозга. Это гистопатологическое и клиническое созвездие было тогда назначено Эмилем Крапелиным как болезнь Альцгеймера (AD) [1]. В настоящее время AD стала наиболее распространенным прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием и наиболее распространенной формой деменции среди пожилых людей [2, 3]. В клинике поздняя AD (LOAD) составляет 95% всех случаев AD и в настоящее время рассматривается как генетическое комплексное расстройство, которое, вероятно, вызвано комбинацией множественных аллелей риска и факторов окружающей среды [4]. На сегодняшний день APOE — единственный однозначно установленный ген восприимчивости для LOAD [5]. Однако было подсчитано, что вариации АПОЭ составляют менее 50% риска LOAD, что указывает на наличие дополнительных факторов генетического риска, которые еще предстоит выявить. Недавние достижения в генетических подходах привели к идентификации многочисленных генов риска для AD, что значительно расширило наши знания о генетических компонентах этого заболевания [6]. В этом специальном выпуске, озаглавленном «Клиническая генетика болезни Альцгеймера», Z. Zou et al. описаны эти новые гены восприимчивости, такие как CLU, CR1, CD33, PICALM, BIN1, TREM2 и PLD3. Что еще более важно, они суммировали недавние данные о функциях этих генов, а также их связь с фенотипами и патогенез AD. Это позволило читателям получить хорошее представление о достижениях в области развития генетической основы и патологических механизмах этого разрушительного заболевания.

Что касается невропатологии, то AD в основном характеризуется образованием внеклеточных нейритических бляшек, содержащих амилоид-β-пептид (Aβ) и внутриранговым накоплением нейрофибриллярных клубок, образованных гиперфосфорилированным тау-белком. В 2002 году Джон Харди предложил «гипотезу амилоида», которая подчеркивала накопление Aβ в качестве начальных патологических событий в развитии AD [7]. Таким образом, терапевтические стратегии против Aβ, особенно вызванные Aβ нейротоксичностью, привлекли большое внимание в последние годы. В текущем вопросе, используя первичную культуру нейронов, C.-F. Lau et al. было первым доказательством того, что тестостерон может защитить от индуцированной Aβ синаптической дисфункцией и дегенерации в «Защитных эффектах тестостерона на пресинаптических терминалах против олигомерного β-амилоидного пептида в первичной культуре нейронов гиппокампа». Эти захватывающие результаты подчеркивали тестостерон как потенциальную эндогенную мишенью развитие лекарств, которое может открыть новый путь профилактики и лечения АД. Кроме того, в этом выпуске еще один оригинальный документ, озаглавленный «Ингибирующие эффекты эдаравона в индуцированной β-амилоидом нейротоксичностью у крыс» Ф. Хе и др. предоставили доклинические доказательства относительно благотворного воздействия эдаравона, акцептора свободных радикалов, в основном используемого для лечения стоков, в модели AD, индуцированной инъекцией Aβ. Впервые они показали, что эдаравон может ослабить индуцированное Aβ увеличение токов кальциевых каналов с напряжением и потери холинергических нейронов, что впоследствии улучшило качество обучения и памяти. Их интересное открытие показало, что эдаравон может иметь практическое клиническое применение для профилактики и лечения AD, подчеркивая, что многие терапевтические агенты обладают плейотропными действиями в дополнение к их основным применениям.

В дополнение к своей собственной нейротоксичности Aβ в качестве центрального патологического фактора также инициирует серию вторичных событий в развитии AD, таких как нейровоспламенение. Активация микроглии, основной иммунной клетки в головном мозге, рассматривается как центральное событие в индуцированном Aβ нейровоспалении. Фактически, несколько линий доказательств предполагали функцию «обоюдоострых мечей» микроглии во время прогрессирования AD [8]. С одной стороны, длительная Аβ-стимуляция приводит к дисфункции микроглии в головном мозге, которая характеризуется перепроизводством провоспалительных цитокинов, что в свою очередь приводит к наблюдаемому нейронному и синаптическому повреждению. С другой стороны, активированная микроглия участвует в фагоцитозе Aβ через его фагоцитарную активность и, таким образом, предотвращает осаждение Aβ и образование амилоидных бляшек. В этом специальном выпуске обзорная статья под названием «Мигглия при болезни Альцгеймера» Ю. Ли и др. кратко изложил последние достижения в отношении микроглии во время прогрессирования AD. Между тем, они также представили последние основные и клинические усилия, касающиеся того, как предотвратить и лечить это заболевание посредством точной модуляции функций микроглии. Их вклад значительно поможет читателям лучше понять роль микроглии и нейровоспламенения в механизмах и терапевтических средствах АД.

Таким образом, статьи в этом выпуске охватывают недавний прогресс в генетической основе и молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза AD, сопровождаемые разработкой диагностических подходов и терапевтических стратегий для этого заболевания. Мы надеемся, что читатель расширит свои знания об основных и клинических аспектах AD через этот сборник статей.

источник

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется отложением амилоидного белка в головном мозге — как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных переплетений. До сих пор неизвестно, что вызывает эти патологические изменения, хотя самые важные факторы риска — это возраст и наследственность. Ингибиторы холинэстеразы такрин и донепезил блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом сохраняют нейротрасмиттер ацетилхолин. Ривастигмин, метрифонат и галантамин — это еще три ингибитора холинэстеразы, находящиеся в процессе исследования. Для возможного применения при БА изучаются такие средства лечения как витамин Е, эстрагонные и противовоспалительные препараты. Роль врача в том, чтобы заботиться как о больном, так и о семье в целом, на которую сильно действует эта болезнь.

Доктор Davis — профессор и заведующий кафедрой психиатрии, а также директор Центра исследований болезни Альцгеймера при Медицинской школе Mount Sinai в Нью-Йорке. Интервью для данной статьи у него взяла Alice V. Luddington, главный редактор журнала Geriatrics.

4 миллиона человек в Соединенных Штатах страдают от болезни Альцгеймера (БА), — самой частой формой прогрессирующей дегенеративной деменции. Еще до постановки диагноза БА, болезнь воздействует на больного и его семью, и в дальнейшем они будут сильно страдать от нее.

Kenneth L. Davies, Доктор Медицины, — врач с клиническим опытом оказания помощи «Альцгеймеровской единице», состоящей из больного и его семьи. Доктор Davis является заведующим кафедрой психиатрии и директором Центра исследований болезни Альцгеймера при Медицинской школе Mount Sinai в Нью-Йорке. Как исследователь он изучал ранние морфологические и биохимические изменения, которые происходят в головном мозге у альцгеймеровских больных, а также многие лекарственные препараты, изучаемые для возможного применения при БА.

В данном интервью Доктор Davis рассказывает о своем видении последних достижений в первичном лечении больных БА. Он затем заглядывает в будущее, обращаясь к новым видам лечения, с которыми врачи, вероятно, будут иметь дело в первые года XXI века.

ВОПРОС: Каково современное понимание патофизиологии болезни Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется отложением амилоидного белка в головном мозге — как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных переплетений. Нейрофибриллы — это часть цитоскелета, они влияют на то, как работает нейрон. Мы полагаем, что такие изменения имеют патологические последствия для нейрона. Так, при болезни Альцгеймера уменьшено число синапсов. Синапс — это единица передачи сигналов между клетками, поэтому мы считаем, что потеря синапсов проявляется в деменции.

Потеря синапсов имеет место в нейронах нескольких видов, которые вырабатывают разные нейротрансмиттеры, но эта потеря захватывает не все зоны мозга и не все нейроны. Патологические изменения при БА имеют тенденцию локализоваться в височной и теменной областях, с распространением на лобную кору (рис. 1). И чаще всего затрагиваются нейротрансмиттеры, о которых известно, что они участвуют в процессах обучения и памяти.

Количество ацетилхолина рано или поздно снижается практически у всех больных. Мы подозреваем, что поражаются и некоторые синапсы, где нейромедиатором является глутамат, хотя это до сих пор трудно доказуемо. Мы знаем, что есть отклонения в иммунных реакциях на кортикотропин-рилизингфактор и на соматостатин. Как можно догадываться, нарушается функция клеток, вырабатывающих эти нейропептиды. Эти клетки также теряют синапсы. Как мы знаем, при раннем начале болезни Альцгеймера в ее развитии могут играть роль норэпинефрин и серотонин.

НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Рис. 1. Картина, полученная при позитронной эмиссионной томографии показывает изменения в височной и теменной зонах головного мозга, с распространением на кору лобной доли.
Предоставлено Доктором Медицины Keneth L. Davis

ВОПРОС: Что мы знаем об этиологии БД?

До сих пор неизвестно, что вызывает изменения, характерные для данного заболевания, хотя имеются данные о важной роли генетических факторов. БА может возникнуть у людей, у которых в роду не было БА, но при этом возможно, что их родственники жили недостаточно долго для проявления генетической предрасположенности к БА.

Тщательное исследование генетики при болезни Альцгеймера, выявляет очевидную сильную связь этой болезни с мутацией в генах, имеющих отношение к белку-предшественнику амилоида и к белкам под названием пресенилин-1 и пресенилин-2. По-видимому, варианты гена, кодирующего аполипопротеин Е (АРОЕ), включая вариант e4, связаны с более высокой вероятностью БА, по сравнению с вариантами этого гена e3 и e4 [1].

ВОПРОС: Каковы другие известные факторы риска болезни Альцгеймера?

Ясно, что кроме наследственности, возраст является важным фактором для развития АД, хотя есть спорное мнение, что после возраста 90 лет, риск начинает уменьшаться [2]. Другие факторы — это, по-видимому, травма головы с потерей сознания и синдром Дауна в родословной.

ВОПРОС: Каковы основные ключи к постановке диагноза?

Диагностика базируется на анамнезе, хотя необходимо провести обычную тщательную проработку для исключения других причин деменции. В типичном случае на диагноз БА указывает история прогрессирующего ухудшения, в течение некоторого времени, по меньшей мере двух когнитивных сфер, из которых одна — это обычно память. Ввиду того, что пациенты с вариантом e4 АРОЕ могут не страдать БА, а у больных с АРОЕ e3 может быть БА, генотипирование по АРОЕ не рассматривается как доказательство при диагностике БА (см. «Генетические тесты на болезнь Альцгеймера») |3].

ВОПРОС: Есть ли необходимость исключать сосудистую патологию?

На сосудистое заболевание указывают — в анамнезе — преходящие приступы ишемии, признаки очагового поражения и признаки гипертонической болезни. Смешанные случаи Альцгеймеровской и сосудистой деменции встречаются довольно часто [4]. БА нельзя исключать, если нет анамнестических сведений о клинике инсульта, очаговых признаков и/или нейровизуализирующего доказательства острых церебро-васкулярных нарушений. Что касается лечения, нет причин не попробовать ингибитор холинэстеразы, если даже Вы уверены, что есть сочетание Альцгеймера с сосудистой деменцией. Если же есть уверенность, что деменция — сосудистая, тогда мы обычно лечим причинную патологию, в надежде уменьшить риск дальнейших инфарктов. При этом лечение может включать средства, противодействующие агрегации тромбоцитов или понижающие кровяное давление, если у больного гипертония.

ВОПРОС: Каковы последние достижения в лечении БА в плане оказания помощи при первичном обращении?

Ингибиторы холинэстеразы — это единственное одобренное лекарственное лечение. Эти препараты блокируют ацетилхолинэстеразу и, таким образом, дольше сохраняют ацетилхолин. В Соединенных Штатах доступны 2 препарата — такрина хлорид (Cognex) и донепезил (Aricept). Последний препарат в настоящее время выписывают чаще.

ВОПРОС: Каковы цели лекарственной терапии БА?

Существуют две основные цели лечения:

Первоочередная цель — это добиться редукции когнитивных нарушений, хотя бывает трудно ее зафиксировать при прогрессирующем дегенеративном заболевании. Без стабильного базового уровня улучшения могут быть просто незаметны, ведь больной достигает выраженной степени деменции, которая еще и прогрессирует. Мы можем надеяться на достижение хотя бы стабилизации деменции.

Мы также хотим обеспечить оптимальную медицинскую помощь при любой сопутствующей патологии — при диабете, сердечных болезнях, гипертонии или инфекции, которые могут ухудшить когнитивные функции у больного. Такая помощь может включать снижение дозы или отмену легко доступных средств, которые могут привести к когнитивным нарушениям, в том числе, — алкоголя, антигистаминных препаратов, антидепрсссантов, бензодиазепинов, опиоидных обезболивающих и многих других лекарств с психоактивными эффектами.

«Гериатрия в новом тысячелетии» — это серия из 12 статей по последним достижениям в лечении заболевании старения, с особым вниманием на лечении и на способах профилактики, применяемых в настоящее время, с указанием тех методов, которые, очевидно, станут доступными врачам первичной помощи в первые 5 лет 21 века. Редакторы этой серии — Steven С. Zweig и Fredrick Т. Sherman — Доктора Медицины, Член.-корры (?) медицинских наук — изучают статьи и добиваются, чтобы они были интересными для читателей журнала Geriatrics. Доктор Zweig — профессор кафедры семейной и общинной медицины, Университет Миссури, Школа медицины Columbia. Доктор Sherman — медицинский директор консультационной службы системы здравоохранения Mount Sinai, Нью Йорк. Институт пост-дипломного обучения имени Page и William Black при школе медицины Mount Sinai (CUNY) уполномочен Аккредитационным советом по продолженному медицинскому образованию (АССМЕ) обеспечивать продолженное медицинское образование для врачей. Институт отводит под данную тематику 1 час Продолженного медицинского обучения по Первой категории аттестации врачей Американской медицинской ассоциации.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА.

В нескольких генах отмечаются мутации, которые, несомненно, имеют этиологическое значение в развитии болезни Альцгеймера. Мутационным изменениям подвергаются:
— ген белка-предшественника амилоида (на 21-ой хромосоме)
— гены пресенилина-1 (на 14-ой хромосоме) и пресенилина-2 (на 1-ой хромосоме).

Эти мутации очень редки и связаны с очень ранним началом БА (в возрасте до 60 лет), причем, как правило, такие случаи наблюдаются в семьях, в которых несколько человек заболели в раннем возрасте. В общем, данные гены в большинстве случаев БА (>95%) отсутствуют.

Генетические анализы на эти редкие мутации вместе с соответствующим генетическим консультированием могут представлять диагностическую ценность для больных с очень ранним началом деменции, особенно если биологические родственники имеют похожее развитие заболевания. Можно, для целей последующего генетического консультирования, подумать о проведении таких анализов непораженным членам семьи, где отмечено аутосомно-доминантное раннее начало БА. Даже в этих случаях сначала подумайте, ведь не существует стратегии профилактики или лечения людей с такими генами.

Известно, что аллель е4 гена аполипонротеина Е (на хромосоме 19) также связана с БА. Эту мутацию редкой не назовешь, она, по имеющимся оценкам, встречается в 25-40% случаев БА, и около 12% населения США имеет хотя бы одну аллель е4.

Хотя аллель е4 связывается с высоким риском БА, степень увеличения риска точно не определена. Более того, не ясно, является ли этот повышенный риск специфичным для БА, или он характерен и для других форм деменции (аллель е4 также связана с повышенным риском болезни коронарных артерий сердца). К тому же, мутация АРОЕ е4 не вызывает БА, — ее можно обнаружить у очень много проживших людей постарше, у которых деменция не развилась. Таким образом, генетическое тестирование генотипа АРОЕ не имеет диагностической ценности, Наличие или отсутствие аллеля е4 не может помочь в подтверждении наличия БА.

В настоящее время большинство специалистов по БА считают что применение генотипирования АРОЕ у непораженных людей неоправданно, за исключением исследовательских целей [З]. По мере того, как в предстоящие годы мы больше узнаем о генетике БЛ, прояснятся значение и ценность клинического генетического тестирования.

Вторая цель — это лечение симптомов БА, не относящихся к когнитивной сфере, таких как возбуждение, паранойя, негативизм и депрессия. Именно эти симптомы нередко приводят к изоляции больного в специальных учреждениях. Однако, при этом нельзя использовать антихолинэргические психоактивные вещества и бензодиазепины, так как они могут ухудшить когнитивные функции.

ВОПРОС: Какие побочные эффекты отмечаются при применении ингибиторов холинэстеразы?

Самые частые нежелательные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом, в том числе тошнота, рвота и диарея. Обычно с ними можно справиться, понизив дозу до уровня, при котором эти явления станут терпимыми, а потом можно снова повысить дозу. Стартовая доза донепезила — 5 мг в день, спустя 6 недель доза может быть увеличена до 10мг в день.

ВОПРОС: Как скоро врач должен повторно осмотреть пациента после назначения начальной дозы?

Обычно я планирую осмотреть нового Альцгеймеровского больного через 2-4 недели после начала лечения ацетилхолистеразным ингибитором, затем, очевидно, — еще через месяц или два, а потом — каждые 6 месяцев. Однако я гораздо чаще этого разговариваю с семьей по телефону, чтобы подрегулировать дозу и решить те проблемы, которые у них могут возникнуть. Очень важно, чтобы семья знала: можно позвонить в любое время, поговорить с врачом и договориться, если нужно, о встрече в короткие сроки (см. «Помощь пациенту и ухаживающему за ним на первичном уровне при болезни Альцгеймера»).

ВОПРОС: Влияют ли ингибиторы холинэстеразы на прогрессирование болезни?

Когда из ингибиторов холинэстеразы в нашем распоряжении был только такрин, было предпринято исследование исходов у пациентов, принимавших участие в основных испытаниях. Пациенты, которые могли выдержать ежедневную дозу в 80 мг в течение 2-х лет, имели гораздо лучший результат, чем те, которые эту дозу не выдержали. Возник вопрос: повлиял ли такрин (и повлияет ли любой ингибитор холинэстеразы) на биологию болезни Альцгеймера, или существует другое объяснение? Может статься, что стимулирование холинэргических, мускариновых или никотиновых синапсов могло вмешаться в процесс прогрессирования БА. Кстати, существует мнение, что при болезни Паркинсона никотиновая стимуляция может сохранить нейроны. Некоторые ученые в Великобритании считают, что это, очевидно, имеет место и при болезни Альцгеймера.

Но даже если это и не так. то раз лекарства облегчают симптомы больного в течение продолжительного времени, значит больные смогут быть более управляемыми, и с ними вообще будет легче справляться дома, или у них позже разовьется недержание, чем без лекарств, или они смогут дольше оставаться дома. Все это ведет к лучшему исходу. Поэтому я полагаю, что хорошим паллиативным лечением можно улучшить результат в долговременной перспективе.

ВОПРОС: Как долго должно продолжаться лечение?

Я не думаю, что лечение ингибиторами холинэстеразы по сути кратковременное. Случаи, когда достигается наилучшего эффекта от лечения, часто относятся нс к ранней фазе заболевания, а к средней фазе или, иногда, даже к позднейшим фазам — у больных с баллом по системе Mini Mental State (краткая оценка психического статуса) ниже 18 или 20 [б]. Следовательно, если Вы рано прекратите применение лекарства, просто потому, что люди не видят сколь-нибудь значительного эффекта, Вы можете потерять гораздо лучший результат, который вероятен в будущем. Каждый врач должен сам рассудить, как долго следует применять лекарство, руководствуясь наблюдаемым эффектом и качеством жизни конкретного пациента.

ВОПРОС: Какие виды лечения БА возможно станут доступными в скором будущем?

Три ингибитора холинэстеразы проходят в настоящее время каналы Управления по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) или уже одобрены за пределами США:

Ривастигмин был одобрен в Европе и ожидает дальнейшего рассмотрения в FDA.

Метрифонат — это единственный ингибитор холинэстеразы, который представляет собой необратимый органический фосфат. Его активный метаболит является сильным инсектицидом. FDA и производитель препарата спорят о проблемах с нервно-мышечной проводимостью и о других нежелательных явлениях, отмеченных при его использовании.

Галантамин одобрен в Австрии, ожидается, что скоро его направят в FDA — после прохождения испытаний по эффективности и безопасности. Галантамин в течение многих лет распространен на рынке Восточной Европы, но там он используется по другим показаниям.

Эти лекарства не одинаковы и могут иметь разный эффект у больных. Например, ривастигмин (в отличие от других) не метаболизируется системой Р-450 и сильно не связывается с белками, подобно донепезилу. Галантамин — единственный препарат данного класса, который является как агонистом никотиновой кислоты, отличаясь от нее по типу строения молекул, так и ингибитором холинэстеразы, что усиливает его антихолинэстеразное действие, он также имеет другие нейрохимические и поведенческие эффекты, которые отсутствуют у других лекарств. Метрифонат, из-за своей необратимости, имеет время полужизни в 2 недели, или все то время, которое нужно для восстановления запасов ацетилхолинэстеразы.

ВОПРОС: Вы считаете это разнообразие преимуществом или недостатком?

Я считаю это преимуществом. Если эти лекарства будут одобрены, врачи получат возможность выбирать разные механизмы действия и разные профили взаимодействия для своих конкретных больных.

У лекарств с очень медленным началом действия имеется преимущество в том, что меньше тошноты и рвоты. Например, донепезил и Метрифонат имеют более медленное начало действия, чем такрин, и переносятся легче. Другие ингибиторы холинэстеразы нуждаются в относительно медленной титрации и в большей гибкости врача в плане подбора той дозы, которая лучше переносится больным.

ВОПРОС: Какие другие подходы к Б.Д. могут дать надежды в близком будущем?

Ингибиторы холинэстеразы, вероятно, останутся паллиативной терапией выбора в течение какого-то времени, но мы узнаем все больше о других существующих подходах. Это — применение витамина Е, эстрогеновой заместительной терапии и противовоспалительных препаратов.

В одном исследовании было показано, что витамин Е может замедлить прогрессирование болезни

ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ И ИХ СЕМЬЯМ НА ПЕРВИЧНОМ УРОВНЕ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕИМЕРА.

Сотрудничество между врачом и человеком, ухаживающим за больным, необходимо для эффективного лечения альцгеймеровского больного. Между очными консультациями у врача ухаживающий должен:
— обеспечить прием лекарств, согласно предписаниям больному.
— иметь приемлемые ожидания того, что можно достигнуть данным лечением.
— суметь жить с побочными действиями и пережить их, с тем, чтобы довести больного до момента, когда он будет переносить лекарства.

Информированный человек, осуществляющий уход, имеет реалистичные представления о естественном течении данной болезни и о том, что делать в развилках дороги на этом пути. Врачи первичной помощи могут помочь ухаживающим, направив их в Альцгеймеровскую Ассоциацию, в группы поддержки, в которых они могут поговорить с другими людьми, осуществляющими уход, и в медицинские центры, специализирующиеся по болезни Альцгеймера. Например, в Альцгеймеровском центре в больнице Mount Sinai, к пациентам и их семьям приходят социальные работники, которые обсуждают с ними. возникающие потребности во вспомогательных службах поддержки. Альцгеимеровские центры, финансируемые Национальным институтом по Старению, есть в большинстве крупных городов. Можно направлять больных в специализированные учреждения, где наблюдается большое число пациентов с БА. Однако, я верю, что врачи первичной помощи сами способны оказать хорошую помощь пациентам с болезнью Альцгеймера. Во многих случаях больные однократно направляются в какой-либо центр — для консультации по лечению, а потом возвращаются к врачу первичной помощи.

KENNETH L. DAVIS, Доктор Медицины

Альцгеймера, при применении его в очень высоких дозах — 20 000 единиц в день [7]. Воспроизводим ли этот результат, — еще предстоит выяснить. Однако, ввиду того, что витамин Е, в общем-то, безвреден, мы считаем, что его можно использовать в высоких дозах.

Представляется, что эстрогенные препараты, такие как Premarin и Prempro, — это рациональный подход лечения женщин в постменопаузе, страдающих БА, тем более, что эти препараты в такой ситуации вполне переносимы. Эпидемиологические исследования, а также базовые знания по эстрогенам дают основание полагать, что эти лекарства могут улучшить холинэргические функции. Эстроген может действовать синэргически с ингибиторами холиэстеразы.

Имеются также веские свидетельства эпидемиологических исследований о том, что противовоспалительные вещества (такие как нестероидные противовоспалительные, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы-2) или преднизолон) могут изменить течение БА. Болезнь Альцгеймера характеризуется выраженной воспалительной реакцией в головном мозге. Если ослабить воспаление, можно способствовать сохранению нейронов и синапсов. Мы не знаем, какие из противовоспалительных препаратов наилучшие, в какой дозе и как долго, но в настоящее время планируются исследования.

ВОПРОС: Какие лекарства изучаются для возможного применения при БА?

Мы хотели бы разработать лекарства, которые бы вмешивались в превращение белка-предшественника амилоида в амилоид. Ряд ферментов, называемых секретазами, расщепляют этот белок. По-видимому, есть много секретаз, и они могут не только влиять на превращения белка-предшественника амилоида. До сих пор не удавалось избирательно подавить какую-либо одну секретазу, а ведь у них -многочисленные субстраты. Тем не менее, может быть выделена специфическая секретаза и выявлен ее ингибитор, что позволит уменьшить выработку амилоида в мозге при БА.

Другой подход к амилоиду — может быть предотвращение его агрегации, которая токсически действует на мозг. Возможно, что будет разработано лекарство, не позволяющее пептидам амилоида образовывать токсические агрегаты.

ВОПРОС: Какие изменения Вы предвидите в первичном лечении БД в следующие 5 лет?

Я ожидаю, что в ближайшем будущем будет одобрено несколько ингибиторов холинэстеразы, затем будет достигнут прогресс в применении лекарств, которые замедляют прогрессирование данного заболевания, а именно, я надеюсь, что противовоспалительные лекарства, антиоксиданты и препараты эстрогенов будут либо отсрочивать наступление, либо замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера.

1. Goate AM. Molecular genetics of Alzheimer’s disease. Geriatrics 1997; 52(Sept [suppi 2]):S9-12.

2. Ritchie K, Kildea D. Is senile dementia «age-related» or «aging-related»? Evidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old (see comments). Lancet 1995; 346(8980):931-4.

3. Post SG, Whitehouse PJ, Binstock RH, et al. The clinical introduction of genetic testing for Alzheimer disease. An ethical perspective. JAMA 1997;277(10): 832-6.

4. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, et al. Vascular dementia: Diagnostic criteria for research studies. Report of the NINCDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43:250-60.

5. Knopman D, Schneider, Davis K, Gracon S, Smith F. Long-term tacrine treatment effects. Neurology 1998;50:567-8

6. Farlow MR, Brashear A, Hui S, Schneider L, Unverzagt F, for the Tacrine Study Group. The effects of tacrine in patients with mild versus moderate state Alzheimer’s disease. In: Iqbal K, Mortimer J, Winblad B, Wisniewski H (eds). Research advances in Alzheimer’s disease and related disorders. Chichester, UK: John Wiley and Sons Ltd., 1995: 284-92.

7. Sano M, Emesto С, Thomas R, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1997; 336:1216-22.

Geriatrics February 1999 Vol. 54 No. 2.

источник

«Нужно начать терять память, пусть частично и постепенно, чтобы осознать, что из нее состоит наше бытие. Жизнь вне памяти — вообще не жизнь». Эти слова принадлежат известному режиссеру Луису Бунюэлю, чья мать в конце своей жизни страдала деменцией. Постепенная, но неотвратимая потеря памяти, а вместе с ней и личности, способна напугать каждого. Что может предложить современная наука для борьбы с этим страшным недугом — болезнью Альцгеймера?

Совместный спецпроект «биомолекулы» и журнала Forbes посвящен биотеху, стартапам, экономическим и финансовым аспектам научной жизни. В несколько переработанном виде статьи будут выходить также на сайте Forbes.

Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.

Екатерина Павловна родилась в 1947 году. Она окончила строительное училище, работала маляром-штукатуром, а после выхода на пенсию стала подрабатывать вахтером в общежитии. В какой-то момент ей это надоело, и она бросила работать. Через год от инфаркта умер ее муж. У Екатерины Павловны остались дочь Елена и сын Павел. Те уже обзавелись своими семьями, и по выходным, когда позволял рабочий график, большая семья навещала бабушку в ее квартире в спальном районе города.

Персонаж статьи является вымышленным. Однако это не отменяет того факта, что существуют тысячи историй, подобных изложенной.

Всё шло своим чередом, пока родственники не отметили появление некоторых странностей в поведении Екатерины Павловны. Дочь Елена стала замечать, что в холодильнике часто оказываются просроченные продукты, а мама пытается из них что-то готовить, не понимая несоответствия в датах. Обеды постепенно упрощались, а затем и вовсе стали безвкусными. В доме начал копиться всякий хлам, а сама мама подолгу носила одни и те же вещи, даже если они становились грязными. Екатерина Павловна всё чаще забывала недавние события: могла уйти из дома, когда они с дочерью договорились встретиться в квартире, путалась в датах. Мужа Елены она начала называть братом. Тот списывал всё на старческие странности, и Елена соглашалась с ним.

Однажды Елена попросила Екатерину Павловну поставить чайник. Пожилая женщина взяла электрический чайник, поставила его на плиту и начала чиркать спичками, зажигая газ. Елена кинулась к матери и остановила ее. Стало ясно, что дальше так продолжаться не может. После разговоров с друзьями и изучения информации в интернете Елена поняла, что Екатерине Павловне нужен врач. На счастье, в их городе было несколько врачей, специализировавшихся на подобных расстройствах. На приеме врач долго беседовал с Екатериной Павловной, задавал вопросы и дочери. Наконец он попросил Екатерину Павловну выйти из кабинета и сообщил Елене, что у ее матери, вероятно, болезнь Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (БА) — это неврологическое заболевание, в основе которого лежит атрофия гиппокампа, теменной и височной коры головного мозга. Основное проявление болезни — деменция, то есть прогрессирующее снижение когнитивных функций (внимания, памяти, интеллекта), которое приводит к потере социально-бытовых навыков, вплоть до утраты способности к самообслуживанию. Есть и другие неврологические и психические симптомы болезни, но они в меньшей степени влияют на состояние пациента.

Деменция при болезни Альцгеймера обладает рядом признаков, отличающих ее от прочих видов деменции. Альцгеймеровская деменция даже на ранних этапах значительно поражает биографическую память человека. У пациента возникают искажения и утрата воспоминаний. Это касается даже самых важных моментов: имен и количества детей, смерти близких. На глазах происходит катастрофическая потеря всего прошлого опыта человека, разрушение его личности.

Кроме того, быстро теряются навыки (праксис), способность совершать даже простые действия. Этот симптом называется апраксией. Также снижается способность пациента распознавать предметы и узнавать людей (агнозия). В дополнение к этому возникают специфические речевые нарушения: слова и слоги заменяются близкими по звучанию. Со временем речь становится всё менее связной и в конце концов может полностью утратиться (афазия). Комплекс «афазия-апраксия-агнозия» с высокой вероятностью указывает на болезнь Альцгеймера. Итогом развития болезни становится полная потеря пациентом способности себя обслуживать, в том числе самостоятельно есть, передвигаться и контролировать тазовые функции.

В МКБ-10 разделены формы деменции при болезни Альцгеймера с ранним и поздним началом (рис. 1). Деменция при БА с ранним началом характеризуется дебютом в возрасте до 65 лет, более быстрым течением и преобладанием симптомов афазии-апраксии-агнозии. Раннее начало чаще связано с семейным анамнезом заболевания. Если человек страдает такой формой болезни Альцгеймера, то риск заболеть у его детей составляет около 50%. Деменция при БА с поздним началом проявляется после 70 лет и протекает медленнее, с преимущественным поражением памяти; болезнь возникает спорадически (случайно).

Рисунок 1. Распределение пациентов с болезнью Альцгеймера в США по возрастным группам. Пациенты в возрасте до 65 лет составляют всего 4% от общего количества заболевших.

Согласно оценкам ученых, чем старше человек, тем выше у него риск заболеть БА (рис. 2). Американские исследователи прогнозируют значительное увеличение числа случаев болезни Альцгеймера, поскольку население развитых стран (в том числе США) продолжает стареть (рис. 3) [1].

Рисунок 2. Риск возникновения болезни Альцгеймера в течение жизни. При достижении 65 лет риск развития БА у женщин составляет 21,1%, то есть заболевает каждая пятая женщина, достигшая этого возраста. Среди мужчин БА развивается приблизительно у каждого десятого. Чем старше человек, тем выше риск развития деменции.

Рисунок 3. Ожидаемый рост количества пациентов с болезнью Альцгеймера в США.

Продолжительность жизни населения увеличивается, соответственно, растет и количество людей пожилого и старческого возраста. У каждого из нас есть высокие шансы дожить до возраста старше 65 лет. В этой возрастной группе приблизительно каждый деcятый страдает болезнью Альцгеймера, причем у женщин риск заболеть вдвое выше. А если мы возьмем группу людей в возрасте 85 лет и старше, то в ней заболевшим будет уже каждый третий. Успехи в сфере медицины продлили человеку жизнь, но привели к тому, что набирает обороты новая проблема — болезнь Альцгеймера, против которой нет эффективного лекарства. Люди стали меньше умирать от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Освободившееся место быстро заняла болезнь Альцгеймера (рис. 4). Чем старше становится человек, тем выше вероятность развития этой болезни и смерти от нее (рис. 5).

Рисунок 4. Рост смертности от болезни Альцгеймера в США в последние 30 лет. Отражено количество смертей от БА в сравнении со смертями от других заболеваний. МКБ — Международная классификация болезней. Число в кружкé — место, занимаемое тем или иным заболеванием в рейтинге ведущих причин смерти 2013 года. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Рисунок 5. Смертность от болезни Альцгеймера в разных возрастных группах. Данные по каждой из 10 ведущих причин смерти приведены в процентном выражении от общего количества смертей. ХЗНДП — хронические заболевания нижних дыхательных путей. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

В настоящее время в мире насчитывается 47 млн пациентов с деменцией и ежегодно фиксируется более 7 млн новых случаев заболевания. Две трети от этих показателей — это вклад болезни Альцгеймера. В США сейчас проживают 5,5 млн пациентов с таким диагнозом. Приблизительное число россиян, страдающих БА, оценивается не менее чем в миллион человек. Подсчет пациентов в нашей стране затруднен тем, что по этому заболеванию не ведется отдельного регистра. В последние годы все исследователи болезни Альцгеймера сходятся во мнении, что количество пациентов с этим расстройством будет увеличиваться вместе с продолжительностью жизни населения, и Россия не станет исключением из этого общемирового тренда. К 2030-му году прогнозируют заболеваемость на уровне 75 млн случаев по всему миру, а к 2050-му — 132 млн. Однако в научном сообществе существует и альтернативная точка зрения, подкрепленная статистикой, согласно которой такого уж катастрофического роста заболеваемости БА нет. Некоторые исследователи считают, что можно говорить даже о снижении количества случаев деменции (по крайней мере, в США [2]), и связывают это с возросшим уровнем образования населения. Время покажет, кто оказался прав.

Заболевание Екатерины Павловны началось не в тот момент, когда она стала путаться в сроках годности продуктов, а на несколько лет раньше. Это известно благодаря продолжительным наблюдениям с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) мозга пожилых людей. Характерными гистологическими признаками болезни Альцгеймера являются β-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки в коре головного мозга. Известно, что β-амилоид возникает из специфического белка-предшественника (APP). В нейроне APP нарезается ферментами и превращается в β-амилоид, скопления которого можно увидеть под микроскопом (рис. 6б). Его функция ясна не до конца, но известно, что β-амилоид обладает противомикробной активностью [3], [4], [5] и участвует в реализации врожденного иммунитета [6]. Нейрофибриллярные клубки состоят из гиперфосфорилированного тау-белка (рис. 6a) [7]. Функция тау-белка в норме заключается в стабилизации микротрубочек в аксонах нейронов и обеспечении нормального транспорта веществ внутри нейрона. Как показывают исследования, появление скоплений тау-белка может быть вызвано воздействием β-амилоида, вмешивающегося в работу аксонального транспорта [8].

Рисунок 6. Гистологические признаки болезни Альцгеймера. а — Скопления тау-белка; б — амилоидные бляшки

На основе данных о β-амилоиде была выдвинута амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера. Изменения в когнитивном статусе напрямую связали с накоплением этого белка в тканях человеческого мозга. Однако сейчас в научном сообществе в пользу β-амилоидной гипотезы высказываются всё более осторожно. В одной из статей по этой теме авторы написали, что β-амилоид представляется необходимым, но не достаточным для старта БА [9]. Подробнее о патогенезе болезни Альцгеймера можно прочесть на «биомолекуле» в статье «Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен» [10].

По последним данным, распространенность внеклеточных отложений β-амилоида в коре головного мозга коррелирует с когнитивным снижением меньше, чем количество скоплений тау-белка внутри клеток (рис. 7). Кроме того, последовательность появления тау-белка в различных отделах головного мозга соотносится с возникновением тех или иных симптомов болезни Альцгеймера. На начальных стадиях заболевания больше всего страдает кратковременная память, и тогда же нейрофибриллярные клубки обнаруживают в гиппокампе. При дальнейшем развитии болезни возникают нарушения зрительного восприятия и исполнительской функции, что коррелирует с появлением тау-белка в специализированных отделах головного мозга.

Рисунок 7. Корреляция когнитивного снижения в баллах MMSE с распространенностью нейрофибриллярных клубков (а) и амилоидных бляшек (б). Коэффициент корреляции с когнитивным снижением, измеренным по стандартному тесту MMSE, в случае тау-белка выше. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

При более широком взгляде на проблему возникновения болезни Альцгеймера ученые выдвигали и других кандидатов на роль «главного злодея», например, ген APOE, точнее, его аллель E4 [11]. Вариабельность этого гена имеет значение для спорадической (случайной) формы болезни Альцгеймера. У обладателей варианта E4 аполипопротеина Е повышается риск развития болезни Альцгеймера, атеросклероза, неблагоприятного исхода травмы мозга и быстрого прогрессирования рассеянного склероза. В головном мозге ApoE вовлечен в метаболизм холестерина и иммунный ответ. Как ApoE4 связан с болезнью Альцгеймера, до конца не понятно, но последние исследования дают надежду на скорое разрешение этой загадки. Изоформа ApoE4, связываясь с рецептором на поверхности нейрона, вызывает более активную выработку β-амилоида, чем формы ApoE2 и ApoE3 [12]. Это открытие особенно интересно, так как уже разрабатываются молекулы, которые могут сделать ApoE4 похожим на ApoE3 (apoE4 structure correctors, apoE4SCs).

Для того чтобы предположить развитие болезни Альцгеймера у пациента, не нужно делать прижизненную биопсию головного мозга. Существуют более безопасные способы диагностики: нейровизуализация и поиск биомаркеров.

Упомянутая ранее ПЭТ имеет ряд недостатков: изотопные препараты для ПЭТ малодоступны в небольших городах, срок жизни изотопа невелик (и по этой причине его нельзя перевезти на большие расстояния), существует и проблема специфичности маркера (для определения разных признаков БА нужны разные меченые вещества — например, ПЭТ с меченой глюкозой выявляет нарушение метаболизма в отделах мозга, отвечающих за обучение и память).

Другим способом диагностики может быть магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с оценкой различных показателей его структуры. В настоящее время мы можем оценить степень атрофии гиппокампа и коры больших полушарий. Эти показатели достоверно свидетельствуют о текущей болезни Альцгеймера [13]. Нейровизуализация ценна тем, что позволяет выявить обратимые формы деменции (опухоль, нормотензивную гидроцефалию). Нейрохирургическое вмешательство в таких случаях позволит быстро и эффективно помочь пациенту.

Лабораторные тесты также могут подтвердить диагноз болезни Альцгеймера: например, можно измерить уровни тау-белка и β-амилоида в спинномозговой жидкости [14] или плазме крови [15]. Ну а еще можно сделать генетический анализ — определить собственное сочетание аллелей гена APOE, доставшихся от родителей.

После того как у Екатерины Павловны диагностировали болезнь Альцгеймера, врач назначил ей лечение в соответствии с современными рекомендациями. Несмотря на неполное понимание молекулярных основ БА, можно точно сказать, что при этом заболевании снижается активность ацетилхолиновой системы головного мозга (о роли ацетилхолина в жизни человека можно прочесть на нашем сайте [16]), и известно это уже с 1970-х годов [17]. Потому-то именно ацетилхолиновая система стала главной мишенью терапии БА.

Первым лекарством от болезни Альцгеймера был такрин (Cognex, Pfizer), одобренный FDA к использованию в 1993 году, но 20 лет спустя его перестали использовать в клинической практике, так как появились новые препараты. Такрин относится к ингибиторам холинэстеразы (ИХЭ): его действие увеличивает количество ацетилхолина в головном мозге пациентов с БА. Сейчас используют три ИХЭ: донепезил, ривастигмин и галантамин.

В 1996 году в США поступил в продажу донепезил (Aricept, Pfizer), в дальнейшем его использование было одобрено и в других странах. Препарат считается эффективным в отношении деменции при болезни Альцгеймера любой степени тяжести [18]. По последним данным, объем мировых продаж донепезила превышает $ 4 млрд: сейчас это самый назначаемый препарат среди ИХЭ.

Через год после одобрения донепезила в Швейцарии выпустили в продажу препарат ривастигмин (Exelon, Novartis), который также показал хорошие результаты в терапии болезни Альцгеймера [19]. В продаже можно найти ривастигмин в капсулах или растворе, а также в виде трансдермальной терапевтической системы, ТТС. Галантамин (Reminyl, Janssen-Cilag) начал свой путь в Швеции в 2000 году, поступил на рынки других стран Европы, а позже добрался и до США. Галантамин обладает доказанной эффективностью в отношении БА [20].

ИХЭ воздействуют на свою мишень — фермент холинэстеразу — разными путями, поэтому если один из препаратов этой группы оказался неэффективным, врач может назначить другой. Зато у всех ИХЭ схожие побочные эффекты, которые обусловлены воздействием на холинергическую систему организма. ИХЭ могут замедлять сердечный ритм, что потенциально опасно для людей с блокадами проводящих путей сердца и склонностью к брадикардии. К частым реакциям на прием ингибиторов ХЭ относят тошноту и рвоту, что очень плохо воспринимается пациентами и лицами, ухаживающими за ними. Другой характерный побочный эффект — потеря веса [21]. Пластырь (ТТС) с ривастигмином вызывает меньше нежелательных реакций со стороны ЖКТ. При этом ТТС обеспечивает равномерное высвобождение лекарства без резкого повышения концентрации препарата в крови. Иногда ривастигмин в форме ТТС вызывает раздражение кожи, что побуждает прекратить его использование. Кроме болезни Альцгеймера, ИХЭ применяют в терапии деменции с тельцами Леви и деменции при болезни Паркинсона.

Помимо трех перечисленных препаратов врачам доступен мемантин (Akatinol, Merz). Это лекарство воздействует на глутаматную систему головного мозга, блокируя NMDA-рецепторы глутамата [22]. Согласно современным исследованиям, мемантин в дозе 20 мг/сутки можно считать эффективным средством для терапии болезни Альцгеймера [23]. Иногда врачи рекомендуют использовать комбинацию мемантина и одного из ИХЭ. Оценка эффективности комбинированной терапии показала, что совмещение препаратов двух групп оказывает чуть более выраженное положительное влияние на когнитивный статус и повседневное функционирование пациента в сравнении с изолированным использованием ИХЭ [24]. Может потребоваться и подключение к терапии БА нейролептиков (например, рисперидона) — для коррекции поведенческих расстройств или психоза. Очевидно, что комбинирование противодементных препаратов или добавление к ним антипсихотиков ведет к удорожанию терапии (табл. 1), но, к сожалению, это не всегда вознаграждается долговременными улучшениями.

Критерием эффективности лечения деменции при БА считается замедление скорости когнитивного снижения, что оценивают по стандартизованным шкалам MMSE или MoCA-тест. Если на фоне приема препарата у пациента перестают снижаться баллы по MMSE (или хотя бы процесс замедляется), это считают несомненным успехом терапии. Также к критериям эффективности относят снижение частоты поведенческих расстройств (уходов из дома, приступов раздражительности) и сохранение самостоятельности пациента в том, что касается самообслуживания. Эти показатели тоже можно измерить по специальным шкалам.

Для оценки эффективности разрабатываемых препаратов используют те же методы. Если новый препарат оказывается не лучше уже существующих, им перестают заниматься. Часто врач не наблюдает улучшения или стабилизации когнитивного статуса, но родственники отмечают положительную динамику в поведении пациента. Препараты, применяемые для терапии болезни Альцгеймера, позволяют отсрочить потерю самостоятельности и замедлить темпы снижения когнитивных функций пациента. При этом предотвратить заболевание или обратить его течение вспять они не способны.

В России у пациентов с болезнью Альцгеймера есть возможность получать ИХЭ (галантамин и ривастигмин) бесплатно. Учреждения здравоохранения могут закупать их в рамках программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), но выбор препарата для закупки происходит внутри самого лечебного учреждения. Вот и Екатерина Павловна после оформления необходимых документов стала получать медикаменты в местном психоневрологическом диспансере.

Таблица 1. Стоимость лечения болезни Альцгеймера основными препаратами. Цены приведены по данным сайта zdravzona.ru на 12.03.2017
Препарат (суточная доза, мг) Стоимость месяца терапии оригинальным препаратом, руб. Стоимость месяца терапии дженериком, руб.
Мемантин (20) 2900 1400
Донепезил (10) Данных нет 3000
Галантамин (16) 3700 2300
Ривастигмин (4,6/9,5/13,3) 3500/3700/4000 Нет аналогов
Рисперидон (2) 1000 900

Если выше мы говорили про современные средства терапии, то здесь речь пойдет о перспективах лечения болезни Альцгеймера. Увы, пока они совершенно безрадостные: за последние 14 лет не появилось ни одного нового препарата от БА, и поиск таких лекарств постепенно превращается в кладбище надежд. Екатерина Павловна будет получать симптоматическое лечение, которое позволит затормозить, но не остановить процесс. Рано или поздно болезнь возьмет свое, и пациентку ждет постепенное угасание. Если кто-то и сможет получить эффективное лекарство от болезни Альцгеймера, то это будут представители следующих поколений семьи Екатерины Павловны. Хотя никакой уверенности в скором получении эффективного препарата нет.

Последним одобренным FDA средством для терапии болезни Альцгеймера стал мемантин. Это случилось в 2003 году, а с тех пор прошло 14 лет. В настоящее время исследуют почти 100 препаратов от БА. В качестве их основных мишеней избрали β-амилоид, тау-белок и воспалительный процесс в ЦНС. Тестируют препараты и с другими механизмами действия, что отражает множественность неподтвержденных гипотез относительно молекулярных основ заболевания. Складывается впечатление, что ученые пытаются приладить к терапии болезни Альцгеймера всё, до чего догадаются (рис. 8).

Рисунок 8. Лекарства, разрабатываемые для борьбы с болезнью Альцгеймера. Бόльшая часть лекарств проходит второй этап (II) клинических испытаний. Фаза IV подразумевает пострегистрационные исследования препаратов, доказавших свою эффективность по отношению к другим патологиям.

alzforum.org на апрель 2017 года

В поисках новых средств терапии БА β-амилоид стал самой очевидной мишенью. Фармакологические компании сосредоточили свои усилия на создании лекарства, которое может разрушать уже существующие бляшки и/или препятствовать их образованию. По данным сайта alzforum.org, из всех антиамилоидных препаратов — тех, что должны воздействовать на β-амилоид и его предшественника APP, — до клинических испытаний дошли 28. И только 10 из них участвуют в испытаниях до сих пор: остальные уже показали свою неэффективность в отношении болезни Альцгеймера. Подобная неудача говорит о том, что β-амилоид не такая уж бесспорная мишень, как представлялось ранее. Вероятно, в скором времени подходы к терапии будут пересмотрены. Клинические испытания некоторых препаратов из упомянутой группы закончатся в 2018 году, большинство же исследований завершится после 2020 года. Но даже при условии клинической эффективности новые лекарства дойдут до потребителя еще позже. При этом остается высокая вероятность того, что исследуемые препараты не покажут необходимой эффективности, и это будет самым серьезным ударом по амилоидной гипотезе. В этом случае окажется, что годы труда и миллиарды долларов были потрачены впустую, на погоню за призраком.

Одним из способов борьбы с β-амилоидом стала активная и пассивная иммунотерапия. Активная иммунотерапия — это вакцинация веществом, в ответ на введение которого организм пациента вырабатывает антитела, связывающие внеклеточные амилоидные отложения и разрушающие их с помощью иммунных реакций. Первым из препаратов для активной иммунизации стал AN-1792 — искусственно синтезированный и модифицированный β-амилоид. Во время предварительных исследований препарат показал способность снижать количество амилоидных бляшек. Однако при продолжении работ выяснилось, что вакцинация AN-1792 вела к уменьшению объема мозга в целом и увеличению желудочков. Объем гиппокампа также уменьшался. Разумеется, испытания препарата прекратили [25]. Неудачу потерпели и исследования других средств для активной иммунизации против β-амилоида. В настоящее время проходит тестирование препарата AADvac1 для активной иммунизации против тау-белка. В первой фазе клинических испытаний он показал свою безопасность и способность вызывать иммунный ответ у пациентов [26].

Пассивная иммунотерапия подразумевает введение готовых антител. Использование человеческого иммуноглобулина при болезни Альцгеймера не дало значимых положительных результатов, поэтому ученые переключились на специфические противоамилоидные антитела. Моноклональное антитело под названием кренезумаб проходит сейчас II и III фазы клинического исследования, которое курирует компания Hoffmann — La Roche. Лекарство тестируется на пациентах с преддементными изменениями когнитивных функций (mild cognitive impairment, MCI). Такой подход обосновывается малой эффективностью препаратов при развернутой картине болезни. Чем раньше начинается лечение, тем большего результата можно достичь.

Воздействовать на амилоид можно не его разрушением в уже сформированных бляшках, а предупреждением образования амилоидных отложений. На этот этап патогенеза БА нацелены ингибиторы и модуляторы β- и γ-секретаз (рис. 9) [27].

Рисунок 9. Схема процессинга белка — предшественника β-амилоида (APP). Трансмембранный белок APP разрезается на две части с помощью ферментов. Сначала работает β-секретаза, затем подключается γ-секретаза, которая вырезает β-амилоид из трансмембранного белка. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Молекула под названием JNJ-54861911, подавляющая активность β-секретазы, в настоящее время тестируется компаниями Janssen и Shionogi Pharma. Ее применение оказалось безопасным для разных групп пожилых пациентов, и сейчас запущена III фаза крупных клинических исследований препарата. С 2017 по 2023 год в этом проекте примет участие более полутора тысяч пациентов с начальными проявлениями болезни Альцгеймера. Если лекарство покажет свою эффективность, то на рынке оно появится еще через несколько лет. Опасения исследователей вызывают возможные побочные эффекты. Уже сейчас известно, что применение ингибиторов β-секретазы может ухудшать синаптическую пластичность [28] и вызывать депигментацию у лабораторных животных [29].

На этом пути тоже встречаются неудачи. В середине февраля 2017 года компания Merck & Co. сообщила о прерывании клинического исследования верубецестата — другого ингибитора β-секретазы [30], [31]. Он не продемонстрировал достаточной эффективности в III фазе.

В области поиска новых препаратов и подходов интересен пример компании Axovant. В команде Axovant есть два ученых, участвовавших в разработке донепезила и мемантина; компания проводит исследования нескольких препаратов против болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви. Для терапии этих расстройств Axovant предлагает препарат интепирдин — антагонист определенного класса серотониновых рецепторов ЦНС, блокирование которых приводит к улучшению холинергической трансмиссии. В исследованиях компании интепирдин назначается вместе с донепезилом, то есть перед нами пока не средство для монотерапии расстройства, а адъювант — вещество, улучшающее действие основного лекарства. Примером подобного адъюванта можно считать недавно одобренный для терапии болезни Паркинсона сафинамид (Xadago, Newron Pharmaceuticals). В октябре 2016 Axovant начал годовое клиническое испытание интепирдина на 40 пациентах. Конечно, компания планирует исследовать и монотерапию деменции интепирдином, но всё равно это останется воздействием на ацетилхолиновую систему головного мозга, то есть только симптоматическим лечением.

В качестве одного из звеньев патогенеза болезни Альцгеймера часто указывают воспалительные изменения в тканях мозга. Обычные противовоспалительные препараты (ибупрофен, целикоксиб и преднизон) не показали активности в отношении БА, но ученые всё равно ведут поиски в этом направлении. Например, сейчас тестируется препарат ALZT-OP1, представляющий собой сочетание кромолина и ибупрофена. Препарат проходит III фазу клинических исследований, а результаты ожидаются после 2018 года. Отчасти с воздействием на воспалительный компонент патогенеза связаны надежды, возлагаемые на испытания пиоглитазона — средства, применяемого при сахарном диабете 2 типа. В ходе исследования TOMMORROW оценивается способность пиоглитазона замедлять переход болезни Альцгеймера из стадии легких когнитивных нарушений в стадию деменции.

Опять же, такой подход к лечению болезни Альцгеймера сейчас кажется наиболее адекватным, поскольку эффективного препарата для лечения продвинутых стадий заболевания нет. Если мы не можем потушить пожар, то давайте хотя бы попытаемся спрятать спички — предлагают ученые. Как нам уже известно, изменения в мозге при болезни Альцгеймера начинаются за несколько лет до манифестации симптомов, и действие лекарств на этих ранних этапах позволит отложить проявления заболевания. Количество больных будет постепенно снижаться. Это снизит нагрузку БА на систему здравоохранения любой страны, пока эффективное лекарство не будет найдено. Кроме того, очень важна разработка скрининговых методов, позволяющих быстро и достоверно определять начальные стадии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (а в идеале и не дожидаясь их).

Несмотря на продолжающиеся поиски препаратов от болезни Альцгеймера, ситуация с ее лечением не выглядит обнадеживающей. Население развитых стран стремительно стареет и хочет жить всё дольше, при этом система здравоохранения не готова к росту числа пациентов с деменцией, уход за которыми требует всё бóльших затрат. Несмотря на внушительный объем потраченных усилий и грантовых вливаний в исследования, почти все новые лекарства оказываются неэффективными. Несколько препаратов, всё-таки одобренных для клинического применения, лечат лишь симптомы, да и то на короткой дистанции.

Очевидно, что главная причина неудач кроется в отсутствии надежной модели заболевания для достоверного тестирования лекарств. Если несколько десятилетий назад ученые видели корень проблемы в накоплении агрегатов «неправильного» белка, с которым удастся быстро разобраться, то сейчас они склоняются к тому, что причины заболевания лежат гораздо глубже — в нарушении работы нейронов и их взаимоотношений с глией. И тут на передний план выходит другое препятствие: мы всё еще недостаточно хорошо понимаем, как работает головной мозг и как взаимодействуют его компоненты. Чтобы разобраться с болезнью Альцгеймера, ученым, возможно, придется вернуться к более фундаментальным вопросам нейробиологии и подробнее изучить изменения, происходящие в головном мозге в процессе старения. Решение этих фундаментальных проблем даст нам надежду на появление эффективных препаратов для лечения БА и других патологий ЦНС.

Лечение на несколько месяцев замедлило прогрессирование болезни у Екатерины Павловны. Но затем болезнь взяла свое. Несмотря на дорогостоящую терапию, Екатерина Павловна постепенно теряла память. Со временем она начала называть свою дочь подругой, сестрой, а затем и мамой. Сын, который появлялся редко, совсем стерся из памяти Екатерины Павловны, как и все внуки. Дочери пришлось уйти с работы, чтобы ухаживать за матерью. От радостной и гостеприимной пожилой женщины не осталось и следа. Мир Екатерины Павловны сузился до квартиры в многоэтажке спального района на окраине города.

Однажды Екатерина Павловна сбежала из дома, и семья искала ее полдня. Женщину обнаружили у почты, куда она пришла в девять вечера за пенсией. С тех пор ее стали запирать. Когда дочь уходила из дома, Екатерина Павловна стучала в двери и кричала, чтобы ее выпустили. Елена плакала в подъезде, но нужно было идти за продуктами и лекарствами.

. Прошло полтора года. Екатерина Павловна уже носила подгузники и не могла сама залезать в ванну. Она уже почти не говорила и только бесконечно ходила из комнаты в комнату, раздражая Елену. Еще через полгода Екатерина Павловна передвигалась по квартире с большим трудом, а затем и вовсе перестала вставать. Дочь кормила ее с ложки, обрабатывала пролежни. Однажды у Екатерины Павловны неожиданно поднялась температура и появился кашель. Через неделю она умерла от пневмонии в своей постели, повторив путь тысяч стариков по всей планете.

Средняя продолжительность жизни человека с верифицированной болезнью Альцгеймера составляет 4–8 лет после постановки диагноза. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от качества ухода за ним. Сама по себе деменция становится причиной смерти только на терминальных стадиях заболевания: работа мозга нарушается настолько, что он перестает справляться с поддержанием жизненных функций. В США за период с 2000 по 2014 год смертность от болезни Альцгеймера выросла на 89%, при этом смертность от «стандартных» причин типа сердечных заболеваний снизилась. Косвенно это указывает на то, что уход за пациентами с деменцией стал лучше. Хорошо это или плохо — другой вопрос.

В остальных случаях причиной смерти становятся инфекционные заболевания: пневмония, восходящая инфекция мочевыделительной системы, сепсис на фоне пролежней. Умирают пациенты и от сопутствующей патологии: сердечно-сосудистые и онкологические заболевания не обходят стороной тех, кто уже чем-то болен.

Успехи современной медицины и качество ухода позволяют продлевать жизнь людям пожилого возраста независимо от того, какими болезнями они страдают. Несмотря на отсутствие значительных успехов в терапии болезни Альцгеймера, у нас остается надежда. Эту надежду подогревают исследования, организуемые по всему миру и финансируемые множеством стран. Разработаны глобальные и региональные планы предупреждения деменции и борьбы с ней. Ученые и врачи пытаются совместно противостоять эпидемии, которая незаметно подкрадывается к нам. Тысячи специалистов не сдаются вопреки неудачам и продолжают изучать механизмы развития патологии, потенциальные способы ее терапии и ранней диагностики.

Есть надежда и на помощь со стороны фундаментальных исследований работы нервной системы. Одной из таких программ является BRAIN Initiative (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies ® ). В объеме более $ 1,5 млрд в течение 2017–2025 годов ее будет финансировать правительство США в рамках подписанного уходящим президентом в декабре 2016 года Акта о медицине 21-го века (21 st Century Cures Act). Программа построена так, что к 2025 году должна дать практический результат для здравоохранения. Среди вопросов, решаемых BRAIN Initiative, есть исследования памяти, в частности работы гиппокампа — области головного мозга, с поражения которой начинается болезнь Альцгеймера. Благодаря развитию нейробиологии мы постепенно начинаем понимать, как работает головной мозг. Без этого понимания нам не найти решения глобальной проблемы болезни Альцгеймера.

Консультантом при написании этой статьи выступил Антон Гопка.

источник

Читайте также:  Почему болезнь называется альцгеймера

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *