Генетические исследования болезни альцгеймера

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

Е. И. Рогаев Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Центральной задачей при исследовании патогенеза сложного заболевания является идентификация первичных молекулярных нарушений.

Предполагается, что первые гистопатологические изменения (например, накопление амилоидных бляшек) при болезни Альцгеймера могут возникать задолго (за 10-20 лет) до появления первых клинических симптомов. Это, разумеется, затрудняет идентификацию первичных дефектов, ведущих к нейродегенерации. Прорывом в данной области явился генетический подход, в частности, стратегия позиционного клонирования генов.

Генетическая предрасположенность и возраст являются наиболее четко определенными факторами риска развития болезни Альцгеймера (БА).

Установлено, что болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм, объединенных общим спектром клинических и гистопатологических признаков. Обнаружено, что причиной или фактором риска развития определенных форм БА являются мутации и полиморфизм в некоторых генах человека. В докладе будут вкратце изложены последние достижения в новой области «геномики» болезни Альцгеймера, а также перспективы исследований для разработки диагностики и терапии БА на основе генетических знаний.

1. Роль генетических факторов при болезни Альцгеймера

Еще в 40-х годах была предсказано, что генетические факторы играют значительную роль в патогенезе болезни Альцгеймера как с ранним, так и с поздним началом болезни. Суммируя данные близнецового анализа, характера наследования БА в семьях и недавние результаты анализа генов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, можно сделать следующие выводы:

1) семейные формы с ранним началом БА (до 65, в среднем 35-55 лет) характеризуются аутосомно-доминантным наследованием. Необходимой и достаточной причиной патологии при этом является мутация в единственном гене. Число больных с такими генетическими формами БА, видимо, не превышает 10 % от всех случаев БА.

2) для семейных случаев с поздним началом БА (условно старше 65 лет) наиболее соответствующей характеру наследования является олигогенная (несколько генов) природа наследования с «главной» мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других генах.

3) «Спорадические» случаи также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмом в генах, патогенная экспрессия которых зависит от многих других генов и эпигенетических факторов.

Обнаружение и клонирование генов БА, в целом, подтверждают данную схему.

2. Гены, мутации в которых ведут к развитию болезни Альцгеймера

К настоящему времени выявлено 4 гена, мутации или вариации, которые бесспорно вызывают или являются факторами риска БА.

Мутации в гене пресенилин 1 ( PS 1, хромосома 14) вызывают наиболее распространенные ранние семейные формы БА и являются, видимо, наиболее «агрессивными» генетическими факторами. Их патологическое проявление характеризуется высокой пенетрантностью и не зависит от других факторов среды или генотипа. К настоящему времени обнаружено более 45 различных миссенс-мутаций, разбросанных по всей длине кодирующей части гена, и одна «сплайсинг» — мутация, ассоциированных с семейной БА. Две мутации гомологичного гена пресенилин 2 ( PS 2, хромосома 1) обнаружены в родословных поволжских немцев и итальянцев.

Анализ многих популяций различного этнического происхождения, в том числе русских (см. в данном сборнике), показал, что полиморфизм в гене аполипопротеина АРОЕ (аллель е4, хромосома 19) является наиболее широко распространенным фактором риска как ранних, так и поздних форм БА. Следует отметить, что в отличие от мутации в гене PS 1 наличие в генотипе индивида е4 варианта не является необходимым или достаточным условием развития БА.

Несколько мутаций в экзоне 16 и 17 у пациентов с ранней семейной БА были ранее описаны для гена предшественника амилоида (APP, хромосома 21).

Суммируя, можно сказать, что мутации в генах пресенилина 1 и 2 ответственны за 30-70 % (по подсчетам разных авторов), а мутации в гене APP менее 5 % случаев семейных форм БА с ранним началом. АРОЕ е4 является одним из факторов риска в 30-50 % всех случаев БА.

В настоящее время продолжается поиск генов, вовлеченных в развитие БА, как методами позиционного клонирования, так и прямым анализом генетической ассоциации полиморфизмов в генах-кандидатах. Для некоторых семейных форм обнаружено «предполагаемое сцепление» БА с геном (еще не идентифицированном) на хромосоме 12. За последние четыре года обнаружено не менее 12 генов, для тех или иных аллельных вариантов которых показаны ассоциации с БА (см., например, в этом сборнике Щербатых и др., Григоренко и др.). К сожалению, известные статистические недостатки метода генетической ассоциации часто не позволяют получать убедительные данные, подтверждаемые в независимых исследованиях.

3. Функции генов болезни Альцгеймера в норме и патологии. Биологическая модель

На первый взгляд, не существует очевидной функциональной или структурной связи между белковыми продуктами тех генов, мутации в которых ассоциированы с БА. Пресенилины — внутриклеточные белки со множественными трансмембранными доменами. APP — белок с одним трансмембранным доменом, локализованным на плазматической мембране. Их экспрессия происходит во всех тканях, в том числе и в нейронах. Аполипопротеин Е — белок со множественными функциями, экспрессируется в мозге, но в глиальных клетках, а не в нейронах.

Исследования клеточных моделей и трансгенных животных показывают, что мутантные формы данных генов изменяют:

1) процессинг APP и аккумуляцию наиболее нейротоксичных форм бета-амилоида;

2) вызывают повышение чувствительности клеток различного типа, в том числе нейронов, к апоптозу;

3) могут влиять на изменение внутриклеточного Са 2+ -гомеостаза и различные системы сигнальной трансдукции и окислительного стресса.

Аполипопротеин Е участвует также в процессах регенерации ЦНС при повреждениях и является фактором риска (е4 форма) при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Для выявления непосредственных молекулярных элементов, взаимодействующих с продуктами пресенилинов, APP или АРОЕ, необходимо дальнейшее развитие подходящих клеточных моделей или моделей трансгенных животных. Помимо традиционной модели трансгенной мыши (см. Григоренко и др. в данном сборнике) мы начали создание принципиально новых моделей беспозвоночных (дрозофила и моллюск) для исследования генов БА, и в частности, пресенилинов. В настоящее время клонированы ортологичные гены пресенилинов из Drosophila melanogaster (в сотрудничестве с Университетом г. Торонто) и из улитки Helix L . (неопубликованные данные). Данные модели, как предполагается, будут наиболее подходящими для идентификации элементов сигнальной трансдукции, взаимодействующих с пресенилинами.

С открытием генов пресенилинов остается открытым вопрос: является ли верной «центральная догма бета-амилоида», т. е. бета-амилоид как главная биохимическая причина БА. С одной стороны, показано, что мутации в генах PS 1 и PS 2 и АРОЕ е4 способствуют образованию наиболее «амилоидогенной» формы бета-амилоида. С другой стороны, больные с некоторыми мутациями в генах пресенилинах характеризуются накоплением лишь «диффузных» непатогенных форм амилоидных бляшек. Мутации (Р163Н и H 163 R ) в гене пресенилина 1 способствуют также отложению другого белка — приона (РгР). Наконец, установлено, что подкорковая деменция с множественными инсультами ( CADASIL ) вызывается мутациями в гене Notch 3. В систему Notch -сигнальной трансдукции вовлечен и продукт гена пресенилина. Таким образом, возможно, нарушение системы сигнальной трансдукции в позднем или даже раннем развитии центральной нервной системы может являться фактором ведущим к БА.

Перспективы генной диагностики и терапии

Для проведения генной диагностики БА необходимо: выяснение распространенности мутаций (например, в генах пресенилинов) не только в семейных, но и в спорадических случаях БА и других деменций в разных популяциях; поиск новых генов (например, на хромосоме 12), полиморфизмы в которых являются факторами риска БА или протектирующими факторами при БА.

Уже в настоящее время представляется перспективным тестирование на мутации гена пресенилина 1 у пациентов и родственников в семьях с ранним началом БА. Обнаружение мутации в эволюционно-консервативном сайте пресенилина 1 позволяет, по существу, однозначно предсказать развитие болезни до 60 лет (и наиболее вероятно в возрасте 35-55 лет).

Модели клеточных линий и животных, содержащих трансгенные мутантные формы генов БА, позволят тестировать различные лекарства и молекулы, влияющие на клеточные механизмы

2) апоптоза (програмированной клеточной смерти)

3) сигнальной трансдукции в данных системах.

Это дает надежды на создание лекарственных препаратов, имеющих не симптоматический эффект, а влияющих на первичные молекулярные нарушения при БА.

источник

Болезнь Альцгеймера – наиболее распространенная форма слабоумия. При ней клетки головного мозга постепенно отмирают, вызывая прогрессирующее ухудшение памяти, мышления и других психических функций.

Риск развития данного заболевания значительно увеличивается после 65 лет.

Сенильная деменция альцгеймеровского типа.

Alzheimer disease, Alzheimer’s disease, AD.

Первые симптомы болезни Альцгеймера проявляются как забывчивость, снижение внимания, скудность речи, небольшие проблемы с координацией движений. Со временем нарушается моторика, значительно ухудшается память, мышление, ориентирование в пространстве, затрудняется речь. Причем больной может не замечать происходящих с ним изменений, несмотря на замечания окружающих.

Болезнь Альцгеймера может проявляться в виде следующих отклонений.

• Нарушение памяти. Забывается расположение предметов в собственном доме, информация о событиях, встречах, на поздних стадиях даже имена членов семьи, названия предметов.
• Нарушение ориентации в пространстве и времени. Больные не способны назвать день, время года. Затрудняется ориентация в пространстве – человек может заблудиться даже в знакомом месте.
• Нарушения устной и письменной речи. Сначала возникают сложности с выбором нужных слов, формулировок, затрудняется обозначение некоторых предметов, со временем пациент вовсе может утратить способность говорить и писать.
• Нарушения мышления. Человек испытывает трудности с концентрацией внимания и мышлением, теряется способность считать, распоряжаться деньгами.
• Сложности в принятии решений. Больной перестает принимать решения адекватно сложившейся ситуации.
• Нарушения в планировании и выполнении привычных действий. Человек затрудняется в выполнении даже таких простых задач, как приготовление еды, самообслуживание.

Изменения личности и поведения:

• депрессия,
• беспокойство,
• нежелание общаться с людьми, выходить из дома,
• перепады настроения,
• недоверие к окружающим, даже к родственникам,
• упрямство,
• раздражительность и агрессивность,
• нарушения сна.

Общая информация о заболевании

Болезнь Альцгеймера – форма слабоумия, которая характеризуется нарушением познавательных функций и расстройствами поведения.

Это неизлечимое заболевание, при котором клетки головного мозга (нейроны) и связи между клетками (синапсы) постепенно атрофируются, вызывая снижение памяти, мышления и других психических функций.

Как правило, болезнь Альцгеймера обнаруживается у людей старше 65 лет, но есть и ранняя болезнь Альцгеймера, которая встречается в 30-40 лет.

Существует две гипотезы механизма повреждения клеток головного мозга при болезни Альцгеймера.

1. Образование бляшек из белка бета-амилоида. В норме он играет важную роль в жизнедеятельности нейронов, но при болезни Альцгеймера в силу неизвестных причин бета-амилоид начинает откладываться в тканях мозга, образуя бляшки, которые уничтожают клетки головного мозга.

2. Нарушение функционирования тау-белка. Для роста и развития клеток мозга необходимо регулярное снабжение их питательными веществами. Если тау-белок, отвечающий за транспортировку этих веществ к клеткам, перестает нормально работать, клетки не получают питания и, как следствие, погибают.

Считается, что развитие болезни Альцгеймера связано с сочетанием таких факторов, как возраст, генетическая предрасположенность, образ жизни, особенности окружающей среды.

Сначала она проявляется как небольшое нарушение познавательных функций больного. Когда она прогрессирует, изменения в головном мозге постепенно сказываются и на физических функциях организма, таких как глотание, баланс кишечника и мочевого пузыря. Эта особенность может увеличить уязвимость по отношению к следующим нарушениям:

• к пневмонии и др. инфекциям (в таких случаях глотание затрудняется, и жидкость или пища попадает в дыхательные пути и в легкие);
• к неспособности контролировать опорожнение мочевого пузыря (недержанию мочи), в связи с чем используется трубка для отвода и сбора мочи (мочевой катетер), что повышает риск инфекции мочевых путей;
• к травмам в результате падения.

Со временем проявления болезни Альцгеймера усиливаются. При тяжелой форме заболевания наблюдается истощение, апатия, отсутствие речи, значительная потеря веса, неспособность к самообслуживанию. Смерть, как правило, наступает в результате развития заболевания – например, из-за пролежневой язвы или пневмонии.

• Люди пожилого возраста. После 65 лет риск развития болезни Альцгеймера удваивается каждые пять лет. Ею страдает около 50 % людей старше 85.
• Лица с наследственной склонностью к развитию заболевания.
• Люди с незначительными когнитивными (познавательными) расстройствами, вызванными другими причинами (проблемами с памятью, с речью, вниманием).

Факторы, повышающие риск развития болезни Альцгеймера:

• низкая физическая активность;
• курение;
• высокое кровяное давление;
• высокий уровень холестерола;
• плохо контролируемый диабет;
• генетическая предрасположенность.

На данный момент диагноз ставится с помощью исследований, направленных на исключение других причин слабоумия. При подозрении на болезнь Альцгеймера в первую очередь проводится проверка всех психических функций организма.

На сегодняшний день полиморфизм гена ApoE считается ведущим в определении предпасположенности к болезни Альцгеймера. Аллель E4 гена ApoE ассоциирован с наследованием повышенного риска развития данного заболевания.

Анализы крови могут помочь врачу исключить другие возможные причины потери памяти и спутанности сознания.

• Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ). Снижение гемоглобина и увеличение среднего объема эритроцитов (MCV) характерно для В₁₂-дефицитной анемии. Повышение лейкоцитов может свидетельствовать о воспалении.
• Витамин В₁₂. Его нехватка также может указывать на В₁₂-дефицитную анемию.
• Тиреотропный гормон (ТТГ).
• Билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотранфераза (АСТ). Повышение данных показателей характерно для патологии печени.
• Антитела к ВИЧ, антитела к Treponema pallidum. Слабоумие бывает вызвано ВИЧ-инфекцией или сифилисом.

Для исключения других возможных причин, объясняющих симптомы, характерные для болезни Альцгеймера, могут назначаться анализы на электролиты (калий, натрий, хлор), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), церулоплазмин.

Другие методы исследования

• Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) для исключения таких причин слабоумия, как опухоли, атрофия головного мозга, травмы и инсульты.
• Спинномозговая пункция со взятием спинномозговой жидкости (ликвора) для исключения нейроинфекции.

К сожалению, болезнь Альцгеймера неизлечима. Терапия предполагает прием препаратов, замедляющих развитие атрофии головного мозга и расстройств познавательной сферы с помощью увеличения количества связей в головном мозге.

Кроме того, пациентам необходима психологическая поддержка. Их родственникам необходимо проявить терпение, потому что общаться с такими больными и ухаживать за ними зачастую непросто.

• Регулярная умственная активность: непрерывное обучение, например осваивание иностранных языков, досуг, связанный с умственной нагрузкой (чтение, игра на музыкальном инструменте, игра в шахматы).
• Социальная активность – участие в жизни общества, взаимодействие с людьми.
• Здоровое питание, в частности достаточное количество клетчатки (фрукты, овощи, каши) и омега-3-жиров (жирная океаническая рыба, такая как форель, семга, горбуша, льняное масло).
• Регулярная физическая активность.

источник

Этиология и патогенез болезнь Альцгеймера еще полностью не изучены. Научные исследования подтверждают генетическую природу этого заболевания в 70% случаев, в остальных 30% она остается неизвестной. Это означает, что могут существовать другие причины ― факторы внешней среды или же генные мутации, еще не обнаруженные учеными.

Анализ ДНК в рутинной диагностике Альцгеймера не применяют, это нецелесообразно с финансовой точки зрения и не имеет существенного значения для выбора тактики лечения. Генетические исследования необходимы ученым для поиска методов лечения. Иногда к таким анализам прибегают для выявления рисков развития заболевания.

Между этими понятиями имеется существенная разница. Когда болезнь называют генетической, имеют в виду, что при наличии определенного гена в структуре человеческой ДНК она обязательно проявится.

Понятие «генетическая предрасположенность к болезни Альцгеймера» означает, что при наличии определенных генов есть риск заболеть. Но для этого должны повлиять провоцирующие факторы, например, неправильное питание, плохая экология, травмы, другие болезни и т. д.

Наследственные виды этого заболевания развиваются из-за мутации в тех генах, которые отвечают за синтез белков в центральной нервной системе. Патогенез болезни Альцгеймера наследственного типа изучен лучше всего. В результате мутаций и последующих сбоев в работе белок-синтезирующих систем накапливается патологическое вещество ― бета-амилоид, бляшки из которого находят при посмертном вскрытии мозга больных.

Важно! На сегодняшний день ученые склоняются к тому, что большинство форм патологии появляются из-за генетической предрасположенности. То есть в их развитии участвует не только генетика, но и внешние факторы.

Поэтому шанс того, что у родственника больного Альцгеймер тоже проявится, невелик. В случае чисто генетической формы заболевания эта вероятность может достигать 50%.

По результатам многочисленных исследований членов семей больных и дальнейших наблюдений за испытуемыми было выявлено два основных вида наследования патологии: аутосомно-доминантная семейная форма и другие формы.

Причина заболевания ― редкий тип генной мутации, который передается по наследству из поколения в поколение. В таких семьях недуг обнаруживается в 50% случаев. Первые симптомы проявляются рано (до 55 лет).

Чтобы подтвердить семейную форму, прибегают к генетическому анализу ДНК больного и родственников, составляют генеалогическое древо с указанием всех известных случаев деменции в семье. При таких формах заболевания люди с данной патологией встречаются в каждом поколении.

В большинстве случаев она обусловлена не одной наследственной мутацией, а множественными изменениями в геноме, которые не наследуются. Этиология болезни Альцгеймера такого типа не изучена, а многие теории ставятся под сомнение.

Значительную роль в процессе развития болезни играют и внешние факторы, такие как экология, питание, влияние социума, условия труда.

Важно! В развитии Альцгеймера гены играют не самую важную роль, образ жизни человека, его физическая активность и питание во многом определяют скорость развития патологических процессов в центральной нервной системе.

При таких формах заболевания не отслеживается закономерность в генеалогическом древе. Если его проанализировать, то случаи деменции будут встречаться в виде единичных случаев и не в каждом поколении.

Если у человека диагностирован Альцгеймер, то родственникам больного следует провести консультацию с лечащим врачом по вопросам ухода за ним, а также рисков развития недуга у других членов семьи. В ходе беседы с членами семьи врач должен выяснить анамнез, частоту развития деменции в семье.

Показания к консультации врача-генетика:

• 3 и более случая диагностированной деменции среди семьи;
• установление диагноза у кровных близких родственников (ребенок-родитель, братья-сестры);
• множественные случаи ранней смерти в семье больного;
• раннее начало болезни (диагностирована до 55 лет).

Во всех этих случаях можно заподозрить аутосомно-доминантную семейную форму Альцгеймера. Генетик должен опросить всех близких членов семьи, составить подробное генеалогическое древо, опираясь на данные из официальных медицинских документов, выписок из амбулаторных карт и психиатрических заключений. Такую информацию бывает довольно проблематично собрать, поэтому генеалогический анализ может давать погрешность.

Допускается возможность применения генетического анализа ДНК родственников больного. Для этого должен быть точно установлен ген, в котором произошла мутация. Затем в биологическом материале обследуемых родственников устанавливается наличие такого гена. При помощи такого теста можно с максимальной точностью (почти в 100% случаев) установить вероятность развития болезни. Однако это дорогостоящий метод, пока что он применяется только в рамках клинических исследований.

Если оснований подозревать семейную форму заболевания нет, то нельзя предсказать риски развития ее у родственников. Так, шансы выявления болезни возрастают с возрастом независимо от того, были ли подобные случаи уже в семье.

Так, отслеживается прямая взаимосвязь между возрастом и частотой возникновения деменции. То есть все люди имеют риск заболеть при условии, что они проживут достаточно долго. Эта закономерность не отслеживается в группах больных с семейными формами Альцгеймера, при которых первые симптомы патологии проявляются рано (от 20 до 50 лет).

Итак, к какой группе патологий можно отнести болезнь Альцгеймера, генетическое заболевание это или нет? Чисто генетическими можно назвать только семейные формы заболевания, которые встречаются довольно редко, они характеризуются ранним началом и более стремительным течением.

В подавляющем большинстве случаев эту болезнь нельзя назвать генетической. Это многофакторная патология, которая характерна для стареющего организма, кого-то она настигает раньше, кого-то позже, кто-то не доживает до момента установки диагноза.

источник

Опубликовано сб, 22/07/2017 — 12:02

Болезнь Альцгеймера (AD) — прогрессирующее заболевание, поражающее главным образом лиц пожилого возраста и проявляющееся нарушениями в когнитивной сфере , снижением памяти и , в конечном, итоге, более ранней смертью.

Несмотря на то, что в принципе факторы риска возникновения болезни Альцгеймера и , в частности, гены — кандидаты, обусловливающее ее развитие, сегодня известны многочисленные программы генетических исследований популярны в разных странах мира. В последние годы , новые технологии молекулярно — генетических исследований, например, такие , как полногеномный анализ ассоциаций ( GWAS) , позволяют выявлять ассоциации раннее неизвестных копий числа вариаций ( CNVs) при болезни Альцгеймера. Большое количество генетических исследований затрудняет клиническую интерпретацию полученных данных, как для врачей , так и для генетиков. Оценка и интерпретация результатов исследований здесь нередко приводит к конфликтам интересов, в частности, по вопросу имплицирования CNVs при болезни Альцгеймера.

Современная классификация болезни Альцгеймера предполагает наличие двух ее типов , зависящих от возраста дебюта этого психоневрологического расстройства: раннее начало (early-onset — EOAD), которое приходится на возраст моложе 65 лет составляет меньше чем 5% всех случаев и поздний дебют ( late-onset — LOAD) с началом болезни старше 65 лет, которая достаточно распространена и имеет оценку наследования в пределах от 58% до 79%. Наличие случаев болезни Альцгеймера в анамнезе семьи является вторым по величине фактором риска для этой болезни, и этот факт характерен , как для EOAD, так и для LOAD.

Приблизительно в 13% семейных случаев EOAD болезнь наследуется по аутосомно — доминатному варианту с полной пенетрантностью (по крайней мере, три случая в трех поколениях) и является следствием мутаций в трех генах: APP ( амилоидный предшественник протеина) крахмалистый предшествующий белок, хромосома 21q21), PSEN1 (пресенилин-1, хромосома.14q24), и PSEN2 (пресенилин -2, хромосома.1q42). Ген APP кодирует трансмембранный белок AβPP, который может расщепляться различными клеточными протеазами: α-, β-, и γ- секретазами. PSEN1 и PSEN2 кодируют важные составляющие комплекса γ- секретазы.

В целом, Менделевская форма болезни представляет собой очень редкий вариант и наблюдается лишь в небольшом проценте случаев болезни Альцгеймера ( менее 1%).

Большинство случаев, вероятно, является следствием комбинации не наследственных факторов и генетической «уязвимости». Для LOAD в настоящее время не выявлены гены — кандидаты , которые, вероятно, являются разнородными и многофакторными. Самый большой известный фактор риска представляет собой сам процесс старения. Другие потенциальные не генетические факторы риска включают в себя: пол, травмы головного мозга , сахарный диабет, курение сигарет и потребление алкоголя. Эпигенетические механизмы, такие как патолологическая ДНК , метилирование и модификация гистона, могут также повышать риск возникновения болезни Альцгеймера.

Главным геном, вовлеченным в процес восприимчивости к болезни Альцгеймера считается APOE локализованный на хромосоме 19q13.2 и кодирующий белок APOE, выявляемый в сенильных бляшках, сосудах мозга и NFTs ( intracellular neurofibrillary tangles — внутриклеточных нейрофибриллярных клубках). APOE влияет на формирование бляшек в нейронах у мышей и связывает Aβ in vitro. Аллель APOEɛ4 признается сегодня самым сильным генетическим фактором риска для LOAD в геннном «дозо — зависимом» материале, что было показано в исследованиях ассоциаций полного генома (GWAS) ( мета — анализ , Lambert et al., 2013) и подтверждено случаями генетического анализа ранних случаев дебюта болезни Альцгеймера. Однако этот полиморфизм объясняет менее, чем половину генеетических вариаций риска возникновения болезни Альцгеймера , присутстви ɛ4 аллелей не достаточно само по себе для развития этой болезни. Эти доказательства предполагают существование дополнительных генетических факторов риска, что было показано последними большими GWAS (также см. http://www.alzgene.org/ для полного списка генов-кандидатов). Несколько обзоров генетики болезни Альцгеймера также доступны в интернете.

Недавние исследования показали, что дупликации или делеции фрагментов ДНК, известные в литературе , копии числа вариаций (CNVs), могут играть роль в неизвестных сегодня факторов наследования болезни Альцгеймера. Отметим, что CNVs способны вызвать , как нормальные, так и патологенные генетические вариации, модулировать экспрессию гена, изменять структуру последнего и приводить к значительным вариациям фенотипа. Кроме того, некоторые CNVs, оказывают влияния на активность ферментов , метаболизирующих препараты и формирующие тот или иной ответ на лекарственные средства.

CNVs представляют собой сегменты ДНК, которые варьируют от одной килобазы (kb) до нескольких мегабаз (Mb) и представляют переменное число копии по сравнению с референтным геномом. Они заключаются в делециях и дупликациях ДНК и представляют большинство преобладающих типов структурных изменений ( вариаций) в геноме человека. Делеции относительно определенных категорий генов, таких как «доза — сенситивные» ( чувствительные к дозировке ) гены, недостаточно представлены в регионах CNV и могли подвергнуться отрицательной селекции ( выборке), в то время как дупликации, менее вероятно, окажутся патогенными и часто являются объектом положительного выбора, который поддерживает эволюцию многих семейств генов , например, как те, которые кодируют иммуноглобулины, глобины и обонятельные рецепторы. CNVs могут включать один или несколько генов и распределяться неоднородным способом; на самом деле, они обнаруживаются, главным образом, впереди центромеров и теломеров, вероятно потому что у этих регионов генома есть склонность в повторяющимся сегментам ( повторам). CNVs связаны с присутствием экзонов, сегментами дупликаций, и также называются «низко копируемыми повторами» (LCRs), microRNAs и повторяющимися элементами, такими как последовательности Alu. CNVs составляют приблизительно 12% генома человека и ответственны за важную пропорцию нормальных изменений фенотипа. Они разделяются на две основных группы: текущие CNVs и единовременные ( не рекуррентные) CNVs. Текущие ( рекуррентные) CNVs возникают, вероятно, в процессе гомологичной рекомбинации между повторяющимися последовательностями во время мейоза; единовременные CNVs, напротив, часто вызываются не гомологичными (несоответственными) механизмами, которые происходят по всему геному и имеют место на сайтах гомологичных 2-15 парам оснований. . Эти ошибки могут быть или простыми, когда сегмент ДНК сокращен из его исходного положения, и, когда он присоединен к концевой части ДНК , или сложным, если сопровождается инсерцией или дупликацией или контрольных точек ДНК (DNAat). CNVs могут быть большими или маленькими: первые часто находятся в регионах, содержащих большие гомологичные повторы или «сегментальные дупликации», в то время как маленькие, CNVs появляются из-за несоответствия функционирования механизмов мутаций. CNVs может затронуть экспрессию гена и вызвать фенотипичное изменение ( вариации), изменив саму организацию генома и «дозу гена». Поэтому они способны также влиять на восприимчивость человека к болезни и ответу на препараты, которыми врачи пытаются ее лечить.

В геноме человека CNVs также классифицируют на «мягкие» CNV (нормальный геномный вариант), причем, вероятно «мягкий» CNV, вариант неопределенного значения (variant of uncertain significance — VOUS); CNV «возможной клинической релевантности» ( высоко чувствительный локус/ фактор риска/ вероятно, патогенный вариант ) и клинически релевантные CNVs ( патогенный вариант). CNVs может быть семейным или появиться «de novo» с «de novo» мутациями, представляющий собой более высокий уровень , чем однонуклеотидный уровень мутации пары оснований (single base-pair mutation rate ) и способствующий развитию спорадических геномных расстройств. CNVs часто связывают с несколькими сложными и общими расстройствами, включая заболевания нервной системы. Действительно, несколько исследований показали, что восприимчивость к раннему началу болезней , например, таким , как амиотрофический боковой склероз, болезнь Паркинсона, и болезнь Альцгеймера связана с наличием CNVs, которые также увеличивают риск появления и других болезней , таких как шизофрения, аутизм и задержка психического развития.

Методы анализа CNVs включают в себя обнаружение CNV, генотипирование CNV и анализ ассоциации CNV. Обнаружение ( детекция) CNV и генотипирование проводятся с помощью «смешанного биологического и инструментального» анализа данных , в то время как анализ ассоциации CNV может быть проведен с помощью методов анализа, специальных алкогоритмов и программного обеспечения. Мы описываем методы для обнаружения CNV и генотипирования сначала и анализа ассоциации CNV впоследствии. CNV детекция касается идентификации локусов CNV путем сравнения множества геномов. Генотипирование CNV фокусируется на обнаружении индивидуальных вариаций , обычно при сравнения их со «справочным геномом». Наиболее распространенные методы для обнаружения CNV и генотипирования могут быть классифицированы на четыре группы, основанные на сравнительной геномной гибридизации (comparative genomic hybridization — CGH), генотипирование однонуклеотидного полиморфизма (SNP) [38], следующее поколение севенирования, и квантифицированное PCR, соответственно.

Метод многократного «сравнения геномической гибридизации» (aCGH) , ранее наиболее часто использовался для детекции CNVs , но в последнее время он постепенно заменяется методами , основанными на анализе множества однонуклеотидных полиморфизмов (SNPv — arrays). Эти методы базируются на квантифицированном сравнении дифференцированно маркированного теста и нормальных справочных ( референтных ) ДНК, которые являются кo-гибридному ко множеству. Изменение интенсивности флюоресценции от локуса к локусу позволяет измерить в ДНК копии числа вариаций. Эта техника позволяет проанализировать целый геном в течении одного тестирования , но его разрешительная способность остается достаточно низкой. Несколько типоов секвенирования ДНК применяется для конструктивного анализа. Они включают в себя: бактериальные искусственные хромосомы (bacterial artificial chromosomes (BACs) ( размером 40–200 kb ), инсерции небольших клонов (1.5–4.5 kb), сДНК (cDNA) клоны (0.5–2 kb), PCR продукты генома (100 bp–1.5 kb) и олигонуклеотиды. Некоторые анализы ( множества), которые используют ВАС клоны предоставляют разные варианты «защиты генома», они не способны идентифицировать CNVs менее , чем 50 kb. Высоко — точный ( разрешающий ) анализ может .быть получен с помощью определения более коротких ДНК молекул среди множеств.

Редкие варианты CNVs выделенные при болезни Альцгеймера выглядят следующим образом: хромосома 1p36.33, ген SDF4; хромосома 1q21.1, ген NBPF10; хромосома 1q32.2, ген CR1; хромосома 2p23.3, гены SLC30A3, DNAJC5G, TRIM54 ( часть); хромосома 2q14, ген BIN1; хромосома 2q33.3-q34, ген CREB1, FAM119A; хромосома 3p11.2-3p11, гены CHMP2B, POU1F1 и др.

источник

Болезнь Альцгеймера, сопровождающаяся прогрессирующей симптоматикой, постепенно делает людей беспомощными. Эффективного ее лечения не существует, поэтому каждому необходимо узнать о том, какие существуют методы диагностики болезни и выявления высокой вероятности ее развития. Сдать анализ на болезнь Альцгеймера необходимо людям, находящимся в группе риска возникновения данной патологии. Особенно это касается людей, имеющих родственников с подтвержденным синдромом Альцгеймера, а также заметивших возможные проявления заболевания у себя или близких.

В некоторых клинических случаях деменция может возникать в результате развития заболеваний, поддающихся лечению. Для дифференциальной диагностики таких состояний проводят анализ крови на болезнь Альцгеймера, который включает в себя определенные исследования. Они позволяют выявить наличие или отсутствие патологий, способных привести к расстройствам, похожим на проявления синдрома:

• избыток или дефицит некоторых веществ в крови;
• функциональные расстройства печени;
• слишком низкий или высокий уровень гормона щитовидной железы;
• недостаток поступления с пищей фолиевой кислоты или витамина B.

Диагностировав какое-либо из этих состояний путем проведения анализов и скорректировав его, можно обнаружить, что причиной умственных нарушений была совсем не болезнь Альцгеймера, а вполне излечимая патология.

Причины расстройств выявляют путем следующих исследований:

1. Общий анализ крови. Дает информацию о разновидностях клеточных элементов крови и их количестве. Пониженный гемоглобин и увеличение среднего объема эритроцитов может говорить о развитии B12-дефицитной анемии. Высокий уровень лейкоцитов указывает на наличие воспалительного процесса в организме.
2. Функциональные пробы печени. Определяют уровень аспарагиновой кислоты, аланина, щелочной фосфатазы и билирубина в крови для выявления патологий печени.
3. Анализ крови на содержание фолиевой кислоты (фолат или витамин B9). Исследуют количество фолата в плазме крови или в эритроцитах. Данное вещество необходимо для производства эритроцитов и лейкоцитов крови.
4. Анализ крови на содержание витамина B Это соединение участвует в образовании эритроцитов, а также является необходимым для нормального функционирования нервной системы.
5. Анализ на содержание электролитов (ионы натрия, калия, кальция), глюкозы и креатинина в крови. Они необходимы для обеспечения баланса жидкости в организме и его нормального функционирования (поддержание сердцебиения, сокращения мышц, работы головного мозга).
6. Определение уровня тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона (ТТГ). Высокий или низкий уровень гормонов щитовидной железы в крови может проявляться в виде нарушений памяти, расстройства сознания, появления сонливости и других подобных симптомов, характерных для деменции.
7. Анализ на ВИЧ, сифилис. Прогрессирование заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека, может привести к поражениям с симптоматикой в виде изменения личности, потери способности сконцентрироваться на чем-то и другими подобными проявлениями, схожими с деменцией при Альцгеймере. При сифилисе также могут развиваться симптомы, характерные для слабоумия.

Важно! Учеными разрабатывается анализ крови на Альцгеймера, основанный на исследовании содержания здорового и патогенного бета-амилоида в плазме и позволяющий диагностировать болезнь на самых ранних стадиях!

Благодаря своевременной диагностике этих нарушений можно вовремя начать терапию и восстановить интеллектуальные способности человека.

Генетический анализ на болезнь Альцгеймера направлен на определение предрасположенности к болезни. Изменения гена ApoEсчитаются ведущими в развитии синдрома.

В 19-й хромосоме есть ген аполипопротеина Е (АПОЕ), ответственный за синтез белка, транспортирующего холестерин. Данный ген влияет на метаболизм липидов в организме, поэтому его изменения также могут говорить о предрасположенности к атеросклерозу, повышенному уровню холестерина в крови, ишемической болезни сердца и другим подобным патологиям.ApOE-ген имеет три разновидности (аллеля): Е2, Е3 и Е4. Наличие у человека последней из них (Е4) является фактором риска развития заболевания Альцгеймера.

Для выявления полиморфизма гена ApOEв качестве исследуемого материала используется венозная кровь или щечный эпителий. Такой анализ на Альцгеймера в инвитро или подобных лабораториях проводят методом ПЦР (полимеразной цепной реакции), позволяющим выявить определенные фрагменты ДНК путем увеличения их количества.

Данный тест, разработанный американской компанией Power3 Medical Products в 2008 году, применяется для раннего выявления болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройств (заболевание Паркинсона, боковой амиотрофический склероз). Анализ основан на исследовании уровней 59 белков-маркеров в крови человека, по которым делается вывод о наличии патологии Альцгеймера или ее отсутствии.

Анализ на болезнь Альцгеймера по технологии «NuroPro» обладает высокой чувствительностью и специфичностью, что позволяет диагностировать расстройство на доклинической стадии (приблизительно за 6 лет до проявления симптоматики). Тест помогает раньше выявить пациентов с высокой вероятностью развития синдромаи своевременно начать лечение, замедляющее прогрессирование заболевания. Также анализ «NuroPro» можно использовать и для оценки эффективности проводимой терапии.

Проведение исследования спинномозговой жидкости (ликвора) играют важную роль в диагностике патологии Альцгеймера. В результате дегенеративных изменений, происходящих при данном синдроме, в ликворе появляются определенные вещества, аномальное содержание которых подтверждает наличие патологии:

• амилоидный белок (бета-амилоид) в низком количестве;
• тау-протеин (высокий уровень).

Такие анализы сдать на Альцгеймера очень важно, так как исследование концентраций данных соединений в спинномозговой жидкости позволяет диагностировать болезнь на начальных стадиях, когда клинически проявления патологии выражены слабо.

У большинства пациентов с болезнью Альцгеймера на электроэнцефалограмме отмечают понижение индекса высокочастотной активности и увеличение медленно-волновой активности мозга (особенно его задних отделов). Также отличительным признаком служит удлинение латентных периодов.

Важно! Электроэнцефалография помогает дифференцировать болезнь Альцгеймера и сосудистую деменцию!

На начальных стадиях нарушения выражены слабо, но с прогрессированием заболевания патологические изменения становятся все более явными. Снижение пиковой частоты напрямую связано с расстройствами памяти, восприятия и анализа информации.

Проведение КТ при болезни Альцгеймера позволяет обнаружить следующие изменения:

• патологическое увеличение объема желудочков головного мозга;
• атрофические изменения коры больших полушарий;
• уменьшение объема гиппокампа мозга.

Эти отклонения говорят о поражении мозга и обосновывают клинические проявления патологии.

МРТ также помогает выявить наличие атрофических изменений в гиппокампе и других зонах мозга. Локализация патологических процессов позволяет дифференцировать заболевание Альцгеймера от других похожих заболеваний.

Проведение позитронно-эмиссионной компьютерной томографии важно для раннего диагностирования болезни. С ее помощью выявляют функциональные нарушения в виде расстройства метаболизма и кровотока в лобных долях, глубоких участках височных долей и теменной зоне головного мозга, характерные для Альцгеймера.

К сожалению, на сегодняшний день аутопсия — это единственный точный анализ на Альцгеймера. Но проводится она уже после смерти больного, когда требуется исследование головного мозга (аутопсии) для обнаружения признаков, типичных для патологии и подтверждающих диагноз.

Однако результаты исследований, полученные при аутопсии пораженного мозга, помогли пролить свет на механизмы течения патологии Альцгеймера. Так, ученые пришли к выводу, что существует бактерия, вызывающая болезнь Альцгеймера. Но разные исследования выявили роль различных микроорганизмов в возникновении заболевания:

• актинобактерии (в частности, Cutibacterium (Propionibacterium) acnes, вызывающая акне);
• спирохеты;
• бактерия Porphyromonas gingivalis, вызывающая пародонтит.

Следы этих организмов были обнаружены при исследовании тканей головного мозга людей с диагнозом болезни Альцгеймера, что говорит об их возможной роли в возникновении и развитии патологии.

030

источник

Генетическая предрасположенность к болезни Альцгеймера. Исследование полиморфизмов в гене APOE (C112R T>C), (R158C C>T)

Не менее 3 часов после последнего приема пищи, можно пить воду без газа.

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой неуклонно прогрессирующий дегенеративный процесс, приводящий к тотальной деменции. Атрофия коры и лимбической системы головного мозга сопровождается необратимыми нарушениями неврологических и психических функций преимущественно дефицитарного характера. При БА происходит нарастающий распад памяти, интеллекта и высших корковых функций, приводящий к тотальному слабоумию с развитием беспомощности и необходимостью ухода и постоянного наблюдения за пациентом.

Несмотря на существование многочисленных гипотез этиологии БА, истинные причины возникновения БА и деменции альцгеймеровского типа в настоящее время неизвестны. Накопленные в последние десятилетия данные разных исследований в определенной степени проясняют механизм образования специфических структурных элементов – нейритических (сенильных) бляшек и нейрофибриллярных клубков, описанных А. Альцгемером еще в 1906 г.

У лиц, имеющих родственников первой степени родства, страдающих БА, риск заболевания возрастает в 3,5 раза. Конкордантность по БА у дизиготных близнецов составляет 35%, а у монозиготных – более 80% . Следовательно, большинство случаев имеет сложный генетический вклад.

От 7 до 10% пациентов имеют моногенную высокопенетрантную форму болезни Альцгеймера, наследуемую по аутосомно-доминантному типу.

Общепризнанные генетически обусловленные моногенные аутосомно-доминантные формы обусловлены вариациями одного из трёх генов:

• APP (amyloidprecursorprotein). Мутации гена APP вызывают изменение молекулы β-амилоида, усиленную продукцию и агрегацию аномальных пептидов в амилоидные (нейритические) бляшки.
• PS1 (presenilin 1). Мутация этого гена вызывает болезнь Альцгеймера типа 3, которая наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью. В семьях с самой различной этнической принадлежностью выявлено более 20 мутаций гена PSEN1.
• PS2 (presenilin 2), мутации в которых способствуют запуску нейродегенеративных процессов при БА с ранним началом.

Роль генов-мутантов PS1 и PS2 в гиперпродукции измененного β-амилоида также подтверждена во многих исследованиях. Мутации генов PSEN1 и PSEN2 сопровождаются повышением концентрации в плазме бета-амилоидного белка. Доказано, что мутации гена PSEN1 — самая частая причина семейной болезни Альцгеймера с ранним началом, обусловливающая 70% случаев этой относительно редкой формы. Болезнь Альцгеймера типа 3, вызванная мутацией гена PSEN1 , характеризуется более ранним началом (в среднем в 45 лет) и более быстрым прогрессированием (средняя продолжительность жизни больного 6-7 лет), чем болезнь Альцгеймера типа 4, вызванная мутацией гена PSEN2 (начало в среднем в 53 года; средняя продолжительность жизни 11 лет). При некоторых редких мутациях гена PSEN2 заболевание начинается после 70 лет.

Вариации гена APOE (apolipoproteinE) ассоциируются с деменцией альцгеймеровского типа с поздним началом. Ген АРОЕ кодирует АроЕ, белковый компонент нескольких плазменных липопротеинов. Мутации в АРОЕ не связаны с моногенными формами болезни Альцгеймера. Аллель е4 АРОЕ увеличивает восприимчивость к несемейной болезни Альцгеймера и влияет на возраст начала, по крайней мере, при некоторых моногенных формах.

E4 аллель гена АРОЕ — основной фактор риска развития болезни Альцгеймера.

Белок АроЕ имеет три частых формы, кодируемые соответствующими аллелями АРОЕ. Аллель е4 значительно преобладает среди пациентов с болезнью Альцгеймера (40% по сравнению с 15% в общей популяции) и связан с ранним началом болезни. В отличие от этого, е2 аллель имеет защитный эффект и, соответственно чаще встречается у пожилых, незатронутых болезнью Альцгеймера.

Механизмы, лежащие в основе данных эффектов, неизвестны, но полиморфные варианты АроЕ могут влиять на процессинг бета-АРР и плотность амилоидных отложений в мозге пациентов с болезнью Важно иметь в виду, что е4 аллель АроЕ неоднозначно связан с повышенным риском болезни Альцгеймера. Таким образом, носители аллелей е4 имеют неблагоприятный неврологический прогноз после черепно-мозговых травм, инсультов и других неврологических нарушений.

Клиническая значимость: Генетическая предрасположенность является четко установленным фактором риска болезни Альцгеймера. Более того, показано, что БА включает в себя несколько генетически гетерогенных форм, объединенных сходными клиническими и гистопатологическими признаками. Причиной или фактором риска развития некоторых (если не всех) форм БА являются мутации или полиморфизмы в ряде генов.

Прорывом в понимании этиологии БА явилось использование генетических подходов. При более распространенных поздних формах БА (у людей старше 65 лет) также роль генетических факторов, проявление которых, однако, зависит и от воздействий среды,также позволяет выявить группу риска пациентов с болезнью Альцгеймера для принятия возможных корректирующих мероприятий.

• определение риска возникновения БА и прогноза тяжести при проявлениях деменции у пациента;
• обследование родственников пациентов с диагнозом БА для выявления повышенного риска развития заболевания.

Пример результата исследования.

• При необходимости по результатам исследований оформляется заключение врачом-генетиком (код услуги 181041).
• Заключение врача-генетика проводится только для услуг, выполняемых в лаборатории CMD.
• Врач-генетик описывает результат в течение 10 календарных дней после готовности генетического исследования.

Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.

» [«serv_cost»]=> string(4) «2470» [«cito_price»]=> NULL [«parent»]=> string(3) «392» [10]=> string(1) «1» [«limit»]=> NULL [«bmats»]=> array(1) array(3) string(1) «N» [«own_bmat»]=> string(2) «12» [«name»]=> string(22) «Кровь с ЭДТА» > > >

Биоматериал и доступные способы взятия: Подготовка к исследованию:

Не менее 3 часов после последнего приема пищи, можно пить воду без газа.

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой неуклонно прогрессирующий дегенеративный процесс, приводящий к тотальной деменции. Атрофия коры и лимбической системы головного мозга сопровождается необратимыми нарушениями неврологических и психических функций преимущественно дефицитарного характера. При БА происходит нарастающий распад памяти, интеллекта и высших корковых функций, приводящий к тотальному слабоумию с развитием беспомощности и необходимостью ухода и постоянного наблюдения за пациентом.

Несмотря на существование многочисленных гипотез этиологии БА, истинные причины возникновения БА и деменции альцгеймеровского типа в настоящее время неизвестны. Накопленные в последние десятилетия данные разных исследований в определенной степени проясняют механизм образования специфических структурных элементов – нейритических (сенильных) бляшек и нейрофибриллярных клубков, описанных А. Альцгемером еще в 1906 г.

У лиц, имеющих родственников первой степени родства, страдающих БА, риск заболевания возрастает в 3,5 раза. Конкордантность по БА у дизиготных близнецов составляет 35%, а у монозиготных – более 80% . Следовательно, большинство случаев имеет сложный генетический вклад.

От 7 до 10% пациентов имеют моногенную высокопенетрантную форму болезни Альцгеймера, наследуемую по аутосомно-доминантному типу.

Общепризнанные генетически обусловленные моногенные аутосомно-доминантные формы обусловлены вариациями одного из трёх генов:

• APP (amyloidprecursorprotein). Мутации гена APP вызывают изменение молекулы β-амилоида, усиленную продукцию и агрегацию аномальных пептидов в амилоидные (нейритические) бляшки.
• PS1 (presenilin 1). Мутация этого гена вызывает болезнь Альцгеймера типа 3, которая наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью. В семьях с самой различной этнической принадлежностью выявлено более 20 мутаций гена PSEN1.
• PS2 (presenilin 2), мутации в которых способствуют запуску нейродегенеративных процессов при БА с ранним началом.

Роль генов-мутантов PS1 и PS2 в гиперпродукции измененного β-амилоида также подтверждена во многих исследованиях. Мутации генов PSEN1 и PSEN2 сопровождаются повышением концентрации в плазме бета-амилоидного белка. Доказано, что мутации гена PSEN1 — самая частая причина семейной болезни Альцгеймера с ранним началом, обусловливающая 70% случаев этой относительно редкой формы. Болезнь Альцгеймера типа 3, вызванная мутацией гена PSEN1 , характеризуется более ранним началом (в среднем в 45 лет) и более быстрым прогрессированием (средняя продолжительность жизни больного 6-7 лет), чем болезнь Альцгеймера типа 4, вызванная мутацией гена PSEN2 (начало в среднем в 53 года; средняя продолжительность жизни 11 лет). При некоторых редких мутациях гена PSEN2 заболевание начинается после 70 лет.

Вариации гена APOE (apolipoproteinE) ассоциируются с деменцией альцгеймеровского типа с поздним началом. Ген АРОЕ кодирует АроЕ, белковый компонент нескольких плазменных липопротеинов. Мутации в АРОЕ не связаны с моногенными формами болезни Альцгеймера. Аллель е4 АРОЕ увеличивает восприимчивость к несемейной болезни Альцгеймера и влияет на возраст начала, по крайней мере, при некоторых моногенных формах.

E4 аллель гена АРОЕ — основной фактор риска развития болезни Альцгеймера.

Белок АроЕ имеет три частых формы, кодируемые соответствующими аллелями АРОЕ. Аллель е4 значительно преобладает среди пациентов с болезнью Альцгеймера (40% по сравнению с 15% в общей популяции) и связан с ранним началом болезни. В отличие от этого, е2 аллель имеет защитный эффект и, соответственно чаще встречается у пожилых, незатронутых болезнью Альцгеймера.

Механизмы, лежащие в основе данных эффектов, неизвестны, но полиморфные варианты АроЕ могут влиять на процессинг бета-АРР и плотность амилоидных отложений в мозге пациентов с болезнью Важно иметь в виду, что е4 аллель АроЕ неоднозначно связан с повышенным риском болезни Альцгеймера. Таким образом, носители аллелей е4 имеют неблагоприятный неврологический прогноз после черепно-мозговых травм, инсультов и других неврологических нарушений.

Клиническая значимость: Генетическая предрасположенность является четко установленным фактором риска болезни Альцгеймера. Более того, показано, что БА включает в себя несколько генетически гетерогенных форм, объединенных сходными клиническими и гистопатологическими признаками. Причиной или фактором риска развития некоторых (если не всех) форм БА являются мутации или полиморфизмы в ряде генов.

Прорывом в понимании этиологии БА явилось использование генетических подходов. При более распространенных поздних формах БА (у людей старше 65 лет) также роль генетических факторов, проявление которых, однако, зависит и от воздействий среды,также позволяет выявить группу риска пациентов с болезнью Альцгеймера для принятия возможных корректирующих мероприятий.

• определение риска возникновения БА и прогноза тяжести при проявлениях деменции у пациента;
• обследование родственников пациентов с диагнозом БА для выявления повышенного риска развития заболевания.

Пример результата исследования.

• При необходимости по результатам исследований оформляется заключение врачом-генетиком (код услуги 181041).
• Заключение врача-генетика проводится только для услуг, выполняемых в лаборатории CMD.
• Врач-генетик описывает результат в течение 10 календарных дней после готовности генетического исследования.

Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

Copyright ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, 1998 — 2019

Центральный офис: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д.3а, метро «Шоссе Энтузиастов», «Перово»
+7 (495) 788-000-1, info@cmd-online.ru

! Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

источник

Когда гены сводят с ума
Марина Муравьёва, STRF.ru

До сих пор не создан препарат, который бы излечивал пациентов от болезни Альцгеймера, а не только улучшал их состояние. Не существует и эффективной технологии для быстрой диагностики болезни. Новые подходы к решению этих задач пытаются применить русские учёные под руководством ведущего генетика Евгения Рогаева.

Болезнь Альцгеймера – настоящее бедствие современности, этот недуг находится на четвёртом месте среди естественных причин смерти. И если в России масштабы проблемы пока недооцениваются (нет даже примерной статистики больных), то в европейских странах ей уделяется самое пристальное внимание. К 60-ти годам патология встречается у 3-6 процентов людей, а к 80-ти у 25-30 процентов. Существует и ранняя форма заболевания, проявляющаяся в возрасте от 30 до 50 лет. Известен даже 25-летний больной со старческим слабоумием. Среди первых симптомов болезни – забывание недавних событий или неспособность совершать привычные действия, например, самостоятельно одеваться. Болезнь неуклонно прогрессирует: человек теряет память, способность к логическому мышлению, эмоциональную стабильность.

Генетические или социальные факторы определяют развитие болезни Альцгеймера – долгое время учёные не могли дать на этот вопрос однозначного ответа. 14 лет назад Евгению Рогаеву вместе с коллегами из Канады впервые в мире удалось обнаружить особые гены, ответственные за развитие этой болезни. Результаты исследований были опубликованы в журнале «Nature»: за прошедшие после открытия годы эта работа остаётся самой цитируемой в области нейронаук. Сегодня профессор Рогаев руководит тремя лабораториями – в Научном центре психического здоровья РАМН, Институте общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН и в Массачусетском технологическом институте (MIT).

Открытию предшествовала многолетняя работа по разработке подходов к поиску генов заболеваний, начатая Евгением Рогаевым ещё в середине 1980-х годов. Исследования проводились при поддержке РФФИ, Роснауки, зарубежных организаций. В первую очередь разрабатывалась технология, позволяющая с точностью определять расположение нужных генов в хромосоме, – позже она получила название позиционного клонирования и картирования генов.

«Преимущество этой технологии заключается в том, что не нужно строить никаких гипотез или теорий о том, какие именно молекулы участвуют в развитии заболевания, – говорит Евгений Рогаев. – Мы не опирались на предыдущее знание, иначе бы не смогли определить гены болезни Альцгеймера. Проверяя сцепление гена с маркёрами всех хромосом, выявляются участки генома, которые наследуются вместе с патологией. Таким способом можно найти любой ген, даже если о его положении и функциях ничего неизвестно».

В ходе исследований, к которым были привлечены семьи больных из разных стран мира (США, России, Италии, Германии и других), учёные установили, что у 50-70% пациентов с диагнозом «ранняя семейная болезнь Альцгеймера» нарушена работа гена на 14-й хромосоме. Мутации этого гена, названного «пресенилином-1» или «предстарческим», вызывают заболевание к 30-60 годам, в течение 5-7 лет у пациента резко ухудшается память и происходит полная деградация личности. Никакие условия среды и внешние факторы не могут предотвратить или остановить болезнь.

Позднее учёные выяснили, что развитие старческого слабоумия связано и с мутациями в других генах, в частности, пресенилине-2, который располагается на первой хромосоме. Нарушение его структуры встречается гораздо реже: в первой работе Рогаева (с соавторами) по описанию этого гена мутация была обнаружена в семьях из российских немцев, живущих в Поволжье, и в итальянцеской семье. В дальнейшем редкие мутации в гене пресенилина 2 удалось обнаружить и во многих других популяциях.

На сегодняшний день выявлено четыре гена, мутации и вариации которых бесспорно вызывают патологию или являются факторами риска болезни Альцгеймера.

Загадки необычного фермента

Когда были обнаружены гены–пресенилины, учёные ничего не знали об их функциях. Предполагалось, что они кодируют некий белок, пронизывающий мембрану нейронов в нескольких местах. Но каков механизм его действия, было неизвестно. В ходе дальнейших исследований оказалось, что пресенилины расщепляют белок амилоидного предшественника, образуя труднорастворимый фрагмент – бета-амилоид 42, который при патологии накапливается в нейронах в виде бляшек. Полученные результаты поначалу обнадёжили учёных: раз главный патологический признак болезни Альцгеймера – это наличие в мозге амилоидных бляшек, значит, достаточно подавить действие белка, который их образует, и болезнь будет побеждена.

«Но, увы, не всё так просто, – признаёт Евгений Рогаев. – Очевидно, что пресенилин предназначен вовсе не для создания бляшек. О важности его действия свидетельствовали эксперименты на животных: когда у мышей «выключали» гены пресенилинов, то они почти сразу умирали от геморрагического инсульта или других нарушений, например, неправильного развития скелета. Позже выяснилось, что этот белок – необычный фермент, расщепляющий другие белки внутри мембран, в частности, рецепторы, что ранее считалось нонсенсом в связи с отсутствием там водной среды. Интересно, что такое необычное расщепление ведёт к ещё одному неизвестному ранее механизму передачи сигналов внутрь клетки посредством включения и выключения генов. Оказалось, что внутриклеточный кусочек рецептора, образовавшийся в результате расщепления, попадает в ядро клетки, где регулирует активность некоторых генов. В результате, помимо обнаружения «генов болезни» Альцгеймера удалось открыть ещё и принципиально новый механизм протеолиза (расщепления белков) и внутриклеточных сигналов (сигнальной трансдукции) в клетках. А вот образование бляшек оказалось побочным эффектом работы фермента».

Задача исследования белков-пресенилинов по-прежнему актуальна, учёным необходимо выяснить, как следует воздействовать на эти молекулы, чтобы они подавляли своё действие в отношении предшественника бета-амилоида, но сохраняли активность к другим белкам. Если этого удастся добиться, то исследователям откроются новые возможности для разработки лекарств от болезни Альцгеймера. Для научного коллектива профессора Рогаева это одно из ключевых направлений работы, наряду с генетической диагностикой старческого слабоумия.

Основная проблема диагностики старческого слабоумия связана с тем, что далеко не у всех пациентов встречаются явные генетические формы болезни. Хотя, по утверждению Евгения Рогаева, предрасположенность всё-таки имеется. Некоторое время назад учёные провели исследования представителей российской популяции, в результате чего смогли дать ответ на один из ключевых вопросов: генетические или социальные факторы определяют развитие болезни. Оказалось, что основную роль играют нарушения в генах.

Помимо мутаций в пресенелинах, стопроцентно вызывающих старческое слабоумие, есть гены с неполной пенетрантностью, то есть их нарушения могут и приводить, и не приводить к болезни. Это касается в первую очередь генов аполипопротеина Е (сокращённо ApoE). Например, один из вариантов ApoE гена, называемый эпсилон 4, встречается у людей с болезнью Альцгеймера в 3-5 раз чаще, чем у здоровых. Тем не менее, к старческому слабоумию он приводит не всегда, а служит лишь фактором риска. Учёные из лаборатории профессора Рогаева в настоящее время ведут поиск таких генов с менее выраженным влиянием на развитие болезни.

Ещё одно направление исследований связано с выявлением универсального для всех больных физиологического фактора, по которому можно детектировать заболевание до его клинических проявлений. Недавно в сотрудничестве с Н. Пономарёвой были проведены первые исследования, в которых участвовали люди с гаплотипом эпсилон 4 гена ApoE. Их подвергали оксидативному стрессу (заставляли очень глубоко дышать), после чего делали энцефалограмму.

Было установлено, что у людей, которые имели в семье больных старческим слабоумием, сильно изменялись амплитуды определённых волн. Причём проявлялось это уже за 20 лет до предполагаемого развития у них болезни, то есть в возрасте 30-40 лет.

«Вполне вероятно, что энцефалографический показатель может служить неким физиологическим маркёром для детектирования болезни, – говорит Евгений Рогаев. – В том числе и для людей, которые не имеют явных генетических факторов патологии».

В планах учёных разработка технологии молекулярной диагностики болезни Альцгеймера и её внедрение в практику клинических учреждений в виде диагностических наборов.

Лечиться, чтобы не заболеть

Над созданием лекарств от болезни Альцгеймера работают десятки учёных во всём мире, в развитых странах на эти разработки выделяются миллионы долларов. Но пока в этих исследованиях не удалось достичь серьёзных успехов: препараты способны только улучшать самочувствие больного, но не излечивать его.

Существующие лекарства воздействуют на различные системы: холинергические (отвечающие за передачу нервного импульса), глутаматэргические (за процессы обучения и память), а также нейротрофические факторы (способствующие росту и выживанию клеток головного мозга). Например, самые распространённые препараты, воздействующие на холинергические системы, базируются на том, что при болезни Альцгеймера гибнут ацетилхолиновые, или холинергические рецепторы (как правило, это нейроны височных долей мозга). Лекарства воздействуют на фермент холинэстеразу, приводящий к деградации нейротрансмиттеров. Если такой фермент инактивировать, то ацетилхолина (передатчика сигналов нейрона) станет больше, улучшится передача сигналов и, следовательно, память. Исходя из этого механизма действия, ясно, что болезнь, связанная с гибелью нейронов, не лечится. По существу улучшается работа оставшейся системы на химическом и биохимическом, но не на клеточном уровне. Нейроны не восстанавливаются, их дальнейшая гибель не предотвращается, работа головного мозга не улучшается. То есть это симптоматическое лечение.

«К сожалению, сегодня преобладает редукционистская биология и медицина, – отмечает Евгений Рогаев. – Исследователи обычно выбирают какую-то структуру, молекулу или клетку и пытаются её исследовать в ограниченной модели. На уровне всего организма с учётом различных факторов при создании лекарств пока работать затруднительно. Тем не менее, мы пытаемся использовать системный подход и хотим разработать препарат, который будет воздействовать на первопричину болезни Альцгеймера, а не на последствия, когда уже невозможно восстановить погибшие нейроны и удалить образовавшиеся бляшки».

Для создания таких лекарств учёные изучают работу мутантных генов на специально полученных культурах клеток (в американской лаборатории Рогаева создана клеточная модель болезни Альцгеймера) и трансгенных животных. По предварительным прогнозам, на разработку лекарства может уйти несколько лет.

Прямая речь
Евгений Рогаев:
«Развитие науки в США основано на жёсткой конкурентной основе. Когда проводится конкурсный отбор (а он как правило – реальный) на должность «заведующего лабораторией и профессора» в университете, первый критерий: может ли этот человек обеспечить деньгами свою работу, способен ли он конкурировать в грантовских системах? А второе – это связанные вещи, – уровень его научных публикаций, его достижений».
«Когда речь заходит о возвращении российских учёных из-за границы, то не надо ничего изобретать. Есть общемировая практика, опыт Японии, Китая. Нужно создавать хорошие условия для работы и жизни. Должны быть специальные программы – но не только для возвращающихся, а для всех, на конкурсной основе. По приоритетным темам. Пусть все имеют доступ для участия в них, пусть конкурируют и побеждают сильнейшие».

источник