Меню Рубрики

Нейрон при болезни альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется отложением амилоидного белка в головном мозге — как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных переплетений. До сих пор неизвестно, что вызывает эти патологические изменения, хотя самые важные факторы риска — это возраст и наследственность. Ингибиторы холинэстеразы такрин и донепезил блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом сохраняют нейротрасмиттер ацетилхолин. Ривастигмин, метрифонат и галантамин — это еще три ингибитора холинэстеразы, находящиеся в процессе исследования. Для возможного применения при БА изучаются такие средства лечения как витамин Е, эстрагонные и противовоспалительные препараты. Роль врача в том, чтобы заботиться как о больном, так и о семье в целом, на которую сильно действует эта болезнь.

Доктор Davis — профессор и заведующий кафедрой психиатрии, а также директор Центра исследований болезни Альцгеймера при Медицинской школе Mount Sinai в Нью-Йорке. Интервью для данной статьи у него взяла Alice V. Luddington, главный редактор журнала Geriatrics.

4 миллиона человек в Соединенных Штатах страдают от болезни Альцгеймера (БА), — самой частой формой прогрессирующей дегенеративной деменции. Еще до постановки диагноза БА, болезнь воздействует на больного и его семью, и в дальнейшем они будут сильно страдать от нее.

Kenneth L. Davies, Доктор Медицины, — врач с клиническим опытом оказания помощи «Альцгеймеровской единице», состоящей из больного и его семьи. Доктор Davis является заведующим кафедрой психиатрии и директором Центра исследований болезни Альцгеймера при Медицинской школе Mount Sinai в Нью-Йорке. Как исследователь он изучал ранние морфологические и биохимические изменения, которые происходят в головном мозге у альцгеймеровских больных, а также многие лекарственные препараты, изучаемые для возможного применения при БА.

В данном интервью Доктор Davis рассказывает о своем видении последних достижений в первичном лечении больных БА. Он затем заглядывает в будущее, обращаясь к новым видам лечения, с которыми врачи, вероятно, будут иметь дело в первые года XXI века.

ВОПРОС: Каково современное понимание патофизиологии болезни Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется отложением амилоидного белка в головном мозге — как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных переплетений. Нейрофибриллы — это часть цитоскелета, они влияют на то, как работает нейрон. Мы полагаем, что такие изменения имеют патологические последствия для нейрона. Так, при болезни Альцгеймера уменьшено число синапсов. Синапс — это единица передачи сигналов между клетками, поэтому мы считаем, что потеря синапсов проявляется в деменции.

Потеря синапсов имеет место в нейронах нескольких видов, которые вырабатывают разные нейротрансмиттеры, но эта потеря захватывает не все зоны мозга и не все нейроны. Патологические изменения при БА имеют тенденцию локализоваться в височной и теменной областях, с распространением на лобную кору (рис. 1). И чаще всего затрагиваются нейротрансмиттеры, о которых известно, что они участвуют в процессах обучения и памяти.

Количество ацетилхолина рано или поздно снижается практически у всех больных. Мы подозреваем, что поражаются и некоторые синапсы, где нейромедиатором является глутамат, хотя это до сих пор трудно доказуемо. Мы знаем, что есть отклонения в иммунных реакциях на кортикотропин-рилизингфактор и на соматостатин. Как можно догадываться, нарушается функция клеток, вырабатывающих эти нейропептиды. Эти клетки также теряют синапсы. Как мы знаем, при раннем начале болезни Альцгеймера в ее развитии могут играть роль норэпинефрин и серотонин.

НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Рис. 1. Картина, полученная при позитронной эмиссионной томографии показывает изменения в височной и теменной зонах головного мозга, с распространением на кору лобной доли.
Предоставлено Доктором Медицины Keneth L. Davis

ВОПРОС: Что мы знаем об этиологии БД?

До сих пор неизвестно, что вызывает изменения, характерные для данного заболевания, хотя имеются данные о важной роли генетических факторов. БА может возникнуть у людей, у которых в роду не было БА, но при этом возможно, что их родственники жили недостаточно долго для проявления генетической предрасположенности к БА.

Тщательное исследование генетики при болезни Альцгеймера, выявляет очевидную сильную связь этой болезни с мутацией в генах, имеющих отношение к белку-предшественнику амилоида и к белкам под названием пресенилин-1 и пресенилин-2. По-видимому, варианты гена, кодирующего аполипопротеин Е (АРОЕ), включая вариант e4, связаны с более высокой вероятностью БА, по сравнению с вариантами этого гена e3 и e4 [1].

ВОПРОС: Каковы другие известные факторы риска болезни Альцгеймера?

Ясно, что кроме наследственности, возраст является важным фактором для развития АД, хотя есть спорное мнение, что после возраста 90 лет, риск начинает уменьшаться [2]. Другие факторы — это, по-видимому, травма головы с потерей сознания и синдром Дауна в родословной.

ВОПРОС: Каковы основные ключи к постановке диагноза?

Диагностика базируется на анамнезе, хотя необходимо провести обычную тщательную проработку для исключения других причин деменции. В типичном случае на диагноз БА указывает история прогрессирующего ухудшения, в течение некоторого времени, по меньшей мере двух когнитивных сфер, из которых одна — это обычно память. Ввиду того, что пациенты с вариантом e4 АРОЕ могут не страдать БА, а у больных с АРОЕ e3 может быть БА, генотипирование по АРОЕ не рассматривается как доказательство при диагностике БА (см. «Генетические тесты на болезнь Альцгеймера») |3].

ВОПРОС: Есть ли необходимость исключать сосудистую патологию?

На сосудистое заболевание указывают — в анамнезе — преходящие приступы ишемии, признаки очагового поражения и признаки гипертонической болезни. Смешанные случаи Альцгеймеровской и сосудистой деменции встречаются довольно часто [4]. БА нельзя исключать, если нет анамнестических сведений о клинике инсульта, очаговых признаков и/или нейровизуализирующего доказательства острых церебро-васкулярных нарушений. Что касается лечения, нет причин не попробовать ингибитор холинэстеразы, если даже Вы уверены, что есть сочетание Альцгеймера с сосудистой деменцией. Если же есть уверенность, что деменция — сосудистая, тогда мы обычно лечим причинную патологию, в надежде уменьшить риск дальнейших инфарктов. При этом лечение может включать средства, противодействующие агрегации тромбоцитов или понижающие кровяное давление, если у больного гипертония.

ВОПРОС: Каковы последние достижения в лечении БА в плане оказания помощи при первичном обращении?

Ингибиторы холинэстеразы — это единственное одобренное лекарственное лечение. Эти препараты блокируют ацетилхолинэстеразу и, таким образом, дольше сохраняют ацетилхолин. В Соединенных Штатах доступны 2 препарата — такрина хлорид (Cognex) и донепезил (Aricept). Последний препарат в настоящее время выписывают чаще.

ВОПРОС: Каковы цели лекарственной терапии БА?

Существуют две основные цели лечения:

Первоочередная цель — это добиться редукции когнитивных нарушений, хотя бывает трудно ее зафиксировать при прогрессирующем дегенеративном заболевании. Без стабильного базового уровня улучшения могут быть просто незаметны, ведь больной достигает выраженной степени деменции, которая еще и прогрессирует. Мы можем надеяться на достижение хотя бы стабилизации деменции.

Мы также хотим обеспечить оптимальную медицинскую помощь при любой сопутствующей патологии — при диабете, сердечных болезнях, гипертонии или инфекции, которые могут ухудшить когнитивные функции у больного. Такая помощь может включать снижение дозы или отмену легко доступных средств, которые могут привести к когнитивным нарушениям, в том числе, — алкоголя, антигистаминных препаратов, антидепрсссантов, бензодиазепинов, опиоидных обезболивающих и многих других лекарств с психоактивными эффектами.

«Гериатрия в новом тысячелетии» — это серия из 12 статей по последним достижениям в лечении заболевании старения, с особым вниманием на лечении и на способах профилактики, применяемых в настоящее время, с указанием тех методов, которые, очевидно, станут доступными врачам первичной помощи в первые 5 лет 21 века. Редакторы этой серии — Steven С. Zweig и Fredrick Т. Sherman — Доктора Медицины, Член.-корры (?) медицинских наук — изучают статьи и добиваются, чтобы они были интересными для читателей журнала Geriatrics. Доктор Zweig — профессор кафедры семейной и общинной медицины, Университет Миссури, Школа медицины Columbia. Доктор Sherman — медицинский директор консультационной службы системы здравоохранения Mount Sinai, Нью Йорк. Институт пост-дипломного обучения имени Page и William Black при школе медицины Mount Sinai (CUNY) уполномочен Аккредитационным советом по продолженному медицинскому образованию (АССМЕ) обеспечивать продолженное медицинское образование для врачей. Институт отводит под данную тематику 1 час Продолженного медицинского обучения по Первой категории аттестации врачей Американской медицинской ассоциации.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА.

В нескольких генах отмечаются мутации, которые, несомненно, имеют этиологическое значение в развитии болезни Альцгеймера. Мутационным изменениям подвергаются:
— ген белка-предшественника амилоида (на 21-ой хромосоме)
— гены пресенилина-1 (на 14-ой хромосоме) и пресенилина-2 (на 1-ой хромосоме).

Эти мутации очень редки и связаны с очень ранним началом БА (в возрасте до 60 лет), причем, как правило, такие случаи наблюдаются в семьях, в которых несколько человек заболели в раннем возрасте. В общем, данные гены в большинстве случаев БА (>95%) отсутствуют.

Генетические анализы на эти редкие мутации вместе с соответствующим генетическим консультированием могут представлять диагностическую ценность для больных с очень ранним началом деменции, особенно если биологические родственники имеют похожее развитие заболевания. Можно, для целей последующего генетического консультирования, подумать о проведении таких анализов непораженным членам семьи, где отмечено аутосомно-доминантное раннее начало БА. Даже в этих случаях сначала подумайте, ведь не существует стратегии профилактики или лечения людей с такими генами.

Известно, что аллель е4 гена аполипонротеина Е (на хромосоме 19) также связана с БА. Эту мутацию редкой не назовешь, она, по имеющимся оценкам, встречается в 25-40% случаев БА, и около 12% населения США имеет хотя бы одну аллель е4.

Хотя аллель е4 связывается с высоким риском БА, степень увеличения риска точно не определена. Более того, не ясно, является ли этот повышенный риск специфичным для БА, или он характерен и для других форм деменции (аллель е4 также связана с повышенным риском болезни коронарных артерий сердца). К тому же, мутация АРОЕ е4 не вызывает БА, — ее можно обнаружить у очень много проживших людей постарше, у которых деменция не развилась. Таким образом, генетическое тестирование генотипа АРОЕ не имеет диагностической ценности, Наличие или отсутствие аллеля е4 не может помочь в подтверждении наличия БА.

В настоящее время большинство специалистов по БА считают что применение генотипирования АРОЕ у непораженных людей неоправданно, за исключением исследовательских целей [З]. По мере того, как в предстоящие годы мы больше узнаем о генетике БЛ, прояснятся значение и ценность клинического генетического тестирования.

Вторая цель — это лечение симптомов БА, не относящихся к когнитивной сфере, таких как возбуждение, паранойя, негативизм и депрессия. Именно эти симптомы нередко приводят к изоляции больного в специальных учреждениях. Однако, при этом нельзя использовать антихолинэргические психоактивные вещества и бензодиазепины, так как они могут ухудшить когнитивные функции.

ВОПРОС: Какие побочные эффекты отмечаются при применении ингибиторов холинэстеразы?

Самые частые нежелательные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом, в том числе тошнота, рвота и диарея. Обычно с ними можно справиться, понизив дозу до уровня, при котором эти явления станут терпимыми, а потом можно снова повысить дозу. Стартовая доза донепезила — 5 мг в день, спустя 6 недель доза может быть увеличена до 10мг в день.

ВОПРОС: Как скоро врач должен повторно осмотреть пациента после назначения начальной дозы?

Обычно я планирую осмотреть нового Альцгеймеровского больного через 2-4 недели после начала лечения ацетилхолистеразным ингибитором, затем, очевидно, — еще через месяц или два, а потом — каждые 6 месяцев. Однако я гораздо чаще этого разговариваю с семьей по телефону, чтобы подрегулировать дозу и решить те проблемы, которые у них могут возникнуть. Очень важно, чтобы семья знала: можно позвонить в любое время, поговорить с врачом и договориться, если нужно, о встрече в короткие сроки (см. «Помощь пациенту и ухаживающему за ним на первичном уровне при болезни Альцгеймера»).

ВОПРОС: Влияют ли ингибиторы холинэстеразы на прогрессирование болезни?

Когда из ингибиторов холинэстеразы в нашем распоряжении был только такрин, было предпринято исследование исходов у пациентов, принимавших участие в основных испытаниях. Пациенты, которые могли выдержать ежедневную дозу в 80 мг в течение 2-х лет, имели гораздо лучший результат, чем те, которые эту дозу не выдержали. Возник вопрос: повлиял ли такрин (и повлияет ли любой ингибитор холинэстеразы) на биологию болезни Альцгеймера, или существует другое объяснение? Может статься, что стимулирование холинэргических, мускариновых или никотиновых синапсов могло вмешаться в процесс прогрессирования БА. Кстати, существует мнение, что при болезни Паркинсона никотиновая стимуляция может сохранить нейроны. Некоторые ученые в Великобритании считают, что это, очевидно, имеет место и при болезни Альцгеймера.

Но даже если это и не так. то раз лекарства облегчают симптомы больного в течение продолжительного времени, значит больные смогут быть более управляемыми, и с ними вообще будет легче справляться дома, или у них позже разовьется недержание, чем без лекарств, или они смогут дольше оставаться дома. Все это ведет к лучшему исходу. Поэтому я полагаю, что хорошим паллиативным лечением можно улучшить результат в долговременной перспективе.

ВОПРОС: Как долго должно продолжаться лечение?

Я не думаю, что лечение ингибиторами холинэстеразы по сути кратковременное. Случаи, когда достигается наилучшего эффекта от лечения, часто относятся нс к ранней фазе заболевания, а к средней фазе или, иногда, даже к позднейшим фазам — у больных с баллом по системе Mini Mental State (краткая оценка психического статуса) ниже 18 или 20 [б]. Следовательно, если Вы рано прекратите применение лекарства, просто потому, что люди не видят сколь-нибудь значительного эффекта, Вы можете потерять гораздо лучший результат, который вероятен в будущем. Каждый врач должен сам рассудить, как долго следует применять лекарство, руководствуясь наблюдаемым эффектом и качеством жизни конкретного пациента.

ВОПРОС: Какие виды лечения БА возможно станут доступными в скором будущем?

Три ингибитора холинэстеразы проходят в настоящее время каналы Управления по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) или уже одобрены за пределами США:

Ривастигмин был одобрен в Европе и ожидает дальнейшего рассмотрения в FDA.

Метрифонат — это единственный ингибитор холинэстеразы, который представляет собой необратимый органический фосфат. Его активный метаболит является сильным инсектицидом. FDA и производитель препарата спорят о проблемах с нервно-мышечной проводимостью и о других нежелательных явлениях, отмеченных при его использовании.

Галантамин одобрен в Австрии, ожидается, что скоро его направят в FDA — после прохождения испытаний по эффективности и безопасности. Галантамин в течение многих лет распространен на рынке Восточной Европы, но там он используется по другим показаниям.

Эти лекарства не одинаковы и могут иметь разный эффект у больных. Например, ривастигмин (в отличие от других) не метаболизируется системой Р-450 и сильно не связывается с белками, подобно донепезилу. Галантамин — единственный препарат данного класса, который является как агонистом никотиновой кислоты, отличаясь от нее по типу строения молекул, так и ингибитором холинэстеразы, что усиливает его антихолинэстеразное действие, он также имеет другие нейрохимические и поведенческие эффекты, которые отсутствуют у других лекарств. Метрифонат, из-за своей необратимости, имеет время полужизни в 2 недели, или все то время, которое нужно для восстановления запасов ацетилхолинэстеразы.

ВОПРОС: Вы считаете это разнообразие преимуществом или недостатком?

Я считаю это преимуществом. Если эти лекарства будут одобрены, врачи получат возможность выбирать разные механизмы действия и разные профили взаимодействия для своих конкретных больных.

У лекарств с очень медленным началом действия имеется преимущество в том, что меньше тошноты и рвоты. Например, донепезил и Метрифонат имеют более медленное начало действия, чем такрин, и переносятся легче. Другие ингибиторы холинэстеразы нуждаются в относительно медленной титрации и в большей гибкости врача в плане подбора той дозы, которая лучше переносится больным.

ВОПРОС: Какие другие подходы к Б.Д. могут дать надежды в близком будущем?

Ингибиторы холинэстеразы, вероятно, останутся паллиативной терапией выбора в течение какого-то времени, но мы узнаем все больше о других существующих подходах. Это — применение витамина Е, эстрогеновой заместительной терапии и противовоспалительных препаратов.

В одном исследовании было показано, что витамин Е может замедлить прогрессирование болезни

ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ И ИХ СЕМЬЯМ НА ПЕРВИЧНОМ УРОВНЕ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕИМЕРА.

Сотрудничество между врачом и человеком, ухаживающим за больным, необходимо для эффективного лечения альцгеймеровского больного. Между очными консультациями у врача ухаживающий должен:
— обеспечить прием лекарств, согласно предписаниям больному.
— иметь приемлемые ожидания того, что можно достигнуть данным лечением.
— суметь жить с побочными действиями и пережить их, с тем, чтобы довести больного до момента, когда он будет переносить лекарства.

Информированный человек, осуществляющий уход, имеет реалистичные представления о естественном течении данной болезни и о том, что делать в развилках дороги на этом пути. Врачи первичной помощи могут помочь ухаживающим, направив их в Альцгеймеровскую Ассоциацию, в группы поддержки, в которых они могут поговорить с другими людьми, осуществляющими уход, и в медицинские центры, специализирующиеся по болезни Альцгеймера. Например, в Альцгеймеровском центре в больнице Mount Sinai, к пациентам и их семьям приходят социальные работники, которые обсуждают с ними. возникающие потребности во вспомогательных службах поддержки. Альцгеимеровские центры, финансируемые Национальным институтом по Старению, есть в большинстве крупных городов. Можно направлять больных в специализированные учреждения, где наблюдается большое число пациентов с БА. Однако, я верю, что врачи первичной помощи сами способны оказать хорошую помощь пациентам с болезнью Альцгеймера. Во многих случаях больные однократно направляются в какой-либо центр — для консультации по лечению, а потом возвращаются к врачу первичной помощи.

KENNETH L. DAVIS, Доктор Медицины

Альцгеймера, при применении его в очень высоких дозах — 20 000 единиц в день [7]. Воспроизводим ли этот результат, — еще предстоит выяснить. Однако, ввиду того, что витамин Е, в общем-то, безвреден, мы считаем, что его можно использовать в высоких дозах.

Представляется, что эстрогенные препараты, такие как Premarin и Prempro, — это рациональный подход лечения женщин в постменопаузе, страдающих БА, тем более, что эти препараты в такой ситуации вполне переносимы. Эпидемиологические исследования, а также базовые знания по эстрогенам дают основание полагать, что эти лекарства могут улучшить холинэргические функции. Эстроген может действовать синэргически с ингибиторами холиэстеразы.

Имеются также веские свидетельства эпидемиологических исследований о том, что противовоспалительные вещества (такие как нестероидные противовоспалительные, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы-2) или преднизолон) могут изменить течение БА. Болезнь Альцгеймера характеризуется выраженной воспалительной реакцией в головном мозге. Если ослабить воспаление, можно способствовать сохранению нейронов и синапсов. Мы не знаем, какие из противовоспалительных препаратов наилучшие, в какой дозе и как долго, но в настоящее время планируются исследования.

ВОПРОС: Какие лекарства изучаются для возможного применения при БА?

Мы хотели бы разработать лекарства, которые бы вмешивались в превращение белка-предшественника амилоида в амилоид. Ряд ферментов, называемых секретазами, расщепляют этот белок. По-видимому, есть много секретаз, и они могут не только влиять на превращения белка-предшественника амилоида. До сих пор не удавалось избирательно подавить какую-либо одну секретазу, а ведь у них -многочисленные субстраты. Тем не менее, может быть выделена специфическая секретаза и выявлен ее ингибитор, что позволит уменьшить выработку амилоида в мозге при БА.

Другой подход к амилоиду — может быть предотвращение его агрегации, которая токсически действует на мозг. Возможно, что будет разработано лекарство, не позволяющее пептидам амилоида образовывать токсические агрегаты.

ВОПРОС: Какие изменения Вы предвидите в первичном лечении БД в следующие 5 лет?

Я ожидаю, что в ближайшем будущем будет одобрено несколько ингибиторов холинэстеразы, затем будет достигнут прогресс в применении лекарств, которые замедляют прогрессирование данного заболевания, а именно, я надеюсь, что противовоспалительные лекарства, антиоксиданты и препараты эстрогенов будут либо отсрочивать наступление, либо замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера.

1. Goate AM. Molecular genetics of Alzheimer’s disease. Geriatrics 1997; 52(Sept [suppi 2]):S9-12.

2. Ritchie K, Kildea D. Is senile dementia «age-related» or «aging-related»? Evidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old (see comments). Lancet 1995; 346(8980):931-4.

3. Post SG, Whitehouse PJ, Binstock RH, et al. The clinical introduction of genetic testing for Alzheimer disease. An ethical perspective. JAMA 1997;277(10): 832-6.

4. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, et al. Vascular dementia: Diagnostic criteria for research studies. Report of the NINCDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43:250-60.

5. Knopman D, Schneider, Davis K, Gracon S, Smith F. Long-term tacrine treatment effects. Neurology 1998;50:567-8

6. Farlow MR, Brashear A, Hui S, Schneider L, Unverzagt F, for the Tacrine Study Group. The effects of tacrine in patients with mild versus moderate state Alzheimer’s disease. In: Iqbal K, Mortimer J, Winblad B, Wisniewski H (eds). Research advances in Alzheimer’s disease and related disorders. Chichester, UK: John Wiley and Sons Ltd., 1995: 284-92.

7. Sano M, Emesto С, Thomas R, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1997; 336:1216-22.

Geriatrics February 1999 Vol. 54 No. 2.

источник

Поучительная и захватывающая книга о мозге — поразительном инструменте с неисчерпаемыми и далеко еще не разгаданными возможностями. Прослеживая человеческую жизнь от зачатия до смерти, автор обсуждает широкий круг тем младенчество и значение родительского поведения, половое созревание, гендерная идентичность, мораль, агрессия, свобода воли, религиозность, память, старение.

Дик Свааб (р. 1944) — всемирно известный ученый, в течение тридцати лет возглавлявший Нидерландский институт мозга; ныне руководит группой исследователей в Нидерландском институте нейробиологии.

В Нидерландах книга является научным бестселлером (с 2010 года продано более 300 000 экземпляров). Она переведена на несколько иностранных языков. Предназначена не только для широкого читателя, но и для специалистов.

В текст настоящего издания внесены некоторые стилистические исправления, сделанные переводчиком.

КАКИЕ ГЕНЫ ПРЕДОПРЕДЕЛЯЮТ НАШ ХАРАКТЕР И СЕКСУАЛЬНЫЕ ПРЕДПОЧТЕНИЯ?

ПОЧЕМУ СТОЛЬКО ЛЮДЕЙ РЕЛИГИОЗНЫ И В ЧЕМ ЭВОЛЮЦИОННОЕ ПРЕИМУЩЕСТВО РЕЛИГИИ?

СВОБОДА ВОЛИ — ПРИЯТНАЯ ИЛЛЮЗИЯ?

Тайны мозга в нашумевшей книге всемирно известного ученого, тридцать лет возглавлявшего нидерландский Институт мозга.

XIX.3 «Use it or lose it»: реактивация нейронов при болезни Альцгеймера

Если при болезни Альцгеймера нейроны не функционируют и атрофировались, но всё еще существуют, их в принципе можно реактивировать.

Несмотря на часто сильное сморщивание мозга при болезни Альцгеймера (рис. 31), так что он становится похож на грецкий орех, общее число нейронов в его структуре не уменьшается. Вопреки распространенному мнению, массовой гибели нервных клеток во всем мозге не происходит. Смерть клеток ограничивается пределами нескольких областей мозга: энторинальной коры, части гиппокампа и голубого пятна (locus coeruleus) — и наступает довольно поздно, тогда как снижение активности и поэтому сморщивание нервных клеток (рис. 32) можно наблюдать по всему мозгу уже на ранних стадиях болезни. Этим объясняется тот факт, что в начале болезни ее симптомы могут быть подвержены значительным колебаниям. В какой-то момент у человека могут резко проявиться симптомы деменции, но после этого он вновь оказывается в состоянии поддерживать разговор на обычном уровне. Если бы причиной нарушений памяти на ранней стадии болезни действительно являлась смерть клеток, то никакие колебания симптоматики не возникали бы. Смерть клетки необратима. Еще до того как возникают первые нарушения памяти, измерения показывают уменьшение в мозге глюкозообмена. Внутривенное вливание глюкозы или инсулина улучшает когнитивные способности и указывает на то, что нарушение обмена веществ в мозге является фактором, ограничивающим функциональные способности пациентов.

Для больного не имеет никакого значения, что именно стало причиной деменции: смерть нервных клеток или уменьшение их активности, но для развития стратегий лечения это весьма существенно. Если нейроны всё еще существуют, но не функционируют и атрофировались, в принципе возможно эти менее активные клетки реактивировать. В этом направлении мы и работаем.

Двуязычие с детства, хорошее образование, дело, бросающее тебе вызов, и активная жизнь в пожилом возрасте снижают риск стать жертвой болезни Альцгеймера. Активность мозга предположительно оказывает превентивное действие. К тому же в мозге остаются области, не затронутые болезнью. Мы убедились, что они были очень активны, а иногда особенно активизировались в процессе старения. Гипотезу, что активация нервных клеток, вероятно, оказывает предохраняющее действие против старения и болезни Альцгеймера, в 1991 году я выразил в словах «use it or lose it»[144].

Эксперименты показывают, что активация может уменьшать патологические проявления болезни Альцгеймера. Трансгенные мыши, накапливавшие в мозге большое количество типичного для болезни Альцгеймера белка амилоида, в возбуждающей внешней среде активизировались. Они находились в большой клетке, где имели возможность играть с друг с другом и куда постоянно помещали новые игрушки. Если мыши оставались в обогащенной среде, содержание амилоида в их мозге снижалось, а если они к тому же активно двигались, уменьшение амилоида было еще более резким. К сожалению, группа профессора Эрика Схердера, работавшая в Амстердамском свободном университете, не обнаружила влияния большей подвижности на улучшение функциональных возможностей пациентов с болезнью Альцгеймера.

Ранее, однако, профессор Схердер установил, что глобальная стимуляция мозга электрическим раздражением клеток через кожу позитивно воздействует на когнитивные способности и настроение таких пациентов. Группа Марка Тушинского в Сан-Диего с помощью генной терапии стимулирует у пациентов с болезнью Альпгеймера базальное ядро Мейнерта (nucleus basalis Meynert, рис. 24), важную для памяти систему мозга, и добивается многообещающих результатов (см. XII.7).

Чтобы исследовать, насколько эффективной может быть активация клеток мозга, поврежденных болезнью Альцгеймера, мы решили прибегнуть к стимуляции циркадной системы[145], с ее центром — биологическими часами. Такая стимуляция имеет также важное клиническое значение, поскольку именно беспокойное состояние цементных больньгх в ночное время становится наиболее частой причиной помещения их в соответствующее медицинское учреждение. Ночью они ходят с места на место, иной раз включают газ или выходят из дому и бродят вокруг. Никто из близких не в состоянии в течение долгого времени день и ночь следить за больным, не отходя от него ни на шаг. Циркадная система, ответственная за поддержание ритма дня и ночи, расстраивается уже на самой ранней стадии болезни Альцгеймера. Исчезает ночной пик мелатонина, гормона сна, вырабатываемого эпифизом. Мы показали, что причину самых ранних изменений следует искать в биологических часах, супрахиазматическом (надперекрёстном) ядре (nucleus suprachiasmaticus). Биологические часы легко стимулировать, ярче освещая жизненное пространство. И действительно, циркадные ритмы тогда улучшались, и беспокойство больного снижалось. Однако если у больного были серьезные проблемы со зрением, это не действовало, что создавало хорошую возможность контролируемого изучения эффекта воздействия света. Из продолжавшихся три с половиной года наблюдений группы доктора Эса ван Зомерена выяснилось, что большее количество света не только стабилизирует ритмы, но и улучшает настроение и снижает скорость ухудшения памяти. Комбинация большего количества света днем с приемом мелатонина перед сном в ряде случаев действовала еще более эффективно. Результаты этого простого воздействия были по меньшей мере столь же хороши, как при своевременном приеме доступных лекарств, но без всякого побочного действия. Хотя стимуляция биологических часов улучшает качество жизни и самих больных, и тех, кто за ними ухаживает, это, конечно, не является лечением болезни Альцгеймера, но прежде всего терапией для биологических часов. Однако здесь наглядно проявляется важный принцип: даже если нейроны затронуты болезнью Альцгеймера, восстановление их функций путем стимуляции в принципе еще возможно.

Мы сейчас заняты поисками веществ, которые могли бы вызвать процесс активации нейронов и в других областях мозга. Доктор Роналд Фервер разработал для этого методику, позволяющую на протяжении многих недель выращивать нейроны в тонких срезах мозговой ткани, предоставленной для исследования в период, не превышающий десяти часов после наступления смерти донора. Метод позволяет изучать воздействие потенциально стимулирующих веществ без ущерба для пациента. При этом стволовые клетки, вероятно, выделяют вещество, которое повышает у выращиваемых нейронов способность к выживанию (рис. 33), но что это за вещество, мы так и не знаем.

Другая линия текущих исследований основана на наблюдении, что в начале болезни Альцгеймера мозг сам в состоянии успешно с нею бороться. Совместно с Куном Боссерсом и Йоостом Ферхаагеном мы обнаружили это явление на самой ранней стадии болезни, когда еще нет никаких признаков потери памяти. Это похоже на компенсаторную активацию тех областей мозга, благодаря которым на ранней стадии память может оставаться незатронутой. В передней области мозга, префронтальной коре, на самой ранней стадии болезни активируются сотни генов, еще до того, как начинаются изменения, типичные для этой болезни. Из наших исследований можно заключить, что префронтальная кора (рис. 14) в самом начале процесса делает все возможное, чтобы продолжать нормально работать, но впоследствии этот механизм уже не в состоянии компенсировать ущерб, наносимый болезнью, обмен веществ сокращается и возникают всё более серьезные нарушения памяти. Исходя из анализа первоначальных стараний мозга противостоять развитию болезни Альцгеймера путем активации нейронов, мы надеемся разработать новые средства лечения. К сожалению, часто исследования продвигаются невероятно медленно.

источник

Механизм контроля качества клеток — конкуренция клеток — помогает проводить отбор наиболее пригодных клеток, позволяя проводить «сравнение пригодности» между каждой клеткой и ее соседями, причем приспособленные клетки затем инициируют самоубийство менее пригодных клеток.

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции , нарушающей когнитивные и моторные функции. Одним из патогистологических признаков БА является гибель нейронов, которая не отражается, однако роль этого процесса все еще остается неопределенной.

В сотрудничестве с Лабораторией стволовых клеток и регенерации (Stem Cells and Regeneration lab) ученые решили выяснить отличительные признаки БА на моделях. Для этого авторы исследования разводили плодовых мух, которым генетически модифицировали в мозг человеческий белок бета-амилоид, который образуется в мозге пациентов с БА. Образование β — амилоидных бляшек в головном мозге является важным звеном в патогенезе БА.

Авторы исследования в своей работе впервые показали, что гибель нервных клеток при болезни Альцгеймера (БА) на самом деле может быть не плохой новостью — наоборот, это может быть результат механизма «контроля качества клеток», пытаясь защитить мозг от накопления «неправильно» функционирующих нейронов. Результаты исследования, полученные с использованием генетически модифицированных плодовых мушек, имитирующих симптомы БА человека, были опубликованы в журнале Cell Reports .

В исследовании было показано, что клеточная конкуренция является нормальным, мощным антивозрастным механизмом в организме в целом и в мозге в частности.

«В 2015 году мы обнаружили, что удаление непригодных клеток из ткани является очень важным антивозрастным механизмом для сохранения функций органов », — говорит автор исследования Эдуардо Морено (Eduardo Moreno).

Ученые пришли к выводу, что, если эти сравнения пригодности встречаются при нормальном старении, они также могут быть связаны с нейродегенеративными заболеваниями, связанными с ускоренным старением, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона, объясняет Морено.

«Это никогда не проверялось» , — говорит он.

У трансгенных мух симптомы и патология были схожи с таковыми у пациентов с БА.

«У них наблюдалось снижение долговременной памяти, ускоренное старение мозга и проблемы с координацией движений, которые усугублялись с возрастом», — указывает Криста Райнер (Christa Rhiner).

Первое, что ученые хотели сделать, это выяснить, действительно ли у этих мух гибель нейронов была активирована процессом сравнения пригодности — другими словами, нейроны не умирали сами по себе, а были уничтожены более здоровыми клетками.

«К нашему большому удивлению, мы обнаружили, что смерть нейронов фактически противодействует этой болезни», — говорит автор исследования Дина Коэльо (Dina Coelho).

Когда была остановлена гибель нейронов, у мух развились проблемы с памятью, проблемы с координацией движений, они умерли раньше, и их мозг дегенерировал быстрее. Однако, когда ученые ускорили процесс конкуренции клеток, тем самым ускорив гибель непригодных нейронов, генномодифицированные мухи показали впечатляющее показатели восстановления.

«Мухи вели себя как обычно в отношении формирования памяти», — говорит Райнер, и это в тот момент, когда мухи с БА уже сильно пострадали.

Это означает, что рассматриваемый антивозрастной механизм продолжает хорошо работать при болезни Альцгеймера и показывает, что на самом деле «смерть нейронов защищает мозг от более широко распространенного повреждения, и, следовательно, гибель нейронов — это неплохой признак», — подчеркивает Морено. «Наш самый важный вывод заключается в том, что мы, вероятно, думали неправильно о болезни Альцгеймера. Наши результаты показывают, что гибель нейронов выгодна, потому что она удаляет нейроны, на которые влияют вредные бета-амилоидные бляшки из мозговых цепей, и наличие этих дисфункциональных нейронов хуже, чем их гибель», — заключает Морено.

Результаты могут иметь решающее терапевтическое значение.

«Некоторые молекулы уже были идентифицированы как потенциальные ингибиторы гибели клеток, и существуют некоторые экспериментальные препараты, проходящие испытания, которые ингибируют гибель клеток, тем самым ускоряя уничтожение нейронов», — говорит Морено.

Но он предупреждает: «это исследование было проведено на плодовых мухах».

Необходимо будет проверить, верны ли эти результаты гибели нейронов при болезни Альцгеймера у людей.

«Здесь мы использовали модель БА Drosophila, экспрессирующую секретируемую форму человеческого пептида амилоида β42, и показали, что он повторяет ключевые аспекты патологии БА, включая гибель нейронов и нарушение долговременной памяти. Мы обнаружили, что апоптоз нейронов опосредуется клеточным отбором, основанным на приспособленности к клеткам, который избирательно удаляет поврежденные нейроны из цепей мозга. Мы продемонстрировали, что удаление менее приспособленных нейронов задерживает повреждение мозга, вызванное β-амилоидом, и защищает от снижения когнитивных и двигательных функций, предполагая, что это противоречит общеизвестным фактам» , — делают вывод ученые.

Приглашаем подписаться на наш канал в Яндекс Дзен

источник

Друзья, подготовила для вас перевод замечательного простого и понятного видео от Nature о том, что из себя представляет болезнь Альцгеймера.

«Более века назад немецкий врач Алоис Альцгеймер заметил аномалии в срезе мозга пациента с деменцией.

С тех пор люди стали изучать странные бляшки и клубки, которые он обнаружил, в надежде на то, что однажды мы сможем понять и вылечить то, что сейчас известно как болезнь Альцгеймера.

Бляшки — это нерастворимые отложения пептида (или белка) амилоид-бета (или А-бета). Они формируются, когда амилоидный белок-предшественник последовательно разбирается двумя энзимами (или ферментами): бета- и гамма-секретазой. В процессе этого разбора образуются и другие молекулы, которые также могут вносить свой вклад в болезнь, но А-бета — главный компонент.

А-бета может неправильно сворачиваться и становиться липким, постепенно склеиваясь с подобными себе белками и формируя растворимые олигомеры. Однако некоторые из таких соединений формируют длинные олигомерные волокна, которые уже не растворимы и откладываются в мозге в виде бляшек.

Олигомеры встречаются в нескольких формах. Мы точно не знаем, какие из них токсичны, но исследования показывают, что, так или иначе, они ослабляют процесс передачи сигнала и пластичности в синапсах. Возможно, это именно то, что препятствует формированию и извлечению воспоминаний.

Нейроны — не единственные клетки, которые поражаются при болезни Альцгеймера. Поражаются также астроциты (или звёздчатые нейроны) и микроглия.

Микроглия — это иммунные клетки, которые очищают мозг от продуктов метаболизма и убирают лишние синапсы в процессе развития мозга. Они также поглощают А-бета, но в процессе активируются этим белком — запускается процесс выпуска воспалительных цитокинов, которые могут повредить нейроны. Далее микроглия начинает удалять синапсы путем фагоцитоза.

По мере того, как синапсы начинают работать с перебоями, и нейроны умирают, возникают аномальные паттерны активности мозга, и вскоре он уже не может обрабатывать и сохранять информацию надлежащим образом.

Другой ключевой аспект болезни Альцгеймера — нейродегенерация. Повреждение и смерть нейронов также запускается белком А-бета. Но некоторые из эффектов его действия, похоже, управляются другим белком, наблюдаемым в мозге пациентов — тау-протеином — составной частью клубков, о которых мы сказали в начале.

В здоровом нейроне молекулы передаются по аксону по нескольким «дорожкам» (микротрубочкам), которые упорядочиваются с помощью этих тау-протеинов. Но при болезни Альцгеймера тау-белки изменяются таким образом, что начинают отделяться от микротрубочек, принимают необычную форму и перемещаются из аксона в тело клетки.

Так же, как А-бета, тау имеет множество форм, и мы также не знаем, какие из них задействованы в болезни. И так же, как А-бета, эти формы или остаются растворимыми, или склеиваются и образуют клубки, которые и увидел доктор Альцгеймер. В скором времени эти процессы приводят к гибели нейрона.

Еще одна проблема, наблюдаемая на животных моделях — это то, что неверно свернутые тау-протеины могут проникать через синапсы в здоровые нейроны. Там они преобразуют здоровые тау-протеины в такие же аномальные, распространяя патологию по всему мозгу. Паттерн распространения по разным областям мозга соответствует симптомам изменений, наблюдаемых от ранних до поздних стадий болезни. Этот паттерн также отражает то, как одни нейроны более уязвимы в отношении болезни, чем другие.

Несмотря на наше продвижение в понимании болезни Альцгеймера, лечения не существует. И хотя разрабатываются лекарства, нацеленные на борьбу с А-бета и тау, неизвестно, будут ли они эффективны.

Уверенность есть только в одном: поддержка базовых и клинических исследований поможет нам прийти к тому, чтобы успешно диагностировать и излечивать это разрушительное заболевание».

источник

Существуют нейродегенеративные заболевания, для которых характерна постепенно развивающаяся дегенерация различных структур мозга, вызванная массовой гибелью нейрональных и глиальных клеток, что сопровождается существенным нарушением всех сторон деятельности ЦНС. Многие из этих заболеваний встречаются редко, протекают длительно, медленно прогрессируя. Вовлечение в патологический процесс все новых структур, когда симптомы заболевания становятся все более выраженными и разнообразными, приводит в конечном итоге к смерти.

Одно из нейродегенеративных заболеваний — болезнь Альцгеймера (сенильная деменция) — распространено, по некоторым данным, среди около 10% населения в возрасте 65 лет, и эта цифра удваивается среди 80-летних. Однако есть случаи более раннего проявления болезни. У четверти молодых (моложе 40 лет) дементных больных слабоумие развивается по альцгеймеровскому типу.

К характерным симптомам заболевания относят ухудшение памяти, особенно на недавние события, а по мере его прогрессирования и тотальное ее снижение; проблемы с речью; дезориентацию во времени и пространстве; расстройства эмоциональной сферы в виде депрессии, которая может сменяться агрессией; нарушение когнитивных, двигательных функций. Постепенно больной становится прикованным к постели инвалидом, неспособным обслуживать себя. В таком состоянии он продолжает существовать еще несколько лет.

При исследовании мозга умерших пациентов выявляется атрофия в виде расширения борозд, сужения извилин, особенно в ассоциативных зонах коры головного мозга, атрофия гиппокампальных структур, а также заметное расширение боковых желудочков. Однако общепринятыми маркерами заболевания служат: а) многочисленные внеклеточные амилоидные отложения сферической формы (сенильные бляшки) и б) интранейрональные нейрофибриллярные сплетения. Основной компонент сенильных бляшек — полипептид Р-амилоид (P-А). Сенильные бляшки, образующиеся около дегенерирующих аксонов и дендритов, свидетельствуют о гибели нейронов. Они выявляются преимущественно в коре, особенно в гиппокампе и фронтальных областях неокортекса. Кроме того, амилоидные отложения наблюдаются в стенках кровеносных сосудов мозга. Сенильные бляшки характерны также и для мозга больных синдромом Дауна, иногда обнаруживаются в норме в стареющем мозге. (В экспериментах длительное введение р-амилоида в желудочки мозга крыс приводило к нарушению обучения и памяти.)

Нейрофибриллярные сплетения образуются в результате цитоплазматического поражения преимущественно пирамидных клеток гиппокампа и фронтальной области коры. Они состоят из т-белка (тау-), который в норме способствует полимеризации микротрубочек, поддерживающих структуру клетки, однако по некоторым причинам он депонируется в виде сплетенных спиральных волокон, которые нарушают функции нейрона.

Р-Амилоид образуется при протеолитическом расщеплении (протеолизе) более крупного трансмембранного белка-предшественника (АРР). Функциональная роль АРР до конца не установлена, однако известно, что его взаимодействие с Gg-белком приводит к активации гуанилатциклазы и повышению уровня цГМФ, что замедляет поступление ионов кальция через Са2+-каналы. Снижением притока Са2+ в клетку объясняется способность АРР препятствовать проявлению эксайтотоксичности возбуждающих аминокислот.

В норме в результате протеолиза трансмембранного белка АРР образуются три растворимых фрагмента. При некоторых обстоятельствах (болезнь Альцгеймера) протеолиз АРР идет альтернативным путем, в результате образуются два растворимых и один нерастворимый 42-43-аминокислотный фрагмент, который агрегирует в амилоидные волокна.

В регуляции протеолиза АРР принимают участие М,-холиноре-цепторы. Их активация запускает фосфоинозитидный каскад, в результате возрастает активность протеинкиназы С, что приводит к фосфорилированию АРР. Реакция фосфорилирования АРР служит триггером протеолитического расщепления этого белка. Снижение активности М-холинорецепторов приводит к торможению фосфорилирования АРР, нарушению процесса его протеолитического расщепления и увеличению выхода фрагментов р-амилоида.

К факторам, приводящим к неспецифическому протеолизу АРР, относятся также генные мутации в четырех генах, расположенных в хромосомах 1,14,19,21. Так, при синдроме Дауна (трисомия 21-й пары хромосом) в 1,5 раза повышена скорость образования АРР, в больших количествах накапливаются продукты его протеолиза. Слабоумие у этих больных развивается к 30-40 годам и ранее.

Ускоренное образование р-А отмечено при травмах головного мозга, инсультах, судорогах. Более 15% ушибов головы ведет к болезни Альцгеймера с деменцией, и это заболевание часто встречается среди боксеров (dementia pugilistic). Эти наблюдения позволяют рассматривать травмы головного мозга и инсульты как возможные причины развития впоследствии болезни Альцгеймера.

Причина гибели нейронов при болезни Альцгеймера точно не известна, однако использование экспериментальных моделей заболевания дает возможность приблизиться к ее пониманию, выявить ряд механизмов, через которые могут реализоваться токсические эффекты р-амилоида и гибель нейрональных клеток.

1. Повышение токсичности возбуждающих аминокислот (эксай-тотоксичности глутамата и аспартата). В развитии эксайтотоксич-ности глутамата важную роль играет повышение активации глута-матергической системы. Высвобождение большого количества этих нейромедиаторов в синаптическую щель приводит к гиперактивации NMDA-глутаматных рецепторов, в результате возрастает поток ионов Са2+ в клетку. Увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ способствует повышению осмотического давления в клетке, что ведет к набуханию и гибели нейронов. Кроме того, повышение уровня Са2+ сопровождается активацией киназ и фосфолипаз, участвующих в процессах дегенерации и лизиса клеток. Наряду с «острой» описан механизм медленной «метаболической» эксайтотоксичности глутамата. Эта форма дегенерации развивается на фоне нормальных концентраций глутамата, но при сниженном энергетическом статусе клетки. В этом случае патологический процесс начинается с нарушения функций митохондрий и уменьшения синтеза АТФ, что вызывает снижение активности АТФ-зависимых ферментов, ответственных за поддержание мембранного потенциала клетки. В результате медленно деполяризуются мембраны, снимается магниевый блок с NMDA-глута-матных рецепторов и резко увеличивается поток ионов Са2+ в клетки, что запускает каскад дегенеративных процессов.

2. Накопление р-А в нейронах вызывает резкое нарушение гомеостаза Са2+. Так, на искусственных фосфолипидных мембранах показана способность агрегированной формы р-А формировать собственные («экзогенные») Са2+-каналы и непосредственно вызывать Са2+-индуцированную гибель клеток. В одной из наследуемых форм болезни Альцгеймера имеются мутации в гене белка пресенилина определяющие изменение в регуляции кальциевого гомеостаза эн-доплазматическим ретикулумом в ответ на различные воздействия. Патологические изменения в клетке, вызванные увеличением концентрации ионов Са2+, дополняются активацией фермента калпаи-на, основным субстратом которого являются нейрофибриллярные белки клетки. При этом происходит разрушение цитоскелета нейрона и формирование нейрофибриллярных сплетений. Приведенные данные подтверждают перспективность использования препаратов, стабилизирующих гомеостаз кальция в нейронах. Так, нимодипин и нифедипин, блокаторы L-типа Са2+-каналов, обладают когнитивно-стимулирующими и нейропротекторными свойствами.

3. Чрезмерное образование нерастворимого р-амилоида, который агрегирует в амилоидные волокна, может стимулировать фосфори-лирование белка х, что ведет к образованию нейрофибриллярных сплетений. Недавно обнаружен специфический фермент (протеин-киназа), вызывающий гиперфосфорилирование белка х, как и при болезни Альцгеймера. Причем фермент активируется при недостатке АТФ в клетках. Поэтому к развитию этой болезни приводит ухудшение энергетического обмена клеток в результате нарушения микроциркуляции и недостаточности мозгового кровообращения (возрастного характера или имеющего место при травмах, инсультах).

4. Усиление свободнорадикалъных процессов. Для болезни Альцгеймера характерно накопление в белках значительно большего количества карбонильных групп, чем при обычном старении, а это результат свободнорадикального повреждения белков. В инициации свободнорадикальных реакций имеет значение прямое повреждающее действие агрегатов рамилоида на плазматические мембраны, что приводит к усилению перекисного окисления липидов и лавинообразному накоплению в клетках свободных радикалов. Определенное влияние на стимуляцию свободнорадикальных процессов клетки имеет повышение внутриклеточной концентрации Са2+, что вызывает активацию фермента NO-синтазы и образование свободных радикалов (N0 ). Поэтому для профилактики и лечения болезни Альцгеймера весьма перспективно использование препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, или веществ, способных повышать эффективность собственных антиоксидантных защитных систем клетки. Антиоксидантными свойствами обладают а-токоферол (витамин Е), нейроактивные стероиды (в частности, производные эстрогенов), гормон эпифиза мелатонин, способный нормализовать когнитивные процессы.

5. Гибель нейрональных клеток может быть вызвана и усилением апоптоза (программированная гибель клеток). Агрегированный р-А сам обладает способностью инициировать эти процессы. Большинство исследователей считают, что одним из первых этапов апоптоза может быть вызванное значительным повышением концентрации ионов Са2+ в цитозоле необратимое открытие «митохондриальных пор», через которые из митохондрий выходят ионы Са2+ и ряд высокомолекулярных соединений, в том числе эндогенных регуляторов апоптоза. В результате активируются нелизосомные эндогенные эндонуклеазы, которые фрагментируют ядерную ДНК, что характерно для апоптоза.

Трудно отдать предпочтение какому-то одному из перечисленных механизмов патогенеза болезни Альцгеймера. Многие исследователи полагают, что эта болезнь, а также ряд других нейродегенеративных заболеваний могут иметь описанные механизмы. Относительная роль каждого из них определяется индивидуальными особенностями организма и стадией патологического процесса.

Глубокие дегенеративные повреждения мозговых структур при болезни Альцгеймера сопровождаются нарушением функционирования нейротрансмиттерных систем.

При сенильной деменции значительно выражено поражение холинергической системы. Иммунохимическими методами установлено снижение плотности Mt- и М2-холинорецепторов, с помощью специфических лиганд — преимущественное уменьшение пресинапти-ческих М-холинорецепторов. Методом позитронно-эмиссионной томографии выявлено, что в коре мозга больных существенно замедлен выброс ацетилхолина из везикул в синаптическую щель, а также процесс обратного захвата холина. Показано 50%-ное снижение уровня холинацетилтрансферазы — фермента, ответственного за синтез ацетилхолина, в гиппокампе и фронтальной области коры головного мозга. При исследовании (post mortem) отмечена достоверная корреляция между снижением уровня холинацетилтрансферазы в этих структурах мозга и увеличением числа сенильных бляшек и нейро-фибриллярных сплетений, а также выраженностью интеллектуальных нарушений за шесть месяцев до смерти.

В связи с тем что ацетилхолин синтезируется в терминали, снижение уровня холинацетилтрансферазы во фронтальной коре может означать разрушение терминалей аксонов холинергических нейронов. Так как в коре присутствует незначительное количество холинергических нейронов, это могут быть окончания аксонов холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга. При болезни Альцгеймера ядро Мейнерта поражается наиболее сильно: на поздних ее стадиях оказываются разрушенными почти 90% нейронов. Однако снижение уровня холинацетилтрансферазы в коре более значительно, чем разрушение холинергических нейронов этой структуры. В связи с чем полагают, что дегенеративный процесс начинается в области терминалей аксонов и продолжается ретроградно до тел нейронов.

Так как ацетилхолин играет важную роль в процессах памяти, а его концентрация в соответствующих структурах мозга при болезни Альцгеймера значительно снижается, использование в клинике обратимых антихолинэстеразных препаратов (такрин, велнакрин, фи-зостигмин), способствующих замедлению расщепления ацетилхолина, облегчает состояние больных на ранних этапах заболевания.

Определенную роль в проявлении симптомов болезни Альцгеймера играют нарушения глутаматергической передачи. Общее снижение уровня глутамата при этом не выявлено, за исключением гиппокампа, где в норме плотность глутаматных нервных окончаний очень высока. Однако в некоторых неокортикальных областях, а также в гиппокампе обнаружено снижение количества глутаматных NMDA-рецепторов, коррелирующее с тяжестью заболевания, а именно эти рецепторы играют важную роль в процессах обучения и памяти. Кроме того, некоторые симптомы болезни похожи на те, что проявляют пациенты с нарушением взаимодействия различных кортикальных областей при поражении корковых ассоциативных волокон, большая часть которых, как полагают, являются глутаматергическими. К таким симптомам относятся трудности узнавания известных объектов (например, на ощупь), т.е. агнозии; непонимание написанных или произнесенных слов (афазии); а также трудности организации и выполнения произвольных движений (апраксии). Все эти проявления — результат не столько потери памяти, сколько нарушения взаимодействия различных кортикальных областей.

Выраженные нарушения глутаматергической трансмиссии при болезни Альцгеймера позволяют использовать для улучшения когнитивных процессов лекарственные вещества, регулирующие функции глутамата. Например, мемантин, сочетающий свойства неконкурентного антагониста NMDA-подтипа и агониста АМРА-подтипа глутаматных рецепторов; димебон, агонист NMDA-рецепторов и ингибитор аце-тилхолинэстеразы, обладающий выраженными когнитивно-стимули-рующими свойствами. Однако применение таких препаратов сопряжено с некоторыми трудностями, так как повышенная активация глутаматных рецепторов не только улучшает функции соответствующих нейронов, но и может способствовать развитию эксайтотоксич-ности. В опытах аппликация агонистов NMDA-рецепторов к коре мозга крысы вызывала ретроградную дегенерацию холинергических нейронов базальных структур переднего мозга, в то время как антаголисты NMDA-рецепторов предотвращали поражение мозговой ткани кроликов, вызванное цереброваскулярными нарушениями.

Если бы даже восстановление нарушенных функций холинерги-ческой и глутаматергической систем было бы достаточно эффективно для терапии болезни Альцгеймера, важнее все-таки остановить дегенеративные процессы в мозге. И перспективы в этом направлении уже намечаются. В частности, длительная обработка клеток холинергичес-кими агонистами усиливает протеолиз молекул АРР по естественному пути и, следовательно, снижает продукцию р-амилоида.

Определенные успехи сделаны при поиске веществ, замедляющих агрегацию секретированного р-амилоида в фибриллярную ци-тотоксическую форму. Так, молекулы красителя конго-рот предотвращают агрегацию синтезированного р-А-пептида в высокомолекулярные комплексы.

Еще один путь терапевтической стратегии основан на использовании противовоспалительных препаратов, которые могут влиять на процесс созревания амилоидных бляшек. Выявлено протективное действие нестероидных противовоспалительных средств (аспирин) против болезни Альцгеймера, что связано, как полагают, с их анти-оксидантным эффектом.

Проголосовало: 5

источник

Макроскопические изменения при болезни Альцгеймера включают диффузную атрофию мозга с уменьшением объема извилин и расширением борозд. При патогистологическом исследовании у больных с болезнью Альцгеймера выявляются сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки и снижение численности нейронов. Подобные изменения возможны и при нормальном старении мозга, однако для болезни Альцгеймера характерны их количественная выраженность и локализация, которые имеют диагностическое значение.

[1], [2], [3], [4], [5]

При болезни Альцгеймера в головном мозге нарушается функционирование холинергических систем. Выявлена отрицательная корреляция между посмертно определенной активностью ацетилхолинтрансферазы (фермента, ответственного за синтез ацетилхолина) и тяжестью деменции, определенной с помощью специальных шкал незадолго до смерти. При болезни Альцгеймера отмечена избирательная гибель холинергических нейронов. Как у лабораторных животных, так и у человека выявлено отрицательное влияние антихолинергических средств на выполнение тестов, оценивающих память. В то же время назначение средств, усиливающих холинергическую активность, приводило к улучшению выполнения тестов у лабораторных животных и людей со структурными изменениями мозга или подвергшихся воздействию антихолинергических препаратов. Роль ослабления активности холинергических систем в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждают и положительные результаты клинических испытаний ингибиторов холинэстеразы — фермента, обеспечивающего метаболическую деградацию ацетилхолина.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Нейрохимические изменения при болезни Альцгеймера имеют сложный характер. Изменения холинергической активности могут быть потенцированы дисфункцией других нейромедиаторных систем. Клонидин, являясь агонистом пресинаптических альфа2-адренорецепторов, способен нарушать функцию лобной коры. Антагонисты альфа2-адренорецепторов (например, идазоксан) увеличивают высвобождение норадреналина, блокируя пресинаптические рецепторы. Исследования на животных показали, что ингибиторы холинэстеразы усиливают способность к обучению, а блокада пресинаптических альфа2-адренорецепторов может потенцировать этот эффект. Так, отмечено увеличение обучаемости лабораторных животных, которым вводили подпороговую дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы в комбинации с антагонистами альфа2-адренорецепторов. В настоящее время проводятся клинические исследования этой комбинации препаратов.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Возбуждающие аминокислоты (ВАЛ) могут играть важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Установлено, что апоптоз (программированная гибель клеток) может быть результатом повышенной активности глутаматергических систем мозга. Высокая концентрация глутамата и аспартата выявляется в гиппокампе, кортико-кортикальных и кортико-стриарных проекциях. Активация глутаматных рецепторов приводит к долговременному потенцированию, которое может лежать в основе формирования следов памяти. Гиперстимуляция этих рецепторов может вызывать нейротоксический эффект. Выявлены три типа ионотропных рецепторов ВAA: NMDA, АМРА икаинатные. NMDA-рецепторы, играющие важную роль в процессах памяти и обучения, могут стимулироваться глутаматом и аспартатом, при этом сама NMDA является химическим аналогом глутаминовой кислоты. Эффект стимуляции глутаматом NMDA-рецептора аллостерически модулируется рецепторными участками, взаимодействующими с полиамином и глицином. Кальциевый канал, связанный с NMDA- рецептором, блокируется ионами магния потенциал-зависимым образом. Антагонисты NMDA-рецепторов, действующие только после активации рецепторов, также имеют связывающий участок внутри ионного канала. На лабораторных животных показаны нейропротекторные свойства антагонистов как NMDA-, так и АМРА-рецепторов.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Окисление с образованием свободных радикалов может быть ответственно, по крайней мере частично, за повреждение нейронов при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Предполагают, что токсический эффект В-амилоида при болезни Альцгеймера опосредован свободными радикалами. «Чистильщики» свободных радикалов и другие препараты, тормозящие окислительное повреждение нейронов (например, иммуносупрессоры, ингибирующие транскрипцию факторов, вовлеченных в нейродегенеративный процесс) в будущем могут сыграть определенную роль в лечении болезни Альцгеймера.

Кальций — химический посредник, играющий жизненно важную роль в функционировании нейронов. Более того, повреждение нейронов может быть вызвано нарушением кальциевого гомеостаза. В исследованиях, проведенных как на лабораторных животных, так и на людях, было показано, что нимодипин (но не другие блокаторы кальциевых каналов) способен улучшать память и обучаемость.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Об участии воспалительных механизмов в патогенезе болезни Альцгеймера свидетельствуют эпидемиологические данные, обнаружение факторов воспаления в зонах нейродегенерации, а также данные, полученные in vitro и на лабораторных животных. Так, установлено, что болезнь Альцгеймера реже встречается у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а также лечащихся по поводу ревматоидного артрита. Проспективное исследование в Балтиморе (США) выявило более низкий риск развития болезни Альцгеймера у лиц, принимающих НПВС более 2 лет, по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, причем чем длительнее они принимали НПВС, тем ниже был риск заболевания. Кроме того, удискордантных пар близнецов с риском болезни Альцгеймера применение НПВС снижало риск развития заболевания и задерживало момент его проявления.

Из маркеров воспалительного процесса в зонах нейродегенерации при болезни Альцгеймера выявляются интерлейкины ИЛ-I и ИЛ-6, активированная микроглия, Clq (ранний компонент каскада комплемента), а также реактанты острой фазы. Исследования на культурах тканей in vitro и на лабораторных животных подтверждают концепцию, что воспалительные факторы могут участвовать в патогенезе БА. Например, на модели трансгенных мышей было показано, что повышенная продукция ИЛ-6 связана с развитием нейродегенерации, а токсичность Р-амилоида усиливается с помощью Clq, который взаимодействует с ним и способствует его агрегации. В различных клеточных культурах ИЛ-2 увеличивает продукцию белка-предшественника амилоида и усиливает токсическое действие Р-амилоида 1-42.

Согласно гипотезе амилоидного каскада, предложенной Selkoe, образование амилоида — инициирующий этап в патогенезе болезни Альцгеймера. Невритические бляшки, содержащие амилоид, присутствуют при болезни Альцгеймера в тех зонах мозга, которые участвуют в процессах памяти, при этом плотность этих бляшек пропорциональна выраженности когнитивных нарушений. Более того, генетические мутации, лежащие в основе болезни Альцгеймера, связаны увеличением продукции и отложением амилоида. Кроме того, у больных с синдромом Дауна, заболевающих к 50 годам болезнью Альцгеймера, уже в раннем возрасте в мозге обнаруживаются отложения амилоида — задолго до развития других патоморфологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера. In vitro бета-амилоид повреждает нейроны, активирует микроглию и воспалительные процессы, а блокада образования Р-амилоида предотвращает токсический эффект. У трансгенных мышей, которым пересадили мутантный человеческий ген белка-предшественника амилоида, развиваются многие из патоморфологических признаков болезни Альцгеймера. С фармакологической точки зрения, начальный этап амилоидного каскада — потенциальная мишень для терапевтического вмешательства при болезни Альцгеймера.

Нейрофибриллярные клубочки — еще один характерный патогистологический маркер болезни Альцгеймера, однако они встречаются и при ряде других нейродегенеративных заболеваниях. Клубочки состоят из парных филаментов, образованных в результате патологической агрегации тау-протеина. Преимущественно они обнаруживаются в аксонах. Патологическое фосфорилиривание тау-протеина может нарушать стабильность системы микротрубочек и участвовать в формировании клубочков. Фосфорилированный тау-протеин выявляется в гиппокампе, теменной и лобной коре, то есть в тех зонах, которые поражаются при болезни Альцгеймера. Средства, влияющие на метаболизм тау-протеина, могут защитить нейроны от разрушения, связанного с образованием клубочков.

Развитие части случаев болезни Альцгеймера связано с мутациями в генах, кодирующих пресенилин-1, пресенилин-2 и белок-предшественник амилоида. Другие генотипы, например АРОЕ-е4, сопряжены с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Имеются три аллеля гена аполипопротеина Е (АРОЕ), локализующегося на 19-й хромосоме: АРОЕ-е2, АРОЕ-еЗ и АРОЕ-е4. Аллель АРОЕ-е4 с повышенной частотой выявляется у пожилых людей, помещенных в учреждения по уходу. В некоторых исследованиях присутствие аллеля АРОЕ-е4 среди больных болезнью Альцгеймера с поздним началом было сопряжено с повышенным риском развития заболевания, более ранним возрастом смерти и более тяжелым течением заболевания, однако другими исследователями эти данные не были подтверждены.

Первый этап диагностики деменции заключается в выявлении когнитивных нарушений и оценке их тяжести (синдромальный диагноз). Для исследования когнитивных функций используют клинические методы (сбор жалоб, анамнеза больного) и нейропсихологические тесты. В идеале каждый больной с жалобами когнитивного характера должен пройти подробное нейропсихологическое исследование, однако на практике это едва ли возможно.

источник

Читайте также:  Быстрое развитие болезни альцгеймера

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *