Новое исследование предполагает, что истощение и постоянный стресс могут повысить риск развития заболевания Альцгеймера. Многие факторы могут увеличить риск заболевания, в том числе возраст, семейный анамнез и генетическая предрасположенность. Некоторые проблемы со здоровьем, такие как сердечно-сосудистые заболевания или диабет, также могут влиять на вероятность возникновения деменции, поскольку они влияют на кровеносные сосуды.
Новое исследование показывает, что психологические факторы также могут влиять на риск. Психологические расстройства, в частности, могут увеличить вероятность развития заболевания Альцгеймера, рассказывается в исследовании. Исследователи во главе с Сабриной Исламоски, докторантом в Департаменте общественного здравоохранения Университета Копенгагена, Дания, решили исследовать возможность связи между жизненным истощением и болезнью Альцгеймера.
Жизненное истощение – это психическое состояние, которое проявляется в таких симптомах, как раздражительность, усталость, стресс и чувство деморализации. Как объясняют исследователи, жизненное истощение может быть реакцией на «неразрешимые проблемы» в жизни, особенно когда человек подвергался воздействию стрессов в течение длительного периода. Итак, жизненное истощение можно рассматривать как признак психологического стресса.
Предыдущие исследования отмечали, что жизненное истощение может повысить риск сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, преждевременной смерти и ожирения, а также других состояний. Исламоска и ее коллеги опубликовали свои выводы в журнале болезни Альцгеймера.
Исследователи проанализировали данные опроса почти 7000 человек, которые участвовали в исследовании сердца в Копенгагене в период с 1991 по 1994 год. В то время участникам было в районе 60 лет. В рамках опроса участникам задавали вопросы о жизненном истощении. Исламоска и ее коллеги клинически следили за участниками до конца 2016 года. Они также изучили записи о болезнях участников, регистры смертности и рецептурных препаратов в поисках диагнозов Альцгеймера.
Исследование выявило связь между жизненным истощением в среднем возрасте и развитием болезни Альцгеймера в старшем. Ведущий автор сообщает: «Мы обнаружили, что с каждым дополнительным признаком жизненного истощения риск развития деменции повышается на 2 процента».
«Участники, сообщившие о пяти-девяти симптомах, имели риск развития заболевания на 25 процентов выше, чем те, у кого не было симптомов, в то время как участники, сообщившие о 10-17 симптомах, имели риск развития деменции на 40 процентов по сравнению с отсутствием симптомов», – продолжает Исламоска. Авторы объясняют, что результаты не являются обратными, то есть маловероятно, что болезнь Альцгеймера вызывает жизненное истощение.
«Мы были особенно обеспокоены вопросом того, являются ли симптомы жизненного истощения ранним признаком деменции, – объясняет Исламоска. – Тем не менее, мы обнаружили связь той же величины, даже когда рассматривали сообщения о жизненном истощении и диагнозах Альцгеймера до 20 лет».
Относительно возможных механизмов, которые могут лежать в основе результатов, исследователи указывают на чрезмерные уровни гормона стресса кортизола и сердечно-сосудистых изменений в качестве потенциальных виновников.
«Стресс может иметь вредные и довольно серьезные последствия для здоровья нашего мозга, а кроме этого – и для состояния здоровья в целом, – говорит Исламоска. – Факторы риска для сердечно-сосудистых заболеваний хорошо известны, и в некоторых странах наблюдается стагнация и снижение частоты подобных заболеваний».
«Наше исследование показало, что мы можем продвинуться гораздо дальше в предотвращении болезни Альцгеймера, рассмотрев психологические факторы риска развития заболевания», – заключает Исламоска.
Наблюдаете ли вы за собой симптомы истощения?
источник
Многие читатели интересуются, как сохранить в старости ясность ума и хорошую память?
Профилактика болезни Альцгеймера и деменции должна быть вопросом №1 для всех, кто не спешит списывать себя со счетов, планируя после пенсии наслаждаться жизнью.
Деменция приобретает масштабы эпидемии.
В 2014 году на планете насчитывалось 36 миллионов человек, страдающих болезнью Альцгеймера – самой распространенной причиной деменции. Более того, лишь 25% больных знают о своей проблеме.
Деменция – одно из самых ужасных заболеваний, при котором человек теряет контроль над собственной логикой, памятью и поведением.
Кроме неописуемых страданий больных и их близких, деменция наносит колоссальный ущерб всему обществу. Финансовый груз деменции огромен: только в Америке болезнь Альцгеймера ежегодно обходится в $220 миллиардов прямых и непрямых расходов!
Хотя цифры шокируют, будущее дает нам надежду.
Новые исследования рождают неожиданные способы профилактики деменции и болезни Альцгеймера. Здоровый образ жизни, правильное питание, диетические добавки – все это может защитить Вас.
Предлагаем Вашему вниманию 15 научно обоснованных способов профилактики болезни Альцгеймера и деменции:
Помимо расширения Ваших культурных горизонтов и доступа к информации, изучение иностранных языков способствует активизации мыслительных процессов и памяти.
Ученые доказали, что полиглоты страдают деменцией реже, а симптомы болезни Альцгеймера развиваются у них в среднем на 4-5 лет позже «одноязычных» ровесников.
О пользе фруктовых и овощных соков (особенно свекольного) постоянно говорят исследователи и врачи. Эти уникальные витаминно-минеральные коктейли благотворно влияют на все функции нашего организма.
Исследование 2006 года, проведенное в Университете Вандербильта, подтвердило, что употребление свежих соков чаще 3 раз в неделю сокращает вероятность болезни Альцгеймера на целых 76%.
На Западе витамин К прозвали «забытым витамином», но он играет важную роль в профилактике болезни Альцгеймера и преждевременного старения.
Поскольку многие производители «забывают» добавлять витамин К в свои поливитамины, нажимайте на зеленые листовые овощи (шпинат, капуста).
Некоторые исследования показывают, что психоэмоциональный стресс предрасполагает к развитию болезни Альцгеймера и деменции. Особенно опасно нервничать при наличии у Вас других факторов риска.
Недавно сообщалось, что у людей с легкими когнитивными нарушениями, которые подвергаются стрессам, риск деменции возрастает на 135%.
Физические упражнения помогают сохранить объем гиппокампа – зоны мозга, которая в первую очередь страдает от болезни Альцгеймера.
Лучшие способы профилактики деменции – спортивная ходьба, плавание, велосипед, бег, танцы. Если у Вас крупное хозяйство и дефицит свободного времени – не переживайте, садовые работы тоже входят в список!
В продолжение пункта №5: давно известно, что заядлые бегуны значительно реже страдают деменцией. Насколько реже? Ответ дало исследование американских ученых, проведенное в 2014 году.
Авторы подсчитали, что пробегая дистанцию порядка 25 километров еженедельно, Вы сокращаете риск болезни Альцгеймера в среднем на 40%.
Иногда полезно отстраниться от действительности и расслабить нервы. Исследование 2013 года показало, что любители йоги и медитации меньше подвержены атрофическим изменениям головного мозга.
Медитация способствует снижению нервного напряжения, что подтверждают анализы на «гормон стресса» кортизол до и после занятий. А стресс, как мы говорили, необычайно вреден для здоровья. Релаксируйте почаще!
Морская рыба – известный источник омега-3 жирных кислот. Эти незаменимые природные вещества участвуют в построении клеточных мембран, предотвращают образование тромбов, защищают нейроны.
Научно доказано, что высокое содержание омега-3 в организме сокращает заболеваемость деменцией и отсрочивает болезнь Альцгеймера.
Если Вы регулярно читаете новостную рубрику Medbe.ru, то вряд ли продолжаете курить. Сердечно-сосудистые заболевания, несколько видов рака, заболевания пищеварительного тракта, ХОБЛ, нейродегенерация – сигареты разрушают организм сразу с нескольких сторон.
В октябре 2014 Всемирная организация здравоохранения официально подтвердила, что курильщики страдают деменцией на 45% чаще некурящих. До 14% всех случаев деменции на Земле – на совести табачных компании!
Основу средиземноморской диеты составляет рыба, птица, овощи, орехи, семена и оливковое масло. Этот рацион идеально подходит для сердечно-сосудистой системы и головного мозга.
Достоверно известно, что сторонники средиземноморской диеты реже страдают не только болезнью Альцгеймера, но и сосудистой деменцией.
Американские врачи рекомендуют каждому взрослому человеку спать не менее 7-8 часов в сутки, чтобы нервная система успевала восстановиться.
Хроническая нехватка сна приводит к сотням больших и малых сбоев в физиологии нашего организма. Среди них – повышение выработки «гормона стресса» кортизола, который напрямую связан с болезнью Альцгеймера.
При недосыпании головной мозг медленнее очищается от клеточных отходов, в том числе от бета-амилоида – маркера деменции.
С недавнего времени врачи тесно связывают сахарный диабет с болезнью Альцгеймера. Некоторые даже пытаются ввести термин сахарный диабет 3 типа – это болезнь Альцгеймера, которая возникает в результате инсулинорезистености клеток головного мозга.
Контролируйте свой сахар, если хотите встретить здоровую старость!
Ранняя диагностика деменции – ключ к эффективному лечению.
На нашем сайте Вы найдете детальное описание ранних симптомов болезни Альцгеймера и других типов деменции. Вовремя заметив неладное и обратившись для обследования, Вы подарите себе долгие десятилетия полноценной жизни и не станете обузой для родных.
источник
Эндоплазматический ретикулум (ER) участвует в нескольких важных клеточных функциях, например. сгибание белка и контроль качества, поддержание баланса Ca2 + и синтез холестерина. Многие генетические и экологические оскорбления могут нарушать функцию ER и вызывать стресс ER. ER содержит три ветви датчиков напряжения, то есть IRE1, PERK и ATF6, которые распознают неправильное распределение белков в ER и активируют сложную сигнальную сеть для генерации развернутого белкового ответа (UPR). Болезнь Альцгеймера (AD) является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, включающим неправильное образование и агрегацию белков в сочетании с длительным клеточным стрессом, например. в окислительно-восстановительной регуляции и гомеостазе Ca2 +. Новые данные свидетельствуют о том, что UPR активируется в нейронах, но не в глиальных клетках в мозгу AD. Нейроны отображают pPERK, peIF2α и pIRE1α иммуноокрашивание наряду с обильным диффузным окрашиванием фосфорилированного тау-белка. Недавние исследования продемонстрировали, что ER-стресс также может индуцировать воспалительный ответ через различные преобразователи UPR. Наиболее эффективными являются пути IRE1-TRAF2, PERK-eIF2α, PERK-GSK-3, ATF6-CREBH, а также сигнальные пути воспалительного каспазы. Мы опишем механизмы, которые могли бы связать ER-стресс нейронов с активацией воспалительного ответа и эволюцией патологических изменений в AD.
Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, включающее постепенное снижение многих когнитивных процессов, что в конечном итоге приводит к деменции. Накопление β-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубок — это известные гистопатологические признаки AD [1,2]. Признано, что увеличение производства, олигомеризация и агрегация амилоидных β-пептидов являются решающими факторами в начале развития АД. Токсичные амилоидные β-пептиды Aβ40 и Aβ42 обрабатывают из APP (белок-предшественник амилоида-β) путем расщепления комплексами BACE1 (β-секретаза) и γ-секретазы [1,3,4]. APP представляет собой трансмембранный белок, который складывают и модифицируют в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и транспортируют через комплекс Гольджи во внешнюю мембрану. Однажды на поверхности клетки APP можно эндоцитировать и транспортировать в лизосомальный отсек. В головном мозге APP экспрессируется главным образом в нейронах, но астроциты и олигодендроциты также могут экспрессировать и обрабатывать белок APP. В настоящее время неясно, какое клеточное отделение обрабатывает APP токсическим амилоид-β-пептидами [3]. По-видимому, обработка может происходить в разных отсеках при транспортировке из ER в лизосомы в зависимости от клеточных обстоятельств, например. метаболизма и стрессовых состояний. По-видимому, олигомеризация амилоидных β-пептидов важна, поскольку в нескольких исследованиях показано, что олигомеры и фибриллы являются токсичными формами амилоид-β-пептидов [5]. В ряде исследований было показано, что амилоид-β может быть олигомеризован и локализован во внутриклеточные компартменты, в частности в AD [3], который может (i) нарушать функцию протеасом и лизосом, (ii) нарушать гомеостаз кальция и (iii) усиливают образование нейрофибриллярных клубок в нейронах (см. ниже).
Аккумуляция разворачиваемых или агрегированных белков, повышенный окислительный стресс и нарушения обмена веществ являются характерными чертами AD [1,3]. ER — чувствительная органелла, которая может распознавать нарушения в клеточном гомеостазе, и поэтому неудивительно, что мозг AD проявляет много признаков напряжения ER [6]. ER может защитить хозяина, активируя UPR (развернутый белковый ответ), включая сигнальные каскады, которые вызывают адаптивные изменения метаболизма и экспрессии генов, необходимые для управления стрессовыми ситуациями. Если состояние становится более продолжительным или подавляющим, ER может затем инициировать апоптозную программу, убивающую клетку, но сохраняя ткань от некротической травмы. Интересно, что недавние исследования показали, что стресс ER также может вызывать врожденную защиту иммунитета для защиты тканей [7]. В настоящее время известно, что клеточный стресс запускает систему врожденного иммунитета путем отправки тревожных сигналов, то есть сигналов тревоги [8], или путем активации рецепторов распознавания воспалительных заболеваний [9]. Воспаление является решающим событием в патогенезе AD, но его причина и роль в патогенезе AD все еще противоречивы (см. [10]]. Мы опишем здесь механизмы, которые могли бы связать напряжение ER в нейронах с активацией воспалительных реакций и патологическими изменениями, наблюдаемыми в AD.
ER представляет собой сетчатую сеть с мембраной, соединяющую ядерную оболочку с комплексом Гольджи [11]. Он имеет несколько жизненно важных функций: (i) сгибание белка, посттрансляционную модификацию и транспортировку к комплексу Гольджи, (ii) поддержание клеточного гомеостаза кальция, (iii) синтез липидов и стеринов и (iv) регулирование клеточной выживаемости через сложный преобразователь и сеть сигнализации [11-16]. ER является чувствительным датчиком клеточного гомеостаза и различными видами оскорблений, например. протеосомное торможение и нарушенная окислительно-восстановительная регуляция и баланс кальция, могут нарушать функцию ER и индуцировать ER-стресс (рисунок 1). ER-стресс включает накопление разворачиваемых и недостаточно модифицированных белков, нарушения липидного обмена и высвобождение ER-просвета Ca2 + в цитоплазму [12,13]. В частности, отказ контроля качества белка отрицательно сказывается на выживаемости клеток, и поэтому ER может вызвать эволюционно консервативный УПО для противодействия ситуации [13-16].
Схематическое представление трех ветвей УПО, их сигнальных путей и патологических ответов в отношении воспаления и патологии AD.
В течение последних десяти лет были идентифицированы различные ветви ЭС-стресс-преобразователей и недавно подробно рассмотрены [13-16]. Развернутые белки распознаются в ER через три класса датчиков: (i) IRE1 (нуждающийся в inositol белке-1), (ii) PERK (белковая киназа РНК-подобная ER-киназа) и (iii) ATF6 (активирующий транскрипционный фактор-6 ) (Рисунок 1). Механизм активации этих белков не был полностью разрешен, но известно, что некоторые молекулярные шапероны просвета ER, BiP (Grp78), участвуют в активации этих трансмембранных преобразователей. Цитоплазматические домены белков инициируют специфические реакции протеинкиназы или активируют транскрипционные факторы, которые могут вызывать экспрессию сотен генов-мишеней. Этот защитный ответ называется UPR и состоит из нескольких белков шаперона и белков антиапоптотической и антиоксидантной систем. Чрезмерный и продолжительный стресс ER может в конечном счете активировать апоптозную гибель клеток (рис. 1).
Активация пути IRE1 инициирует димеризацию белков IRE1α, которые стимулируют домены цитоплазматической киназы, а затем эндорибонуклеазные домены преобразователя IRE1α [15,16] (рисунок 1). МРНК XBP1 (X-box binding protein-1) является единственным известным субстратом эндорибонуклеазы IRE1α. IRE1α расщепляет один интрон из мРНК XBP1, который активирует синтез белка XBP1. XBP1 кодирует транскрипционный фактор, который транс-активирует экспрессию нескольких генов-мишеней UPR. Кроме того, активированный IRE1α может связывать белок TRAF2 (фактор 2, связанный с рецептором фактора некроза опухоли), который затем стимулирует стресс-киназы, например. JNK (c-Jun N-терминальная киназа) [16-18], и таким образом вызывает апоптозную гибель клеток [19] (рисунок 1).
Люменальный домен белка PERK гомологичен домену IRE1α, но домен цитоплазматической киназы может фосфорилировать α-субъединицу eIF2α (фактор инициации трансляции эукариот-2) [15, 16] (рисунок 1). Фосфорилирование белка eIF2 ингибирует инициирование трансляции и таким образом может облегчить стресс ER, уменьшив количество транспорта белка в ER. Однако некоторые связанные с стрессом мРНК содержат восходящие последовательности, которые могут повышать трансляционную эффективность в сочетании с фосфорилированием eIF2 в течение стресса ER. ATF4 (активирующий фактор транскрипции 4) является одной из этих мРНК, и экспрессия белка ATF увеличивается не только во время ER-стресса, но также и в ответ на многие другие оскорбления, например. гипоксия [20]. Экспрессия ATF4 может активировать не только множество генов UPR, но и гены, участвующие в ангиогенезе и аутофагии [20]. Фосфорилирование eIF2α также может увеличить экспрессию BACE1 через уникальные восходящие последовательности в мРНК BACE1 [21].
Третья ветвь преобразователей напряжения ER включает белок ATF6 и связанные с ATF белки, такие как трансмембранное семейство bZIP [22] (рисунок 1). Другими членами семьи являются CREBH, который выражен только в печени, OASIS, присутствующий в астроцитах, и BBF2H7, обнаруженный в нескольких тканях, например. нейронов [22,23]. ER-стресс вызывает транслокацию молекул АТФ6 из ER в комплекс Гольджи, где S2P (сайт 2 протеазы) расщепляется от цитоплазматического домена, который является транскрипционным фактором bZIP. Затем этот фактор переносится в ядро, где он трансактивирует набор генов UPR [22]. Существуют две изоформы ATF6, ATF6α и ATF6β, которые имеют противоположные эффекты, то есть ATF6β является транскрипционным репрессорным белком, уравновешивающим действие белка ATF6α [24]. Хотя функции ATF6-ветви ER-преобразователей напряжения в значительной степени неизвестны, кажется, что ATF6 может активировать выражение только нескольких генов UPR, указывающих, что ATF6 может иметь функции, отличные от функций, связанных с UPR. Doroudgar et al. [25] отмечалось, что ишемия является чувствительным индуктором ответвления ATF6 ответных реакций ER. В нескольких исследованиях было показано, что ATF6-семейство ER-преобразователей напряжения может быть высокоспецифичным по отношению к сигналам напряжения и структуре экспрессии генов-мишеней в разных тканях [22].
ER, наряду с митохондриями, является важной органеллой в регуляции клеточного Ca2 + гомеостаза [12]. ER представляет собой динамическое хранилище Ca2 +, которое может быстро инициировать внутриклеточные сигналы Ca2 +, но также может служить в качестве Ca2 + -буфера путем удаления избыточных ионов Ca2 + из цитоплазмы. Кроме того, несколько шаперонов и складчатых клеток ER представляют собой Ca2 + -связывающие белки. Это сгибание белков требует окислительной среды, но сам окислительный стресс может вызвать ER-стресс и высвобождение Ca2 + из ER [12]. Нарушения в регуляции Ca2 + ER, как правило, связаны с ER-стрессом, а нарушенный перекрестный разговор между ER и митохондриями является ключевым компонентом, ведущим к апоптозу [16, 26]. Большое количество доказательств продемонстрировало, что семейство антиапоптотических белков Bcl-2 (B-cell лимфома 2) может ингибировать выделение Ca2 + из ER во время клеточного стресса, что приводит к апоптозу, вызванному митохондриями [16, 26]. Повышенные внутриклеточные концентрации Ca2 + могут активировать несколько сигнальных путей, например. кальпаины, кальциневрины и фосфолипазы, которые связаны не только с апоптозом, но и с различными физиологическими и патологическими функциями [16]. Интересно отметить, что ряд исследований продемонстрировал, что ER-стресс может активировать сигнализацию NF-κB после выделения Ca2 + из ER и последующих продуцирования ROS (реактивных кислород), например. в митохондриях [27].
Нейроны уязвимы к различным генетическим и экологическим оскорблениям, которые влияют на гомеостаз функции ЭР посредством накопления разворачиваемых белков и нарушений в окислительно-восстановительных и Ca2 + -балансах. Поэтому неудивительно, что в ряде исследований было показано, что стресс ER присутствует в нескольких нейродегенеративных заболеваниях [28-30]. Доказательства активированной передачи сигналов UPR были обнаружены при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, а также в БАС (боковой амиотрофический склероз) [6,28-32]. Кроме того, церебральная ишемия может спровоцировать УПО, хотя резкое снижение концентрации белка в синтезе белка явно снижает уровень УПО [33]. Вирусные инфекции, например. Борна, может вызвать заметное напряжение ER в нейронах и впоследствии стимулировать передачу сигналов UPR [34]. В нейронах канальцы и цистерны ER могут простираться от ядерной оболочки до дендритов и дендритных шипов, а также вдоль аксонов до пресинаптических терминалов. Это означает, что нейронный ER является очень специализированным органом с функционально различными подкомпонентами [35, 36]. Например, Murakami et al. [37] показали, что реакция стресса ER может быть локализована для дендритов. Эта гетерогенность сети ER в нейронах может быть связана с синаптической потерей и аксональной дегенерацией [38], особенно в случае дисфункций на основе окислительно-восстановительных систем [36]. Kudo et al. [39] продемонстрировал, что химический индуктор экспрессии шаперона BiP может предотвратить гибель нейронов как в условиях in vitro, так и in vivo, что подчеркивает роль ER-стресса в дегенерации нейронов.
Большое количество доказательств свидетельствует о том, что накопление внутриклеточных амилоидных β-и фосфорилированных тау-белков наряду с возмущением гомеостаза Ca2 + играет заметную роль в патогенезе AD [1,3,40]. Недавно Hoozemans et al. [41] подробно описал изменения нейронального UPR в мозге пациентов с АД. Они отметили, что иммуногистохимическое окрашивание фосфорилированных (активированных) UPR киназ, pPERK, peIF2α и pIRE1α было явно увеличено в нейронах гиппокампа в AD, особенно в нейронах, содержащих грануловакуолярную дегенерацию. Интересно, что окрашивание pPERK было обильным в нейронах, которые показали диффузное окрашивание фосфорилированного тау-белка, тогда как это окрашивание было менее выраженным в нейронах, содержащих нейрофибриллярные клубочки. Сами пузырьки не были окрашены pPERK. В частности, в гиппокампе области CA1, CA4 и субкулюта содержали обилие pPERK-положительных нейронов. Маркеры UPR показали гранулярную окраску, которая не колокализуется с белком ubiquitin или p62, что указывает на то, что они не являются аггресами. pPERK-позитивные нейроны также показали обильное окрашивание для GSK-3β (гликогенсинтаза-киназа-3β). Это важное наблюдение, поскольку это указывает на то, что напряжение ER может активировать экспрессию GSK-3β, хорошо известной таукиназы, и таким образом она может усилить образование нейрофибриллярных клубок [42, 43]. Unterberger et al. [44] также отметили, что активация PERK, eIF2α и p38 MAPK коррелирует с наличием аномального тау в нейронах пациентов с АД. Эти иммуногистохимические исследования выявили тесную связь между стрессом ER и тау-патологией в нейронах. Более того, они продемонстрировали, что UPR-положительное окрашивание локализуется в нейронах, но не в глиальных клетках.
UPR, индуцированный ER-стрессом, включает как немедленные реакции протеинкиназы, так и последующие изменения экспрессии сотен генов-мишеней [15,16]. Целью этих адаптивных эффектов является восстановление клеточного гомеостаза. Однако, если провоцирующее напряжение удлиняется, UPR может инициировать программу апоптотической гибели клеток внутри клетки. Недавние исследования показали, что стресс ER может также генерировать сигналы, которые предупреждают соседние клетки и вызывают воспалительный ответ, чтобы предотвратить более обширное повреждение ткани [7, 45]. Способность ER-стресса индуцировать воспалительный ответ связана с патогенезом нескольких заболеваний [46], например. ожирение, вызванное ожирением, может вызвать воспалительный ответ и вызвать периферическую резистентность к инсулину [47]. Кроме того, стресс ER в печени может активировать системный воспалительный ответ [22], и предполагается, что ER-стресс также может вызывать аутоиммунные реакции [48].
Реакция воспаления обычно генерируется активацией рецепторов распознавания образов, например. TLR (Toll-подобные рецепторы) и NLR (NOD-подобные рецепторы), которые действуют через сигнальные каскады, в основном через систему NF-κB, индуцируют воспалительный ответ [49,50]. Клетки, страдающие стрессом, могут также посылать тревоги, которые набирают и активируют иммунные клетки [8,51]. Например, нейрон-глиальные взаимодействия включают в себя несколько функций, которые указывают на то, что системы тревожности присутствуют при нейродегенеративных заболеваниях (см. Ниже). Недавние исследования показали, что преобразователи напряжения ER могут также запускать сигнальные пути, которые связаны с индукцией воспалительного ответа. Затем мы обсудим последние исследования, демонстрирующие, что УПО связано с воспалительным ответом.
Активация IRE1α вызывает экспрессию белка XBP1, который включает транскрипцию нескольких генов UPR, но также может стимулировать синтез фосфолипидов и биогенез ER [52]. Gargalovic et al. [53] продемонстрировал, что стресс ER явно индуцирует экспрессию IL6, IL8, MCP1 (интерлейкинов 6 и 8, моноцитов хемоаттрактантного белка-1) и CXCL3 в эндотелиальных клетках. Истощение мРНК XBP1 с помощью siRNA-методов вызывает значительное ингибирование уровня экспрессии этих медиаторов воспаления [53]. Кроме того, Smith et al. [54] сообщили, что стресс ER может сильно усилить индуцированную LPS (липополисахарид) секрецию IFN-β в макрофагах. Они отметили, что этот ответ зависит от экспрессии белка XBP1, хотя этот эффект, вероятно, является косвенным, поскольку промоторная область гена IFN-β не содержит сайтов связывания XBP1. С другой стороны, Kaser et al. [55] продемонстрировал, что делеция гена XBP1 может индуцировать воспаление кишечника. Эти результаты подтверждают генетический полиморфизм XBP1, наблюдаемый при воспалительном заболевании кишечника [55]. Можно утверждать, что эти наблюдения противоречат роли XBP1 в провоцировании воспаления, но поскольку XBP1 является основным индуктором UPR, его дефицит усугубит стресс ER и таким образом вызовет врожденную защиту иммунитета. Недавно Hetz et al. [56] продемонстрировал, что дефицит XBP-1 защищает от ALS, разрушительной болезни моторных нейронов [57], которая также включает активацию врожденного иммунитета [58]. Hetz et al. [56] использовали трансгенных мышей-мутантов SOD1, обычно изучаемую модель мыши ALS. Они отметили, что удаление XBP-1 увеличивает уровень аутофагии, что уменьшает накопление агрегированных белков SOD1 и таким образом защищает моторные нейроны. Тем не менее, длительный дефицит в защите UPR может быть вредным и вызвать клеточные травмы и воспалительные реакции, как отмечает Kaser et al. [55].
В 2000 году Urano et al. [17] продемонстрировал, что цитоплазматический домен IRE1 может набирать белок-преобразователь TRAF-2, который может опосредовать несколько клеточных функций, например. апоптоз, воспаление и обмен веществ [59,60]. Позднее было обнаружено, что ASK1 (сигнально-регулирующая киназа 1 апоптоза) может связываться с комплексом IRE1-TRAF2, а ASK1 является существенной киназой в смерти, вызванной ER-стенозом нейронов [61]. ASK1 является членом семейства MAPKKK, который активирует вниз по потоку как киназы JNK, так и p38 MAP и, таким образом, индуцирует нейронный апоптоз [62] (рисунок 1). В нескольких исследованиях показано, что путь IRE1-TRAF2 может активировать передачу сигналов NF-κB [63-65]. Hu et al. [65] продемонстрировал, что комплекс IRE1-TRAF2 набирает комплекс IKK (ингибитор-κB киназа), который связывается с компонентом TRAF2 комплекса. Активация IRE1 в ER-стрессе стимулирует киназы IKK, которые впоследствии фосфорилируют белки IκB и вызывают сигнализацию NF-κB. Преобразователь TRAF2 может взаимодействовать с несколькими другими белками, например. TANK (TRAF-связывающий белок) [66] и T2BP [67], которые также могут вызывать сигнализацию NF-κB. Система NF-κB является основным регулятором врожденного ответа иммунитета у нескольких типов клеток [68], но JNK также может активировать воспалительные реакции через транскрипционный фактор AP-1 (активатор-белок-1) [69]. Интересно отметить, что сигнализация NF-κB ингибирует активацию JNK [70] и предотвращает апоптоз нейронов и тау-патологию, вызванную активацией JNK [62,71].
PERK является одной из стресс-киназ, которые могут фосфорилировать белок eIF2α и, таким образом, ингибировать синтез белка [72]. Гипоксия, протеасомальное ингибирование и ультрафиолетовый свет также ингибируют синтез белка путем активации оси PERK-eIF2α [73-75]. Все эти обработки являются хорошо известными активаторами передачи сигналов NF-κB. Deng et al. [76] продемонстрировали, что активация передачи сигналов NF-κB коррелирует с пониженными уровнями белка IκBα во время ингибирования синтеза белка. Время обращения белка IκBα короче, чем у компонентов NF-κB из-за последовательности PEST в белке IκBα [72,76]. Это, вероятно, общий механизм во время стресса, поскольку система NF-κB имеет несколько функций выживания в защите хозяина наряду с врожденными ответами на иммунитет, например. предотвращение апоптотической гибели клеток. Передача сигналов NF-κB может подавлять экспрессию GADD153 / CHOP (задержка роста и повреждение ДНК / гомологию белка CEBP), который является основным проапоптотическим транскрипционным фактором, вызванным ER-стрессом [77].
В дополнение к eIF2α PERK имеет также другие целевые белки, например. GSK-3 [78] (рисунок 1). GSK-3 представляет собой интересную киназу с точки зрения патологии AD, поскольку считается, что она играет важную роль в патогенезе тау-патологии [41,43]. На протяжении многих лет известно, что GSK-3β может активировать передачу сигналов NF-κB и усиливать воспаление, в то время как литий, ингибитор GSK-3, ослабляет воспалительные реакции. Beurel et al. [79] недавно рассмотрели решающую роль GSK-3 в врожденных и адаптивных иммунных реакциях. GSK-3 может регулировать функцию нескольких связанных с воспалением факторов транскрипции, например. NF-κB, NFAT и AP-1, но этот контроль явно зависит от контекста [79]. Steinbrecher et al. [80] продемонстрировал, что GSK-3 регулирует генным образом рекрутирование комплексов NF-κB с промоторами цитокинов. Например, IL-6 и MCP-1 требуют помощи GSK-3β для эффективной транскрипции [80]. Demarchi et al. [81] отметили, что GSK-3β может ингибировать переработку NF-κB / p105 в зрелый p50 и, таким образом, подавлять активацию NF-κB. Известно, что GSK-3β может усилить TWEAK (TNF-подобный слабый индуктор апоптоза), связанный с активацией NF-κB в клетках нейробластомы [82]. Считается, что TWEAK играет центральную роль в активации NF-κB и смерти нейронов при церебральной ишемии [83].
Отделение ATF6 ЭП-стресс-преобразователей не связано с киназными сигнальными каскадами, но транс-активирует экспрессию гена-мишени (рис. 1). Было очень мало признаков того, что ATF6 может регулировать воспалительные гены. Однако Zhang et al. [84] продемонстрировал, что в печени ER-стресс может активировать транскрипционный фактор CREBH, который индуцирует экспрессию CRP (C-реактивный белок) и SAP (сывороточный амилоидный P-компонент). Эти белки острой фазы являются хорошо известными медиаторами системных воспалительных реакций. Zhang et al. [84] также утверждал, что активированный АТФ6 может взаимодействовать с расщепленным белком CREBH и потенцировать острые фазовые воспалительные реакции. Они также отметили, что провоспалительные цитокины и LPS могут активировать экспрессию CREBH и таким образом вызывать системный воспалительный ответ. В последнее время Yamazaki et al. [85] продемонстрировал, что потеря ER-шаперона ERP78 / Bip активирует АТФ6-зависимое фосфорилирование Akt-киназы и затем вызывает сигнализацию NF-κB в клетках NRK-52E. Вероятно, семейство преобразователей ATF6 / CREB имеет воспалительные реакции, но они специфичны для тканей, как и многие другие функции ATF6 (см. Выше).
Воспалительные каспазы участвуют в созревании семейства цитокинов IL-1 в белковых комплексах, называемых воспалительными [86]. Эта группа каспаз состоит из каспазы 1, 4, 5, 11 (только мыши) и 12. Только каспаза-4 и каспаза-12 активируются ER-стрессом, но их функция в ER-стрессе еще не определена [86,87] , В нескольких исследованиях показано, что активация каспазы-12 связана с гибелью апоптоза клеток, вызванной стрессом (рис. 1). Однако механизм активации все еще неизвестен, хотя были предложены некоторые предполагаемые механизмы, например. через сигналы Ca2 + и Hip-2 [88,89]. Wootz et al. [90] продемонстрировал, что XIAP (X-связанный ингибитор апоптоза) может ингибировать активацию каспазы-12 в спинном мозге трансгенных мышей ALS. Большее несоответствие является следствием наблюдения, что существует полиморфизм в гене каспазы-12 человека, который приводит к появлению активного, предкового полноразмерного варианта и неактивной усеченной формы каспазы-12 в популяции [87, 91]. Похоже, что носители усеченной каспазы-12 более устойчивы к тяжелому сепсису [92]. Активная изоформа каспазы-12 ослабляет воспалительные реакции на эндотоксин и, таким образом, может увеличить риск сепсиса. Недавно LeBlanc et al. [92] продемонстрировал, что каспаза-12 ингибирует активацию передачи NF-κB путем связывания с комплексом NOD-Rip2, который вытесняет TRAF6 (связанный с TNFR фактор) из этого комплекса.
Каспаза человека-4 и каспаза-5 являются ортологами мышиной воспалительной каспазы-11 [86]. Каспаза-4 локализуется в ER и активируется протеолитическим расщеплением. Несколько исследований показали, что напряжение ER увеличивает как уровень экспрессии, так и расщепление каспазы-4 в разных экспериментальных моделях [93-95]. Активация каспазы-4 может провоцировать либо апоптоз, либо воспалительный ответ, либо и то и другое, в зависимости от вовлеченных клеток и экспериментального контекста (рис. 1). Кроме того, каспаза-4 присутствует в нейронах, и нейронный стресс может активировать эту каспазу и опосредовать апоптоз, например. в INCL (инфантильный нейронный цероидный липофусциноз) и, вероятно, в AD [95,96]. Механизм активации необходимо прояснить, но, как известно, требуется димеризация и междоменная обработка [97], и в этом отношении отличается от активации каспазы-1 в воспалениях [50]. Лакшман и Портер [98] отмечали, что активация NF-κB, индуцированная LPS, ингибируется в моноцитах THP1 с дефицитом каспазы. Они продемонстрировали, что лечение ЛПС индуцирует связывание каспазы-4 с белком TRAF6, и это взаимодействие опосредует активацию NF-κB и последующую секрецию цитокинов. TRAF-6 является важным сигнальным преобразователем между несколькими рецепторами врожденного иммунитета, например. Toll / IL-1, инициируя активацию NF-κB через IKK-комплекс [99]. Протеин TRAF6 присутствует в нейронах и, как известно, опосредует передачу сигнала p75 нейротрофинового рецептора [100] и некоторых воспалительных сигналов во время гипоксии и реоксигенации в человеческих NT2 нейронах [101].
ER-стресс нарушает клеточный Ca2 + гомеостаз и вызывает окислительный стресс [12,102]. Этот тип клеточного стресса активирует реакцию защиты хозяина, которая, очевидно, является реакцией на клетку, которая включает воспалительные реакции и, в конечном счете, апоптозную гибель клеток (рисунок 1). Несколько исследований показали, что Ca2 + является важным индуктором передачи сигналов NF-κB как в ER-напряжении [27], так и в физиологической активации нейронов [103]. IP3- (инозит-трифосфат-) -гидратные каналы Ca2 + играют ключевую роль в регуляции кальция нейронов и, вероятно, участвуют в патогенезе AD [104]. Schapansky et al. [105] продемонстрировал, что опосредованное IP3 освобождение Ca2 +, стимулированное воздействием амилоида-β, увеличивает ДНК-связывающую активность комплекса NF-κB. Их результаты также показали, что активация передачи сигналов NF-κB может ингибировать экспрессию гомологичного белка CHOP (C / EBP), отличительной особенностью апоптоза, индуцированного ER-стрессом. Они также отметили, что ответ NF-κB был даже усилен в пресенилин-1-мутантных нейронах [105]. Nozaki et al. [77] показали, что сигнализация NF-κB может подавлять экспрессию CHOP после различных оскорблений, которые вызывают стресс ER в клетках рака молочной железы. Кажется, что активация NF-κB может представлять собой эффект выживания, который связан с ответом УПО. В нейронах сигнализация NF-κB может опосредовать антиапоптотические ответы, увеличивая экспрессию SOD (супероксиддисмутазы марганца), IAP (ингибиторы апоптоза) и кальбиндин [106].
Иммуногистохимические исследования показали, что нейроны в посмертных образцах головного мозга пациентов с АД проявляют заметную экспрессию маркеров ER-стресса, например. pPERK, peIF2α и pIRE1α (см. выше). Это не удивительный результат, поскольку AD включает в себя несколько характеристик, которые могут быть индукторами напряжения ER, например. окислительный стресс, накопление нейрофибриллярных клубок и даже интраневральных амилоидных β-агрегатов [1-3]. Однако существует неопределенность в отношении того, вызывает ли этот нейронный ER-стресс воспаление и патологию AD или является ли это следствием патологических процессов в мозге AD.
Генетические исследования сильно указывают на то, что производство, олигомеризация и агрегация амилоида-β играют решающую роль в патогенезе AD [1-5]. Недавние исследования показали, что олигомеры особенно являются токсической формой амилоида-β в патогенезе AD. Один из ключевых вопросов заключается в том, что синтезированный APP расщепляется в ER, и таким образом может вызвать олигомеризацию амилоида-β и впоследствии разворачивающий ответ в ER. BACE1 и γ-секретаза присутствуют в ER, но кажется, что обычно амилоид-β не расщепляется в ER из-за (i) несовместимого рН-оптимума, (ii) наличия стабилизаторов BACE1, например. RTN3 и Nogo-B [107] и (iii) защитное ацетилирование BACE1 [108]. Тем не менее, ER является чувствительным реостатом при стрессе, который зависит от ряда экологических и клеточных оскорблений. Они могут регулировать функцию ER, например. путем модуляции экспрессии различных молекул шаперона или путем регулирования способности к синтезу холестерина и модификациям белка. Например, Hoshino et al. [109] продемонстрировали, что увеличение уровня шаперона ER может препятствовать выработке амилоида-β. Кроме того, показано, что напряжение ER усиливает экспрессию BACE1 и, таким образом, вызывает обработку APP в ER (см. Выше). Аннаерт и др. [110] продемонстрировали, что PS1 может контролировать активность γ-секретазы в отделениях до Гольджи, а мутации PS1 увеличивают продукцию амилоида-β в гиппокампальных нейронах мутантных мышей PS1. Ghribi [111] предположил несколько факторов, которые могут повлиять на обработку амилоидом β в ER, такую как окислительный стресс, нарушения гомеостаза кальция и холестерина и следовые металлы.
ER-стресс и его влияние на синтез холестерина могут влиять на распространение белковых молекул по пути ER-Golgi. Известно, что селадин-1 / DHCR24, фермент-синтезирующий холестерин в ER, модулирует APP-обработку и продукцию амилоида-β in vivo [112]. Greeve et al. [113] продемонстрировал, что селадин-1 может защитить от нейротоксичности, вызванной амилоидом-β и окислительным стрессом. Интересно, что экспрессия селадина-1 избирательно снижается в областях мозга, пораженных AD [113, 114]. Кроме того, эта уменьшенная экспрессия селадина-1 связана с увеличением гиперфосфорилирования тау-белка и нейрофибриллярных клубок в мозгу AD [114]. Генетическое исследование также показало, что полиморфизм в гене seladin-1 может быть связан с риском AD [115]. В последнее время Sarajärvi et al. [116] продемонстрировали, что понижающая регуляция экспрессии селадина-1 не влияет на обработку APP в клетках SH-SY5Y человека, экспрессирующих APP в нормальных условиях культуры. Однако в апоптотических условиях, вызванных воздействием стауроспорина, снижение уровня селадина-1 явно увеличивает уровень BACE1 за счет стабилизации белка и последующее усиление расщепления APP на амилоид-β-пептид. Они также отметили, что детонация экспрессии селадина-1 в апоптотических условиях приводит к истощению белка GGA3, локализованного в Гольджи BACE1-сортирующем белке, через расщепление каспазы-3. Церебральная ишемия, типичный индуктор ER-стресса, также вызывает истощение GGA3 и увеличивает уровни BACE1, а также продукцию амилоида-β [117]. Транспортировка Гольджи незаменима для обработки APP и ингибирования транспорта Гольджи, например. путем лечения брефелдином А, индуцирует сильный UPR [118]. Интересно, что в условиях стресса APP, похоже, накапливается в комплексе ER или Golgi, и таким образом может вызвать ER-стресс [119].
По-видимому, ER-стресс может активировать продукцию амилоида-β (см. Выше), но, с другой стороны, секретируемый амилоид-β также может вызвать ER-стресс [120]. Имеются явные признаки того, что индукторы стресса ER оказывают синергетическое воздействие на уровни нейронального UPR и в конечном итоге могут спровоцировать апоптозную гибель клеток (например, [121]]. В этом отношении неудивительно, что имеются свидетельства того, что вирусные инфекции могут вызывать AD-патологию, например. вирус простого герпеса (ВПГ) [122, 123]. Wozniak et al. [123] продемонстрировали, что амилоид-β накапливается в нейронах, инфицированных ВПГ, и, неожиданно, они обнаружили, что ДНК HSV типа 1 присутствует в амилоидных бляшках мозга AD. Это драматическое наблюдение все еще нуждается в проверке. Недавно Ишикава и Барбер [124] описали молекулу адаптера ER, STING (стимулятор генов интерферона), которая может распознавать вирусные инфекции, например. HSV и активировать сигнализацию врожденного иммунитета через NF-κB и IRF3 пути. Активация STING индуцирует экспрессию интерферонов I типа, IFN-α и IFN-β, которые имеют как полезные, так и патологические эффекты в ЦНС, например. сверхэкспрессия IFN-α у трансгенных мышей индуцирует нейродегенерацию с потерей холинергических нейронов, глиоза и ангиопатии [125], которые также являются характеристиками мозга AD. Другим примером синергетического накопления ER-стресса может быть связанное с боксом нарушение деменции pugilistica [126]. Нейротравма является мощным индуктором ER-стресса, а УРП при травмах ЦНС [127] может вызвать AD при повторном стрессе ER. Ишемия и гипоксия также вызывают стресс ER и последующую гибель нейронов [128]. Такие патогенные механизмы в AD, т.е. те, которые вызваны церебральной амилоидной ангиопатией и микрохеморрагиями, могут усугубляться устойчивым стрессом ER.
В заключение, похоже, что ER-стресс может нарушить обработку APP в нейронах, действовать синергически с другими индукторами для стимуляции UPR в нейронах и впоследствии спровоцировать AD-патологию в контексте продолжительного стресса. С другой стороны, AD, как известно, включает несколько патологических изменений, которые могут вызвать стресс ER и тем самым усугубить патогенез AD. Однако ни воспалительные расстройства ЦНС, ни лобно-височно-тауопатии не индуцируют AD-патологию, что указывает на то, что амилоид-β играет определенную роль в патогенезе AD.
Очевидно, что напряжение ER в нейронах может быть решающим фактором в патогенезе AD. Активация системы врожденного иммунитета и появление воспалительных реакций тесно связаны с патологией AD [129]. Как описано выше, существует несколько путей, связанных с UPR, которые могут вызывать воспалительные реакции, а также апоптозную гибель клеток. Появляются свидетельства того, что вышеупомянутые индукторы воспаления могут быть вызваны внутри нейронов, вызванных UPR, как это происходит в нескольких других типах клеток. Как правило, считается, что воспаление является вторичным ответом на секретируемые олигомеры амилоида-β и гибель нейронов. Кроме того, необходимо устранить роль ER-стресса как причинного фактора сублетального повреждения нейронов в AD.
Врожденный иммунитет — это система защиты организма в тканях, в основном ответственность специализированных иммунных клеток, например, микроглиальных клеток в головном мозге. Врожденный иммунитет может распознавать PAMP (связанные с патогенами молекулярные структуры) и DAMP (связанные с повреждением молекулярные образцы) через PRR (рецепторы распознавания образов), такие как TLR и воспалительные рецепторы. Недавно мы рассмотрели механизмы активации врожденного иммунитета в мозге AD [129, 130]. Было выявлено несколько тревожных сигналов, то есть молекул-мессенджеров, опосредующих сигнал о неизбежной опасности [8]. Очевидно, что нейроны могут посылать тревожные сигналы, если есть обостряющийся стресс ER. Нейроны также содержат большой набор PRR [129-131], из которых наиболее интересными могут быть воспалительные рецепторы, например. NALP1, который может активировать воспалительные каспазы [см. Наш обзор [130]]. Несколько сигналов тревоги, например. Протеины HMGB1 [132] и S100 [133] также экспрессируются в нейронах. Ряд исследований показал, что при стрессе нейроны могут экспрессировать и секретировать как цитокины, так и хемокины (например, [134-141]]. Хемокины, например. CX3CL1, CCL2 и CCL21, являются важными сигнальными молекулами в нейронах, поскольку после секреции они могут активировать глиальные рецепторы хемокинов [134,135]. Хемокины являются универсальными посланниками, опосредующими взаимодействия нейрон-глиальных клеток, например. они могут регулировать распространение и миграцию астроцитов и микроглии [134]. Однако, как представляется, нейрональные хемокины оказывают как нейропротекторное, так и нейротоксическое действие на глиальные клетки.
Нейронные клетки также могут экспрессировать и секретировать цитокины, например. IL-6 [т.е. [136,137]] и TNF-α [138,139], и даже факторы комплемента [140, 141]. Недавно Он и др. [142] продемонстрировал, что делеция TNFR1, рецептора ответа TNF-α, может ингибировать генерацию амилоида-β и предотвращать когнитивные дефициты у мышей AD. Это удаление уменьшало выражение и активность BACE1, блокируя передачу сигналов NF-κB. Такие трансгенные мыши также проявляют снижение активации микроглии и потери нейронов. Janelsins et al. [139] заметил, что хроническая избыточная экспрессия нейронального TNF-α усиливает местные воспалительные реакции у трансгенных мышей AD. Однако имеются также сообщения о том, что провоспалительный цитокин TNF-α оказывает нейропротекторные эффекты в головном мозге [143].
Система транскрипционных факторов NF-κB является основным сигнальным путем, вызывающим воспалительные реакции [68]. Передача сигналов NF-κB может также предотвращать апоптотические сигналы, ингибируя передачу сигналов JNK и стимулируя экспрессию белков IAP (ингибитор апоптоза) [70, 144]. ER-напряжение вызывает несколько путей, которые могут активировать сигнализацию NF-κB, (i) путь IRE1-TRAF2-IKK, (ii) активацию PERK-eIF2α, (iii) активацию PERK-GSK-3 и (iv) Ca2 + -трегулированные пути. Имеются четкие указания на то, что эти пути могут индуцировать воспалительные реакции посредством передачи сигналов NF-κB во многих разных типах клеток (см. Выше). В нейронах активация системы NF-κB связана с несколькими функциями, например. выживаемость нейронов и пластичность [145], но также и с сигналами некоторых PRR [129]. Риддер и Шванингер [146] рассмотрели роль передачи сигналов NF-κB при церебральной ишемии. В AD, сигнализация NF-κB может усилить экспрессию BACE1 и таким образом увеличить амилоидогенез [147]. Однако длительная активация передачи сигналов NF-κB либо через ER-стресс, либо воспалительные цитокины, например, TNF-α, может подавлять сигнализацию NF-κB. В нескольких исследованиях показано, что постоянное напряжение ER может ингибировать воспалительные реакции с помощью регулируемой IRE1-TRAF2-опосредованной активации IKK [65, 148]. Существует несколько других авторегуляторных циклов обратной связи, связанных с прекращением передачи сигналов NF-κB [149]. Кажется, что нейроны могут защитить себя от подавляющей активации NF-κB, выразив связанные с Sp1 транскрипционные факторы, которые могут связываться с подмножеством сайтов κB и ингибировать экспрессию отдельных генов-мишеней [150]. Уровни экспрессии факторов Sp3 и Sp4 увеличиваются в мозгу AD, в частности в нейронах, содержащих тау-клубок [151]. Несколько систем с отрицательной обратной связью подразумевают, что NF-κB является важным регулятором дегенерации нейронов, как при воспалении, так и при апоптозе.
Воспалительные каспазы, расположенные в ER, то есть каспаза-4 и каспаза-12 у людей, являются еще одним основным путем, который может вызвать воспалительные реакции и апоптоз, связанные с ER-стрессом (рис. 1, см. Выше). Как описано ранее, PS1, со-регулятор γ-секретазы, присутствует в ER и может контролировать обработку APP до амилоида-β в ER [152]. Недавно Rechards et al. [153] продемонстрировали, что PS1 расположен в мембранах с покрытием COPI в отсеках перед Гольджи. Yukioka et al. [154] заметил, что мутация PS1, связанная с AD, может вызвать расщепление каспазы-4 и затем активировать каспазу-3 и каспазу-9. Это интересное наблюдение, поскольку каспаза-3 может расщеплять тау-белок и индуцировать патологию клубочков [155], тогда как сама каспаза-4 неспособна резать тау-белок [155]. Более того, несколько других исследований продемонстрировали, что подвергая клетки воздействию амилоида-β вызывает активацию как каспазы-4, так и каспазы-12 [89,96]. В случае каспазы-12 активация, вызванная амилоидом-β, по-видимому, опосредована белком Hip-2 [89]. Более того, в AD наблюдается отрицательная обратная связь с активацией каспазы-4. Амилоидогенное расщепление APP высвобождает AICD (внутриклеточный домен APP) и его взаимодействующий партнер, фактор транскрипции FE65, который впоследствии может транслоцировать на ядро. Kajihara et al. [156] продемонстрировал, что этот комплекс AICD-FE65 может связываться с промоторной областью каспазы-4. Они также отметили, что фактор FE65 взаимодействует с белком Teashirt, который рекрутирует гистондезацетилазы и, таким образом, ингибирует трансактивацию каспазы-4. Teashirt — обильный белок в нейронах. Это указывает на то, что нейроны могут предотвратить длительную активацию каспазы-4, вызванную амилоидом-β, и последующие воспалительные и патологические реакции в AD.
Путь IRE1α-TRAF2-ASK1 активирует стресс-киназы [16,17], которые имеют глубокие функциональные эффекты на нейроновский гомеостаз [19,59,62]. ER-напряжение активирует ASK1, который впоследствии может вызывать сигнализацию JNK и p38 MAPK. Однако остается открытым вопрос, является ли ER-стресс единственным индуктором ASK1. Например, Kadowaki et al. [157] заметил, что амилоид-β индуцирует апоптоз нейронов через ROS-опосредованную активацию ASK1, а не через ER-стресс. Тем не менее, стресс ER может спровоцировать продукцию ROS с помощью митохондриальной сигнализации Ca2 +. АСК1-опосредованная активация JNK имеет большой потенциал для провоцирования патогенеза AD [158]. Эта сигнализация стресс-киназы может (i) регулировать обработку APP и индуцировать накопление внутриклеточного амилоида-β [159, 160], (ii) фосфорилированного тау-белка и инициировать агрегацию нейрофибриллярных клубок [161, 162] и (iii) потенцировать воспалительные реакции через AP-1 активация [18]. В своем гистопатологическом исследовании мозга AD, Lagalwar et al. [71] заметил, что активированный pJNK накапливается в гранулах внутри пирамидальных клеток гиппокампа. Эти гранулы часто локализуются с грануловакуолярными дегенерационными телами (ГВД) [71], которые также содержат GSK-3β [163], хорошо известную мишеную киназу PERK (см. Выше). GVD — большие цитоплазматические вакуоли [71], которые напоминают аутофагические вакуоли, обычно наблюдаемые в AD [164]. Интересно, что в нескольких исследованиях показано, что чрезмерное напряжение ER может вызвать аутофагическое поглощение накопленного материала из перегруженного ER [165]. Активированные pJNK и pGSK-3β также присутствуют в препальных скоплениях тау-белка [166, 167], которые представляют собой различные структуры из GVD. Sahara et al. [168] продемонстрировал, что JNK может индуцировать расщепление каспазы тау-белка, но также и активацию GSK-3β для агрегации тау.
ER-стресс может вызвать выброс Ca2 + из ER и его накопление в митохондриях. Повышенная внутриклеточная концентрация Ca2 + индуцирует несколько патологических ответов, наблюдаемых также в AD [40, 169]. Однако трудно различить особую роль ЭР-стресса в индуцированных Са2 + нарушениях в патологических состояниях. Кажется, что поддержание баланса Ca2 + важно, так как существуют чувствительные к Ca2 + модуляторы, которые могут отключать связанные с напряжением сигнальные пути. Например, CIB1 (кальций и интегринсвязывающий белок 1) может связываться с ASK1 и ингибировать его взаимодействие с TRAF2 [170], который блокирует активированный стрессом сигнальный путь MAPK. Другим является кальнук (нуклеоиндин 1), который может ингибировать АТФ6-активацию в ER-стрессе [171]. Кальнук, Ca2 + -связывающий белок в комплексе Гольджи, взаимодействует с APP и регулирует его обработку [172]. Сверхэкспрессия calnuc ингибирует экспрессию APP и продукцию амилоида-β, тогда как ее понижающая регуляция увеличивает клеточные уровни APP. Интересно, что уровни калькуна значительно уменьшаются в мозгу AD [172], и это может усилить продукцию амилоида-β.
Нейронно-глиальные взаимодействия являются важными регуляторами воспаления и патологии AD. В AD, кажется, что стресс ER является большей угрозой для нейронов, чем глиальных клеток, поскольку UPR более выражен в нейронах, чем глиальные клетки (см. Выше). Кроме того, ER-стресс индуцирует в нейронах продуцирование сигнальных молекул, например. хемокинов и цитокинов, которые влияют на функцию глиальных клеток. В частности, нейронные хемокины являются важными молекулами посланников между нейронами и глиальными клетками [134,135]. Mott et al. [173] заметил, что нейроны могут секретировать белок CD22, который ингибирует продуцирование провоспалительных цитокинов в микроглии. Другие исследования также продемонстрировали, что нейроны могут подавлять активацию микрогликонов [174]. Это логичный способ предотвратить переактивацию микроглии во время стрессовых состояний, но эта иммунотерапия может негативно влиять на способность очищать микроглии и разрешать агрегацию старческих бляшек. С другой стороны, напряжение ER и UPR могут иметь полезные эффекты обратной связи, поскольку напряжение ER может индуцировать экспрессию ингибиторов NF-κB, например. A20, который, как известно, генерирует иммунотолерантность к некоторым неиммунным клеткам [148], а также для подавления вредных эффектов чрезмерного UPR.
Имеются четкие указания на то, что стресс ER связан с патогенезом AD. Многие из патологических характеристик AD, т.е. окислительный стресс, нарушенный гомеостаз Ca2 +, внутриклеточное осаждение тау-белков и амилоид-β-пептидов, могут быть вызваны стрессом ER в нейронах, но, с другой стороны, такая патология может также вызвать стресс ER и, таким образом, усугубить патологию AD. Маркеры ER-стресса в AD расположены в нейронах, а не в глиальных клетках. Это наблюдение согласуется с амилоидной гипотезой AD, так как несогласованные и агрегированные белки являются проблемой качества в нейронах и могут вызвать клеточную защиту через UPR. Цель этого ответа заключается в замедлении синтеза белка и увеличении складчатости белка путем увеличения уровней ER и клеточных шаперонов. Кроме того, UPR может усилить окислительно-восстановительную защиту и буферную способность Ca2 + и усилить клеточное очищение аутофагами. ER-стресс также может подготовить нейроны к апоптотической гибели клеток. Интересно, что недавние исследования показали, что стресс ER может также вызвать воспалительные реакции для защиты ткани мозга от некротических травм. Этот ответ, по-видимому, является сигналом тревоги типа хемокинов и цитокинов для активации глиальных клеток.
Чрезмерный и / или продолжительный стресс ER может нанести ущерб нейронам, так как отсроченная защита снижает жизнеспособность нейронов и может смещать ответ UPR на включение апоптотической программы. Тем не менее, ER очень специализирован в нейронах, и уровень ER-стресса может варьироваться в зависимости от разных подкомпонентов, например. в дендритах и аксональных синапсах. Исходные данные свидетельствуют о том, что стресс ER может вызывать синаптическую потерю и дегенерацию аксонов. В заключение, стресс ER включает в себя все элементы, которые могут усугубить патогенез AD.
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
AS подготовил и отредактировал рукопись. AK, TS, KK, JO помогали в планировании и редактировании рукописи. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.
Это исследование финансировалось финансовыми субсидиями из Академии Финляндии и Университета Куопио, Финляндия. Авторы благодарят доктора Эвена Макдональда за проверку языка рукописи.
источник
В статье обсуждается значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. Приводятся эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, фибри
В статье обсуждается значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. Приводятся эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда в анамнезе, могут быть связаны с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера. Рассматриваются причины возникновения капилляропатии, оксидантного стресса при болезни Альцгеймера. Подчеркивается тот факт, что нарушения церебральной гемодинамики, особенно на микрососудистом уровне, могут способствовать реализации нейродегенеративного процесса.
Болезнь Альцгеймера в последние годы приобретает все большее медико-социальное значение. Это заболевание считается наиболее распространенной причиной деменции в пожилом и старческом возрасте [1, 3, 4, 6]. Затраты общества, связанные с болезнью Альцгеймера, сопоставимы с суммарными затратами на онкологические и кардиологические заболевания [31]. Предполагается, что в настоящее время во всем мире болезнью Альцгеймера страдает от 17 до 25 млн больных, а к 2050 году их число может увеличиться в 4 раза [24].
Ведущая роль в патогенезе болезни Альцгеймера придается изменениям со стороны нейротрансмиттерных систем, особенно ацетилхолинергической. Наблюдается соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом — холинергической деафферентацией коры, при этом снижение уровня ацетилхолина выявляется в гиппокампе, средневисочной, теменной, лобной и орбитофронтальной коре, но отсутствует в стволе мозга, таламусе, прецентральной и постцентральной извилинах, затылочной коре и мозжечке [9]. Степень холинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин. Кроме того, современные данные свидетельствуют о том, что, помимо ацетилхолинергической системы, определенные изменения отмечаются и со стороны других нейротрансмиттерных систем, в частности, активно изучаются глутаматергические расстройства [2; 10; 18].
За последние десятилетия было предложено несколько различных теорий, авторы которых делали попытки объяснить этиологию этого заболевания. К определенным факторам риска возникновения болезни Альцгеймера принято относить возраст, отягощенный по этому заболеванию семейный анамнез и наличие аллели аполипопротеина Е e4. Наследственным аутосомно-доминантным заболеванием болезнь Альцгеймера является в менее чем 5% случаев.
В настоящее время существует мнение, что болезнь Альцгеймера гетерогенна по своему происхождению: в одних случаях она носит наследственный характер, в других — возникает спорадически. Это заболевание может быть результатом сочетанного действия различных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и патоморфологическим изменениям [25].
В связи с этим в последнее время в патогенезе болезни Альцгеймера определенное значение стало придаваться сосудистым изменениям, однако клиническое значение этих изменений требует изучения [3]. R. Kalaria [21] считает, что цереброваскулярные нарушения имеются примерно у трети пациентов с болезнью Альцгеймера. Риск возникновения этого заболевания возрастает после острых эпизодов нарушений мозгового кровообращения. В частности, значительное по своему объему исследование (около 2000 лиц без деменции, все — выходцы из Японии), проведенное в США A. Graves и соавт. [20], показало, что возникновение транзиторных ишемических атак увеличивает риск развития в последующем болезни Альцгеймера.
В своем обзоре, посвященном сосудистым факторам риска при деменциях, R. Schmidt и соавт. [30] отмечают, что имеется прямая связь между болезнью Альцгеймера и системным атеросклерозом. При этом подчеркивается, что в настоящее время нельзя определить, прослеживается ли эта связь случайно, вследствие использования несовершенных диагностических критериев болезни Альцгеймера, либо она служит отражением особенностей патогенеза этого заболевания, в определенной степени связанных с сосудистыми нарушениями.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и фибрилляцию предсердий, могут быть связаны с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера [21–24; 30; 33]. В частности, у больных с фибрилляцией предсердий почти в два раза повышается риск возникновения этого заболевания, а у пациентов, перенесших в прошлом клинически бессимптомный инфаркт миокарда, этот риск оказывается выше в три раза [22]. J. Blass и соавт. [8] высказывают предположение, что в основе каузальной связи между аритмиями и риском возникновения болезни Альцгеймера лежат нарушения, обусловленные феноменом реперфузии — после кратковременного падения мозгового кровотока при аритмиях, и связанный с этим оксидантный стресс.
Адекватное лечение артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста сопровождается снижением риска возникновения деменции, включая болезнь Альцгеймера [23; 24; 35], хотя с этим согласны и не все исследователи [33].
M. Kivipelto и соавт. [23] показали, что наличие артериальной гипертензии (особенно повышенного систолического артериального давления) и гиперхолестеринемии у лиц средней возрастной группы в последующем увеличивает у них риск возникновения болезни Альцгеймера. В отзывах на результаты этой работы, размещенных на сайте опубликовавшего статью British Medical Journal, подтверждалось, что гиперхолестеринемия и микроциркуляторные расстройства могут иметь значение в патогенезе этого заболевания. Следует заметить, что наличие гиперхолестеринемии может являться одним из патогенетических факторов первичного нейродегенеративного процесса, поскольку аполипопротеин Е участвует в метаболизме липидов (кодирование холестеролтранспортирующего липопротеина), а сам по себе холестерол стимулирует образование простагландинов Е2 и F2a и вызывает вазоконстрикцию [34].
В редакционной статье в Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry R. Stewart [33], рассматривая имеющиеся данные, свидетельствующие о связи артериальной гипотензии с болезнью Альцгеймера, подчеркивает, что характер данной связи требует уточнения. В частности, само по себе наличие деменции сопровождается снижением общего метаболизма, одним из проявлений которого и является пониженное артериальное давление.
Повышение уровня гомоцистеина является одним из сосудистых факторов риска, на фоне гиперцистеинемии возрастает риск тромбозов, окклюзирующих поражений сосудов и инсульта. В последнее время было показано, что гиперцистеинемия отмечается как при сосудистой деменции, так и при болезни Альцгеймера, что приводит к активации механизмов воспаления, сопровождающихся нейротоксичностью, амилоидогенезом и микроваскулярными расстройствами [3].
Между отложением амилоида и цереброваскулярными нарушениями прослеживается взаимосвязь, в основе которой может лежать поражение эндотелия, в частности, вырабатываемым эндотелием токсическим фактором (англ. — endothelial-derived toxic factor), который образуется при ингибировании фермента протеинкиназы С, и истончение базальной мембраны при характерной для болезни Альцгеймера активации микроглии. Также имеет значение нарушение гематоэнцефалического барьера.
Значимость сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждается и патоморфологическими данными. Примерно у 40 — 50% больных с первоначально диагностированной болезнью Альцгеймера на аутопсии находят сочетанную, сосудистую и несосудистую (в частности, болезнь диффузных телец Леви) патологии [35]. Следует заметить, что сосудистые очаги выявляются у 20 — 40% пациентов с болезнью Альцгеймера [35]. Наличие легких альцгеймеровских изменений коры головного мозга само по себе (до определенного момента) не сопровождается грубым когнитивным дефектом, однако в случае возникновения церебральных инфарктов в белом веществе полушарий головного мозга и базальных ганглиях может приводить к деменции. У больных с клинической картиной деменции плотность нейрофибриллярных клубочков может быть почти в два раза меньше, чем при «чистой» болезни Альцгеймера, если одновременно имеются субкортикальные сосудистые очаги [35].
У больных с тяжелой ишемической болезнью сердца сенильные бляшки, одно из основных патоморфологических проявлений болезни Альцгеймера, выявляются в большем количестве, чем в контрольной группе, а у пациентов с артериальной гипертензией отмечается увеличение не только числа сенильных бляшек, но и нейрофибриллярных клубочков [33]. M. Smith и соавт. [32] показали, что при болезни Альцгеймера наличие сопутствующих сосудистых изменений приводит к более значительному накоплению гиперфосфорилированного тау-протеина в области CA1 гиппокампа.
Рассматривая взаимосвязь болезни Альцгеймера и сосудистых изменений, следует учитывать также роль характерной для этого заболевания церебральной амилоидной ангиопатии. Она может приводить не только к лобарным кровоизлияниям (что хорошо известно), но также к поражению мелких церебральных — кортикальных и лептоменингеальных — сосудов с возникновением небольших завершенных и незавершенных инфарктов [28; 33].
Взаимосвязь сосудистых факторов риска с возникновением болезни Альцгеймера в настоящее время довольно трудно объяснить только теми процессами, которые происходят на клеточном уровне. Поэтому J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11–14] придают особое значение в патогенезе этого заболевания патологии капилляров, приводящей к церебральной гипоперфузии. По данным целого ряда патоморфологических исследований [11 — 16], при болезни Альцгеймера отмечаются выраженные изменения капилляров в виде истончения базальной мембраны, дегенерации перицитов, отложения коллагена, изменений эндотелиальных клеток. Любопытно заметить, что результаты патоморфологического исследования E. Farkas и соавт. [15; 16] свидетельствуют о выраженных изменениях капилляров не только при болезни Альцгеймера, но и при болезни Паркинсона.
Поражение капилляров в силу законов гидродинамики приводит к нарушениям ламинарного тока крови и церебральной гипоперфузии. Как результат, страдает внутриклеточный метаболизм, возникает целый каскад изменений в нейронах, связанный с процессами эксайтотоксичности и оксидантного стресса, что, в свою очередь, стимулирует амилоидогенез. Экспериментально было показано, что длительно существующее состояние гипоперфузии приводит к гиппокампальным нарушениям. Этот процесс сопровождается нарушениями памяти, структурным изменением капилляров в области гиппокампа, нарушением обмена глюкозы и белков, отложением β-амилоида, активацией глиальной ткани, гибелью нейронов гиппокампа [11 — 14].
Помимо капилляропатии, приводящей к нарушениям церебральной перфузии, вторым важным фактором в патогенезе болезни Альцгеймера, по мнению J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11 — 14], является старение и связанное с этим процессом снижение мозгового кровотока. Авторы высказывают весьма смелое предположение о сосудистом характере этиологии болезни Альцгеймера. Действительно, наличие заболеваний, приводящих к снижению церебрального кровотока, увеличивает риск возникновения болезни Альцгеймера, а прогрессирование когнитивного дефекта сопровождается снижением регионарного мозгового кровотока в височно-теменных отделах и нарушением метаболизма глюкозы. Кроме того, отмечается дефицит транспортера глюкозы I, локализованного в эндотелиальных клетках [21]. Однако первостепенное значение J. C. de la Torre и G. B. Stefano [12 — 14] придают тому, что регионарный гипометаболизм, выявляемый у пациентов с болезнью Альцгеймера, является не первично-дегенеративным, а сосудистым по своему происхождению, поскольку, по мнению авторов, он предшествует возникновению первично-дегенеративных изменений. При этом важно еще раз подчеркнуть значение второго фактора — старения, поскольку наличие сосудистых нарушений у лиц среднего возраста не приводит к увеличению риска возникновения болезни Альцгеймера.
Это любопытное предположение о сосудистом генезе болезни Альцгеймера нуждается в одном крайне важном уточнении, а именно: о какой болезни Альцгеймера идет речь? Проблема нозологической самостоятельности болезни Альцгеймера являлась (и является) предметом дискуссий около 100 лет. Вероятно, в ряде случаев (возможно, у значительного процента больных, особенно у пациентов старших возрастных групп) генез мнестико-интеллектуальных расстройств обусловлен не столько первично-дегенеративными, сколько сосудистыми изменениями, особенно на уровне микроциркуляторного русла. Таким образом, эта деменция по своему происхождению является смешанной и крайне сложно вычленить ее первично-дегенеративный или сосудистый компонент. Данная проблема имеет очень четкую практическую направленность, поскольку констатация причины заболевания обусловливает выбор адекватного лечения.
Рассматривая этиопатогенетическое значение капилляропатии и хронической церебральной гипоперфузии при болезни Альцгеймера, следует учитывать и тот факт, что поражение капилляров может возникать вследствие характерных для этого заболевания первично-дегенеративных изменений. Так, под действием токсических агентов, в том числе β-амилоида или свободных радикалов, может страдать метаболизм эндотелиальных клеток и нарушаться синтез компонентов стенки капилляров [15; 16; 21]. β-амилоид обладает вазоактивными свойствами — он способен вызывать вазоспазм даже в низких концентрациях [28]. Учитывая вазоконстрикторное действие β-амилоида, можно предположить, что под его влиянием происходит сужение церебральных сосудов, в свою очередь приводящее к гипоперфузии, нарушению метаболизма нейронов и формированию избыточного количества свободных радикалов.
Высказанное J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11–14] предположение отнюдь не бесспорно. В одной из своих статей J. C. de la Torre [11] рассматривает результаты исследований (в основном относящихся к 70–80-м годам прошлого века), в ходе которых при болезни Альцгеймера не было выявлено хронической церебральной гипоперфузии, и подчеркивает, что эта проблема требует дальнейшего изучения. Таким образом, ключевым является вопрос о времени возникновения капилляропатии и связанной с ней гипоперфузии — предшествует ли она собственно альцгеймеровским изменениям на молекулярном/клеточном уровне или развивается позже, под действием первично-дегенеративных процессов? Окончательного ответа на этот вопрос пока нет.
Можно предположить, что нарушения церебральной гемодинамики, особенно на микрососудистом уровне, способствуют реализации нейродегенеративного процесса (не только при болезни Альцгеймера, но и при ряде других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона). Подобные предположения, подтвержденные патоморфологическими данными, высказываются и в литературе [15; 16]. В пользу этих, полученных при патоморфологическом исследовании данных свидетельствуют и результаты функциональной нейровизуализации. K.Nagata и соавт. [27], используя возможности ПЭТ, выявили у пациентов с болезнью Альцгеймера признаки синдрома «нищенской перфузии» в теменно-височных отделах. По мнению авторов, в основе этих сосудистых расстройств лежат изменения на уровне капилляров. J. Blass и соавт. [8] считают, что возникновению болезни Альцгеймера способствуют цереброваскулярные расстройства в сочетании с врожденными нарушениями окислительных систем нейронов головного мозга. При этом следует учитывать и тот факт, что ацетилхолинергическая система, синапсы, цитоскелет, структуры, которые наиболее значительно страдают при болезни Альцгеймера, оказываются особенно чувствительны к нарушениям окислительных процессов и оксидантному стрессу [8]. Поэтому предположение о том, что цереброваскулярные нарушения, являясь своеобразным катализатором, могут провоцировать прогрессирование первично-дегенеративного патологического процесса [26], который до определенного момента протекал субклинически, представляется правомочным. Однако роль сосудистых нарушений в возникновении болезни Альцгеймера, как отмечалось выше, до сих пор не доказана, в связи с чем эта проблема требует дальнейшего изучения.
Разумеется, что в основе оксидантного стресса при болезни Альцгеймера могут лежать и иные механизмы. В частности, точечная мутация в 21-й хромосоме может повышать подверженность митохондриальной ДНК различным повреждениям. Этот процесс носит селективный характер — наиболее значительные нарушения митохондриальной дыхательной цепи отмечаются в области гиппокампа и височной коре.
Роль оксидантного стресса с образованием продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе болезни Альцгеймера в настоящее время больших сомнений не вызывает [7; 19]. Головной мозг обладает повышенной чувствительностью к оксидантному стрессу, что связано с высокой метаболической активностью, значительным количеством ненасыщенных жирных кислот, легко подверженных действию свободных радикалов, относительно низким, по сравнению с другими органами, уровнем антиоксидантов (витаминов А, Е, β-каротина в сыворотке крови; глутатионтрансфераза в цереброспинальной жидкости) [5; 29]. Исследование, проведенное C. J. Foy и соавт. [17], показало, что у пациентов с деменцией сосудистого и первично-дегенеративного генеза имеет место снижение ряда антиоксидантов, особенно витаминов A, C и E, в сыворотке крови.
Увеличение образования свободных радикалов происходит и под воздействием внешних факторов. Рассматривая механизмы оксидантного стресса, K. N. Prasad и соавт. [29] высказывают предположение, согласно которому наследственно детерминированная патология мембран митохондрий представляет собой один из ключевых моментов этого процесса. Оксидантный стресс может нарушать метаболизм белка предшественника β-амилоида, а отложение β-амилоида в стенках церебральных артерий и капилляров является одним из характерных проявлений болезни Альцгеймера и вследствие нейротоксичности само по себе может приводить к увеличению образования свободных радикалов.
Следует заметить, что сосудистые нарушения могут иметь патогенетическое значение не только при болезни Альцгеймера, но и при деменциях иного происхождения — при деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона, мультисистемной атрофии, прогрессирующем надъядерном параличе и деменции при алкоголизме.
Таким образом, наличие сосудистых нарушений при болезни Альцгеймера в настоящее время не вызывает особых сомнений, особенно когда речь идет о больных пожилого и старческого возраста. В пользу этой гипотезы свидетельствует целый ряд фактов, выявленных в ходе эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований. Так, сосудистые факторы риска значимы не только при сосудистой деменции, но и при первично-дегенеративных деменциях. Как отмечалось выше, выраженность клинических нарушений при болезни Альцгеймера в немалой степени зависит от сопутствующей сосудистой патологии. При этом частота встречаемости «чистой» сосудистой деменции у пациентов пожилого и старческого возраста низка, чаще отмечается сочетание сосудистых и первично-дегенеративных изменений. Важно также, что целый ряд лекарственных препаратов показал одинаковую эффективность при болезни Альцгеймера и при сосудистой деменции. Все вышесказанное, разумеется, не является основанием для того, чтобы отнести болезнь Альцгеймера, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, к группе цереброваскулярных расстройств, однако может рассматриваться как свидетельство актуальности изучения этиологических, патогенетических, клинических и терапевтических аспектов смешанной деменции.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию
И. В. Дамулин, доктор медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
источник