Генно инженерное лечение астмы

Омализумаб: инновационный подход к терапии трудно контролируемой бронхиальной астмы. XXIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания

Трудно контролируемая бронхиальная астма

Бронхиальная астма (БА) – широко распространенное заболевание, способное существенно снижать качество жизни, а иногда и приводить к инвалидизации. По словам Натальи Михайловны НЕНАШЕВОЙ, д.м.н., профессора кафедры клинической аллергологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», большинство случаев БА успешно контролируются с помощью ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), иногда в сочетании с бета-2-агонистами длительного действия (ДДБА) и антилейкотриеновыми препаратами. Однако 5–10% больных страдают тяжелыми формами БА, рефрактерными к традиционной терапии. Такие больные нуждаются в постоянном интенсивном лечении, нередко стационарном. Экономический ущерб, наносимый трудно контролируемой БА, огромен: на лечение этой категории пациентов расходуется около 50% средств, предназначенных для лечения БА в целом 1 .

Критерии степени тяжести БА представлены в клинических рекомендациях GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по борьбе с астмой) 2002 г. Согласно этим критериям тяжелой персистирующей БА считается астма с ежедневно проявляющимися симптомами, частыми обострениями, частыми ночными симптомами, показателями ОФВ₁ (объем форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха) или ПСВ (пиковая скорость выдоха) 30%. Тяжелое течение БА существенно снижает физическую и общую активность пациентов.

Если российских пациентов с БА распределить в соответствии с критериями GINA-2002, то, согласно результатам исследования, в 42% случаев заболевание окажется тяжелым. Это свидетельствует не о частоте данной формы астмы в нашей стране, а о недостатках указанной классификации и недостаточном контроле болезни у пациентов. В структуре общей смертности на долю БА приходится 0,25% всех летальных исходов в России, что соответствует общемировому уровню смертности по причине БА.

Вместе с тем не у всех пациентов с трудно контролируемой БА действительно имеется тяжелая форма заболевания. Нередко, несмотря на применение максимального объема базисной терапии, у больных отмечается неконтролируемое течение заболевания: ежедневные симптомы, частые обострения, а иногда выраженная и фиксированная обструкция бронхов. Главное в такой ситуации – поставить правильный диагноз. Прежде всего необходимо выяснить:

• действительно ли пациент имеет признаки БА;
• устранены ли (минимизированы ли) все возможные триггеры;
• учтены ли все коморбидные состояния;
• привержен ли пациент назначенному лечению и владеет ли он техникой ингаляции базисных препаратов?

Если на все перечисленные вопросы дан положительный ответ, предположение о наличии у пациента тяжелой БА можно считать обоснованным.

Исследования последних лет убедительно демонстрируют, что пациенты с диагнозом «тяжелая БА» представляют гетерогенную группу. Нередко под диагнозом тяжелой БА скрываются другие диагнозы (легочный васкулит, грибковые или паразитарные заболевания легких и т.д.), коморбидные состояния, видоизменяющие или осложняющие течение БА, а также плохой комплаенс, неадекватная терапия или сложности с ингаляционной терапией. Так, согласно результатам исследования R.S. Irwin и соавт., из 42 пациентов с диагнозом «тяжелая БА» в 74% случаев диагноз тяжелой астмы не переподтверждался. Состояние большинства больных улучшилось после лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и/или применения достаточных доз ИГКС 2 .

К неожиданным выводам пришли авторы недавнего исследования A. Bush и I. Pavord 3 : среди пациентов, направленных в специализированную клинику с диагнозом «тяжелая БА», у 50% вообще не было этого заболевания.

Действительно, корректная постановка диагноза «тяжелая БА» может быть сопряжена с определенными трудностями. Эксперты Европейского респираторного общества считают, что данный диагноз должен устанавливаться после как минимум полугодового наблюдения врачами-специалистами (аллергологами-иммунологами или пульмонологами). Кроме того, следует придерживаться определения тяжелой БА, предложенного экспертами Всемирной организации здравоохранения. То есть при постановке диагноза необходимо учитывать не только уровень клинического контроля и получаемой терапии, но также ответ на терапию и оценку будущего риска. На основании данного подхода выделяют три основных типа тяжелой БА:

• ранее не леченная тяжелая БА;
• БА, трудно поддающаяся лечению из-за низкого комплаенса или неадекватной терапии;
• резистентная тяжелая БА.

О последней можно говорить, когда контроль заболевания достигается только на максимально возможном уровне терапии либо когда даже максимально возможный уровень терапии не позволяет достичь контроля над заболеванием. В последнем случае БА определяется как рефрактерная или ГКС-резистентная. Для определения подтипа тяжелой БА у конкретного пациента можно воспользоваться специальным алгоритмом (рис. 1 4 ).

Под максимально возможным уровнем терапии подразумевается терапия 4-й ступени (средние и высокие дозы ИГКС в сочетании с ДДБА или антилейкотриеновыми препаратами либо теофиллинами замедленного высвобождения) и 5-й ступени (к терапии, соответствующей 4-й ступени, добавляются минимальные эффективные дозы системных ГКС или препарат Ксолар (омализумаб)) по GINA-2012.

Назначение омализумаба – доступного для пациентов с БА инновационного препарата нового класса, представляющего рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела с блокирующим действием на иммуноглобулин, – в настоящее время показано только больным с фенотипом тяжелой аллергической БА, обусловленной иммуноглобулинами (Ig) класса E. Как правило, данная форма заболевания проявляется рано (в детские или юношеские годы), нередко приводит к выраженному снижению ОФВ₁ с высокой бронхиальной обратимостью в начале болезни. Она характеризуется выраженной симптоматикой, вариабельностью течения с развитием тяжелых обострений, зачастую требующих применения системных ГКС.

Главную роль в формировании аллергического фенотипа астмы играют IgE. Они формируют и поддерживают воспалительный процесс, связанный с формированием аллергического ответа.

Установлено, что наличие сенсибилизации к каким-либо аллергенам в несколько раз увеличивает риск развития БА, а сенсибилизация к плесневым грибам достоверно возрастает с увеличением тяжести БА 5 . Последнее указывает на необходимость тщательного наблюдения за пациентами с атопической БА на предмет возможной сенсибилизации. Считается, что пациенты с атопической БА благополучные в плане прогноза больные. В действительности же в 40% случаев атопическая БА в отсутствие адекватного контроля характеризуется тяжелым течением.

Несколько сложнее объяснить развитие неаллергической БА, этиологические триггеры которой до сих пор остаются неизвестными. Существуют гипотезы, согласно которым развитие неаллергической БА связано с суперантигеном Staphylococcus aureus, вирусами и атипичными бактериями. Например, сенсибилизация к энтеротоксину S. aureus у пациентов с БА встречается в 3 раза чаще 6 .

Имеются данные, подтверждающие связь между сенсибилизацией к клещу домашней пыли и эндогенной БА, а также наличие локальной продукции специфических IgE у пациентов с бронхиальной астмой.

Установлено, что IgE-антитела участвуют в ремоделировании бронхиальной стенки при БА, увеличивая депозицию коллагена и экстрацеллюлярного матрикса. Однако этот эффект IgE может быть нейтрализован при помощи анти-IgE-антител (омализумаба) 7 . То есть эти антитела обладают не только противовоспалительным, но и протективным в отношении процесса ремоделирования эффектом.

Оптимальная стратегия лечения больных аллергическими заболеваниями помимо симптоматической терапии предполагает лечение, модифицирующее болезнь. В частности, это элиминация аллергена, аллергенспецифическая иммунотерапия и анти-IgE-терапия. Но только анти-IgE-терапия – единственный специфический вид терапии, одобренный для лечения тяжелых аллергических форм БА.

В случае успеха специфической терапии можно сократить объемы симптоматического лечения до минимума, позволяющего контролировать клинические проявления болезни.

Омализумаб: клинические данные и практика

По словам к.м.н. Надежды Павловны КНЯЖЕСКОЙ (Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра пульмонологии ФУВ), применяющийся в ряде стран препарат Ксолар (омализумаб) способен напрямую влиять на IgE-зависимые реакции. Омализумаб был получен путем гуманизации мышиного моноклонального антитела. Конечный продукт гуманизации представляет собой антитела, которые состоят на 95% из белка, идентичного человеческому IgG, и на 5% из части, имеющей сродство (аффинность) к уникальному Ce3-фрагменту IgE человека.

Омализумаб оказывает разнообразное влияние на аллергический воспалительный каскад (рис. 2).

IgE играют ключевую роль в аллергическом воспалительном каскаде и являются важной мишенью в лечении БА. Омализумаб элиминирует IgE из кровотока, не вызывая дегрануляцию тучных клеток. Уменьшение уровня циркулирующего IgE сопровождается сокращением числа рецепторов FcεRI на поверхности базофилов, что потенцирует эффект омализумаба, поскольку снижает подверженность тучных клеток дегрануляции. Кроме того, омализумаб уменьшает продукцию IgE, связываясь с поверхностными IgE-рецепторами на В-лимфоцитах, надежно блокируя IgE-опосредованное воспаление. Таким образом, применение препарата способствует снижению экспрессии высокоаффинных IgE-рецепторов на поверхности тучных клеток, базофилов и дендритных клеток, а также снижению уровней многих маркеров воспаления в слизистом и подслизистом слоях бронхов при атопической БА 8 . При применении препарата уменьшается количество активированных эозинофилов 9 , интенсивность же апоптоза эозинофилов, напротив, возрастает 10 .

Омализумаб воздействует также на тучные клетки: под влиянием препарата их функциональная активность снижается 11 , равно как и инфильтрация тучными клетками гладкой мускулатуры бронхов.

Таким образом, под влиянием омализумаба прерывается естественный воспалительный каскад. Омализумаб уменьшает выраженность ранней и поздней фазы аллергического ответа.

Препарат Ксолар продемонстрировал противоаллергический и противовоспалительный эффект в ходе масштабных исследований. Выводы основаны на оценке биоптатов, полученных у пациентов в ходе рандомизированных клинических исследований. Этот эффект чрезвычайно важен для больных, страдающих БА аллергического генеза с формированием фиксированной обструкции дыхательных путей, вызванной ремоделированием бронхиального дерева. Нередко пациентам с обструктивной формой БА врачи необоснованно ставят диагноз «хроническая обструктивная болезнь легких» и не назначают базисные противовоспалительные противоастматические препараты.

В целях клинической оценки влияния омализумаба на процессы ремоделирования дыхательных путей было проведено исследование, дизайн которого предполагал использование Ксолара на протяжении 6 лет 12–14 . Все участники имели сенсибилизацию к кошачьей шерсти, клещам домашней пыли и тяжелое течение БА.

Течение болезни (симптомы, ночные симптомы и потребность в препаратах «скорой помощи») оценивали через год после окончания 6-летнего курса лечения омализумабом. После отмены Ксолара прежнее тяжелое течение не возвращалось, большинство больных оставались на уровне, достигнутом благодаря применению омализумаба (рис. 3).

Аналогичные результаты были получены и при исследовании эффективности Ксолара в России. Полученные данные подтвердили способность Ксолара сдерживать процессы воспаления и ремоделирования дыхательных путей 15 .

Влияние Ксолара на клиническое течение БА также хорошо изучено. В ходе исследования EXPLORE омализумаб добавляли к терапии ДДБА и ИГКС (беклометазона дипропионат в дозе ≥ 800 мг), доза базисной терапии на время лечения омализумабом (78 недель) не корректировалась. Для оценки результатов терапии изучали образцы мокроты и биоптаты слизистой бронхов, полученные у пациентов.

Накопленные к настоящему времени данные позволяют сделать следующие выводы:

• Ксолар подавляет воспалительный каскад в самом его начале, оказывая выраженное противовоспалительное действие;
• Ксолар обладает эффектом предотвращения структурных изменений бронхиального дерева у больных БА 12, 16 .

В ходе клинического исследования INNOVATE было продемонстрировано уменьшение частоты обострений и обращений за медицинской помощью по поводу БА. Снижение частоты клинически значимых обострений по сравнению с группой плацебо составило 26,2%, снижение частоты тяжелых обострений – 50%, частота обращений за неотложной медицинской помощью в группе омализумаба снизилась на 43,8%. Согласно оценкам врачей эффективности Ксолара, у пациентов, ответивших на терапию, наблюдалось значительное улучшение ряда важных клинических параметров (таблица) 17 .

Следует отметить, что доля пациентов, ответивших на лечение в ходе исследования INNOVATE, хотя и была достаточно высокой, составила менее 100%. Многофакторный анализ результатов исследования INNOVATE позволил установить, что единственным предиктором ответа на лечение у пациентов служил высокий исходный уровень IgE. И наоборот: более низкий уровень IgE соответствовал менее выраженной пользе от лечения. Такие параметры, как продолжительность курсов пероральных ГКС, возраст и функция внешнего дыхания, на эффективность лечения не влияли. Но даже у больных, не ответивших на терапию, наблюдалась тенденция к снижению частоты клинически значимых обострений. Частота обострений на фоне применения Ксолара снижалась независимо от сопутствующих факторов, например показателей ОФВ₁. Ксолар эффективен в том числе у пациентов с малообратимой обструкцией бронхов и низкой функцией легких, ОФВ₁

источник

Согласно международным статистическим данным, в современной популяции пациентов с бронхиальной астмой (БА) отмечается тенденция по увеличению резистентности к таким стандартным инструментам базисной фармакотерапии, как ингаляционные глюкокортикостероиды, антилейкотриеновые препараты и антииммуноглобулин (Ig)-E-препараты, что указывает на их недостаточную эффективность. Определенное значение в характере ответа на терапию имеет фенотип заболевания, подразумевающий вовлеченность определенных биомаркеров в патогенез воспалительного процесса на уровне бронхов. Прямое воздействие на модуляторы и медиаторы воспаления и бронхоконстрикции, которое могут обеспечить генно-инженерно-биологические препараты (ГИБП), является одним из наиболее перспективных направлений современной фармакотерапии БА, особенно в отношении популяции пациентов с тяжелой БА, резистентной к стандартным методам лечения. В статье приведен сравнительный анализ эффективности и безопасности, согласно данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), основных групп ГИБП, существующих на сегодняшний день – препараты моноклональных антител к IgE, препараты моноклональных антител к интерлейкинам (IL)-4 / IL-13, IL-5 и препараты антагонистов к рецепторам простагландина-D2, По данным РКИ, омализумаб сохраняет свои лидирующие позиции в ряду активно развивающихся ГИБП, при этом в ряду новых представителей ГИБП обнаружены доказательства эффективности и безопасности их применения, позволяющие им занять свою нишу в терапевтическом арсенале врача-пульмонолога, в частности для лечения пациентов с тяжелой эозинофильной БА.

Зырянов Сергей Кенсаринович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов», заместитель главного врача Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 24 Департамента здравоохранения города Москвы»

117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6,

127015, Москва, Писцовая, 10

Бутранова Ольга Игоревна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов», заместитель главного врача Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 24 Департамента здравоохранения города Москвы»

117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6,

127015, Москва, Писцовая, 10

1. Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L. Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. Eur. Respir. Rev. 2012; 21 (123): 66–74. DOI: 10.1183/09059180.00008111.

2. Desai M., Oppenheimer J. Elucidating asthma phenotypes and endotypes: progress towards personalized medicine. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2016; 116 (5): 394–401. DOI: 10.1016/j.anai.2015.12.024.

3. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat. Med. 2012; 18 (5): 716–725. DOI: 10.1038/nm.2678.

4. Menzella F., Galeone C., Bertolini F. et al. Innovative treatments for severe refractory asthma: how to choose the right option for the right patient? J. Asthma Allergy. 2017; (10): 237–247. DOI: 10.2147/JAA.S144100.

5. Oettgen H.C. Fifty years later: Emerging functions of IgE antibodies in host defense, immune regulation, and allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (6): 1631–1645. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.04.009.

6. Bousquet J., Cabrera P., Berkman N. et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy. 2005; 60 (3): 302–308. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2004.00770.x.

7. Humbert M., Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005; 60 (3): 309–316. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2004.00772.x.

8. Brusselle G., Michils A., Louis R. et al. Real-life effectiveness of omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma: The PERSIST study. Respir. Med. 2009; 103 (11):1633–1642. DOI: 10.1016/j.rmed.2009.06.014.

9. Braunstahl G.J., Chen C.W., Maykut R. et al. The eXpeRience registry: the ‘real-world’ effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respir. Med. 2013; 107 (8) 1141–1151. DOI: 10.1016/j.rmed.2013.04.017.

10. Milgrom H., Berger W., Nayak A. et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics. 2001; 108 (2): e36. DOI: 10.1542/peds.108.2.e36.

11. Busse W.W., Morgan W.J., Gergen P.J. et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (11): 1005–1015. DOI: 10.1056/NEJMoa1009705.

12. Brodlie M., McKean M.C., Moss S., Spencer D.A. The oral corticosteroid-sparing effect of omalizumab in children with severe asthma. Arch. Dis. Child. 2012; 97 (7): 604–609. DOI: 10.1136/archdischild-2011-301570.

13. Odajima H., Ebisawa M., Nagakura T. et al. Omalizumab in Japanese children with severe allergic asthma uncontrolled with standard therapy. Allergol. Int. 2015; 64 (4): 364–370. DOI: 10.1016/j.alit.2015.05.006.

14. Odajima H., Ebisawa M., Nagakura T. et al. Long-term safety, efficacy, pharmacokinetics and pharmacodynamics of omalizumab in children with severe uncontrolled asthma. Allergol. Int. 2017; 66 (1): 106–115. DOI: 10.1016/j.alit.2016.06.004.

15. Deschildre A., Marguet C., Salleron J. et al. Add-on omalizumab in children with severe allergic asthma: a 1-year real life survey. Eur. Respir. J. 2013; 42 (5): 1224–1233. DOI: 10.1183/09031936.00149812.

16. Deschildre A., Marguet C., Langlois C. et al. Real-life long-term omalizumab therapy in children with severe allergic asthma. Eur. Respir. J. 2015; 46 (3): 856–859. DOI: 10.1183/09031936.00008115.

17. Campbell J.M., Wofford J.D., Knutsen A.P. Omalizumab treatment in children 6 to 18 years old with severe asthma at a children’s medical center. Pediatr. Allergy Immunol. Pulmonol. 2008; 21 (3): 123–148. DOI: 10.1089/pai.2008.0502.

18. Corren J., Kavati A., Ortiz B. et al. Efficacy and safety of omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: a systematic literature review. Allergy Asthma Proc. 2017; 38 (4): 250–263. DOI: 10.2500/aap.2017.38.4067.

19. Lanier B., Bridges T., Kulus M. et al. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124 (6): 1210–1216. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.09.021.

20. Steiss J.O., Schmidt A., Nährlich L. et al. Immunoglobulin E monitoring and reduction of omalizumab therapy in children and adolescents. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (1): 77–81. DOI: 10.2500/aap.2012.33.3500.

21. Mansur A., Srivastava S., Mitchell V. et al. Longterm clinical outcomes of omalizumab therapy in severe allergic asthma: study of efficacy and safety. Respir. Med. 2017; 124: 36–43. DOI: 10.1016/j.rmed.2017.01.008.

22. Long A., Rahmaoui A., Rothman K.J. et al. Incidence of malignancy in patients with moderate-to-severe asthma treated with or without omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134 (3): 560–567. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.02.007.

23. Harris J.M., Maciuca R., Bradley M.S. et al. A randomized trial of the efficacy and safety of quilizumab in adults with inadequately controlled allergic asthma. Respir. Res. 2016; (17): 29. DOI: 10.1186/s12931-016-0347-2.

24. Hanania N.A., Alpan O., Hamilos D.L. et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2011; 154 (9): 573–582. DOI: 10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00002.

25. Gauvreau G.M., Arm J.P., Boulet L.P. et al. Efficacy and safety of multiple doses of QGE031 (ligelizumab) versus omalizumab and placebo in inhibiting allergen-induced early asthmatic responses. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138 (4): 1051-1059. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.02.027.

26. Hanania N.A., Noonan M., Corren J. et al. Lebrikizumab in moderate-to-severe asthma: pooled data from two randomised placebo-controlled studies. Thorax. 2015; 70 (8) 748–756. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2014-206719.

27. Scheerens H., Arron J.R., Zheng Y. et al. The effects of lebrikizumab in patients with mild asthma following whole lung allergen challenge. Clin. Exp. Allergy. 2014; 44 (1): 38–46. DOI: 10.1111/cea.12220.

28. Hanania N.A, Korenblat P., Chapman K.R. et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in patients with uncontrolled asthma (LAVOLTA I and LAVOLTA II): replicate, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (10): 781–796. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30265-X.

29. Panettieri R.A. Jr, Wang M., Braddock M. et al. Tralokinumab for the treatment of severe, uncontrolled asthma: the ATMOSPHERE clinical development program. Immunotherapy. 2018; 10 (6): 473–490. DOI: 10.2217/imt-2017-0191.

30. Simpson E.L., Flohr C., Eichenfield L.F. et al. Efficacy and safety of lebrikizumab (an anti-IL-13 monoclonal antibody) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical corticosteroids: a randomized, placebo-controlled phase II trial (TREBLE). J. Am. Acad. Dermatol. 2018; 78 (5): 863–871. DOI: 10.1016/j.jaad.2018.01.017.

31. Slager R.E., Otulana B.A., Hawkins G.A. et al. IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti–IL-4 receptor α antagonist. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (2): 516–522. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.03.030.

32. Shirley M. Dupilumab: First Global Approval. Drugs. 2017; 77 (10): 1115–1121. DOI: 10.1007/s40265-017-0768-3.

33. Gooderham M.J., Hong H.C., Eshtiaghi P., Papp K.A. Dupilumab: a review of its use in the treatment of atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2018; 78 (3, Suppl.1): S28–S36. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.12.022.

34. Pavord I.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012; 380 (9842): 651–659. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60988-X.

35. Varricchi G., Senna G., Loffredo S. et al. Reslizumab and eosinophilic asthma: one step closer to precision medicine? Front Immunol. 2017; (8): 242. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00242.

36. Garcia G., Taille C., Laveneziana P. et al. Anti-interleukin-5 therapy in severe asthma. Eur. Respir. Rev. 2013; 22 (129): 251–257. DOI: 10.1183/09059180.00004013.

37. Ortega H.G., Liu M.C., Pavord I.D. et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N. Engl. J. Med. 2014; 371 (13): 1198–207. DOI: 10.1056/NEJMoa1403290.

38. Varricchi G., Bagnasco D., Ferrando M. et al. Mepolizumab in the management of severe eosinophilic asthma in adults: current evidence and practical experience. Ther. Adv. Respir. Dis. 2017; 11 (1): 40–45. DOI: 10.1177/1753465816673303.

39. Menzies-Gow A., Flood-Page P., Sehmi R. et al. Anti-IL-5 (mepolizumab) therapy induces bone marrow eosinophil maturational arrest and decreases eosinophil progenitors in the bronchial mucosa of atopic asthmatics. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111 (4): 714–719. DOI: 10.1067/mai.2003.1382.

40. Flood-Page P.T., Menzies-Gow A.N., Kay A.B., Robinson D.S. Eosinophil’s role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167 (2): 199–204. DOI: 10.1164/rccm.200208-789OC.

41. Flood-Page P., Swenson C., Faiferman I. et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176 (11): 1062–1071. DOI: 10.1164/rccm.200701-085OC.

42. Haldar P., Brightling C. E., Hargadon B. et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (10): 973–984. DOI: 10.1056/NEJMoa0808991.

43. Nair P., Pizzichini M.M., Kjarsgaard M. et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (10): 985–993. DOI: 10.1056/NEJMoa0805435.

44. Pavord I.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012; 380 (9842): 651–659. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60988-X.

45. Bel E.H., Wenzel S.E., Thompson P.J. et al. SIRIUS Investigators. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N. Engl. J. Med. 2014; 371 (13): 1189–1197. DOI: 10.1056/NEJMoa1403291.

46. Haldar P., Brightling C.E., Singapuri A. et al. Outcomes after cessation of mepolizumab therapy in severe eosinophilic asthma: a 12-month follow-up analysis. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133 (3): 921–923. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.11.026.

47. Lugogo N., Domingo C., Chanez P. et al. Long-term efficacy and safety of mepolizumab in patients with severe eosinophilic asthma: a multi-center, open-label, phase IIIb study. Clin. Ther. 2016; 38 (9): 2058–2070. DOI: 10.1016/j.clinthera.2016.07.010.

48. Chupp G.L., Bradford E.S., Albers F.C. et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (5): 390–400. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30125-X.

49. Yancey S.W., Ortega H.G., Keene O.N. et al. Meta-analysis of asthma-related hospitalization in mepolizumab studies of severe eosinophilic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 139 (4): 1167–1175. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.08.008.

50. Castro M., Mathur S., Hargreave F. et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184 (10): 1125–1132. DOI: 10.1164/rccm.201103-0396OC.

51. Castro M., Zangrilli J., Wechsler M.E. et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir. Med. 2015; 3 (5): 355–366. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00042-9.

52. Bjermer L., Lemiere C., Maspero J. et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil levels: a randomized phase 3 study. Chest. 2016; 150 (4): 789–798. DOI: 10.1016/j.chest.2016.03.032.

53. Corren J., Weinstein S., Janka L. et al. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016; 150 (4): 799–810. DOI: 10.1016/j.chest.2016.03.018.

54. Pelaia C., Vatrella A., Bruni A. et al. Benralizumab in the treatment of severe asthma: design, development and potential place in therapy. Drug Des. Devel. Ther. 2018; 12: 619–628. DOI: 10.2147/DDDT.S155307.

55. Busse W.W., Katial R., Gossage D. et al. Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti-IL-5 receptor alpha antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125 (6):1237–1244 e2. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.04.005.

56. Laviolette M., Gossage D.L., Gauvreau G. et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132 (5): 1086–1096 e5. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.05.020.

57. Park H.S., Kim M.K., Imai N. et al. A phase 2a study of benralizumab for patients with eosinophilic asthma in South Korea and Japan. Int. Arch. Allergy Immunol. 2016; 169 (3): 135–145. DOI: 10.1159/000444799.

58. Castro M., Wenzel S.E., Bleecker E.R. et al. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor α monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir. Med. 2014; 2 (11): 879–890. DOI: 10.1016/S2213-2600(14)70201-2.

59. Nowak R.M., Parker J.M., Silverman R.A. et al. A randomized trial of benralizumab, an antiinterleukin 5 receptor α monoclonal antibody, after acute asthma. Am. J. Emerg. Med. 2015; 33 (1): 14–20. DOI: 10.1016/j.ajem.2014.09.036.

60. Bleecker E.R., FitzGerald J.M., Chanez P. et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016; 388 (10056): 2115–2127. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31324-1.

61. FitzGerald J.M., Bleecker E.R., Nair P. et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016; 388 (10056): 2128–2141. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31322-8.

62. Nair P., Wenzel S., Rabe K.F. et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N. Engl. J. Med. 2017; 376 (25): 2448–2458. DOI: 10.1056/NEJMoa1703501.

63. Ferguson G.T., FitzGerald J.M., Bleecker E.R. et al. Benralizumab for patients with mild to moderate, persistent asthma (BISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (7): 568–576. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30190-X.

64. Matera M.G., Calzetta L., Rinaldi B., Cazzola M. Pharmacokinetic/pharmacodynamic drug evaluation of benralizumab for the treatment of asthma. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2017; 13 (9): 1007–1013. DOI: 10.1080/17425255.2017.1359253.

65. Liu T., Wang F., Wang G. et al. Efficacy and safety of benralizumab in patients with eosinophilic asthma: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Front Med. 2018; 12 (3): 340–349. DOI: 10.1007/s11684-017-0565-0.

66. FitzGerald J.M., Bleecker E.R., Menzies-Gow A. et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir. Med. 2018; 6 (1): 51–64. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30344-2.

67. Chipps B.E., Newbold P., Hirsch I. et al. Benralizumab efficacy by atopy status and serum immunoglobulin E for patients with severe, uncontrolled asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018; 120 (5): 504–511. DOI: 10.1016/j.anai.2018.01.030.

68. Albers F.C., Müllerová H., Gunsoy N.B. et al. Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: The IDEAL study. J. Asthma. 2017; 55 (2): 152–160. DOI: 10.1080/02770903.2017.1322611.

69. Albers F.C., Liu M.C., Chipps B.E. et al. Efficacy and safety of mepolizumab in uncontrolled patients with severe eosinophilic asthma following a switch from omalizumab (OSMO study): asthma control, quality of life and lung function outcomes. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141 (2): AB408. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.12.964.

70. Erpenbeck V.J., Popov T.A., Miller D. et al. The oral CRTh2 antagonist QAW039 (fevipiprant): a phase II study in uncontrolled allergic asthma. Pulm. Pharmacol. Ther. 2016; (39): 54–63. DOI: 10.1016/j.pupt.2016.06.005.

71. Gonem S., Berair R., Singapuri A. et al. Fevipiprant, a prostaglandin D2 receptor 2 antagonist, in patients with persistent eosinophilic asthma: single-centre, randomised, double-blind, parallel-group, placebo controlled trial. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (9): 699–707. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30179-5.

72. Bateman E.D., Guerreros A.G., Brockhaus F. et al. Fevipiprant, an oral prostaglandin DP2 receptor (CRTh2) antagonist, in allergic asthma uncontrolled on low-dose inhaled corticosteroids. Eur. Respir. J. 2017: 50 (2): pii: 1700670. DOI: 10.1183/13993003.00670-2017.

Для цитирования: Зырянов С.К., Бутранова О.И. Генно-инженерно-биологические препараты в терапии бронхиальной астмы: современные достижения. Пульмонология. 2018;28(5):584-601. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-5-584-601

For citation: Zyryanov S.K., Butranova O.I. Genetically engineered drugs for treatment of bronchial asthma: recent achievements. Russian Pulmonology. 2018;28(5):584-601. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-5-584-601

• Обратные ссылки не определены.

источник

Российские ученые создали не имеющий мировых аналогов препарат, способный блокировать один из основных механизмов астмы — хроническое воспаление бронхов. Уникальный генно-инженерный состав снабжен системой адресной доставки, что позволяет ему действовать максимально эффективно. Лекарство уже прошло стадию доклинических испытаний, теперь его будут тестировать люди.

Во всем мире для лечения астмы используется два типа препаратов: симптоматические и базовые терапевтические — воздействующие на механизмы заболевания. В связи с актуальностью и распространенностью болезни ученые из ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России разработали новый препарат для лечения механизмов развития бронхиальной астмы. Лекарство будет не просто снимать симптомы, а воздействовать на патогенетический механизм болезни. Как рассказал «Известиям» директор института, член-корреспондент РАН Муса Хаитов, это совершенно новое противовоспалительное средство, которое позволит пациентам избежать приступов удушья.

— Приступ бронхиальной астмы развивается следующим образом: в дыхательные пути больного попадает аллерген, к примеру пыльца. Он стимулирует целый каскад молекулярных процессов. При иммунном ответе на аллерген организм выделяет большое количество молекул — медиаторов воспаления, — сообщил Муса Хаитов. — В частности, интерлейкин-4 (ИЛ-4), играющий главную роль в развитии аллергических заболеваний. ИЛ-4 запускает воспалительный процесс, который в конечном итоге приводит к развитию удушья. Действующий компонент разработанного нами лекарственного препарата останавливает выработку ИЛ-4.

Ученые Института иммунологии уже запатентовали не имеющую мировых аналогов молекулу действующего вещества, которое работает на основании механизма интерференции РНК. Это означает, что созданное вещество на молекулярном уровне подавляет синтез белка «виновника» воспаления интерлейкина-4, вплоть до полной блокады его выработки. По словам разработчиков, в новый препарат войдет два компонента: останавливающая выработку ИЛ-4 молекула миРНК (малые некодирующие молекулы РНК) и катионный пептид для адресной доставки. Точечная транспортировка позволит действующему веществу проникать в те участки клетки, где его свойства будут реализованы максимально эффективно.

— Вследствие взаимодействия с препаратом ферментные системы организма «разрезают» матричную РНК ИЛ-4, содержащую информацию о первичной структуре белка. В результате ИЛ-4 не вырабатывается, а аллергическое воспаление значительно ослабляется, — пояснил Муса Хаитов.

Как сообщил «Известиям» заведующий отделом респираторной медицины Имперского колледжа Лондона (Imperial College London) профессор Себастьян Джонсон, российским ученым удалось показать, что именно ИЛ-4 играет центральную роль в развитии аллергического воспаления нижних дыхательных путей, а методика создания препарата находится на передовом крае мировой науки.

— Молекулы миРНК перспективны для создания новых лекарственных препаратов. В частности, в США и Великобритании на разных стадиях доклинических и клинических исследований находятся различные лекарства, функционирующие на основании механизма интерференции РНК, — отметил профессор.

В том, что лекарство будет востребовано, уверена и врач иммунолог-аллерголог, профессор кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета Томского государственного университета Ольга Федорова.

— Аналогов разрабатываемого российской группой исследователей препарата не существует. Преимущество генно-инженерных препаратов в лечении астмы и аллергии связано с избирательностью механизма их действия и, как следствие, высокой эффективностью и снижением частоты побочных явлений, — отметила Ольга Федорова.

Лекарство уже прошло доклинические испытания. На мышиной модели аллергической бронхиальной астмы было показано, что ингаляционное введение нового препарата приводит к значительному снижению воспаления тканей бронхов. Теперь ученым предстоит провести клинические испытания лекарства. Препарат будет выпущен в ингаляционной форме.

Бронхиальная астма (БА) — одно из самых распространенных в мире воспалительных заболеваний дыхательных путей.

источник

Когда-то главным в терапии бронхиальной астмы считалось быстрое устранение сужения бронхов и поэтому основой лечения служили бронхорасширяющие препараты. Такое лечение лишь облегчало страдания больных в момент приступа, но не позволяло достичь контроля над заболеванием. Борьба с симптомами напоминала схватку с многоглавой гидрой — на месте отрубленных голов вырастали новые, и бронхиальная астма считалась почти приговором.

Достигнутый сейчас прогресс в лечении бронхиальной астмы произошел благодаря изучению ее природы. Когда было установлено, что в основе всех клинических проявлений астмы лежит хроническое аллергическое воспаление в бронхах, тогда акцент в лечении сместился с купирования симптомов на регулярную противовоспалительную терапию.

Это в корне изменило судьбу больных, сделав возможным предотвращение приступов и обострений. Достижение контроля над бронхиальной астмой стало реальностью для большинства больных. Когда мы встречаем на работе, на улице или в парке людей с хорошо контролируемой астмой, то об их болезни невозможно догадаться, — они совершенно не похожи на больных, а по переносимости нагрузок часто могут дать фору здоровым людям.

Впрочем, иногда бронхиальную астму не удается контролировать даже адекватной современной терапией. Пациентов с тяжелой астмой намного меньше, чем людей с более легкими формами заболевания, но именно они чаще всего обращаются к врачам и попадают в стационары, причем обострения астмы у них бывают очень тяжелыми и даже угрожают жизни.

Лечение тяжелой бронхиальной астмы, часто приходится связывать с назначением очень высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов, комбинировать их с несколькими другими препаратами или применять гормоны в таблетках, но даже на фоне столь активного лечения достичь контроля астмы удается не у всех пациентов. В связи с этим ученые постоянно ведут поиск препаратов, которые помогут достичь контроля тяжелой астмы за счет воздействия на новые терапевтические мишени.

Одной из таких ключевых мишеней стали особые «аллергические» антитела — иммуноглобулины класса Е (сокращенно — IgE). Примерно у 2/3 астматиков аллергия является главным фактором, лежащим в основе развития заболевания и его проявлений. В свою очередь, иммуноглобулины Е при астме — это «спусковой крючок» каскада реакций, вызываемых аллергеном. Именно IgE распознают причинный аллерген и дают сигнал к началу воспалительной реакции, которая в итоге приводит к развитию симптомов астмы.

Генетически обусловленная склонность организма к избыточной выработке IgE в ответ на действие факторов внешней среды (ее называют атопией) служит фактором риска развития бронхиальной астмы. Иммуноглобулин Е играет важную роль в развитии и других аллергических заболеваний (аллергического ринита, атопического дерматита и пр.), поэтому такие люди — атопики — часто страдают целым «букетом» сходных болезней.

Когда в крови находится большое количество IgE, увеличивается число рецепторов к этим антителам на поверхности клеток, запускающих аллергическую реакцию. В результате при контакте с аллергеном происходит массированный выброс медиаторов воспаления, что приводит к развитию более тяжелых симптомов. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой значительно больше рецепторов к IgE, чем у здоровых людей или при легкой астме.

Итак, если сделать мишенью терапии именно иммуноглобулин Е, то удастся предотвратить или уменьшить выброс медиаторов, отвечающих за развитие аллергического воспаления. Можно попытаться связать молекулы IgE в крови, пока они не осели на рецепторах клеток. Для этого были получены антитела животного происхождения (мышиные), способные связывать человеческий иммуноглобулин Е. Но чужеродные белки сами по себе способны вызывать тяжелые аллергические реакции при введении в организм, тем более в организм аллергика, поэтому они не подходят для лечения.

Чтобы сделать применение этих антител безопасным, нужно свести к минимуму их чужеродность. И решение было найдено. Методами генной инженерии участок мышиного антитела, способный связываться с IgE, «пересадили» на человеческое антитело — иммуноглобулин класса G. В новой (гуманизированной) молекуле доля чужеродного компонента составила меньше 5%, что позволило снизить риск аллергического ответа.

Полученные моноклональные (направленные на одну конкретную мишень) антитела способны связывать в крови молекулы IgE, образуя неактивные комплексы. В составе этих комплексов иммуноглобулин Е не может соединиться с рецепторами клеток и провоцировать выброс медиаторов воспаления. Постепенно и число клеточных рецепторов к IgE снижается, что также уменьшает готовность организма к массированному выбросу медиаторов. Итоговым результатом анти-IgE-терапии, действующей на различные звенья аллергической реакции, становится уменьшение выраженности симптомов и обострений.

Почему же сами анти-IgE-антитела не провоцируют аллергический «взрыв»? Они не могут взаимодействовать с молекулами IgE, которые уже «сидят» на поверхности клеток, так как эти IgE «держатся» за свои рецепторы тем же участком молекулы, который анти-IgE способны распознавать.

Эффективность и безопасность нового препарата, получившего название омализумаб, механизм действия которого мы только что описали, была подтверждена в ходе клинических исследований. Было доказано, что добавление омализумаба к лечению тяжелой бронхиальной астмы, недостаточно контролируемой с помощью стандартной терапии, уменьшает число обострений, госпитализаций и обращений за неотложной помощью. Кроме того, анти-IgE-терапия значительно снижает потребность в системных гормонах, позволяет достичь контроля астмы и затем снизить дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, улучшает качество жизни пациентов.

Безопасность препарата оказалась высокой (на одном уровне с плацебо), аллергические реакции отмечались редко, а исследования долговременной безопасности не выявили опасных последствий его применения. В настоящее время омализумаб используется за рубежом и в России для лечения среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы, которая недостаточно контролируется на фоне адекватной базисной терапии.

Препарат назначают взрослым и детям в возрасте старше 6 лет (недавно возрастная граница была снижена), если у них подтверждена атопическая природа бронхиальной астмы. Это крайне важно, ведь препарат не будет эффективным, если IgE не играет важной роли в поддержании активности заболевания у данного пациента. Для подтверждения атопии проводят кожные аллергопробы и определяют концентрацию общего IgE в сыворотке.

Анти-IgE-терапию назначают только в дополнение к лечению средними или высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов и бета-2-агонистами длительного действия. Омализумаб предназначен для длительного лечения; его вводят подкожно один раз в 2 или 4 недели, а доза зависит от уровня общего IgE в сыворотке крови и от массы тела пациента. Поскольку ответ на терапию трудно прогнозировать, то через 12-16 недель врач оценивает ее эффективность и в случае положительного ответа принимает решение о продолжении лечения.

Анти-IgE-терапия в состоянии изменить к лучшему судьбу астматиков, которым плохо помогает обычное лечение. С учетом важнейшей роли, которую играет иммуноглобулин Е в развитии бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, этот метод терапии и подобные ему высокотехнологичные вмешательства обещают большие перспективы в лечении людей с атопией.

источник

Обработка эпителиальных клеток легкого человека новым экспериментальным молекулярным соединением, называемым RCM-1, позволила удалить транскрипционный фактор FOXM1 из ядра клеток в цитоплазму клетки. FOXM1 вызывает избыточное воспаление и образование слизи при таких заболеваниях, как бронхиальная астма и ХОБЛ.
Транскрипционные факторы — крошечные белки, которые «включают» или «выключают» гены в ядре клеток — считаются недостижимыми молекулярными мишенями для лекарственных средств, которые применяются при лечении заболевания. Преодолев эту трудность, исследователи из медицинского центра в Детской больнице Цинциннати обнаружили небольшое молекулярное соединение, которое успешно блокирует фактор транскрипции и его провоспалительную и гипер-слизистую активность при астме.
В работе ученые протестировали новое соединение, названное RCM-1. Вещество ингибирует транскрипционный фактор FOXM1 и длинную цепь провоспалительных процессов, которые он питает в дыхательных путях при астме. Лечение RMC-1 предотвращает перепроизводство слизеобразующих бокаловидных клеток не только в легких мышей с астмой, но и в клетках дыхательных путей человека.
Исследователи считают, что это соединение — новый терапевтический кандидат для людей с тяжелой бронхиальной астмой и другими хроническими заболеваниями дыхательных путей. Эти исследования позволят провести дальнейшие клинические испытания при астме, кистозном фиброзе и хронической обструктивной болезни легких. Все они являются тяжелыми легочными заболеваниями, связанными с повышенным воспалением и гиперсекрецией слизи.
Традиционные мишени для лекарств — это рецепторы на клеточных поверхностях, к которым легко добраться. Транскрипционные факторы находятся внутри ядер клеток и их трудно достать, отмечают авторы. RCM-1 препятствует проникновению FOXM1 в клеточное ядро путем активации клеточных механизмов, называемых протеасомами, которые влияют на транскрипционный фактор. В тестах отмечается эффективность при снижении воспаления легких и продуцировании слизисто-образующих бокаловидных клеток в тестах.
Исследование обусловлено необходимостью разработки более эффективных методов лечения людей с тяжелой формой астмы и другими изнурительными заболеваниями легких, такими как ХОБЛ. Современное клиническое лечение астмы сосредоточено на снижении воспаления легких и дыхательных путей, вызванных аллергенами, такими как клещи в домашней пыли, плесень и т. д. Терапевтические агенты, способные непосредственно влиять на сети регуляции генов, которые вызывают воспаление и работу слизисто-продуцирующих бокаловидных клеток, потенциально могут быть более эффективными при замедлении или остановке прогрессирования заболевания.
Команда идентифицировала соединение RCM-1 во время компьютерной биологической визуализации, состоящей из пятидесяти тысяч небольших соединений, хранящихся в Университете Цинциннати. Ученые специально искали соединения, которые будут нацелены на FOXM1 и ингибируют его активацию нижележащих провоспалительных молекул, которые приводят к перепроизводству слизеобразующих бокаловидных клеток.
Затем исследовательская группа тестировала RMC-1 в культивируемых человеческих эпителиальных клетках дыхательных путей и на мышиных моделях астмы (путем инъекции в брюшные полости животных). Мышей либо сенсибилизировали аллергенами клещей из домашней пыли, либо обрабатывали провоспалительную молекулу, называемую интерлейкином 13 (IL-13), которая индуцирует образование слизи при заболеваниях дыхательных путей.
Микроскопические изображения показывают, что RMC-1 препятствует проникновению FOXM1 в ядро в культивируемых человеческих эпителиальных клеток дыхательных путей, чувствительных к аллергенам мыши. Он также уменьшал гиперчувствительность дыхательных путей к аллергенам, воспаление легких и улучшал функцию легких у мышей, сенсибилизированных к аллергенам домашней пыли. FOXM1 также препятствует тому, что IL-13 влияет на бокаловидные клетки у мышей, которым была дана провоспалительная молекула внутриназально.
По словам авторов, прежде чем начнутся клинические испытания, исследователи сначала должны будут протестировать RCM-1 в более сложных моделях на животных для лечения респираторных заболеваний. Это поможет решить вопросы, связанные с дозировкой, токсичностью, оптимальными методами доставки лекарственного средства и т. д.
В своей будущей работе исследователи также хотят уточнить химическую структуру RCM-1, чтобы сделать ее более эффективной и улучшить метод терапевтической доставки. Это включает в себя наблюдение за тем, может ли соединение быть помещено в наночастицы для внутривенной инъекции. Исследователи подали заявки на патент.

источник

В настоящий момент в России зарегистрировано 9 препаратов, принадлежащих к классу биологических агентов, или, точнее, биологических модификаторов иммунного ответа (таблица 4).

Характеристика генно – инженерных биологических препаратов

К ГИБП относятся: ингибиторы ФНО-a (Инфликсимаб, Адалимумаб, Голимумаб, Цертолизумаб-Пэгол), рецепторов к ФНО-a (Этанерцепт), рекомбинантные антагонисты рецепторов к цитокинам (интерлейкину – 6 – Тоцилизумаб, интерлейкину – 1 — Анакинра), ингибитор ко – стимуляции Т – лимфоцитов (Абатацепт), ингибитор активации В-лимфоцитов (Ритуксимаб).

Для биологических препаратов характерны все полезные свойства, присущие БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но эффект наступает, как правило, гораздо быстрее и значительно более выражен, в том числе в отношении деструкции суставов. Клинический лечебный эффект и антидеструктивное действие биологических препаратов в ряде случаев не совпадают и у ряда больных ревматоидным артритом без признаков клинического улучшения наблюдается, тем не менее, отчетливое торможение деструкции.

Показания к назначению биологической терапии приревматоидном артрите:

• Тяжелый ревматоидный артрит, резистентный к терапии как минимум двумя БПВП (метотрексатом, лефлуномидом) в максимально эффективной и переносимой дозе;

• Ранний ревматоидный артрит при отсутствии эффекта от других БПВП в максимально переносимой дозе.

Побочные эффекты биологических препаратов:

• Инфекции, включая сепсис и туберкулез;

• Злокачественные новообразования, в том числе лимфомы;

• Гематологические нарушения (анемия, панцитемия);

• Ухудшение симптомов застойной сердечной недостаточности;

• Продукция АТ и развитие аутоиммунных реакций;

• Инфузионные и аллергические реакции.

Противопоказания к назначению биологических препаратов полностью вытекают из перечисленных выше побочных эффектов. Перед началом терапии необходимо обследование для исключения латентного туберкулеза (рентгенография легких, кожный туберкулиновый или диаскин – тест, исследование крови на квантиферон — тест).

У большинства больных блокаторы ФНО-a назначаются в комбинации с метотрексатом, но могут сочетаться и с такими базисными средствами как лефлуномид и сульфасалазин. При необходимости блокаторы ФНО-a назначаются в качестве монотерапии, но комбинация с метотрексатом превосходит монотерапию по выраженности ответа на лечение и влиянию на рентгенологическое прогрессирование. Тоцилизумаб продемонстрировал свою эффективность в виде монотерапии.

Несмотря на высокую эффективность терапии биологическими препаратами, в 20-40% случаев имеет место первичная или вторичная резистентность к лечению и лишь в 50-60% случаев удается достигнуть частичной или полной ремиссии.

При лечении ревматоидного артрита нередко имеет место резистентность пациентов к лечению. Резистентным к лечению целесообразно считать пациента, лечение которого как минимум двумя стандартными БПВП в максимальных рекомендованных дозах (метотрексат 15-20 мг в неделю, сульфасалазин 2 г/сутки, лефлуномид 20 мг/сутки) было неэффективным. Для преодоления резистентности используют низкие дозы глюкокортикостероидов, комбинированную терапию стандартными БПВП и биологическими агентами, а в случае неэффективности или выявлении противопоказаний к их назначению применяют БПВП второго ряда.

После завершения курса лечения БПВП у пациентов с ревматоидным артритом, как правило, наступает обострение. Лечение внесуставных (системных) проявлений ревматоидного артрита отражено в таблице 5, анемий – в таблице 6.

Лечение внесуставных (системных) проявлений

Проводить гемотрансфузию не рекомендуется, за исключением случаев тяжелой анемии, ассоциированной с кардиоваскулярным риском.

Лечение амилоидоза

Определенная клиническая эффективность отмечена у циклофосфана, хлорамбутила, глюкокортикостероидов и особенно у инфликсимаба.

источник

Опубликовано Редакция в 2/27/14 • Категории Медицинский 01 (2014)

Мясоутова Лейсан Ильдаровна – главный ревматолог Управления здравоохранения по г. Казани МЗ РТ, ассистент кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Сегодня медицина не стоит на месте, а постоянно развивается и движется вперед, и все благодаря прогрессу в сфере науки. Врачи постоянно работают над усовершенствованием методов диагностики и лечения. Число пациентов с ревматологическими заболеваниями постоянно растет. Большинство ревматологических болезней характеризуется тяжелыми осложнениями и дает большой процент инвалидности.

В статье речь пойдет о генно-инженерной биологической терапии, которая стала большим прорывом в ревматологии. Об этом мы беседуем с главным ревматологом Управления здравоохранения по г. Казани МЗ РТ Лейсан Ильдаровной Мясоутовой.

— Лейсан Ильдаровна, расскажите, пожалуйста, о применении генно-инженерных биологических препаратов в ревматологии?

— В России генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) применяются с начала 21 века. Основными показаниями для их применения являются ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит), псориатический артрит. Внедрены в практику препараты для лечения системной красной волчанки, системных васкулитов.

Первыми препаратами из группы ГИБП стали ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО), которые появились на рынке более 20 лет назад. Сейчас они известны нашим коллегам по всему миру. Их получили и получают миллионы пациентов. Это препараты первой линии, которые относятся к числу наиболее эффективных. Кроме ревматологии ингибиторы ФНО применяются в гастроэнтерологии при лечении таких заболеваний как язвенный колит и болезнь Крона.

Круг лекарственных средств, относящихся к ГИБП, продолжает расширяться. Появились так называемые препараты второй линии с другими механизмами действия, они назначаются при ревматоидном артрите в случае неэффективности ингибиторов ФНО.

В настоящее время в нашей стране зарегистрировано 9 препаратов из группы ГИБП. Следует отметить, что это колоссальный прорыв в медицине. Они применяются как в внутривенной так и в подкожной форме. Несколько месяцев назад в Российской Федерации был зарегистрирован последний препарат, который вероятно также будет относиться к этой группе уже в таблетированной форме. В руках умелого врача-ревматолога ГИБП — эффективное оружие в борьбе с ревматологическими заболеваниями.

В настоящее время существуют разные мнения о том, стоит ли данные препараты принимать пожизненно, либо в некоторых случаях возможен перерыв в терапии. Ведущие эксперты мира, имеющие 10-20-летний опыт использования этих препаратов, говорят о том, что ряд препаратов на время можно отменить или заменить на другие. С этими препаратами мы работаем достаточно давно, и, на наш взгляд, отмена этого препарата в ряде случаев приводит к обострению основного заболевания. Вообще это вопрос проб и ошибок. Важно при работе с такими препаратами учитывать их как положительные свойства, так и побочные эффекты.

— Какие мероприятия по ревматологии планируются в наступившем году?

— 2014 год является знаковым для Казанской ревматологии. Кроме юбилея ревматологического Центра, весна этого года значима тем, что будет отмечаться 200-летие Казанского государственного медицинского университета, в рамках этих мероприятий традиционно в апреле месяце кафедра госпитальной терапии, которая работает совместно с Центром ревматических заболеваний и остеопороза будет проводить Салиховские чтения. Это ежегодное мероприятие является значимым для всех ревматологов Приволжского федерального округа.

— В Республике Татарстан какие ревматические заболевания относятся к самым распространенным?

— Самыми распространенными заболеваниями являются остеоартроз и остеопороз. Эти заболевания более просты в плане патогенеза. Они относятся к группе социально-значимых, и им подвержены большинство лиц пожилого возраста. Однако в лечении этих заболеваний такого прогресса мы не наблюдаем.

— Наука движется вперед именно в плане изучения аутоиммуных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная красная волчанка. В этом плане был совершен революционный прорыв. В 2014 году будут зарегистрированы новые молекулы. Биологическая терапия, изучение новых механизмов патогенеза ревматологических заболеваний, определение взаимодействия молекул на уровне патогенеза, приводит к тому, что возникают новые препараты, которые влияют на самые различные точки патогенеза. Это очень интересный процесс. В настоящее время на базе нашего Центра проводятся лекарственные испытания новых лекарственных молекул, которые станут промежуточным звеном между серьезной биологической и стандартной базисной терапией.

— С какими трудностями сталкивается практикующий врач-ревматолог?

— Это самый сложный вопрос. Естественно, возникают вопросы, на которые мы не можем ответить. И этот процесс очень динамичный. При работе с ГИБП мы ощутили потребность во врачах других специальностей.

-Сейчас идет колоссальная совместная работа с травматологами-ортопедами во главе с заведующим кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, профессором И.Ф. Ахтямовым в плане протезирования наших пациентов, в том числе и находящихся на биологической терапии, решаются проблемы терапии остеопороза.

— Вторая специальность, в которой мы заинтересованы, это фтизиатрия. Основной побочный эффект наших препаратов — развитие оппортунистических инфекций и, в первую очередь, туберкулеза. Поэтому идет совместная работа с кафедрой фтизиопульмонологии КГМУ, которую возглавляет профессор А.А. Визель и Казанским фтизиатрическим диспансером. Десять лет назад мы не могли даже подумать, что у нас будут тесные взаимоотношения с врачами-фтизиатрами.

— Налаживаются взаимоотношения с врачами-дерматологами, так как псориатический артрит лечат как дерматологи, так и ревматологи.

— Началось активное взаимодействие с детскими ревматологами, так как при лечении детей с ревматологическими заболеваниями также применяются ГИБП. Совместно с детскими ревматологами решаем все возникающие вопросы, активно работаем с сотрудниками кафедры госпитальной педиатрии КГМУ, Детской республиканской клинической больницы.

— Важными аспектами пролонгирования генно-инженерной биологической терапии являются финансовые вопросы и возможные побочные эффекты. Мы советуемся с коллегами из Института ревматологии РАМН (Москва) путем онлайн-конференций либо отправляем сложных пациентов на консультацию к более высококвалифицированным специалистам. И последним, значимым этапом при работе с пациентами, получающих ГИБП (на нашей базе их около 100 человек) является проведение школ для больных.

— Возможна ли профилактика разрушения суставных хрящей при интенсивных нагрузках современного человека, а также восстановление разрушения хряща без побочных негативных явлений со стороны ЖКТ?

— В США и странах Западной Европы в ревматологии активно применяется гидролизат коллагена. Его можно применять как людям молодого возраста с профилактической целью, так и пациентам, страдающим остеоартритом для предотвращения дальнейшего разрушения хряща. Важно, чтобы форма гидролизата коллагена была в наиболее усваиваемой организмом жидком форме, которая есть на прилавках аптек.

— Руководитель Центра ревматических заболеваний и остеопороза ГАУЗ « Городская клиническая больница 7» Равия Гаязовна Мухина: «На базе нашего Центра ревматических заболеваний и остеопороза применяются все зарегистрированные в нашей стране ГИБП.

В апреле 2013 года на базе модернизированной Городской клинической больницы № 7 в новом формате открылся кабинет генно-инженерной биологической терапии. Он уникален и является одним из лучших в Поволжье. На базе ревматологического отделения работает сертифицированный врач, который занимается генно-инженерной биологической терапией и обученная медицинская сестра, выполняющая техническую сторону вопроса. Подобного рода специалистов, работающих в кабинете антицитокиновой терапии в ПФО пока нет.

В 1994 году Центр был открыт на базе Городской клинической больницы № 1. В июне этого года мы планируем отмечать 20-летие нашей работы. За этот период был накоплен огромный опыт и нам есть чем поделиться с нашими коллегами. Наш Центр признан одним из лучших в России, и мы постараемся достойно отметить этот юбилей».

источник