Актуальность проблемы. Интерес к проблемам бронхиальной астмы (БА) определяется ее неуклонно растущей распространенностью среди населения земного шара. Хроническое прогрессирующее течение болезни, частый исход в инвалидизирующие формы, значительные медико-социальные затраты являются тяжелым бременем не только для самого больного, но и для общества в целом [1].
В РФ больных БА более 7 млн человек. Регистрируется отчетливый рост заболеваемости. Ежегодно умирают примерно 20–30 человек на 1 млн населения. Около 10% из них – лица моложе 40 лет [2, 3].
Высокие показатели инвалидизации населения вследствие астмы, снижение количества рабочих дней из-за временной нетрудоспособности, затраты на стационарное лечение представляют собой важнейшую экономическую проблему вследствие высокой распространенности заболевания.
Результаты исследований, проведенных по программе ЕСRНS, продемонстрировали значимые различия в распространенности симптомов БА не только между разными странами, но и между отдельными территориями одной и той же страны [4]. Поэтому с учетом многообразия факторов, влияющих на развитие и проявления БА, данные показатели невозможно экстраполировать на конкретный отдельный регион.
Одной из возможных причин недостаточного контроля БА является наличие сопутствующих заболеваний. Проблема коморбидности у больных БА является актуальной для современной пульмонологии, поскольку остаются малоизученными механизмы взаимоотягощения различных нозологических форм. Высокую распространенность получило сочетание БА и патологии органов кровообращения. Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) не только сами как таковые определяют состояние пациента, но и, вероятно, формируют ситуацию взаимного отягощения. Более изучено влияние сочетания гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и БА, ведущего к взаимному утяжелению течения этих заболеваний и сложностям в подборе терапии.
С целью более эффективного планирования мероприятий здравоохранения для больных БА на региональном уровне необходимо выяснить истинное число больных БА, выход на инвалидность и смертность от астмы, что позволит более точно определить объемы различных видов медицинской помощи данной категории пациентов, а также прогнозировать вклад БА в формирование потерь работоспособного населения региона. Изучение особенностей течения БА в сочетании с коморбидной патологией может способствовать разработке программ индивидуализированного лечения с целью улучшения качества жизни пациентов и сохранения работоспособности. Изучение регионарных особенностей эпидемиологии, выяснение преимущественных факторов риска могут способствовать разработке программ профилактики развития БА. Все вышеизложенное определяет выбор цели исследования в данной работе.
Цель исследования: изучить проблему коморбидности и инвалидности у пациентов с БА по данным регистра Курской области.
Материал и методы исследования. Исследование выполнено на базе кафедры внутренних болезней ФПО ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, на базе пульмонологического отделения, отделения ультразвуковой диагностики, клинико-диагностической лаборатории БМУ «Курская областная клиническая больница».
Критерии включения пациентов в исследование: верифицированный диагноз БА согласно критериям GINA, возраст старше 18 лет. Критерии исключения: несоответствие пациента критериям включения. Протокол исследования соответствовал требованиям регионального этического комитета. После полного информирования о сущности исследования все пациенты дали согласие на участие.
Для достижения поставленных целей впервые был разработан регистр больных БА в Курской области за период 2012–2016 гг. Регистр БА Курской области был создан с использованием специально разработанной компьютерной программы. Для написания данной программы использовались следующие инструменты: для хранения данных и построения запросов к ним – PostgreSQL Server, для построения интерфейса Web приложения – языки программирования PHP и JavaScript, в качестве платформы для приложения использовался Web Server Apache, установленный на OC CentOs. Анализ данных регистра БА Курской области проводился с использованием программы Excel с последующей статистической обработкой полученных данных.
Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica-6.1 for Windows. Количественные значения представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала [Q1; Q3], где Q1 – 25-й процентиль, Q3 – 75-й процентиль. Качественные переменные описаны абсолютными значениями и в виде процентных долей и их стандартных ошибок. В случае отклонения от нормального распределения выборок, определяемого по методу Колмогорова–Смирнова и критерию Шапиро–Уилка, сравнение групп по количественным признакам проводилось с использованием непараметрического U-критерия Манна–Уитни. При сравнении более двух групп достоверность определялась по критерию Краскела–Уоллиса. Для оценки связи признаков применен расчет корреляции по методу Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p
источник
Проведено исследование с участием больных аллергической бронхиальной астмой, коморбидной с аллергическим ринитом и атопическим дерматитом, с целью повышения эффективности лечения при поливалентной сенсибилизации за счет введения аллергенспецифической имму
В зарубежной и отечественной литературе значительное внимание посвящено изучению не только распространенности аллергических заболеваний, а именно бронхиальной астме (БА), аллергическому риниту (АР), атопическому дерматиту (АтД), но и оценке взаимосвязи симптомов БА и других аллергических заболеваний [1–5]. Среди них первенство по частоте ассоциации с БА принадлежит АР [1, 4].
Эпидемиологические исследования последних лет показывают, что у большинства пациентов астма и ринит сопутствуют друг другу, имея общие факторы риска, сходство иммунологического ответа и хронического аллергического воспаления [6–8].
Исследования по распространенности БА и АтД, проведенные в педиатрической практике, указывают, что так называемый «атопический жизненный цикл» и «атопический марш» характеризуются развитием различных атопических заболеваний: у 30–60% больных АтД развивается БА, у 35–66% — АР, при этом сочетание БА с АР и АтД (дерматореспираторный синдром) обусловливает наиболее тяжелое течение заболевания, при котором периодически возникают обострения как БА, так и коморбидной аллергопатологии с кратковременными ремиссиями, резистентностью к медикаментозной терапии, снижением качества жизни больного. В последние годы доказана тесная связь БА с АР: у 40% больных АР выявляется БА, 80% пациентов с БА страдают АР [9–15].
При ассоциации БА с АР отмечается усиление действия на бронхи аллергенов, холодного воздуха и других триггеров, которые усугубляют микроциркуляторные нарушения и мукоцилиарную дисфункцию в слизистой оболочке бронхов, усиливают бронхиальную гиперреактивность [16]. При сочетании с АР аллергическая БА протекает значительно тяжелее, а лечение АР уменьшает симптомы и облегчает течение БА (уровень доказательности А) [17].
Изучению взаимосвязи БА и АтД также посвящен ряд исследований [18–20]. У больных БА отмечается высокая частота развития АтД, что подтверждается наличием прямой корреляционной связи между частотой симптомов БА и АтД по данным Международного исследования астмы и аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergy in Childhood, ISAAC) [21, 22].
Как БА, так и АР, АтД объединяют единые иммунопатогенетические механизмы формирования аллергического воспаления, в основе которых лежит IgE-опосредованная реакция, вызываемая причинно-значимым аллергеном.
Ранняя диагностика аллергических болезней, предупреждение их развития, подбор адекватной терапии для минимизации симптомов, предотвращения прогрессирования болезни и появления множественных форм аллергии является ведущей при ведении пациентов с аллергией.
На протяжении последних десятилетий активно изучаются механизмы патологических реакций, развиваются диагностические тест-системы и подходы для повышения эффективности терапии. В то же время диагностический поиск причинного аллергена затруднен у пациентов с поливалентной сенсибилизацией и/или с перекрестными реакциями на аллергены не родственных генетически групп [23, 24].
Лидирующими этиологическими триггерами астмы и АР остаются пыльцевые и бытовые аллергены (А. Д. Адо, В. И. Шустова, Б. В. Дзантиев, 1985; И. И. Воржева, А. И. Остроумов, 1987; И. С. Гущин, Н. И. Ильина, С. А. Польнер, 2002; Л. В. Лусс, 2002; Т. Н. Суровенко, 2005; T. Platts-Mills et al., 1989; N. E. Eriksson, A. Holmen, 1996; L. P. Boulet et al., 1997). Изучение спектра сенсибилизации у взрослых больных аллергической БА (Н. М. Ненашева, 2008) показало наличие поливалентной сенсибилизации к ингаляционным аллергенам нескольких групп (бытовые аллергены клещей домашней пыли семейства Pyroglyphidae: Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae и Dermatophagoides microceras, Euroglyphus maynei; пыльцевые — аллергены пыльцы деревьев, злаковых и сорных трав; эпидермальные; грибковые) у подавляющего большинства больных аллергической БА — 84% (ДИ: 80–87%). Сенсибилизация к дерматофагоидным клещам в разных популяциях больных аллергической БА колеблется от 35% до 86% (Т. Н. Суровенко, 2005; T. Platts-Mills et al. 1989; N. E. Eriksson, A. Holmen, 1996; L. P. Boulet et al., 1997). Данные о частоте развития БА у больных с аллергией к пыльце растений варьируют в разных регионах РФ от 6,5% до 76,6% (А. Д. Адо, В. И. Шустова, Б. В. Дзантиев, 1985; И. И. Воржева, А. И. Остроумов, 1987; И. С. Гущин, Н. И. Ильина, С. А. Польнер, 2002; Л. В. Лусс, 2002).
Наличие поливалентной сенсибилизации к ингаляционным неинфекционным аллергенам нескольких групп (пыльцевым, бытовым, эпидермальным) характерно и для пациентов с АР и АтД. В среднем до 35% взрослых с атопическим дерматитом сенсибилизированы к ингаляционным аллергенам, однако эти соотношения очень широко варьируют в зависимости от исследования [25, 26].
Целью настоящего исследования было изучить спектр причинно-значимых аллергенов в развитии аллергической бронхиальной астмы средней тяжести, коморбидной с аллергическим ринитом и атопическим дерматитом.
Обследовано 1500 пациентов с БА, среди которых было выделено 720 пациентов с аллергической БА, из них 338 в сочетании с АР, 92 в сочетании с АтД и 132 пациента в сочетании аллергической БА с АР и АтД. Возраст обследованных (n = 132) колебался от 18 до 32 лет (средний возраст 22,28 ± 4,99 года), среди которых мужчин было 83 (63,0%), женщин — 49 (37,0%). Средняя длительность заболевания составила 11,29 ± 5,95 года. Все 132 пациента получали базисную противовоспалительную терапию топическими формами глюкокортикостероидов, антилейкотриеновые препараты (35,3% соответственно), блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (в 13,3%), что соответствовало международным и отечественным рекомендациям по диагностике и лечению аллергической БА, АР и АтД.
В основную группу (1-я группа) было включено 88 пациентов с аллергической БА, коморбидной с АР и АтД (56 мужчин и 32 женщины), в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 22,38 ± 0,54). Группу сравнения (2-я группа) составили 44 пациента с аллергической БА, коморбидной с АР и АтД (27 мужчин и 17 женщин), в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 21,48 ± 0,69) (р = 0,3094). Средний возраст дебюта БА пациентов составил 8,12 ± 1,47 года. Длительность течения аллергической БА, коморбидной с АР и АтД, колебалась от 3 до 30 лет, средняя длительность болезни исследуемой группы (n = 132) составила 11,75 ± 5,95 года. Длительность заболевания аллергической БА, коморбидной с АР и АтД, до первого визита к аллергологу для пациентов 1-й группы составила в среднем 11,18 ± 0,55 года, для больных 2-й группы 12,32 ± 1,94 года (р = 0,3889).
Комплексное обследование включало детальный сбор жалоб, изучение анамнеза заболевания, аллергологического анамнеза и анамнеза жизни, оценку факторов, влияющих на течение заболевания, физикальное обследование. Стандарт лабораторного исследования включал: общий анализ крови, общий анализ мочи. Всем пациентам проводилось исследование функции внешнего дыхания методом спирографии и пикфлоуметрии.
С целью диагностики аллергического заболевания, выявления причинно-значимого фактора (аллергена), способствующего его развитию, использовались аллергологические методы обследования, которые включали: сбор аллергологического анамнеза, кожные тесты с 46 наименованиями водно-солевых экстрактов неинфекционных (бытовых, эпидермальных, пыльцевых, пищевых) аллергенов, провокационные тесты (по показаниям), иммунологические лабораторные методы обследования (определение уровня антиген-специфических иммуноглобулинов класса Е (IgE) в сыворотке крови (по показаниям).
Кожное тестирование проводилось с использованием стандартизированных лечебно-диагностических аллергенов, содержащих 10000 единиц белкового азота (PNU) в 1 мл, изготовленных из пыльцы растений, домашней пыли, клеща домашней пыли, пера подушек, шерсти животных, пищевых продуктов, прошедших регистрацию и допущенных к применению в России. Оценку результатов тестирования осуществляли через 20 минут по шкале, разработанной Н. Д. Беклемишевым и В. С Мошкевичем (1974): отрицательная (-) реакция — нет отличий от контроля, сомнительная (±) — гиперемия без волдыря в месте скарификации, слабоположительная (+) — волдырь диаметром 2–3 мм с гиперемией, положительная (++) — волдырь до 5 мм, небольшая гиперемия, резко положительная (+++) — волдырь до 10 мм с гиперемией и псевдоподиями, очень резкая степень положительной (++++) реакции — волдырь более 10 мм с обширной гиперемией и псевдоподиями.
Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием непараметрических критериев. Накопление, корректировка, систематизация, статистический анализ исходной информации и визуализация полученных результатов проводились в электронных таблицах Excel. Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакетов Statistica 7, возможностей MS Excel.
У всех пациентов (n = 132) в анамнезе имелись указания на клинические проявления гиперреактивности дыхательных путей на действие внешних триггерных факторов. У 1/3 пациентов в качестве триггера выступали жаркая погода, запах косметических и синтетических моющих средств, повышенная влажность воздуха. Реакцию на морозный воздух описывали четверть больных в виде приступообразного сухого кашля. Все больные (n = 132) в качестве специфического триггера приступов удушья отмечали контакт с причинно-значимыми аллергенами: пыльцевыми — пыльца деревьев, злаковых, сорных трав и бытовыми — домашняя пыль, клещ домашней пыли, перо подушек.
По результатам кожного тестирования с неинфекционными аллергенами в 100% случаев получены положительные результаты в виде сочетания бытовой и пыльцевой сенсибилизации.
Бытовая сенсибилизация характеризовалась преимущественно чувствительностью к аллергенам домашней пыли (100%) и клеща домашней пыли (75,8%). Пыльцевая сенсибилизация была представлена чувствительностью к аллергенам пыльцы деревьев (пыльца березы — 95,5%, ольхи — 77,3), злаковых (пыльца костра (76,5%), ежи (79,5%), овсяницы (77,3%)) и сорных трав (пыльца полыни (97,7%), лебеды (90,9%)) (рис. 1).
.gif)
При этом чувствительность к аллергенам домашней пыли отмечена как в виде моносенсибилизации (1/4 пациентов), так и в сочетании с другими аллергенами этой группы (3/4 — с клещом домашней пыли) (рис. 2).
При изучении спектра пыльцевой сенсибилизации у 99,9% обследованных больных выявлена повышенная чувствительность к 3–10 и более аллергенам (рис. 3).
.gif)
Определенное значение отводилось степени выраженности кожных тестов. При проведении тестирования с бытовыми и пыльцевыми аллергенами регистрировались кожно-аллергические реакции по немедленному типу разной интенсивности (от «+» до «++++»), что учитывалось при подборе аллергенов для проведения аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ).
Из анализа полученных результатов кожного тестирования установлена чувствительность к пыльце сорных трав, а именно к аллергенам пыльцы полыни с интенсивностью «++++» у 58 (43,9%) пациентов, «+++» у 38 (28,8%); лебеды — «++++» у 25 (18,9%) больных и «+++» у 35 (26,5%). Среди аллергенов злаковых трав причинно-значимыми были костер («+++» в 22,0% (29) случаев, «++++» — в 17,4% (23)) и овсяница («+++» — у 30 (22,7%) пациентов, «++++» — у 28 (21,2%)). Из аллергенов пыльцы деревьев повышенная чувствительность «+++» к пыльце березы отмечена у 39 (29,5%) пациентов, «++++» — у 37 (28,0%).
При специфическом тестировании помимо местных регистрировались общие системные реакции. Так, у 7 (5,9%) больных наблюдались кратковременные приступы головокружения, у 4 (3,4%) приступы удушья, у 9 (7,6%) — заложенность носа, ринорея, что коррелировало с интенсивностью кожной реакции на аллергены (р
Е. В. Надей* , 1
В. И. Совалкин*, доктор медицинских наук, профессор
Г. И. Нечаева*, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Гольтяпин**, кандидат физико-математических наук
Е. Н. Логинова*, кандидат медицинских наук
* ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск
** ФГБУН ИМ им. С. Л. Соболева СО РАН, Новосибирск
Триггерные факторы формирования коморбидной аллергической бронхиальной астмы/ Е. В. Надей, В. И. Совалкин, Г. И. Нечаева, В. В. Гольтяпин, Е. Н. Логинова
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2018; Номера страниц в выпуске: 76-79
Теги: поливалентная сенсибилизация, коморбидность, аллергенспецифическая иммунотерапия
источник
Коморбидность бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистой патологии
Удельный вес респираторной патологии в структуре хронических болезней человека в 2005 г. составил 7%, причем большинство (до 80%) случаев заболевания приходилось на развивающиеся страны. Поэтому ВОЗ приняла новую программу развития здравоохранения в этом тысячелетии, предполагающую снижение смертности от хронических болезней на 2% в год, что к 2015 г. позволило бы предотвратить 36 млн летальных исходов, из них 28 млн – в развивающихся странах и 3 млн – у лиц старше 70 лет. Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимают значительное место среди причин смерти в мире. Во всех возрастных группах частота ХОБЛ достигает 1% в популяциях, однако ее прирост составляет более 10% среди возрастных групп старше 40 лет. Особенно настораживает неутешительный прогноз: за 1990-2020 гг. перемещение ХОБЛ по смертности с 6-го места на 2-е, по заболеваемости – с 12-го на 5-е [33]. В случае ХОБЛ отсутствует возможность ранней диагностики, а также ограничения смертности пациентов с заболеванием в тяжелой стадии, что увеличивает социальное и экономическое бремя для общества.
Еще более сложной остается проблема ассоциации поражений легких и сердца в кардиореспираторной системе. Эти заболевания оказывают взаимное отягощающее течение влияние, что привлекает внимание к коморбидности «легкие – сердце» и даже предполагает объединяющий «возврат к будущей внутренней медицине» [26]. Среди клинически значимых аспектов сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ выделяют патогенетические взаимосвязи (формирование пульмональной гипертензии), синдром взаимного отягощения, особенности клинического течения (атипичное течение ишемической болезни сердца [ИБС] без стенокардии, т.е. коронарная болезнь остается «в тени»). На 41-й конференции Американской ассоциации сердца обращалось внимание на возрастание риска ИБС среди больных БА: у некурящих астматиков риск развития сердечных заболеваний (и смерти от них) выше на 33% против лиц без БА [46]. В лечении коморбидных состояний особую важность приобретают вопросы безопасного применения лекарственных средств [43].
Для повышения эффективности фармакотерапии необходимо понимание механизмов коморбидности в кардиореспираторной системе. Данная проблема остается нерешенной и может быть представлена отдельными составляющими, каждая из которых требует изучения и подтверждения [32]. Это можно обобщить на примере БА и ХОБЛ.
Механизмы кардиотоксичности при БА охватывают:
1) генетическую предрасположенность;
2) хроническое воспаление и влияние медиаторов аллергии;
3) хроническую гипоксию;
4) фармакологические аспекты (кардиотоксичность β2-агонистов и глюкокортикостероидов [ГКС]);
5) метаболические нарушения гомеостаза (гипокалиемию, гипокальциемию, гиперлипидемию, гипергликемию, окислительный стресс, интоксикацию).
Следующие иллюстрации при изучении роли этих факторов позволяют прояснить механизмы коморбидности. Так, определяющая роль генетических факторов для БА базируется на вариабельности активности ферментов биотрансформации лекарств и детоксикации в организме. В частности, в развитии БА доказано значение дефицита отдельных аллелей (нулевых вариантов) глутатион-S-трансферазы. Этот фермент высокоспецифичен для детоксикации эпоксидов, гидроксиламинов; некоторые варианты (изоформы GSTM, T, P) имеют пониженную активность, что определяет предрасположенность к БА уже в раннем детстве [3, 5]. В то же время, как фермент 2-й фазы биотрансформации (т.е. конъюгации) лекарственных средств, он определяет переносимость фармакотерапии. К генетическим маркерам БА можно отнести также редкие аллели интерлейкинов (например, IL-4), лимфотоксина a (АС, G/G), 1В генотип ТТ, которые ассоциируются с повышением риска БА в 3-5 раз и более тяжелым течением.
Комплексное воздействие при конъюгации ксенобиотиков оказывает также N-ацетилтрансфераза. Путем переноса ацетоацила с ацетилкоэнзима А на субстраты она нейтрализует более 100 лекарств (гидралазин, прокаинамид, сульфаниламиды, кофеин, амринон, изониазид и др.), а также осуществляет полиморфное ацетилирование ариламинов, аминосодержащих эндо- и экзогенных субстратов (гистамин, серотонин, лейкотриены, канцерогены), определяя их токсичность и переносимость [20]. Ариламин-N-ацетилтрансфераза имеет две формы – NAT1 и NАТ2. Ген NАT2 локализован в локусе 8p21.3-23.1 [29], его бимодальный полиморфизм определяется комбинацией 8 точечных мутаций, причем 5 мутаций ведут к замене аминокислот в ферменте и уменьшению ацетиляторной способности (медленный ацетиляторный фенотип) при гомозиготном расположении аллелей. Для медленных фенотипов характерны аллели * 5А, * 5В, * 5С, * 6А, * 6В, * 7В и * 14, при этом предполагается, что аллели группы * 5 снижают синтез протеина в печени, * 6А – продуцируют нестойкий фермент [1, 11]. Медленный генотип NАТ2 (NАТ2 * 5/ * 5 и NАТ2 * 4/ * 4) отвечает за предрасположенность к атопии при БА и раннюю манифестацию заболевания [6].
По нашим данным, накопление медленного NAT2 фенотипа в популяции больных БА ассоциировалось с началом заболевания чаще на фоне хронического бронхита или острой респираторной вирусной инфекции, усугублением тяжести БА, увеличением количества триггеров (преобладание химической и лекарственной аллергии), наследственной предрасположенностью к болезням легких, ИБС и артериальной гипертензии (АГ), низкой самооценкой здоровья пациентами, уменьшением ацетилирования сульфаниламидов, синдромом эндогенной интоксикации (особенно у курящих астматиков), наличием маркеров кардиотоксичности (определенным уровнем тропонина І и креатинкиназы МВ в крови). Следовательно, медленный фенотип NAT2 отражает ограниченные возможности саногенеза [17, 19].
В развитии ХОБЛ отмечена роль цитохрома Р450 в 1-й фазе биотрансформации. Маркером риска является его аллель 2А6 * 1А (локус 19q12-19q13.2), которая связана с недостаточным окислением никотина, и, наоборот, маркером устойчивости – аллель 2А6 * 4В [2]. При ХОБЛ с сопутствующей ИБС генетическими маркерами более тяжелого течения установлены варианты гаптоглобина Нр2-2, а также группа крови В(III), Rh(-) [42].
Итак, уже на раннем этапе формирования коморбидности генетические аспекты могут определять как характер течения болезни, так и результативность или безопасность фармакотерапии.
Существенный и важный вклад в коморбидность принадлежит развитию хронического воспаления и влиянию различных медиаторов, что позволяет считать системное воспаление одним из причинных путей, связующим звеном ХОБЛ и сердечной патологии [26, 32]. При БА на этапе формирования аллергического ответа включаются дендритные клетки как главные инициаторы каскада событий, являющиеся ключевым связующим фактором внешней среды и аллергии [40]. Располагаясь плотной сетью под базальной мембраной респираторного эпителия в трахеобронхиальном дереве, эта гетерогенная популяция клеток улавливает и поглощает аллергены из просвета дыхательных путей, мигрирует по крово- и лимфотоку и в комплексе с молекулами гистосовместимости представляет аллергены Т-лимфоцитам; вследствие этого происходит активация «наивных» Т-лимфоцитов и их дифференциация в Th1 и Th2. Таким образом запускается и пролонгируется хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей. При БА количество дендритных клеток в слизистой оболочке бронхов увеличено, число их рецепторов к иммуноглобулину E и уровень синтеза IL-1, IL-6, IL-10 повышены. Дендритные клетки продуцируют хемокины CCL17 и CCL22, тем самым привлекая Th2 и обусловливая развитие аллергических реакций (в норме CCL10 привлекает Th1) [40]. Именно переключение иммунного ответа на тип Тh2 определяет синтез специфического профиля цитокинов при БА: если Th1 продуцируют интерферон (IFN) γ и IL-2 как защитные механизмы, то Th2 – цитокины, являющиеся медиаторами аллергии (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 и IL-13) [38].
Клеточные медиаторы воспаления и аллергии формируют «порочные круги», закрепляя каскады взаимодействия между ними на уровне главных клеток воспаления при БА. Так, эозинофилы продуцируют цитокины IL-1b, IL-3, IL-5, IL-6, фактор некроза опухоли (TNF) a, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), трансформирующий фактор роста b; медиаторы воспаления (лейкотриен C4, фактор активации тромбоцитов [PAF]); активные формы кислорода (супероксидрадикал, HOBr, NO); «агрессивные» белки (в т.ч. главный белок эозинофилов, который увеличивается в количестве при обострении БА и обнаруживается в образцах мокроты при астматическом статусе), а также эозинофильный катионный белок, нейротоксин эозинофилов и другие медиаторы [30].
Тучные клетки продуцируют и накапливают в гранулах гистамин, триптазу, гепарин, синтезируют заново LT C4, простагландин D2, PAF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, TNF-α, GM-CSF, RANTES, макрофагальный хемотактический белок (MCP) 1, MCP-3, MCP-4, эотаксин, фактор стволовых клеток, простой фактор роста фибробластов, фактор роста нервов. В свою очередь, IL-8 рекрутирует нейтрофилы, МСР-1 привлекает моноциты, а IFN-γ-индуцированный белок IP-10 способствует миграции лимфоцитов [30]. Среди белков острой фазы С-реактивный белок (СРБ) как обязательный компонент воспаления также увеличивает продукцию цитокинов, активирует комплемент, захват липопротеинов низкой плотности макрофагами, способствует адгезии лейкоцитов к васкулярному эндотелию и усиливает экспрессию молекул адгезии и хемотаксинов, стимулирует синтез IL-6 и эндотелина-1. Следует отметить, что СРБ ассоциируется с избыточной массой тела [21]. Этот белок можно считать независимым предиктором кардиоваскулярной смертности.
Продемонстрирована непосредственная взаимосвязь воспалительных механизмов с ремоделированием миокарда: концентрация TNF-α коррелирует с толщиной стенки правого желудочка сердца (r = +0,41), его диастолическим размером (r = +0,57) и систолической функцией желудочков (r = от -0,31 до -0,42) [10]. Уровни СРБ, средних молекул крови коррелируют с частотой экстрасистол, гипертрофией правого желудочка, вариабельностью ритма сердца и увеличением симпатического тонуса при ХОБЛ, даже без коморбидной ИБС.
Хроническая гипоксия, развивающаяся при БА и ХОБЛ, как стрессовый фактор утяжеляет течение, усиливает режимы функционирования всех основных систем и органов, в первую очередь миокарда. Системную гипоксию можно считать основным фактором, обусловливающим нарушение функций сердца при БА и ХОБЛ. Гипоксия реализует свое негативное влияние и через ряд опосредованных звеньев патогенеза. Она индуцирует синтез провоспалительных медиаторов, а также растворимых рецепторов TNF (sTNFR) 55 и 75 [36]. Кроме того, она выступает мощным стимулом активации синтеза тромбоксана А2 – индуктора тромбоцитов, что в сочетании с повышением показателей гематокрита вызывает микроциркуляторные нарушения в миокарде, способствует развитию коронароспазма, дистрофии миокарда, сердечной недостаточности, которые при ХОБЛ часто протекают бессимптомно. При коморбидной патологии (БА + ИБС/АГ) у 90,6% пациентов отмечаются разнообразные нарушения ритма (тахикардия, экстрасистолия), у 8,9% – удлинение интервала QT свыше 460 мс [9].
Примечательно, что бронхиальная обструкция и гипоксия уже в первые годы жизни могут определять судьбу человека: степень развития легких в детском и пубертатном возрасте модифицирует риск ИБС. Поэтому объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) при спирометрии является биомаркером будущего кардиоваскулярного риска, олицетворяет кумулятивное действие раннего воспаления на рост и развитие организма, уровень популяционного здоровья. Уменьшение ОФВ1 на 10% при ХОБЛ увеличивает прирост всех смертей на 14%, кардиоваскулярных смертей – на 28%, нефатальных коронарных событий – на 20% [44]. Очевидно, что «содружественные» звенья патогенеза определяют коморбидность «легкие – сердце» в очень тесной взаимосвязи.
Возникает принципиальный вопрос: устраняет ли адекватная фармакотерапия эти влияния, защищает ли от них в достаточной мере? Увы, оказывается, что, частично устраняя их действие через антивоспалительные и бронхорасширяющие эффекты, она добавляет новые, усугубляющие кардиотоксичность механизмы.
Препаратами первого выбора считаются β2-агонисты как короткого (SABA), так и пролонгированного (LABA) действия. Однако их кардиотоксичность продемонстрирована в ряде экспериментов: синтез АТФ митохондриями кардиомиоцитов снижается в результате действия фенотерола и тербуталина (на 50%), при этом увеличивается пероксидация фосфолипидов [41]; сальбутамол у крыс увеличивает массу сердца вследствие воспаления и гипертрофии, вызывает фокальные некрозы и фиброз миокарда [31]. Кардиотоксичность изопротеренола с необратимым повреждением миоцитов детерминируется уменьшением цитоплазматического фермента α-гидроксибутиратдегидрогеназы и стимуляцией образования активных форм кислорода. Отмечено также отрицательное влияние лекарственных средств данной группы на центральную нервную систему, печень, тимус [18]. Селективность агонистов к β2-адренорецепторам проявляется только в терапевтических концентрациях. В высоких дозах они активно стимулируют β1-адренорецепторы сердца, обусловливая тахикардию, которая приобретает гемодинамически невыгодный, патологический характер, а у коморбидных пациентов (БА + ИБС) – депрессию сегмента ST с частотой до 1/3 всех случаев [12]. Одновременно передозировка β2-агонистов наряду с повышенным выбросом катехоламинов при приступе БА усугубляет гипоксию миокарда вследствие значительного увеличения потребления кислорода миокардом. β2-индуцированная легочная вазодилатация, в т.ч. и в отделах легких с низким соотношением вентиляция/перфузия, ухудшает данный показатель и приводит к нарастанию гипоксемии [45]. Вместе с тем аналогичная стимуляция β2-агонистами рецепторов в скелетных мышцах увеличивает потребление ими кислорода, вызывает усугубление гипоксемии и усталость дыхательной мускулатуры.
Очередным негативным фактором применения β2-агонистов является гипокалиемия в связи с их прямым влиянием на миокард и скелетную мускулатуру. Калий перемещается в основном в скелетные мышцы [49]; среднее снижение его концентрации в сыворотке крови не превышает 0,25-0,4 ммоль/л при ингаляционном или внутривенном введении β2-агонистов [47, 48], причем фенотерол вызывает большее снижение сывороточного калия по сравнению с сальбутамолом [50].
Существенно, что гипокалиемический эффект тербуталина, так же как уменьшение амплитуды зубца Т, депрессия ST, более выражены у женщин (особенно через 1 ч после ингаляции) и сохраняются до 3 ч. У лиц женского пола наблюдаются более выраженные системные ответы на β2-агонисты, что связано с большей чувствительностью β2-рецепторов на уровне аденилатциклазы [34]. Потенцировать гипокалиемию и аритмогенез может комплексное лечение диуретиками, теофиллинами, системными ГКС, однако уровни гипокалиемии недостаточно контролируются при терапии БА.
Механизмы недавно установленного достоверного повышения смертности на фоне приема LABA при БА остаются неясными, но для защиты против обострения воспаления рекомендуется одновременное назначение ингаляционных ГКС [13, 23]. Согласно рекомендациям Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (GINA) за 2006 г., комбинированное применение ГКС и ингаляционных LABA наиболее эффективно и сегодня является терапией выбора. Однако при этом существует риск усугубляющего влияния на уровни электролитов крови и тканей со стороны ГКС вследствие задержки натрия, а также выведения калия и кальция из организма.
Гипокальциемия обычно развивается при снижении кальция до уровней ниже 7 мг/дл и проявляется удлинением интервалов QT, ST, инверсией зубца T на электрокардиограмме, иногда – развитием внутрисердечных блокад. Весьма опасны для сердца теофиллины, их низкий терапевтический индекс допускает даже при незначительной передозировке возможность развития аритмий, возбуждения, тремора и коронарной недостаточности по механизму действия «злокачественного коронаролитика», особенно в возрасте старше 60 лет.
Доказано потенцирующее действие ГКС и β2-агонистов: гормоны стимулируют транскрипцию гена β2-рецепторов (предварительно нарушенное длительным приемом β2-агонистов) буквально за несколько часов. Это особенно важно для β2-адренорецепторов тучных клеток и нейтрофилов, на которых они экспрессированы в малом количестве. В то же время β2-агонисты могут усиливать эффекты ГКС через транслокацию их рецепторов в ядро миоцитов гладких мышц, что особенно выражено при действии LABA [23]. Эффективность такого сочетания доказана в ряде исследований для комбинаций сальметерол/флутиказон и формотерол/будесонид (CONCEPT Trial, 2005; ЕХЕL, 2006 и др.). Однако это же взаимодействие предполагает суммацию кардиотоксичности из-за метаболических нарушений в миокарде.
Перечисленными аспектами коморбидности не ограничивается весь ряд механизмов взаимодействия. Необходимо также уделять внимание нарушениям метаболического гомеостаза во всем организме при заболеваниях легких. Прежде всего это касается изменений липидного обмена, так как хронический бронхолегочный процесс формирует вторичные дислипидемии [15]. Последние выявляются у каждого второго больного независимо от диагноза, причем наиболее часто – IIb тип гиперлипидемии у женщин с избыточной массой тела, дефицитом токоферола на фоне наследственной предрасположенности к болезням обмена. При этом изменяется соотношение насыщенных и ненасыщенных фосфолипидов крови с преобладанием насыщенных фракций и наблюдается корреляция с клеточными провоспалительными реакциями в крови [15].
Дислипопротеинемия прямо коррелирует с маркерами эндогенной интоксикации через изменения синтеза апобелков липопротеинов в условиях гепатопульмональной недостаточности и модификации гормональной регуляции липидного гомеостаза.
При ХОБЛ суммация фармакологических влияний ГКС и β2-агонистов приводит к уменьшению липолиза и приросту жировой ткани, что не может не отражаться на функциях миокарда. При гипоксии и БА ответ на длительное применение β2-агонистов сопровождается десенситизацией β-рецепторов симпатической нервной системы, меньшим выходом неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) плазмы по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует об ослаблении андреналининдуцированного липолиза и сниженной чувствительности β-рецепторов [35]. Даже двухнедельное введение сальбутамола не повышает уровни НЭЖК по сравнению с контролем, а число β-рецепторов на лимфоцитах и содержание циклического аденозинмонофосфата в них редуцированы из-за приема тербуталина на 50%, однако могут восстанавливаться вследствие приема ГКС за несколько часов [35, 37]. Более того, у каждого третьего больного БА могут иметь место гипергликемия и инсулинорезистентность, повышение уровней мочевой, щавелевой кислот и креатинина в крови.
Очевидно, что при рассмотрении ХОБЛ как системного заболевания организма для профилактики поражения сердечно-сосудистой системы ее состояние должно оцениваться всеми доступными методами (анамнез, инструментальное и биохимическое обследование). Применение стандартов терапии в соответствии с нынешними консенсусами не учитывает возможных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при наличии коморбидностии, хотя реальная ситуация требует внимания к этой проблеме у каждого второго-третьего пациента с поражением органов дыхания. Следовательно, целенаправленное выявление коморбидности позволило бы своевременно рекомендовать фармакологическую защиту миокарда для продления качественной жизни больных.
Список литературы находится в редакции
источник
В последние годы внимание исследователей всё больше привлекает проблема мульти- и коморбидности. Вероятность развития сочетанных заболеваний при увеличении продолжительности жизни повышается, что можно объяснить, как возрастными изменениями, так и отрицательными воздействиями окружающей среды и условий жизни в течение длительного времени.
Увеличение количества болезней с возрастом отражает, прежде всего, инволюционные процессы, а понятие коморбидности подразумевает детерминированную возможность их сочетанного течения, причём последнее изучено значительно меньше.
Имеется ряд общеизвестных сочетаний, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ) и ИБС, АГ и ожирение. Но при этом всё чаще появляются указания на более редкие комбинации, например, язвенной болезни и ИБС, митрального стеноза и ревматоидного артрита, язвенной болезни и бронхиальной астмы (БА).
Изучение вариантов сочетанной патологии может способствовать более глубокому пониманию патогенеза болезней и разработке патогенетически обоснованной терапии. Это особенно важно по отношению к широко распространенным и социально значимым заболеваниям, к которым относятся в первую очередь заболевания сердечно-сосудистой системы (АГ, ИБС) и бронхолегочной системы (БА).
На возможность сочетания БА и АГ впервые в отечественной литературе указали Б.Г. Кушелевский и Т.Г. Ранева в 1961 г. Они рассматривали такое сочетание, как пример «конкурирующих заболеваний». Дальнейшие исследования показали, что распространенность артериальной гипертензии у пациентов с бронхообструкцией в среднем составляет 34,3 %.
Столь частое сочетание БА с АГ позволило Н.М. Мухарлямову выдвинуть гипотезу о симптоматической «пульмоногенной» гипертензии, признаками которой служат:
- повышение артериального давления (АД) у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких на фоне обострения болезни, в том числе у больных БА при приступах удушья;
- снижение АД по мере улучшения показателей функции внешнего дыхания на фоне применения противовоспалительных и бронхолитических (но не гипотензивных) препаратов;
- развитие АГ через несколько лет после начала заболевания легких, первоначально лабильной, с повышением АД только во время усиления обструкции, а затем — стабильной.
Ситуации, когда АГ предшествовала появлению БА и не имела связи с ухудшением бронхиальной проходимости, следовало расценивать как ГБ.
Изучая «пульмоногенную» АГ у больных бронхиальной астмой, Д.С. Каримов и А.Т. Алимов выделили в ее течении две фазы: лабильную и стабильную. Лабильная фаза «пульмоногенной» АГ, по мнению авторов, характеризуется нормализацией АД в процессе лечения обструктивной патологии легких.
Для стабильной фазы характерно отсутствие корреляции между уровнем АД и состоянием бронхиальной проходимости. Кроме того, стабилизация АГ сопровождается ухудшением течения легочной патологи, в частности снижением эффективности бронхолитических препаратов и учащением случаев развития астматического состояния.
С концепцией «пульмоногенной» АГ согласны В.С Задионченко и другие, считающие, что существуют патогенетические предпосылки для выделения такой формы симптоматической АГ, и рассматривающие в качестве одной из ее особенностей недостаточное снижение АД в ночное время.
Косвенным, но весьма веским аргументом в пользу «пульмоногенной» АГ служат результаты других исследований, доказавших роль гипоксии в развитии АГ у больных с синдромом обструктивных апноэ во время сна.
Однако всеобщего признания концепция «пульмоногенной» АГ все же не получила, и в настоящее время большинство исследователей склонны рассматривать повышение АД у больных БА как проявление гипертонической болезни (ГБ).
Для этого существует целый ряд достаточно веских причин. Во-первых, больные БА с повышенным и нормальным АД не отличаются между собой по форме и тяжести течения БА, наличию наследственной предрасположенности к ней, профессиональных вредностей и каким-либо иным особенностям основного заболевания.
Во-вторых, различия между пульмоногенной и эссенциальной АГ у больных БА сводятся во многом к лабильности первой и стабильности второй. Вместе с тем большая динамичность цифр АД и возможность их временного нахождения в пределах нормы у больных с предполагаемой пульмоногенной АГ могут быть проявлением ранних стадий ГБ.
Подъем АД в период приступа удушья объясним реакцией сердечно-сосудистой системы на стрессорное состояние, которым является приступ БА. При этом большинство больных БА с сопутствующей АГ реагируют ростом АД не только на ухудшение показателей проходимости дыхательных путей, но и на метеорологические и психоэмоциональные факторы.
В-третьих, признание пульмоногенной АГ отдельным заболеванием приводит к тому, что распространенность ГБ (эссенциальной гипертензии) среди больных БА становится в несколько раз ниже, чем в целом по популяции. Это вступает в противоречие с данными о значительной частоте наследственной предрасположенности к ГБ у лиц, страдающих БА.
Таким образом, вопрос о генезе АГ у больных БА в настоящее время окончательно не решен. Скорее всего, может иметь место как сочетание БА с ГБ, так и «пульмоногенный» генез стойкого повышения АД.
Однако механизмы, ответственные за повышение АД, в обоих случаях одни и те же. Одним из таких механизмов является нарушение газового состава крови вследствие ухудшения вентиляции альвеолярного пространства из-за наличия бронхообструктивного синдрома. При этом повышение АД выступает в роли своего рода компенсаторной реакции, способствующей увеличению перфузии и ликвидации кислородно-метаболического дефицита жизненно важных систем организма.
Известны как минимум три механизма прессорного действия гипоксической гипоксии. Один из них связан с активацией симпатико-адреналовой системы, второй — с уменьшением синтеза NO и нарушением эндотелий-завсимой вазодилатации, третий — с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющей ключевую роль в регуляции уровня АД.
Гипоксия ведет к спазму приносящих артериол почечных клубочков, следствием чего становится снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Ишемия почек стимулирует продукцию ренина, что в конечном счете ведет к усиленному образованию ангиотензина II (АТ-II).
АТ-II обладает очень выраженным вазоконстрикторным действием и, кроме того, стимулирует выработку альдостерона, задерживающего в организме ионы натрия и воду. Результатом спазма резистивных сосудов и задержки жидкости в организме становится повышение АД.
Следует отметить и еще одно последствие активации РААС при обусловленной вентиляционными нарушениями гипоксической гипоксии. Дело в том, что ангиотензин-превращающий фермент идентичен ферменту кининазе-2, расщепляющему брадикинин до биологически неактивных фрагментов. Поэтому при активации РААС отмечается усиленный распад брадикинина, обладающего выраженным вазодилатирующим действием и, как следствие, повышение сопротивления резистивных сосудов.
Анализ литературных данных позволяет считать, что характерное для БА нарушение обмена биологически активных веществ может играть важную роль в развитии АГ. Показано, в частности, что уже на ранних стадиях БА выявляется повышение уровня серотонина в крови, который, наряду с бронхоконстрикторным, обладает слабым, но несомненным вазоконстрикторным действием.
Определенную роль в регуляции тонуса сосудов у больных БА могут играть простагландины, в частности, обладающие вазоконтрикторным действием ПГЕ 2-альфа, концентрация которого нарастает при прогрессировании заболевания.
Роль катехоламинов в развитии и/или стабилизации АГ у больных БА не вызывает сомнения, поскольку показано, что экскреция норадреналина и адреналина увеличивается во время приступа удушья и продолжает нарастать в течение 6–10 суток после его завершения.
Напротив, вопрос о роли гистамина в патогенезе АГ у больных БА (как, впрочем, и в патогенезе самой БА) остается предметом дискуссии. Во всяком случае, В.Ф. Жданов, во время изучения концентрации гистамина в смешанной венозной и артериальной крови, взятой у пациентов с бронхиальной астмой во время катетеризации полостей сердца, различий не выявил между группами с нормальным и повышенным АД.
Говоря о роли метаболических нарушений в развитии АГ у больных БА, нельзя забывать о так называемой нереспираторной функции легких. Лёгкие активно метаболизируют ацетилхолин, серотонин, брадикинин, простагландины, в меньшей степени — норадреналин и практически не инактивируют адреналин, дофамин, ДОФА и гистамин.
Кроме того, лёгкие являются одним из иcточников проcтагландинов, cеротонина, гиcтамина и кининов. В легких обнаружены ферменты, которые необходимы для cинтеза катехоламинов, проиcходит превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-2, оcуществляется регулирование cвёртывающей и фибринолитической cистем, cистемы cурфактанта.
Патологические ситуации приводят к тому, что метаболическая функция лёгких нарушается. Так, в уcловиях гипокcии, искуcтвенно вызываемых воcпалительного процесса или отёка лёгких уменьшается инактивация серотонина и повышается его концентрация в cистеме циркуляции, интенcифицируется переход ДОФА в норадреналин.
При БА отмечено повышение концентрации норадреналина, адреналина и серотонина в биоптатах слизистой респираторного тракта. При определении концентрации катехоламинов в смешанной венозной и артериальной крови, взятой у пациентов с БА во время катетеризации полостей сердца и магистральных сосудов, установлено, что при сопутствующей АГ (в основном с лабильном течением) во вне обострения астмы усиливается способность лёгких к метаболизму норадреналина, т. е. к его захвату из циркулирующей в малом круге крови.
Таким образом, нарушение нереспираторной функции лёгких при БА может оказывать достаточно выраженное влияние на состояние системной гемодинамики, изучению которой посвящен целый ряд исследований.
По данным К.Ф. Селивановой и других, на состояние гемодинамики у больных БА оказывают влияние cтепень тяжести, длительноcть заболевания, чаcтота обоcтрений и выраженность органических изменений бронхолегочного аппарата.
Переcтройка центральной гемодинамики по гиперкинетическому типу отмечается на ранних cтадиях заболевания и при легком его течении. По мере прогрессирования болезни снижается величина сердечного выброса и возрастает периферическое сосудистое сопротивление, что характерно для гипокинетического варианта центральной гемодинамики и создает предпосылки для стойкого повышения АД.
Вопрос о роли лечения глюкокортикостероидами и симпатомиметиками в развитии АГ у больных БА остается открытым. С одной стороны, эти препараты фигурируют в списке причин развития ятрогенной АГ, с другой — имеются данные, что прием глюкокортикостероидов в терапевтических дозах не ведет к стойкому повышению АД у больных БА.
Более того, существует точка зрения, согласно которой лечение пациентов с БА и сопутствующей гипертонической болезнью системными глюкокортикостероидами в течение длительного времени оказывает не только бронхолитический, но и гипотензивный эффект за счёт снижения секреции эcтрадиола, повышения концентрации прогеcтерона и восстановления взаимодействия в системе «гипофиз — кора надпочечников».
Таким образом, взаимное отягощение и прогрессирование при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертонии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение легочной и сердечной микроциркуляции, развитие гипоксемии, легочная гипертензия и пр.). Это может приводить к прогрессированию сердечной недостаточности и раннему развитию кардиореспираторных осложнений.
Не вызывает сомнения, что в лечении артериальной гипертонии при бронхиальной астме оправданно назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать артериальное давление, но и положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать легочную гипертензию, возможно, косвенно уменьшать степень системных воспалительных реакций при отсутствии негативных воздействий на респираторную систему.
Однако исследования последних лет показали, что высокий процент сердечно-сосудистой патологии у таких пациентов открывает огромную проблему, касающуюся профилактики и трудностей терапии при имеющейся бронхиальной астме.
Ишемическая болезнь сердца является одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Более 10 млн трудоспособного населения РФ страдает ИБС, ежегодно 2–3 % из них умирают.
Сочетание ИБС с патологией лёгких, в частности с БА, не является казуистикой. Более того, имеются данные, что у больных БА распространенность ИБС выше, чем в общей популяции.
Частое сочетание ИБС и БА связано, по всей видимости, не столько с наличием общих факторов риска, сколько с «пересечением» патогенеза и, возможно, этиологии этих заболеваний. Действительно, ведущие факторы риска ИБС — дислипидемия, мужской пол, возраст, АГ, табакокурение и другие — не играют существенной роли в развитии БА.
Однако хламидийная инфекция может быть одной из причин развития как БА, так и ИБС. Показано, в частности, что в значительном проценте случаев развитию БА предшествует пневмония, вызванная хламидиями. В то же время имеются данные, указывающие на взаимосвязь между хламидийной инфекцией и атеросклерозом.
В ответ на хламидийную инфекцию происходят изменения иммунной системы, приводящие к появлению циркулирующих иммунных комплексов. Эти комплексы повреждают сосудистую стенку, вмешиваются в обмен липидов, повышая уровень холестерина (ХС), ХС ЛПНП и триглицеридов.
Показано также, что развитие инфаркта миокарда нередко связано с обострением хронической хламидийной инфекции, в частности бронхолёгочной локализации.
Говоря о «пересечении» патогенеза БА и ИБС, нельзя обойти молчанием роль лёгких в метаболизме липидов. Лёгочные клетки содержат системы, которые принимают активное участие в обмене липидов, осуществляя расщепление и синтез жирных кислот, триацилглицеринов и холестерина.
В результате лёгкие становятся своеобразным фильтром, снижающим атерогенность крови, оттекающей от органов брюшной полости. Заболевания легких существенно влияют на метаболизм липидов в лёгочной ткани, создавая предпосылки для развития атеросклероза, в том числе коронарного.
Однако существует и прямо противоположная точка зрения, согласно которой хронические неспецифические заболевания лёгких снижают риск развития атеросклероза или, по крайней мере, замедляют его развитие.
Имеются данные, что хроническая лёгочная патология ассоциируется с уменьшением содержания в крови общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности, при повышении концентрации ХС липопротеинов высокой плотности. Указанные сдвиги липидного спектра могут быть связаны с тем, что в ответ на гипоксию усиливается продукция гепарина, повышающего активность липопротеидлипаз.
Коронарный атеросклероз является важнейшим, но не единственным фактором, ответственным за развитие ИБС. Результаты исследований последних десятилетий свидетельствуют о том, что повышенная вязкость крови является независимым фактором риска многих заболеваний, в том числе и ИБС.
Высокая вязкость крови характерна для стенокардии, предшествует инфаркту миокарда и во многом определяет клиническое течение ИБС. Между тем хорошо известно, что у пациентов с хроническими болезнями органов дыхания в ответ на артериальную гипоксию компенсаторно увеличивается эритропоэз и развивается полицитемия с повышением уровня гематокрита. Кроме того, при лёгочной патологии нередко наблюдается гиперагрегация форменных элементов крови и как следствие — нарушение микроциркуляции.
В последние годы большое внимание уделяется изучению роли оксида азота (NO) в развитии заболеваний сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.
Началом «NO-истории» считается установленный в 1980 г. факт исчезновения вазодилатирующего действия ацетилхолина при повреждении эндотелия сосудов, что позволило высказать гипотезу о существовании продуцируемого эндотелием фактора, через который и реализуется действие ацетилхолина и других известных вазодилататоров.
В 1987 г. было установлено, что «производимый эндотелием релаксирующий фактор» является не чем иным, как молекулой оксида азота. Через несколько лет было показано, что NO образуется не только в эндотелии, но и в других клетках организма и является одним из главных медиаторов сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, иммунной, пищеварительной и мочеполовой систем.
На сегодняшний день известны три NO-синтетазы, две из которых (I и III типа) относятся к конститутивным, постоянно экспрессированым и продуцирующим небольшие количества (пикомоли) NO, а третья (II тип) является индуцибельной и способна в течение длительного времени продуцировать большие количества (наномоли) NO.
Конститутивные NO-синтетазы присутствуют в эпителии дыхательных путей, нервах и эндотелии, их активность зависит от присутствия ионов кальция. Индуцибельная NO-синтетаза содержится в макрофагах, нейтрофилах, эндотелии, микроглиальных клетках и астроцитах и активируется под действием бактериальных липополисахаридов, интерлейкина-1β, эндотоксинов, интерферона и фактора некроза опухолей.
Продуцируемый NO-синтетазой II типа оксид азота выступает в роли одного из компонентов неспецифической защиты организма от вирусов, бактерий и раковых клеток, способствуя их фагоцитозу.
В настоящее время NO признан достоверным маркёром активности воспаления при БА, поскольку обострение заболевания сопровождается параллельным увеличением количества выдыхаемого NO и активности индуцибельной NO-синтетазы, а также концентрации высокотоксичного пероксинитрита, являющегося промежуточным продуктом метаболизма NO.
Накапливаясь, токсичные свободные радикалы вызывают реакцию переокисления липидов клеточных мембран, приводят к расширению воспаления дыхательных путей за счет увеличения сосудистой проницаемости и появления воспалительного отека. Этот механизм называется «темной стороной» действия NO.
«Светлая сторона» его действия заключается в том, что NO является физиологическим регулятором тонуса и просвета дыхательных путей и в малых концентрациях препятствует развитию бронхоспазма.
Важнейшим источником оксида азота является эндотелий, продуцирующий его в ответ на так называемое «напряжение сдвига», т.е. деформацию эндотелиальных клеток под воздействием протекающей по сосуду крови.
Гемодинамические силы могут непосредственно действовать на люминальную поверхность эндотелиоцитов и вызывать пространственные изменения протеинов, часть которых представлена трансмембранными интегринами, связывающими элементы цитоскелета с клеточной поверхностью. В результате может изменяться цитоскелетная архитектоника с последующей передачей информации на различные внутри- и внеклеточные образования.
Ускорение кровотока ведет к возрастанию напряжения сдвига на эндотелии, усилению продукции оксида азота и расширению сосуда. Так функционирует механизм эндотелий-зависимой вазодилатации — один из важнейших механизмов ауторегуляции кровотока. Нарушению этого механизма отводят важную роль в развитии целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе и ИБС.
Известно, что способность сосудов к эндотелий-зависимой вазодилатации нарушается при обострении БА и восстанавливается в период ремиссии. Это может быть связано со снижением способности эндотелиальных клеток реагировать на напряжение сдвига из-за генерализованного дефекта клеточных мембран или нарушения внутриклеточных механизмов регуляции, проявляющихся уменьшением экспрессии ингибиторных G-белков, снижением метаболизма фосфоинозитолов и повышением активности протеинкиназы С.
Возможно, что в нарушении способности сосудов к эндотелий-зависимой вазодилатации при обострении БА играет роль и повышение вязкости крови, обусловленное повышением количества эритроцитов в ней, однако этот вопрос, судя по данным литературы, требует дальнейшего изучения.
Следует отметить, что в период обострения БА отмечается снижение способности сосудов не только к эндотелий-зависимой, но и к эндотелий-независимой вазодилатации. Причиной может быть снижение восприимчивости гладкомышечных клеток сосудов к вазодилатирующим стимулам из-за гипоксии, обусловленной прогрессированием вентиляционных нарушений при обострении болезни.
Уменьшение вентиляционных нарушений и, как следствие, нормализация газового состава крови в период ремиссии приводят к восстановлению чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к действию вазодилататоров и восстановлению эндотелий-независимой способности сосудов к дилатации.
Еще одной «точкой пересечения» патогенеза ИБС и БА является лёгочная гипертензия. При бронхолёгочной патологии, в частности при БА, лёгочная гипертензия носит прекапиллярный характер, поскольку развивается вследствие генерализованного спазма легочных прекапилляров в ответ на снижение парциального давления кислорода в альвеолярном пространстве.
При ИБС, а точнее, при обусловленной этим заболеванием левожелудочковой недостаточности развивается посткапиллярная лёгочная гипертензия, связанная с нарушением оттока крови из малого круга кровообращения.
Независимо от механизма своего развития, лёгочная гипертензия повышает нагрузку на правый желудочек, что ведет к нарушению не только его функционального состояния, но и функционального состояния левого желудочка.
В частности, перегрузка правого желудочка давлением нарушает скорость и объем его диастолического наполнения, что, в свою очередь, может явиться причиной диастолической дисфункции левого желудочка. Между тем именно диастолическая дисфункция левого желудочка в 50 % случаев является причиной сердечной недостаточности.
Сложность патогенетических взаимоотношений между ИБС и БА предопределяет, по всей видимости, и многовариантность клинического течения этих заболеваний в случае их сочетания у одного и того же пациента.
Как правило, сочетанная патология отягощает друг друга, примером чего может служить развитие острых коронарных событий у больных ИБС на фоне обострения БА или ХОБЛ. Однако результаты некоторых исследований свидетельствуют о возможности принципиально иных взаимоотношений между бронхолёгочной и кардиальной патологиями.
Так, по данным И.А. Синопальникова и соавт., во время обострения БА происходит регресс проявлений сопутствующих ИБС как клинических, так и ЭКГ-признаков. После купирования обострения отмечается возврат коронарных симптомов, в частности учащение эпизодов транзиторной ишемии миокарда.
По мнению авторов, причиной этого может быть развитие на фоне обострения БА функциональной блокады β-адренорецепторного аппарата, обусловленной снижением внутриклеточной концентрации ц-АМФ. Следствием этого становится улучшение коронарной перфузии и снижение потребности миокарда в кислороде.
Как следует из вышеизложенного, вопрос о характере взаимовлияния бронхолёгочной и коронарной патологии можно считать спорным, однако тот факт, что хронические заболевания органов дыхания могут скрывать патологию сердечно-сосудистой системы, не вызывает сомнения.
Одна из причин этого — неспецифичность одного из ведущих клинических проявлений БА — одышки. Нельзя не согласиться с мнением о наличии немалых сложностей в клиническом прочтении синдрома одышки у больных с длительным анамнезом хронических заболеваний бронхолёгочной системы, сочетающихся с ИБС.
Одышка у таких больных может быть, как эквивалентом стенокардии, так и проявлением бронхообструктивного синдрома. Следует отметить, что патогенез бронхообструктивного синдрома в таких случаях весьма сложен, поскольку помимо первичной обструкции бронхов в его генезе могут участвовать и другие механизмы, в частности нарушение лёгочной гемодинамики вследствие левожелудочковой недостаточности с отеком лёгочного интерстиция и стенки бронхов.
По данным О.И. Клочкова, у больных БА гораздо чаще (от 57,2 до 66,7 %), чем в общей популяции (от 35 до 40 %), наблюдаются малосимптомные, в частности безболевые, формы ИБС. В такой ситуации возрастает роль инструментальных методов диагностики ИБС, в частности ЭКГ.
Однако интерпретация изменений конечной части желудочкового комплекса у больных с патологией лёгких вызывает затруднения, поскольку эти изменения могут быть связаны не только с коронарной патологией, но с метаболическими изменениями из-за гипоксии, гипоксемии и нарушения кислотно-основного состояния.
Аналогичные трудности возникают и при интерпретации результатов холтеровского мониторирования. В силу своей безопасности и достаточно высокой информативности этот метод получил весьма широкое распространение для диагностики ИБС вообще и безболевой ишемии миокарда в частности.
По данным А.Л. Верткина и других, эпизоды безболевой ишемии миокарда выявляются у 0,5–1,9 % клинически здоровых лиц. Данных о распространенности безболевой ишемии у больных БА в литературе обнаружить не удалось, что является косвенным свидетельством сложности интерпретации выявляемых у больных с бронхолёгочной патологией изменений на ЭКГ.
Интерпретацию последних затрудняет то обстоятельство, что дистрофические изменения миокарда, обусловленные лёгочной гипертензией и гипоксемией, могут отмечаться не только в правом, но и в левом желудочке.
Бессимптомное или атипичное течение ИБС становится причиной того, что внезапная смерть в половине всех случаев возникает у лиц, не имевших ранее признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Это в полной мере относится и к больным БА.
По данным О.И. Клочкова, у таких больных в 75 % случаев смертность в пожилом и старческом возрасте наступает не от заболеваний бронхолегочной системы или их осложнений. В ряду внелегочных причин смерти этой категории больных безболевая ишемия миокарда составляла наибольший удельный вес (40,7 %).
Сочетание БА с коронарной патологией порождает серьёзные проблемы с медикаментозным лечением обоих заболеваний, поскольку препараты, наиболее эффективные при лечении одного из них, при другом оказываются либо противопоказанными, либо нежелательными.
Так, β-адреноблокаторы, будучи средством выбора при лечении ИБС, противопоказаны больным БА. Замена же их на блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или на блокаторы If-каналов синусового узла (ивабрадин) не всегда позволяет достичь желаемого эффекта.
Облигатным компонентом лечения ИБС является назначение дезагрегантов, в первую очередь — ацетилсалициловой кислоты, прием которой может привести к обострению БА. Замена аспирина на другие дезагреганты не снижает эффективности лечения ИБС, но существенно увеличивает его стоимость.
Негативное влияние на течение ИБС могут оказывать многие препараты, необходимые для лечения БА. Так, глюкокортикостероиды (в том числе ингаляционные) способствуют повышению уровня ХС ЛПНП и прогрессированию атеросклероза. Между тем ингаляционные глюкокортикостероиды — наиболее эффективное противовоспалительное средство, отказаться от использования которого при лечении больных БА практически невозможно.
Сопутствующая ИБС делает крайне нежелательным использование теофиллинов в комплексной терапии БА. Теофиллины обладают не только бронхолитическим, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, но и оказывают выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему, повышая потребность миокарда в кислороде и его эктопическую активность. Следствием этого может стать развитие тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе и жизнеугрожающих.
Отказ от использования теофиллинов из-за наличия у пациента сопутствующей ИБС не оказывает существенного влияния на эффективность лечения БА, поскольку в настоящее время не теофиллины, а β2-агонисты являются бронхолитиками первого ряда.
Как следует из названия, β2-агонисты оказывают избирательное стимулирующее действие на β2-адренорецепторы, следствием чего становится дилатация бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса, снижение сосудистой проницаемости и стабилизация мембран тучных клеток.
В терапевтических дозах β2-агонисты практически не взаимодействуют с β1-адренорецепторами, что и позволяет считать их селективными. Однако селективность β2-агонистов носит дозозависимый характер. При увеличении дозы препарата наряду с β2-адренорецепторами бронхов стимулируются и β1-адренорецепторы сердца, что ведет к увеличению силы и частоты сердечных сокращений и, как следствие, к повышению потребности миокарда в кислороде.
Кроме того, стимуляция β1-адренорецепторов вызывает повышение проводимости, автоматизма и возбудимости, что в конечном итоге ведет к повышению эктопической активности миокарда и развитию аритмий.
Представленные в литературе данные свидетельствуют, что у больных с обструктивными заболеваниями лёгких могут наблюдаться практически все виды нарушений сердечного ритма, в том числе и фатальные.
Именно нарушения ритма сердца зачастую определяют прогноз жизни таких пациентов. Этим, по всей видимости, и объясняется высокий интерес исследователей к проблеме сердечных аритмий у больных с патологией органов дыхания.
Характер нарушений сердечного ритма у больных БА детально проанализировала Е.М. Доля. По ее данным, у больных БА чаще всего встречаются синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолия, предсердная моно- и многофокусная тахикардия и мерцательная аритмия.
Частота аритмий предсердного и желудочкового происхождения у больных с обструктивными заболеваниями легких увеличивается во время обострения основного заболевания, что существенно отягощает его течение.
К числу наиболее важных факторов, способных вызывать нарушения сердечного ритма при заболеваниях лёгких, относят гипоксемию и связанные с ней нарушения кислотно-щелочного и электролитного баланса, лёгочную гипертензию, ведущую к развитию лёгочного сердца, ятрогенные влияния и сопутствующую ИБС.
Роль артериальной гипоксемии в развитии нарушений ритма сердца у пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких была доказана еще в 1970-х гг. Гипоксемия вызывает гипоксию миокарда, что ведет к его электрической нестабильности и развитию аритмий.
Гипоксию миокарда усугубляют нарушения транспорта кислорода к тканям, связанные с повышением вязкости крови из-за вторичного эритроцитоза, развивающегося при хронической гипоксии.
Кроме того, гипоксемия сопровождается рядом системных эффектов, которые в конечном счете также способствуют появлению нарушений сердечного ритма. Одним из таких эффектов является активация симпатоадреналовой системы, сопровождающаяся повышением концентрации норадреналина в плазме крови из-за увеличения его выброса нервными окончаниями.
Катехоламины повышают автоматизм клеток проводящей системы сердца, что может вести к появлению эктопических водителей ритма. Под влиянием катехоламинов возрастает скорость передачи возбуждения от волокон Пуркинье на миокардиоциты, но может снижаться скорость проведения по самим волокнам, что создает предпосылки для развития механизма re-entry.
Гиперкатехоламинемия сопровождается активацией процессов перекисного окисления, что ведет к появлению большого количества свободных радикалов, стимулирующих апоптоз кардиомиоцитов.
Кроме того, активация симпатоадреналовой системы способствует развитию гипокалиемии, что также создает предпосылки для возникновения аритмии. Следует подчеркнуть, что аритмогенные эффекты катехоламинов резко возрастают на фоне гипоксии миокарда.
Активация симпатоадреналовой системы при гипоксемии ведет к развитию вегетативного дисбаланса, поскольку для БА как таковой характерна резко выраженная ваготония. Вегетативный дисбаланс, развивающийся на фоне обострения заболевания, может играть роль в развитии аритмий, особенно наджелудочковых.
Кроме того, ваготония ведет к накоплению цГМФ и, как следствие, к мобилизации внутриклеточного кальция из субклеточных структур. Повышение концентрации свободных ионов кальция может привести к появлению эктопической активности, особенно на фоне гипокалиемии .
Немаловажную роль в развитии нарушений сердечного ритма у больных с обструктивной патологией легких отводят лёгочной гипертензии, ведущей к гемодинамической перегрузке правых отделов сердца. Острая перегрузка правого желудочка может стать причиной развития эктопических аритмий из-за изменения наклона фазы 4 потенциала действия.
Стойкая или часто рецидивирующая лёгочная гипертензия ведет к гипертрофии правого желудочка, в то время как гипоксемия и токсическое действие продуктов воспаления способствует развитию дистрофических изменений в сердечной мышце. Результатом становится морфологическая и, как следствие, электрофизиологическая неоднородность миокарда, создающая предпосылки для развития разнообразных нарушений сердечного ритма.
Важнейшую роль в развитии нарушений сердечного ритма у больных БА играют ятрогенные факторы, в первую очередь приём метилксантинов и β-адреномиметиков. Аритмогенные эффекты метилксантинов, в частности эуфиллина, давно и хорошо изучены. Известно, что применение эуфиллина ведет к увеличению частоты сердечных сокращений и может провоцировать появление суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол.
В экспериментах на животных показано, что парентеральное введение эуфиллина уменьшает порог возникновения фибрилляции желудочков, особенно на фоне гипоксемии и дыхательного ацидоза. Получены данные, свидетельствующие о способности эуфиллина вызывать многофокусную желудочковую тахикардию, создающую реальную угрозу жизни пациента.
Принято считать, что в терапевтических концентрациях теофиллины не вызывают нарушений сердечного ритма, однако имеются данные о том, что аритмии могут быть спровоцированы и терапевтическими дозами эуфиллина, особенно при наличии у пациента нарушений ритма в анамнезе.
Кроме того, следует учитывать, что в реальной клинической практике передозировка теофиллинов встречается достаточно часто, поскольку их терапевтический диапазон весьма узок (примерно от 10 до 20 мкг/мл).
До начала 1960-х гг. теофиллин был наиболее распространенным и эффективным бронхолитиком, использовавшимся при лечении больных БА. В 1960-е гг. для купирования бронхоспазма стали применяться ингаляционные неселективные адреномиметики, обладающие быстрым и выраженным бронхолитическим эффектом.
Широкое использование этих препаратов сопровождалось резким увеличением смертности среди пациентов, страдающих бронхиальной астмой в некоторых странах, особенно в Австралии, Новой Зеландии и Великобритании. Так, в Великобритании за период с 1959 по 1966 г. смертность среди больных БА в возрасте от 5 до 34 лет возросла в 3 раза, что вывело астму в первую десятку основных причин смерти.
В настоящее время считается доказанным, что эпидемия смертей среди больных БА в 1960-х гг. была обусловлена широким использованием неселективным адреномиметиков, передозировка которых провоцировала развитие фатальных аритмий.
Об этом говорит хотя бы тот факт, что число летальных исходов среди больных астмой возросло только в тех странах, где однократная доза ингаляционных симпатомиметиков превосходила рекомендуемую (0,08 мг) в несколько раз. Там же, где применялись менее активные симпатомиметики, например, в Северной Америке, смертность практически не увеличилась, хотя продажа данных препаратов возросла в 2–3 раза.
Эпидемия смертельных исходов, описанная выше, резко активизировала работы по созданию β2-селективных адреномиметиков, которые к концу 1980-х гг. из лечения БА неселективные адреномиметики и существенно потеснили теофиллины. Однако «смена лидера» не привела к решению проблемы ятрогенных аритмий у больных БА.
Известно, что селективность β2-агонистов является относительной и дозозависимой. Показано, например, что после парентерального введения 0,5 мг сальбутамола частота сердечных сокращений увеличивается на 20 сокращений в минуту, а систолическое АД возрастает на 20 мм рт. ст. При этом в крови увеличивается содержание МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК), что свидетельствует о кардиотоксическом эффекте β2-агонистов короткого действия.
Имеются данные о влиянии β2-агонистов на продолжительность интервала QT и продолжительность слабоамплитудных сигналов дистальной части комплекса QRS, что создает предпосылки к развитию желудочковых нарушений сердечного ритма. Развитию аритмий может способствовать и снижение уровня калия в плазме крови, обусловленное приемом β2-агонистов.
На выраженность проаритмического эффекта β2-агонистов оказывает влияние целый ряд факторов, начиная от дозы и способа их введения и заканчивая наличием у пациента сопутствующей патологии, в частности ИБС.
Так, в ряде исследований выявлена достоверная связь между частотой использования ингаляционных β-адреномиметиков и смертностью больных БА от фатальных аритмий. Показано также, что ингаляции сальбутамола с помощью небулайзера у пациентов с БА оказывают значительно более сильное проаритмогенное действие, чем при использовании дозирующего ингалятора.
С другой стороны, имеются данные, что ингредиенты, входящие в состав большинства ингаляционных препаратов, в частности фтористые углеводороды (фреоны), повышают чувствительность миокарда к проаритмогенному действию катехоламинов.
Роль ИБС в развитии аритмий у больных БА в принципе не вызывает сомнения, однако оценить ее «удельный вес» среди других аритмогенных факторов достаточно сложно. С одной стороны, известно, что распространённость аритмий у больных БА увеличивается с возрастом, что можно считать косвенным свидетельством участия ИБС в развитии аритмий у больных с обструктивной патологией лёгких.
Так, по данным одного из исследований, средний возраст больных БА, у которых были зарегистрированы аритмии, составил 40 лет, а средний возраст пациентов без нарушений ритма — 24 года. С другой стороны, по данным И.А. Синопальникова, во время обострения БА отмечается регресс клинической симптоматики ИБС, в том числе и нарушений сердечного ритма.
Следует отметить, что представление о «протективной» роли обострения БА в отношении коронарных событий не находит широкой поддержки. Большинство исследователей склонны считать, что ишемия миокарда, связанная с атеросклерозом коронарных артерий, может привести к развитию серьёзных нарушений сердечного ритма, в том числе фатальных.
Сама по себе БА представляет собой серьезную медико-социальную проблему, но еще более серьезной проблемой является сочетание БА с другими заболеваниями, в первую очередь с заболеваниями сердечнососудистой системы (артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца).
Взаимное отягощение и прогрессирование при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертонии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение лёгочной и сердечной микроциркуляции, развитие гипоксемии, лёгочная гипертензия и пр.). Это может приводить к прогрессированию сердечной недостаточности и раннему развитию кардиореспираторных осложнений.
Кроме того, высокий процент сердечно-сосудистой патологии у таких пациентов открывает огромную проблему, касающуюся профилактики и трудностей терапии при имеющейся бронхиальной астме.
Сочетание БА с коронарной патологией порождает серьезные проблемы с медикаментозным лечением обоих заболеваний, поскольку препараты, наиболее эффективные при лечении одного из них, при другом оказываются либо противопоказанными, либо нежелательными.
Роль ИБС в развитии аритмий у больных БА в принципе не вызывает сомнения, однако оценить ее «удельный вес» среди других аритмогенных факторов достаточно сложно.
Таким образом, взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет течение основного заболевания, характер и тяжесть осложнений, ухудшает качество жизни больного, ограничивает или затрудняет лечебно-диагностический процесс.
источник