В последние годы внимание исследователей всё больше привлекает проблема мульти- и коморбидности. Вероятность развития сочетанных заболеваний при увеличении продолжительности жизни повышается, что можно объяснить, как возрастными изменениями, так и отрицательными воздействиями окружающей среды и условий жизни в течение длительного времени.
Увеличение количества болезней с возрастом отражает, прежде всего, инволюционные процессы, а понятие коморбидности подразумевает детерминированную возможность их сочетанного течения, причём последнее изучено значительно меньше.
Имеется ряд общеизвестных сочетаний, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ) и ИБС, АГ и ожирение. Но при этом всё чаще появляются указания на более редкие комбинации, например, язвенной болезни и ИБС, митрального стеноза и ревматоидного артрита, язвенной болезни и бронхиальной астмы (БА).
Изучение вариантов сочетанной патологии может способствовать более глубокому пониманию патогенеза болезней и разработке патогенетически обоснованной терапии. Это особенно важно по отношению к широко распространенным и социально значимым заболеваниям, к которым относятся в первую очередь заболевания сердечно-сосудистой системы (АГ, ИБС) и бронхолегочной системы (БА).
На возможность сочетания БА и АГ впервые в отечественной литературе указали Б.Г. Кушелевский и Т.Г. Ранева в 1961 г. Они рассматривали такое сочетание, как пример «конкурирующих заболеваний». Дальнейшие исследования показали, что распространенность артериальной гипертензии у пациентов с бронхообструкцией в среднем составляет 34,3 %.
Столь частое сочетание БА с АГ позволило Н.М. Мухарлямову выдвинуть гипотезу о симптоматической «пульмоногенной» гипертензии, признаками которой служат:
- повышение артериального давления (АД) у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких на фоне обострения болезни, в том числе у больных БА при приступах удушья;
- снижение АД по мере улучшения показателей функции внешнего дыхания на фоне применения противовоспалительных и бронхолитических (но не гипотензивных) препаратов;
- развитие АГ через несколько лет после начала заболевания легких, первоначально лабильной, с повышением АД только во время усиления обструкции, а затем — стабильной.
Ситуации, когда АГ предшествовала появлению БА и не имела связи с ухудшением бронхиальной проходимости, следовало расценивать как ГБ.
Изучая «пульмоногенную» АГ у больных бронхиальной астмой, Д.С. Каримов и А.Т. Алимов выделили в ее течении две фазы: лабильную и стабильную. Лабильная фаза «пульмоногенной» АГ, по мнению авторов, характеризуется нормализацией АД в процессе лечения обструктивной патологии легких.
Для стабильной фазы характерно отсутствие корреляции между уровнем АД и состоянием бронхиальной проходимости. Кроме того, стабилизация АГ сопровождается ухудшением течения легочной патологи, в частности снижением эффективности бронхолитических препаратов и учащением случаев развития астматического состояния.
С концепцией «пульмоногенной» АГ согласны В.С Задионченко и другие, считающие, что существуют патогенетические предпосылки для выделения такой формы симптоматической АГ, и рассматривающие в качестве одной из ее особенностей недостаточное снижение АД в ночное время.
Косвенным, но весьма веским аргументом в пользу «пульмоногенной» АГ служат результаты других исследований, доказавших роль гипоксии в развитии АГ у больных с синдромом обструктивных апноэ во время сна.
Однако всеобщего признания концепция «пульмоногенной» АГ все же не получила, и в настоящее время большинство исследователей склонны рассматривать повышение АД у больных БА как проявление гипертонической болезни (ГБ).
Для этого существует целый ряд достаточно веских причин. Во-первых, больные БА с повышенным и нормальным АД не отличаются между собой по форме и тяжести течения БА, наличию наследственной предрасположенности к ней, профессиональных вредностей и каким-либо иным особенностям основного заболевания.
Во-вторых, различия между пульмоногенной и эссенциальной АГ у больных БА сводятся во многом к лабильности первой и стабильности второй. Вместе с тем большая динамичность цифр АД и возможность их временного нахождения в пределах нормы у больных с предполагаемой пульмоногенной АГ могут быть проявлением ранних стадий ГБ.
Подъем АД в период приступа удушья объясним реакцией сердечно-сосудистой системы на стрессорное состояние, которым является приступ БА. При этом большинство больных БА с сопутствующей АГ реагируют ростом АД не только на ухудшение показателей проходимости дыхательных путей, но и на метеорологические и психоэмоциональные факторы.
В-третьих, признание пульмоногенной АГ отдельным заболеванием приводит к тому, что распространенность ГБ (эссенциальной гипертензии) среди больных БА становится в несколько раз ниже, чем в целом по популяции. Это вступает в противоречие с данными о значительной частоте наследственной предрасположенности к ГБ у лиц, страдающих БА.
Таким образом, вопрос о генезе АГ у больных БА в настоящее время окончательно не решен. Скорее всего, может иметь место как сочетание БА с ГБ, так и «пульмоногенный» генез стойкого повышения АД.
Однако механизмы, ответственные за повышение АД, в обоих случаях одни и те же. Одним из таких механизмов является нарушение газового состава крови вследствие ухудшения вентиляции альвеолярного пространства из-за наличия бронхообструктивного синдрома. При этом повышение АД выступает в роли своего рода компенсаторной реакции, способствующей увеличению перфузии и ликвидации кислородно-метаболического дефицита жизненно важных систем организма.
Известны как минимум три механизма прессорного действия гипоксической гипоксии. Один из них связан с активацией симпатико-адреналовой системы, второй — с уменьшением синтеза NO и нарушением эндотелий-завсимой вазодилатации, третий — с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющей ключевую роль в регуляции уровня АД.
Гипоксия ведет к спазму приносящих артериол почечных клубочков, следствием чего становится снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Ишемия почек стимулирует продукцию ренина, что в конечном счете ведет к усиленному образованию ангиотензина II (АТ-II).
АТ-II обладает очень выраженным вазоконстрикторным действием и, кроме того, стимулирует выработку альдостерона, задерживающего в организме ионы натрия и воду. Результатом спазма резистивных сосудов и задержки жидкости в организме становится повышение АД.
Следует отметить и еще одно последствие активации РААС при обусловленной вентиляционными нарушениями гипоксической гипоксии. Дело в том, что ангиотензин-превращающий фермент идентичен ферменту кининазе-2, расщепляющему брадикинин до биологически неактивных фрагментов. Поэтому при активации РААС отмечается усиленный распад брадикинина, обладающего выраженным вазодилатирующим действием и, как следствие, повышение сопротивления резистивных сосудов.
Анализ литературных данных позволяет считать, что характерное для БА нарушение обмена биологически активных веществ может играть важную роль в развитии АГ. Показано, в частности, что уже на ранних стадиях БА выявляется повышение уровня серотонина в крови, который, наряду с бронхоконстрикторным, обладает слабым, но несомненным вазоконстрикторным действием.
Определенную роль в регуляции тонуса сосудов у больных БА могут играть простагландины, в частности, обладающие вазоконтрикторным действием ПГЕ 2-альфа, концентрация которого нарастает при прогрессировании заболевания.
Роль катехоламинов в развитии и/или стабилизации АГ у больных БА не вызывает сомнения, поскольку показано, что экскреция норадреналина и адреналина увеличивается во время приступа удушья и продолжает нарастать в течение 6–10 суток после его завершения.
Напротив, вопрос о роли гистамина в патогенезе АГ у больных БА (как, впрочем, и в патогенезе самой БА) остается предметом дискуссии. Во всяком случае, В.Ф. Жданов, во время изучения концентрации гистамина в смешанной венозной и артериальной крови, взятой у пациентов с бронхиальной астмой во время катетеризации полостей сердца, различий не выявил между группами с нормальным и повышенным АД.
Говоря о роли метаболических нарушений в развитии АГ у больных БА, нельзя забывать о так называемой нереспираторной функции легких. Лёгкие активно метаболизируют ацетилхолин, серотонин, брадикинин, простагландины, в меньшей степени — норадреналин и практически не инактивируют адреналин, дофамин, ДОФА и гистамин.
Кроме того, лёгкие являются одним из иcточников проcтагландинов, cеротонина, гиcтамина и кининов. В легких обнаружены ферменты, которые необходимы для cинтеза катехоламинов, проиcходит превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-2, оcуществляется регулирование cвёртывающей и фибринолитической cистем, cистемы cурфактанта.
Патологические ситуации приводят к тому, что метаболическая функция лёгких нарушается. Так, в уcловиях гипокcии, искуcтвенно вызываемых воcпалительного процесса или отёка лёгких уменьшается инактивация серотонина и повышается его концентрация в cистеме циркуляции, интенcифицируется переход ДОФА в норадреналин.
При БА отмечено повышение концентрации норадреналина, адреналина и серотонина в биоптатах слизистой респираторного тракта. При определении концентрации катехоламинов в смешанной венозной и артериальной крови, взятой у пациентов с БА во время катетеризации полостей сердца и магистральных сосудов, установлено, что при сопутствующей АГ (в основном с лабильном течением) во вне обострения астмы усиливается способность лёгких к метаболизму норадреналина, т. е. к его захвату из циркулирующей в малом круге крови.
Таким образом, нарушение нереспираторной функции лёгких при БА может оказывать достаточно выраженное влияние на состояние системной гемодинамики, изучению которой посвящен целый ряд исследований.
По данным К.Ф. Селивановой и других, на состояние гемодинамики у больных БА оказывают влияние cтепень тяжести, длительноcть заболевания, чаcтота обоcтрений и выраженность органических изменений бронхолегочного аппарата.
Переcтройка центральной гемодинамики по гиперкинетическому типу отмечается на ранних cтадиях заболевания и при легком его течении. По мере прогрессирования болезни снижается величина сердечного выброса и возрастает периферическое сосудистое сопротивление, что характерно для гипокинетического варианта центральной гемодинамики и создает предпосылки для стойкого повышения АД.
Вопрос о роли лечения глюкокортикостероидами и симпатомиметиками в развитии АГ у больных БА остается открытым. С одной стороны, эти препараты фигурируют в списке причин развития ятрогенной АГ, с другой — имеются данные, что прием глюкокортикостероидов в терапевтических дозах не ведет к стойкому повышению АД у больных БА.
Более того, существует точка зрения, согласно которой лечение пациентов с БА и сопутствующей гипертонической болезнью системными глюкокортикостероидами в течение длительного времени оказывает не только бронхолитический, но и гипотензивный эффект за счёт снижения секреции эcтрадиола, повышения концентрации прогеcтерона и восстановления взаимодействия в системе «гипофиз — кора надпочечников».
Таким образом, взаимное отягощение и прогрессирование при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертонии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение легочной и сердечной микроциркуляции, развитие гипоксемии, легочная гипертензия и пр.). Это может приводить к прогрессированию сердечной недостаточности и раннему развитию кардиореспираторных осложнений.
Не вызывает сомнения, что в лечении артериальной гипертонии при бронхиальной астме оправданно назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать артериальное давление, но и положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать легочную гипертензию, возможно, косвенно уменьшать степень системных воспалительных реакций при отсутствии негативных воздействий на респираторную систему.
Однако исследования последних лет показали, что высокий процент сердечно-сосудистой патологии у таких пациентов открывает огромную проблему, касающуюся профилактики и трудностей терапии при имеющейся бронхиальной астме.
Ишемическая болезнь сердца является одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Более 10 млн трудоспособного населения РФ страдает ИБС, ежегодно 2–3 % из них умирают.
Сочетание ИБС с патологией лёгких, в частности с БА, не является казуистикой. Более того, имеются данные, что у больных БА распространенность ИБС выше, чем в общей популяции.
Частое сочетание ИБС и БА связано, по всей видимости, не столько с наличием общих факторов риска, сколько с «пересечением» патогенеза и, возможно, этиологии этих заболеваний. Действительно, ведущие факторы риска ИБС — дислипидемия, мужской пол, возраст, АГ, табакокурение и другие — не играют существенной роли в развитии БА.
Однако хламидийная инфекция может быть одной из причин развития как БА, так и ИБС. Показано, в частности, что в значительном проценте случаев развитию БА предшествует пневмония, вызванная хламидиями. В то же время имеются данные, указывающие на взаимосвязь между хламидийной инфекцией и атеросклерозом.
В ответ на хламидийную инфекцию происходят изменения иммунной системы, приводящие к появлению циркулирующих иммунных комплексов. Эти комплексы повреждают сосудистую стенку, вмешиваются в обмен липидов, повышая уровень холестерина (ХС), ХС ЛПНП и триглицеридов.
Показано также, что развитие инфаркта миокарда нередко связано с обострением хронической хламидийной инфекции, в частности бронхолёгочной локализации.
Говоря о «пересечении» патогенеза БА и ИБС, нельзя обойти молчанием роль лёгких в метаболизме липидов. Лёгочные клетки содержат системы, которые принимают активное участие в обмене липидов, осуществляя расщепление и синтез жирных кислот, триацилглицеринов и холестерина.
В результате лёгкие становятся своеобразным фильтром, снижающим атерогенность крови, оттекающей от органов брюшной полости. Заболевания легких существенно влияют на метаболизм липидов в лёгочной ткани, создавая предпосылки для развития атеросклероза, в том числе коронарного.
Однако существует и прямо противоположная точка зрения, согласно которой хронические неспецифические заболевания лёгких снижают риск развития атеросклероза или, по крайней мере, замедляют его развитие.
Имеются данные, что хроническая лёгочная патология ассоциируется с уменьшением содержания в крови общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности, при повышении концентрации ХС липопротеинов высокой плотности. Указанные сдвиги липидного спектра могут быть связаны с тем, что в ответ на гипоксию усиливается продукция гепарина, повышающего активность липопротеидлипаз.
Коронарный атеросклероз является важнейшим, но не единственным фактором, ответственным за развитие ИБС. Результаты исследований последних десятилетий свидетельствуют о том, что повышенная вязкость крови является независимым фактором риска многих заболеваний, в том числе и ИБС.
Высокая вязкость крови характерна для стенокардии, предшествует инфаркту миокарда и во многом определяет клиническое течение ИБС. Между тем хорошо известно, что у пациентов с хроническими болезнями органов дыхания в ответ на артериальную гипоксию компенсаторно увеличивается эритропоэз и развивается полицитемия с повышением уровня гематокрита. Кроме того, при лёгочной патологии нередко наблюдается гиперагрегация форменных элементов крови и как следствие — нарушение микроциркуляции.
В последние годы большое внимание уделяется изучению роли оксида азота (NO) в развитии заболеваний сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.
Началом «NO-истории» считается установленный в 1980 г. факт исчезновения вазодилатирующего действия ацетилхолина при повреждении эндотелия сосудов, что позволило высказать гипотезу о существовании продуцируемого эндотелием фактора, через который и реализуется действие ацетилхолина и других известных вазодилататоров.
В 1987 г. было установлено, что «производимый эндотелием релаксирующий фактор» является не чем иным, как молекулой оксида азота. Через несколько лет было показано, что NO образуется не только в эндотелии, но и в других клетках организма и является одним из главных медиаторов сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, иммунной, пищеварительной и мочеполовой систем.
На сегодняшний день известны три NO-синтетазы, две из которых (I и III типа) относятся к конститутивным, постоянно экспрессированым и продуцирующим небольшие количества (пикомоли) NO, а третья (II тип) является индуцибельной и способна в течение длительного времени продуцировать большие количества (наномоли) NO.
Конститутивные NO-синтетазы присутствуют в эпителии дыхательных путей, нервах и эндотелии, их активность зависит от присутствия ионов кальция. Индуцибельная NO-синтетаза содержится в макрофагах, нейтрофилах, эндотелии, микроглиальных клетках и астроцитах и активируется под действием бактериальных липополисахаридов, интерлейкина-1β, эндотоксинов, интерферона и фактора некроза опухолей.
Продуцируемый NO-синтетазой II типа оксид азота выступает в роли одного из компонентов неспецифической защиты организма от вирусов, бактерий и раковых клеток, способствуя их фагоцитозу.
В настоящее время NO признан достоверным маркёром активности воспаления при БА, поскольку обострение заболевания сопровождается параллельным увеличением количества выдыхаемого NO и активности индуцибельной NO-синтетазы, а также концентрации высокотоксичного пероксинитрита, являющегося промежуточным продуктом метаболизма NO.
Накапливаясь, токсичные свободные радикалы вызывают реакцию переокисления липидов клеточных мембран, приводят к расширению воспаления дыхательных путей за счет увеличения сосудистой проницаемости и появления воспалительного отека. Этот механизм называется «темной стороной» действия NO.
«Светлая сторона» его действия заключается в том, что NO является физиологическим регулятором тонуса и просвета дыхательных путей и в малых концентрациях препятствует развитию бронхоспазма.
Важнейшим источником оксида азота является эндотелий, продуцирующий его в ответ на так называемое «напряжение сдвига», т.е. деформацию эндотелиальных клеток под воздействием протекающей по сосуду крови.
Гемодинамические силы могут непосредственно действовать на люминальную поверхность эндотелиоцитов и вызывать пространственные изменения протеинов, часть которых представлена трансмембранными интегринами, связывающими элементы цитоскелета с клеточной поверхностью. В результате может изменяться цитоскелетная архитектоника с последующей передачей информации на различные внутри- и внеклеточные образования.
Ускорение кровотока ведет к возрастанию напряжения сдвига на эндотелии, усилению продукции оксида азота и расширению сосуда. Так функционирует механизм эндотелий-зависимой вазодилатации — один из важнейших механизмов ауторегуляции кровотока. Нарушению этого механизма отводят важную роль в развитии целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе и ИБС.
Известно, что способность сосудов к эндотелий-зависимой вазодилатации нарушается при обострении БА и восстанавливается в период ремиссии. Это может быть связано со снижением способности эндотелиальных клеток реагировать на напряжение сдвига из-за генерализованного дефекта клеточных мембран или нарушения внутриклеточных механизмов регуляции, проявляющихся уменьшением экспрессии ингибиторных G-белков, снижением метаболизма фосфоинозитолов и повышением активности протеинкиназы С.
Возможно, что в нарушении способности сосудов к эндотелий-зависимой вазодилатации при обострении БА играет роль и повышение вязкости крови, обусловленное повышением количества эритроцитов в ней, однако этот вопрос, судя по данным литературы, требует дальнейшего изучения.
Следует отметить, что в период обострения БА отмечается снижение способности сосудов не только к эндотелий-зависимой, но и к эндотелий-независимой вазодилатации. Причиной может быть снижение восприимчивости гладкомышечных клеток сосудов к вазодилатирующим стимулам из-за гипоксии, обусловленной прогрессированием вентиляционных нарушений при обострении болезни.
Уменьшение вентиляционных нарушений и, как следствие, нормализация газового состава крови в период ремиссии приводят к восстановлению чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к действию вазодилататоров и восстановлению эндотелий-независимой способности сосудов к дилатации.
Еще одной «точкой пересечения» патогенеза ИБС и БА является лёгочная гипертензия. При бронхолёгочной патологии, в частности при БА, лёгочная гипертензия носит прекапиллярный характер, поскольку развивается вследствие генерализованного спазма легочных прекапилляров в ответ на снижение парциального давления кислорода в альвеолярном пространстве.
При ИБС, а точнее, при обусловленной этим заболеванием левожелудочковой недостаточности развивается посткапиллярная лёгочная гипертензия, связанная с нарушением оттока крови из малого круга кровообращения.
Независимо от механизма своего развития, лёгочная гипертензия повышает нагрузку на правый желудочек, что ведет к нарушению не только его функционального состояния, но и функционального состояния левого желудочка.
В частности, перегрузка правого желудочка давлением нарушает скорость и объем его диастолического наполнения, что, в свою очередь, может явиться причиной диастолической дисфункции левого желудочка. Между тем именно диастолическая дисфункция левого желудочка в 50 % случаев является причиной сердечной недостаточности.
Сложность патогенетических взаимоотношений между ИБС и БА предопределяет, по всей видимости, и многовариантность клинического течения этих заболеваний в случае их сочетания у одного и того же пациента.
Как правило, сочетанная патология отягощает друг друга, примером чего может служить развитие острых коронарных событий у больных ИБС на фоне обострения БА или ХОБЛ. Однако результаты некоторых исследований свидетельствуют о возможности принципиально иных взаимоотношений между бронхолёгочной и кардиальной патологиями.
Так, по данным И.А. Синопальникова и соавт., во время обострения БА происходит регресс проявлений сопутствующих ИБС как клинических, так и ЭКГ-признаков. После купирования обострения отмечается возврат коронарных симптомов, в частности учащение эпизодов транзиторной ишемии миокарда.
По мнению авторов, причиной этого может быть развитие на фоне обострения БА функциональной блокады β-адренорецепторного аппарата, обусловленной снижением внутриклеточной концентрации ц-АМФ. Следствием этого становится улучшение коронарной перфузии и снижение потребности миокарда в кислороде.
Как следует из вышеизложенного, вопрос о характере взаимовлияния бронхолёгочной и коронарной патологии можно считать спорным, однако тот факт, что хронические заболевания органов дыхания могут скрывать патологию сердечно-сосудистой системы, не вызывает сомнения.
Одна из причин этого — неспецифичность одного из ведущих клинических проявлений БА — одышки. Нельзя не согласиться с мнением о наличии немалых сложностей в клиническом прочтении синдрома одышки у больных с длительным анамнезом хронических заболеваний бронхолёгочной системы, сочетающихся с ИБС.
Одышка у таких больных может быть, как эквивалентом стенокардии, так и проявлением бронхообструктивного синдрома. Следует отметить, что патогенез бронхообструктивного синдрома в таких случаях весьма сложен, поскольку помимо первичной обструкции бронхов в его генезе могут участвовать и другие механизмы, в частности нарушение лёгочной гемодинамики вследствие левожелудочковой недостаточности с отеком лёгочного интерстиция и стенки бронхов.
По данным О.И. Клочкова, у больных БА гораздо чаще (от 57,2 до 66,7 %), чем в общей популяции (от 35 до 40 %), наблюдаются малосимптомные, в частности безболевые, формы ИБС. В такой ситуации возрастает роль инструментальных методов диагностики ИБС, в частности ЭКГ.
Однако интерпретация изменений конечной части желудочкового комплекса у больных с патологией лёгких вызывает затруднения, поскольку эти изменения могут быть связаны не только с коронарной патологией, но с метаболическими изменениями из-за гипоксии, гипоксемии и нарушения кислотно-основного состояния.
Аналогичные трудности возникают и при интерпретации результатов холтеровского мониторирования. В силу своей безопасности и достаточно высокой информативности этот метод получил весьма широкое распространение для диагностики ИБС вообще и безболевой ишемии миокарда в частности.
По данным А.Л. Верткина и других, эпизоды безболевой ишемии миокарда выявляются у 0,5–1,9 % клинически здоровых лиц. Данных о распространенности безболевой ишемии у больных БА в литературе обнаружить не удалось, что является косвенным свидетельством сложности интерпретации выявляемых у больных с бронхолёгочной патологией изменений на ЭКГ.
Интерпретацию последних затрудняет то обстоятельство, что дистрофические изменения миокарда, обусловленные лёгочной гипертензией и гипоксемией, могут отмечаться не только в правом, но и в левом желудочке.
Бессимптомное или атипичное течение ИБС становится причиной того, что внезапная смерть в половине всех случаев возникает у лиц, не имевших ранее признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Это в полной мере относится и к больным БА.
По данным О.И. Клочкова, у таких больных в 75 % случаев смертность в пожилом и старческом возрасте наступает не от заболеваний бронхолегочной системы или их осложнений. В ряду внелегочных причин смерти этой категории больных безболевая ишемия миокарда составляла наибольший удельный вес (40,7 %).
Сочетание БА с коронарной патологией порождает серьёзные проблемы с медикаментозным лечением обоих заболеваний, поскольку препараты, наиболее эффективные при лечении одного из них, при другом оказываются либо противопоказанными, либо нежелательными.
Так, β-адреноблокаторы, будучи средством выбора при лечении ИБС, противопоказаны больным БА. Замена же их на блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или на блокаторы If-каналов синусового узла (ивабрадин) не всегда позволяет достичь желаемого эффекта.
Облигатным компонентом лечения ИБС является назначение дезагрегантов, в первую очередь — ацетилсалициловой кислоты, прием которой может привести к обострению БА. Замена аспирина на другие дезагреганты не снижает эффективности лечения ИБС, но существенно увеличивает его стоимость.
Негативное влияние на течение ИБС могут оказывать многие препараты, необходимые для лечения БА. Так, глюкокортикостероиды (в том числе ингаляционные) способствуют повышению уровня ХС ЛПНП и прогрессированию атеросклероза. Между тем ингаляционные глюкокортикостероиды — наиболее эффективное противовоспалительное средство, отказаться от использования которого при лечении больных БА практически невозможно.
Сопутствующая ИБС делает крайне нежелательным использование теофиллинов в комплексной терапии БА. Теофиллины обладают не только бронхолитическим, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, но и оказывают выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему, повышая потребность миокарда в кислороде и его эктопическую активность. Следствием этого может стать развитие тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе и жизнеугрожающих.
Отказ от использования теофиллинов из-за наличия у пациента сопутствующей ИБС не оказывает существенного влияния на эффективность лечения БА, поскольку в настоящее время не теофиллины, а β2-агонисты являются бронхолитиками первого ряда.
Как следует из названия, β2-агонисты оказывают избирательное стимулирующее действие на β2-адренорецепторы, следствием чего становится дилатация бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса, снижение сосудистой проницаемости и стабилизация мембран тучных клеток.
В терапевтических дозах β2-агонисты практически не взаимодействуют с β1-адренорецепторами, что и позволяет считать их селективными. Однако селективность β2-агонистов носит дозозависимый характер. При увеличении дозы препарата наряду с β2-адренорецепторами бронхов стимулируются и β1-адренорецепторы сердца, что ведет к увеличению силы и частоты сердечных сокращений и, как следствие, к повышению потребности миокарда в кислороде.
Кроме того, стимуляция β1-адренорецепторов вызывает повышение проводимости, автоматизма и возбудимости, что в конечном итоге ведет к повышению эктопической активности миокарда и развитию аритмий.
Представленные в литературе данные свидетельствуют, что у больных с обструктивными заболеваниями лёгких могут наблюдаться практически все виды нарушений сердечного ритма, в том числе и фатальные.
Именно нарушения ритма сердца зачастую определяют прогноз жизни таких пациентов. Этим, по всей видимости, и объясняется высокий интерес исследователей к проблеме сердечных аритмий у больных с патологией органов дыхания.
Характер нарушений сердечного ритма у больных БА детально проанализировала Е.М. Доля. По ее данным, у больных БА чаще всего встречаются синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолия, предсердная моно- и многофокусная тахикардия и мерцательная аритмия.
Частота аритмий предсердного и желудочкового происхождения у больных с обструктивными заболеваниями легких увеличивается во время обострения основного заболевания, что существенно отягощает его течение.
К числу наиболее важных факторов, способных вызывать нарушения сердечного ритма при заболеваниях лёгких, относят гипоксемию и связанные с ней нарушения кислотно-щелочного и электролитного баланса, лёгочную гипертензию, ведущую к развитию лёгочного сердца, ятрогенные влияния и сопутствующую ИБС.
Роль артериальной гипоксемии в развитии нарушений ритма сердца у пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких была доказана еще в 1970-х гг. Гипоксемия вызывает гипоксию миокарда, что ведет к его электрической нестабильности и развитию аритмий.
Гипоксию миокарда усугубляют нарушения транспорта кислорода к тканям, связанные с повышением вязкости крови из-за вторичного эритроцитоза, развивающегося при хронической гипоксии.
Кроме того, гипоксемия сопровождается рядом системных эффектов, которые в конечном счете также способствуют появлению нарушений сердечного ритма. Одним из таких эффектов является активация симпатоадреналовой системы, сопровождающаяся повышением концентрации норадреналина в плазме крови из-за увеличения его выброса нервными окончаниями.
Катехоламины повышают автоматизм клеток проводящей системы сердца, что может вести к появлению эктопических водителей ритма. Под влиянием катехоламинов возрастает скорость передачи возбуждения от волокон Пуркинье на миокардиоциты, но может снижаться скорость проведения по самим волокнам, что создает предпосылки для развития механизма re-entry.
Гиперкатехоламинемия сопровождается активацией процессов перекисного окисления, что ведет к появлению большого количества свободных радикалов, стимулирующих апоптоз кардиомиоцитов.
Кроме того, активация симпатоадреналовой системы способствует развитию гипокалиемии, что также создает предпосылки для возникновения аритмии. Следует подчеркнуть, что аритмогенные эффекты катехоламинов резко возрастают на фоне гипоксии миокарда.
Активация симпатоадреналовой системы при гипоксемии ведет к развитию вегетативного дисбаланса, поскольку для БА как таковой характерна резко выраженная ваготония. Вегетативный дисбаланс, развивающийся на фоне обострения заболевания, может играть роль в развитии аритмий, особенно наджелудочковых.
Кроме того, ваготония ведет к накоплению цГМФ и, как следствие, к мобилизации внутриклеточного кальция из субклеточных структур. Повышение концентрации свободных ионов кальция может привести к появлению эктопической активности, особенно на фоне гипокалиемии .
Немаловажную роль в развитии нарушений сердечного ритма у больных с обструктивной патологией легких отводят лёгочной гипертензии, ведущей к гемодинамической перегрузке правых отделов сердца. Острая перегрузка правого желудочка может стать причиной развития эктопических аритмий из-за изменения наклона фазы 4 потенциала действия.
Стойкая или часто рецидивирующая лёгочная гипертензия ведет к гипертрофии правого желудочка, в то время как гипоксемия и токсическое действие продуктов воспаления способствует развитию дистрофических изменений в сердечной мышце. Результатом становится морфологическая и, как следствие, электрофизиологическая неоднородность миокарда, создающая предпосылки для развития разнообразных нарушений сердечного ритма.
Важнейшую роль в развитии нарушений сердечного ритма у больных БА играют ятрогенные факторы, в первую очередь приём метилксантинов и β-адреномиметиков. Аритмогенные эффекты метилксантинов, в частности эуфиллина, давно и хорошо изучены. Известно, что применение эуфиллина ведет к увеличению частоты сердечных сокращений и может провоцировать появление суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол.
В экспериментах на животных показано, что парентеральное введение эуфиллина уменьшает порог возникновения фибрилляции желудочков, особенно на фоне гипоксемии и дыхательного ацидоза. Получены данные, свидетельствующие о способности эуфиллина вызывать многофокусную желудочковую тахикардию, создающую реальную угрозу жизни пациента.
Принято считать, что в терапевтических концентрациях теофиллины не вызывают нарушений сердечного ритма, однако имеются данные о том, что аритмии могут быть спровоцированы и терапевтическими дозами эуфиллина, особенно при наличии у пациента нарушений ритма в анамнезе.
Кроме того, следует учитывать, что в реальной клинической практике передозировка теофиллинов встречается достаточно часто, поскольку их терапевтический диапазон весьма узок (примерно от 10 до 20 мкг/мл).
До начала 1960-х гг. теофиллин был наиболее распространенным и эффективным бронхолитиком, использовавшимся при лечении больных БА. В 1960-е гг. для купирования бронхоспазма стали применяться ингаляционные неселективные адреномиметики, обладающие быстрым и выраженным бронхолитическим эффектом.
Широкое использование этих препаратов сопровождалось резким увеличением смертности среди пациентов, страдающих бронхиальной астмой в некоторых странах, особенно в Австралии, Новой Зеландии и Великобритании. Так, в Великобритании за период с 1959 по 1966 г. смертность среди больных БА в возрасте от 5 до 34 лет возросла в 3 раза, что вывело астму в первую десятку основных причин смерти.
В настоящее время считается доказанным, что эпидемия смертей среди больных БА в 1960-х гг. была обусловлена широким использованием неселективным адреномиметиков, передозировка которых провоцировала развитие фатальных аритмий.
Об этом говорит хотя бы тот факт, что число летальных исходов среди больных астмой возросло только в тех странах, где однократная доза ингаляционных симпатомиметиков превосходила рекомендуемую (0,08 мг) в несколько раз. Там же, где применялись менее активные симпатомиметики, например, в Северной Америке, смертность практически не увеличилась, хотя продажа данных препаратов возросла в 2–3 раза.
Эпидемия смертельных исходов, описанная выше, резко активизировала работы по созданию β2-селективных адреномиметиков, которые к концу 1980-х гг. из лечения БА неселективные адреномиметики и существенно потеснили теофиллины. Однако «смена лидера» не привела к решению проблемы ятрогенных аритмий у больных БА.
Известно, что селективность β2-агонистов является относительной и дозозависимой. Показано, например, что после парентерального введения 0,5 мг сальбутамола частота сердечных сокращений увеличивается на 20 сокращений в минуту, а систолическое АД возрастает на 20 мм рт. ст. При этом в крови увеличивается содержание МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК), что свидетельствует о кардиотоксическом эффекте β2-агонистов короткого действия.
Имеются данные о влиянии β2-агонистов на продолжительность интервала QT и продолжительность слабоамплитудных сигналов дистальной части комплекса QRS, что создает предпосылки к развитию желудочковых нарушений сердечного ритма. Развитию аритмий может способствовать и снижение уровня калия в плазме крови, обусловленное приемом β2-агонистов.
На выраженность проаритмического эффекта β2-агонистов оказывает влияние целый ряд факторов, начиная от дозы и способа их введения и заканчивая наличием у пациента сопутствующей патологии, в частности ИБС.
Так, в ряде исследований выявлена достоверная связь между частотой использования ингаляционных β-адреномиметиков и смертностью больных БА от фатальных аритмий. Показано также, что ингаляции сальбутамола с помощью небулайзера у пациентов с БА оказывают значительно более сильное проаритмогенное действие, чем при использовании дозирующего ингалятора.
С другой стороны, имеются данные, что ингредиенты, входящие в состав большинства ингаляционных препаратов, в частности фтористые углеводороды (фреоны), повышают чувствительность миокарда к проаритмогенному действию катехоламинов.
Роль ИБС в развитии аритмий у больных БА в принципе не вызывает сомнения, однако оценить ее «удельный вес» среди других аритмогенных факторов достаточно сложно. С одной стороны, известно, что распространённость аритмий у больных БА увеличивается с возрастом, что можно считать косвенным свидетельством участия ИБС в развитии аритмий у больных с обструктивной патологией лёгких.
Так, по данным одного из исследований, средний возраст больных БА, у которых были зарегистрированы аритмии, составил 40 лет, а средний возраст пациентов без нарушений ритма — 24 года. С другой стороны, по данным И.А. Синопальникова, во время обострения БА отмечается регресс клинической симптоматики ИБС, в том числе и нарушений сердечного ритма.
Следует отметить, что представление о «протективной» роли обострения БА в отношении коронарных событий не находит широкой поддержки. Большинство исследователей склонны считать, что ишемия миокарда, связанная с атеросклерозом коронарных артерий, может привести к развитию серьёзных нарушений сердечного ритма, в том числе фатальных.
Сама по себе БА представляет собой серьезную медико-социальную проблему, но еще более серьезной проблемой является сочетание БА с другими заболеваниями, в первую очередь с заболеваниями сердечнососудистой системы (артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца).
Взаимное отягощение и прогрессирование при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертонии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение лёгочной и сердечной микроциркуляции, развитие гипоксемии, лёгочная гипертензия и пр.). Это может приводить к прогрессированию сердечной недостаточности и раннему развитию кардиореспираторных осложнений.
Кроме того, высокий процент сердечно-сосудистой патологии у таких пациентов открывает огромную проблему, касающуюся профилактики и трудностей терапии при имеющейся бронхиальной астме.
Сочетание БА с коронарной патологией порождает серьезные проблемы с медикаментозным лечением обоих заболеваний, поскольку препараты, наиболее эффективные при лечении одного из них, при другом оказываются либо противопоказанными, либо нежелательными.
Роль ИБС в развитии аритмий у больных БА в принципе не вызывает сомнения, однако оценить ее «удельный вес» среди других аритмогенных факторов достаточно сложно.
Таким образом, взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет течение основного заболевания, характер и тяжесть осложнений, ухудшает качество жизни больного, ограничивает или затрудняет лечебно-диагностический процесс.
источник
БА — хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующиеся обострениями в виде кашля, появлением свистящих хрипов, чувства заложенности в груди, затруднением дыхания. Эти симптомы обычно носят обратимый характер, но иногда могут приводить к летальному исходу.
ЭТИОЛОГИЯ. В настоящее время все этиологические факторы БА называются тригеррными, то есть пусковыми. Они делятся на 2 группы: индукторы — то есть триггеры, вызывающие воспаление. Стимуляторы — то есть факторы, ускоряющие острый бронхоспазм у чувствительных людей.
К индукторам относится: АТОНИЯ — генетическая предрасположенность формирования ответа в виде Ig E тучных клеток и эозинофилов на обычные аллергены окружающей Среды. Наиболее распространенные из них: пыль, пыльца растений, некоторые пищевые продукты, лекарства, органические соединения животного и растительного происхождения, воздушные и водные полл. вирусная инфекция.
К факторам стимуляторам относят в основном изменения физического состояния: изменения физической нагрузки, бег, холодный воздух, сильное эмоциональное перенапряжение.
ПАТОГЕНЕЗ до конца не изучен. В основе лежит аллергическое воспаление. Согласно классификации ТОМПСА, повреждения тканей при аллергических реакции идет по 4 типам: — реагиновому, – цитотоксическому, – иммунокомплексному, — туберкулиновому.
Для БА наиболее характерны первый и последний типы. Суть реагинового типа состоит в том, что при попадании триггерами образуются реагенты, которые представлены Ig E. Ig E фиксируются на тучных клетках и создает сенсибилизацию организма. Повторное попадание триггера (аллергена) в организм вызывает выброс целого ряда медиаторов воспаления (гистамин, ПГ (особенно F2 А), лейкотриены, нейропептиды), которые приводят к воспалению, отеку, гиперсекреции, бронхоспазму, то есть приступу БА.
Другой тип, туберкулиновый, заключается в следующем: в ответ на попадание аллергена образуются сенсибилизированные лимфоциты, которые выполняют роль Ат. При повторном введении аллергена сенсибилизированные лимфоциты секретируют больше 30 видов лимфокинов (цитокинов), которые вызывают множество эффектов со стороны тучных клеток и приводят к выделению медиаторов воспаления, вызывающие вышеописанные изменения. Другие типы аллергических реакций также имеют значение, но меньше.
Классификация бронхиальной астмы Г. Б. Федосеева (1982)
1. Этапы развития бронхиальной астмы
1.1. Биологические дефекты у практически здоровых людей.
1.3. Клинически выраженная бронхиальная астма.
2. Клиника-патогенетические варианты бронхиальной астмы
2.6. Выраженный адренергический дисбаланс.
2.10. Первично-измененная реактивность бронхов.
3. Тяжесть течения бронхиальной астмы
3.2. Течение средней тяжести.
4. Фазы течения бронхиальной астмы
4.4. Стойкая ремиссия (более 2 лет).
5. Осложнения 5.1. Легочные: эмфизема легких, ателектаз, пневмоторакс, легочная недостаточность и др. 5.2. Внелегочные: легочное сердце, сердечная недостаточность и др
Клиника бронхиальной астмы
Клиника бронхиальной астмы включает симптоматику приступа удушья и межприступного периода, Типичный приступ удушья включает три периода: I — предвестников, II — разгара, III — обратного развития. Период предвестников наступает за несколько минут, часов, иногда дней до приступа и проявляется различными симптомами: вазомоторные реакции со стороны слизистой оболочки носа (обильный водянистый секрет, чиханье, зуд), приступообразный кашель, задержка мокроты, одышка, возбуждение, бледность, холодный пот, учащение мочеиспускания, зуд кожный в верхней части груди и шеи, в области спины. Период разгара начинается экспираторным удушьем с ощущением сжатия за грудиной. Вдох короткий, выдох медленный, судорожный, в три-четыре раза длительнее вдоха, сопровождается громкими свистящими дистанционными хрипами. Состояние больного тяжелое, положение вынужденное, с наклоном туловища вперед, лицо бледное, одутловатое, с цианотичным оттенком, выражением страха. В дыхании принимают участие вспомогательные мышцы. Отмечаются тахикардия, акцент второго тона над легочной артерией. Нижние границы легких опущены, перкуторный тон над легкими с тнмпаническим оттенком. При аускультации легких выслушивается большое количество сухих свистящих хрипов различных оттенков, преимущественно при выдохе. Период обратного развития приступа имеет разную длительность в зависимости от тяжести бронхиальной астмы: при легком течении он заканчивается через несколько минут, при тяжелом часто переходит в астматический статус (особенно при наличии инфекционно-воспалительного процесса в легких). Характерный — ранний симптом до развития приступов удушья — ощущение сжатия грудной клетки. У части больных единственным первым симптомом бронхиальной астмы может быть тяжелый ночной пароксизмальный кашель, причем днем проявлений болезни нет.
Диагностика бронхиальной астмы
Наиболее характерными рентгенологическими изменениями при бронхиальной астме являются эмфизема легких, тяжистость корней, усиление легочного рисунка, шварты, сращения в синусах и др. изменения со стороны плевры. Нормальный легочный рисунок встречается редко.
Синдром бронхиальной обструкции при приступе сопровождается характерными изменениями легочных объемов: увеличением ООЛ и его доли в ОЕЛ, а также резким возрастании бронхиального сопротивления на выдохе, падением ФЖЕЛЬ МВЛ и индекса Тиффно.
Во время приступов повышается количество эритроцитов и гемоглобина; число лейкоцитов зависит от активности воспаления; отмечаются эозинофилия (более выражена и постоянна костномозговая эозинофилия), лимфоцитоз. Диагностическое значение имеют протеинограмма, С-реактивный протеин, гликопротеиды сыворотки, а2-глобулинемия, гипергаммаглобулинемия. В мокроте выявляется эозинофилия, могут быть спирали Куршмана, кристаллы ШаркоЛейдена (могут отсутствовать в свежевыделенной мокроте и появляются при ее отстаивании); повышена активность кислой фосфатазы (в десятки раз выше, чем в сыворотке), что указывает на глубокое повреждение лизосомальных мембран нейтрофилов и макрофагов. При гистологическом исследовании обнаруживаются немукоидные и дегенерировавшие клеточные элементы, а также эозинофильный детрит. Бронхоскопия выявляет диффузное катаральное воспаление (у 50 % больных), диффузный катаральный эндобронхит II степени (около 20 % больных), атрофический бронхит (около трети больных).
источник
Клинико-ультразвуковая характеристика сердечно-сосудистой системы при бронхиальной астме у детей Кадымов Назим Азерович
480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников
Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников
Кадымов Назим Азерович. Клинико-ультразвуковая характеристика сердечно-сосудистой системы при бронхиальной астме у детей : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.00.09 / Кадымов Назим Азерович; [Место защиты: ГОУДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»].- Москва, 2009.- 126 с.: ил.
Глава 1. Обзор литературы 10-28
1.1. Нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения у детей с бронхиальной астмой 10-14
1.2. Нарушения гемодинамики печени при бронхиальной астме 14-16
1.3. Функциональное состояние сердца у детей с бронхиальной астмой 16-23
1.4. Состояние соединительной ткани сердца у детей с бронхиальной астмой 23-28
Глава 2. Клиническая характеристика пациентов и методы исследования 29-43
2.1. Клиническая характеристика пациентов 29-34
2.2. Методы исследования 34-43
Глава 3. Дисплазия соединительной ткани сердца у детей с бронхиальной астмой 44-70
Глава 4. Состояние внутрисердечной гемодинамики у детей с бронхиальной астмой 71-88
Глава 5. Диастолическая функция сердца у детей с бронхиальной астмой 89-104
Практические рекомендации 121
Бронхиальная астма относится к числу наиболее тяжелых аллергических заболеваний в детском возрасте. В последние годы отмечается тенденция к увеличению ее частоты и более тяжелому течению, что связывают с расширением факторов предрасположенности к аллергическим заболеваниям [31, 74, 80, 84, 137, 187]. Изучение функциональной взаимосвязи дыхательной и сердечнососудистой систем является актуальной проблемой педиатрии. Известно, что ухудшение течения бронхиальной астмы сопровождается нарушениями сердечно-сосудистой системы [9, 34, 38, 53, 55, 84, 120, 143, 169, 192].
К кардиальным нарушениям при бронхиальной астме относится легочная гипертензия, ведущая роль в развитии которой принадлежит гипоксии, возникающей вследствие нарушения бронхиальной проходимости [11, 34, 84, 133]. Повышение давления в малом круге кровообращения является важным механизмом изменения электромеханической активности миокарда, центральной и периферической гемодинамики, диастолической функции сердца. Но работы, посвященные данной проблеме у детей, не многочисленны [2, 6, 19, 28, 55, 100, 170]. Оценка состояния малого круга кровообращения, систолической и диастолической функции сердца в различные периоды и при различной степени тяжести бронхиальной астмы остается актуальной.
Не менее важной в детском возрасте является оценка проявлений диспла-зии соединительной ткани сердца вследствие риска развития возможных осложнений, таких как нарушения ритма и проводимости, инфекционный эндокардит, легочная гипертензия. Существуют литературные данные о сочетании бронхиальной астмы с дисплазией соединительной ткани и о ее влиянии на течение и прогноз заболевания [7, 28, 46, 57, 82, 91]. Необходимым является изу-чение выраженности и клинической значимости соединительнотканной диспла-зии сердца в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы и характера нарушений функции вегетативной нервной системы. Современные ультразвуковые методы исследования позволяют определять изменения сердечно-
сосудистой системы на ранних стадиях заболевания и в процессе динамического наблюдения и лечения.
Все вышеизложенное определило актуальность поставленной цели и задач исследования.
Изучить клинико-ультразвуковые особенности состояния сердца при бронхиальной астме у детей для оптимизации их лечения и диспансерного наблюдения.
Определить особенности течения бронхиальной астмы у детей с проявлениями дисплазии соединительной ткани.
Провести оценку клинической и функциональной значимости карди-альных признаков дисплазии соединительной ткани при бронхиальной астме у детей.
Оценить состояние малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой в приступный и межприступный периоды заболевания.
Изучить особенности центральной гемодинамики у детей с бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.
Исследовать характер изменений диастолической функции сердца у детей с бронхиальной астмой.
На основании комплексного клинико-функционального и ультразвукового исследования проведена оценка частоты, структуры и клинической значимости дисплазии соединительной ткани сердца у детей с бронхиальной астмой с учетом степени тяжести заболевания.
Впервые определены особенности течения бронхиальной астмы у детей с дисплазией соединительной ткани сердца. Показано, что наличие у больных признаков дисплазии соединительной ткани сердца в сочетании с нарушением вегетативной нервной системы способствует ухудшению ее течения и прогноза заболевания. Клинически значимые признаки дисплазии соединительной ткани сердца наиболее выражены у больных с тяжелой бронхиальной астмой.
Впервые проведено ультразвуковое исследование состояния малого круга кровообращения с определением давления в легочной артерии у детей с различной степенью тяжести бронхиальной астмы в период обострения и ремиссии, изучены особенности систолической и диастолической функции сердца в зависимости от степени тяжести и периода бронхиальной астмы у детей.
Полученные результаты клинико-ультразвукового исследования сердца позволят усовершенствовать раннюю диагностику и профилактику кардиаль-ных нарушений у детей с бронхиальной астмой.
Изученные особенности состояния сердца могут быть использованы в комплексной оценке клинического и функционального состояния детей с бронхиальной астмой для разработки индивидуального интегрированного подхода в наблюдении и лечении.
Обязательное проведение ультразвукового исследования сердца в сочетании с клинико-функциональной оценкой состояния соединительной ткани и вегетативной нервной системы у детей с бронхиальной астмой будет способствовать снижению развития возможных осложнений, оптимизации диспансерного наблюдения.
8 Личный вклад соискателя
Автор лично проводил клинические наблюдения и функциональное обследование больных, провел оценку, систематизацию полученных результатов и тщательную статистическую обработку материала.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу Тушинской детской городской больницы г. Москвы, Городской детской больницы г. Калуги.
Основные положения работы включены в программу лекций, семинаров, практических занятий для специалистов, проходящих обучение на кафедре педиатрии и на кафедре лучевой диагностики детского возраста ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры педиатрии, кафедры лучевой диагностики детского возраста ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава», отделений педиатрии, лучевой диагностики Тушинской детской городской больницы г. Москвы 29 сентября 2008 года. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на 2-м Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии 2006 г., Х1-м конгрессе педиатров России 2007 г., XIV-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2007 г., 4-м съезде врачей ультразвуковой диагностики Сибири 2007 г., 5-м съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине 2007 r.,VII-M Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» 2008 г., XV-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2008 г., научно-практических конференциях кафедры педиатрии,
9 кафедры лучевой диагностики детского возраста ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» и Тушинской детской городской больницы г. Москвы (2006-2008 гг.); на научно-практической конференции молодых ученых ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (октябрь, 2007 г.).
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 5 работ в рецензируемых журналах.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 198 источников, из них 132 отечественных и 66 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 10 рисунками, 7 диаграммами, содержит 3 клинических наблюдения.
Бронхиальная астма является одним из наиболее тяжелых и распространенных аллергических заболеваний в детском возрасте, которое развивается на основе хронического аллергического воспаления бронхов, их гиперреактивности и характеризуется периодически возникающими приступами затрудненно-го дыхания и удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов [31, 80, 84, 74, 187].
Бронхиальной астмой страдают около 5% взрослого населения планеты и 5-10% детского, несмотря на то, что фармацевтическая промышленность предлагает все большее число препаратов для лечения этого заболевания. В России бронхиальной астмой болеют более 7 миллионов человек, из которых около 1 миллиона имеют тяжелые формы болезни [84, 122, 124]. Наряду с высокой распространенностью бронхиальной астмы в последние несколько десятилетий увеличивается смертность от этого заболевания, хотя исследователи отмечают, что «летальности при бронхиальной астме можно избежать» [190]. По данным доклада Всемирной организации здравоохранения бронхиальная астма ежегодно уносит 180 тысяч жизней во всем мире [194, 95]. В России в год от бронхиальной астмы умирает до 750 человек [123]. При этом отмечается нарастание частоты смертельных исходов среди лиц молодого возраста [84].
Оксид азота является основным производным эндотелий расслабляющего фактора, освобождение которого из эндотелиальных клеток снижается при гипоксии. Ингаляции оксида азота уменьшают давление в легочной артерии, сосудистое сопротивление, внутрилегочное шунтирование [174]. Тяжесть клинического течения бронхиальной астмы коррелирует с уровнем активности ин-дуцибильной синтетазы оксида азота [197]. У детей при тяжелой степени заболевания вторично развивается эндотелиальная дисфункция, которая ведет к дефициту оксида азота, поддерживает спазм сосудов малого круга кровообращения, способствуя формированию хронического легочного сердца [3, 108, 111].
Повышение внутригрудного давления играет немаловажную роль в патогенезе нарушений гемодинамики в малом круге кровообращения при бронхиальной астме [18, 34, 71, 94, 172]. Доказано, что постоянное воздействие повышенного внутригрудного давления, зависящего от величины остаточного объема легких, ведет к снижению возврата венозной крови к сердцу, трансмурально-го давления на всем протяжении сосудов малого круга кровообращения. Это способствует снижению нагрузки на правый желудочек и уменьшению его работы. Снижение венозного возврата крови к сердцу приводит к переполнению периферических вен и росту венозного давления до уровня, превышающего среднее внутригрудное давление. При этом венозный застой может симулировать правожелудочковую недостаточность, хотя в действительности его генез имеет экстракардиальное происхождение [94, 96]. Прогрессировать эмфиземы на фоне рецидивирующего перибронхиаль-ного воспаления приводит к развитию сютероза, гиалиноза и миоэластофиброза средней оболочки сегментарных и субсегментарных ветвей легочной и бронхиальных артерий [156, 184]. Развивающееся периваскулярное воспаление, тром-бангииты также способствуют редукции капиллярного русла [183]. Длительно существующие нарушения легочного кровотока и формирующиеся анатомические изменения сосудов постепенно приводят к стойкому повышению давления в малом круге кровообращения [2, 34, 78, 79].
По мнению Андриановой Е.Н. (2002 г.) маркерами легочной гипертензии у детей на начальных этапах заболевания являются локальная вазоконстрикция, перераспределение регионарного кровотока вследствие вентиляционных нарушений; в последующем — гиперкинетический тип гемодинамики, пассивное расширение сосудистого русла легких, увеличение минутного объема перфузии; на поздних стадиях при длительном течении тяжелой бронхиальной астмы — нарушение апикально-базального градиента перфузии, обеднение легочного кровотока в сочетании с гиподинамией миокарда, систолической дисфункцией и изменением морфометрических показателей правого желудочка [2].
При оценке распространенности легочной гипертензии у больных с бронхиальной астмой многие авторы отмечают данное осложнение преимущественно при среднетяжелой и тяжелой степени заболевания [2,- 10, 11, 28, 54, 55, 58, 69, 81, 98, 108, 135, 148, 159]. Хотя именно диагностика и лечение на ранних стадиях помогает предотвратить прогрессирование заболевания [163]. К факторам риска развития легочной гипертензии при бронхиальной астме относятся наличие болезней органов дыхания, связанные с развитием гипоксии, снижение уровня форсированного выдоха за первую секунду менее, чем на 50 % от должного и уровень РаОг менее 55 мм Hg [193], курение, для взрослых паци-ентоввозраст 50 лет и более, повышение индекса массы тела до 25 кг/м2 [10].
Исследования различных авторов показали, что легочная гипертензия выявляется у подавляющего большинства детей с бронхиальной астмой в при 14 ступном периоде [2, 28, 34, 38, 49, 63, 102, 161, 162]. На ранних стадиях повышение давления в легочной артерии имеет транзиторный, преходящий характер, длительность его сохранения в постприступном периоде может служить дополнительным критерием тяжести заболевания [102]. С увеличением длительности и тяжести заболевания изменения легочной гемодинамики приобретают устойчивые формы, становятся более постоянными.
Уровень повышения давления в легочной артерии у детей с бронхиальной астмой зависит от продолжительности и тяжести заболевания. Так, по данным Андриановой Е.Н. (2002 г.), у 62,5% детей младшего возраста (6-10 лет) и у всех исследуемых детей старшего возраста (11-14 лет) с бронхиальной астмой, у которых легочная гипертензия выявлялась в периоде обострения, стаж заболевания был более 5 лет [2]. В работе Гацаевой Л.Б..(2005 г.) выявлено существенное увеличение параметра систолического давления в легочной артерии у детей раннего возраста с тяжелой и среднетяжелой бронхиальной астмой, который достоверно превышал (р 0,05) этот показатель у детей с легким течением заболевания и у здоровых детей, входивших в контрольную группу [28].
Развитие легочной гипертензии у больных с бронхиальной астмой ведет к формированию новых сложных функциональных взаимоотношений между внешним дыханием, гемодинамикой большого и малого круга кровообращения и сердечной мышцей [176].
Несомненный интерес представляет изучение у больных с бронхиальной астмой гемодинамики печени, которая играет активную роль в депонировании крови и регуляции венозного возврата к сердцу, облегчая тем самым работу правого желудочка [66, 78, 119], что обусловливает необходимость разработки критериев выявления ранних нарушений венозного оттока из печени. В патогенезе вторичного поражения печени существенная роль принадлежит гипоксии [37, 117]. Известно, что потребность печени в кислороде сравнима с потребностями в таковом мозга и сердца [150]. При оценке протеиногенной, пигментной, углеводной, экскреторной, ферментативной функции печени был выявлен параллелизм между тяжестью нарушения функциональной способности печени и степенью насыщения крови кислородом. Это свидетельствует о гипоксии как основной причине изменений функций печени [37].
На начальных этапах развития бронхиальной астмы гипоксия обусловлена нарушением функции внешнего дыхания, что компенсируется в печени повышением экстракции кислорода из крови и незначительным ускорением кровотока в синусоидах [48]. При этом экспериментально доказано, что сосудистые зоны печени и легких реагируют на патологический процесс содружественно и однонаправленно [93, 139]. На более поздних стадиях происходит несоответствие притока и оттока крови из печени, что способствует формированию венозного застоя и нарушению тканевой перфузии печени.
В ряде исследований отмечено, что при легкой степени бронхиальной астмы наблюдается тенденция к увеличению печеночного кровотока, его нестабильность при средней степени и отчетливое снижение объема печеночного кровоснабжения при тяжелой степени заболевания [4, 33]. По другим данным печеночная гемодинамика при легкой степени бронхиальной астмы характеризуется уменьшением артериального притока на фоне преходящей легочной гипертензии и перестройки системной гемодинамики по гипокинетическому типу. При среднетяжелой и тяжелой степени астмы со стабильной легочной гипертензией на фоне гипокинетического типа гемодинамики наблюдаются снижение артериального притока к печени и венозная гиперволе-мия, которые нарастают по мере тяжести заболевания. При этом изменения печеночного кровообращения носят стойкий характер [119].
В работе Мажаровой О.А. (1998 г.) у больных с бронхиальной астмой при ультразвуковом исследовании были обнаружены изменения скоростных показателей венозного оттока из печени, повышение эхогенности паренхимы печени. Ранние проявления правожелудочковой недостаточности сопровождались снижением пиковых скоростей систолического и диастолического потоков, повышением скорости пресистолического потока в печеночных венах. У больных с легким течением заболевания при обострении, несмотря на умеренные признаки нарушения проходимости бронхов, давление в легочной артерии, скоростные показатели венозного оттока из печени не отличались от таковых у здоровых пациентов. С нарастанием степени обструкции бронхов, нарушений гемодинамики малого круга кровообращения происходило прогрессирующее уменьшение пиковых скоростей систолического и диастолического потоков, повышение скорости пресистолического потока в печеночных венах, развитие застойных явлений в печени [66].
По данным Побединской Н.С. и соавторов (2007 г.) у детей обострение бронхиальной астмы наряду с изменениями функции внешнего дыхания характеризовалось зависимыми от степени тяжести заболевания отклонениями печеночного кровотока, изученным методом реогепатографии. На фоне снижения скорости кровотока в печеночных артериях регистрировалось повышение тонуса пре- и посткапилляров, о чем свидетельствовало повышение дикроти-ческого и диастолического индексов. Наиболее выраженная артериоло-венулярная дистония имела место при тяжелой бронхиальной астме. В периоде ремиссии, параллельно с нормализацией респираторной функции у детей с легкой и среднетяжелой степенью заболевания отмечалась тенденция к восстановлению гемодинамики печени. У больных с тяжелой степенью астмы наряду с прогредиентным повышением тонуса пре- и посткапиллярных сосудов отмечалось увеличение тонуса печеночных артерий, что способствовало уменьшению времени венозного оттока [97].
Таким образом, исследование внутрипеченочной гемодинамики при бронхиальной астме весьма актуально, тем более, что работы в данной области за последнее времяне столь многочисленны, особенно1 в. детском возрасте: 113. Функциональное состояние сердца»у детей с бронхиальной астмой І
Нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения являются важным механизмом изменения электромеханической активности миокарда, цен 17 тральной и периферической гемодинамики у больных с бронхиальной астмой [2, 5, 21, 40, 55, 63, 76, 77, 98, 100, 149, 154, 169, 170, 176,188].
В приступный период заболевания в ответ на стресс, связанный с удушьем, компенсаторно возникает тахикардия и такие изменения на ЭКГ как, снижение процессов реполяризации миокарда, отклонение электрической оси вправо, признаки перегрузки правых отделов сердца, синдром ранней реполяризации желудочков, нарушение внутрижелудочковои проводимости, неполная блокада правой ножки пучка Гиса [12, 22, 28, 65, 83, 121]. К важнейшим механизмам данных изменений относятся гиперкатехоламинемия, гипоксия, гипок-семия, электролитные нарушения, метаболический ацидоз [19, 62, 64, 65, 85, 104, 136,157, 167]. Эти нарушения у детей могут иметь преходящий характер и постепенно исчезать после купирования приступа, но могут иметь постоянный характер и сохраняться в постприступном периоде, что взаимосвязано с тяжестью течения бронхиальной астмы [12, 19,22, 114], у детей раннего возраста — с наличием перинатального поражения центральной нервной системы, [28].
Основу работы составили результаты . комплексного клинико-функционального и ультразвукового исследования сердца 100 пациентов с бронхиальной астмой в период с 2000 по 2007 годы. 84 (84%) детей находились на обследовании и лечении в Тушинской детской городской больнице г. Москвы (главный врач — к.м.н. Куликова О.Е.), являющейся базой кафедры педиатрии и кафедры лучевой диагностики детского возраста Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава. 16 (16%) детей были обследованы в Городской детской больнице г. Калуги (главный врач — Кузьмина Е.Н.).
В приступном и в раннем постприступном периоде, который составлял от 2 до 12 дней, было обследовано 16 (16%) детей. Из них 6 (37,5%) пациентов были со средней степенью, 10 (62,5%) больных — с тяжелой степенью заболевания. Все дети были обследованы в периоде ремиссии. У 30 (30%) детей отмечалась легкая степень тяжести персистирующей бронхиальной астмы, у 40 пациентов (40%) — средняя степень, у 30 (30%) больных — тяжелая степень.
Возраст пациентов колебался в пределах от 7 до 17 лет. В соответствии с классификацией периодов детства по Гундобину Н.П. (1906 г.), применяемой в педиатрической практике [36], дети были распределены на две возрастные группы: от 7 до И лет и от 12 до 17 лет. Во всех возрастных группах лица мужского пола (72%) достоверно преобладали над лицами женского пола (28%), что отражало половые различия; характерные для данного заболевания [84, 8]. При сравнительном анализе по степеням тяжести бронхиальной астмы было отмечено достоверное преобладание мальчиков,над девочками в возрасте от 12 до 17 лет при легкой и средней степени тяжести заболевания.
Длительность бронхиальной астмы колебалась в пределах от 1 года до 11 лет. В целом достоверных различий между сроками заболевания (до 3-х лет, от 3 до 5 лет, более 5 лет) получено не было, но при анализе стажа заболевания в зависимости от степени бронхиальной астмы отмечались различия. У детей с легкой степенью чаще наблюдался небольшой стаж заболевания, до 3-х лет, что достоверно преобладало по сравнению с пациентами этой же группы со стажем отЗ до 5 лет и с больными с тяжелой степенью со стажем заболевания не более 3-х лет. Дети с тяжелой степенью бронхиальной астмы, наоборот, имели, более; длительный стаж болезни, который колебался от 3 до .11 лет. При этом достоверно чаще встречались дети, болеющие более 5 лет, по сравнению с пациентами со стажем заболевания не более 3-х лет. По данным аллерготипирования были выявлены различные виды аллергенов, вызывающие приступ бронхиальной астмы. К наиболее распространенным из них относились домашняя пыль (38%), шерсть животных (кошки, собаки, лошади — 25%), пищевые продукты (морковь, молоко, яйцо, птица, орехи, греча — 19%). С одинаковой частотой (15%) встречались такие аллергены, как пыльца растений (тимофеевка, рожь, сирень, овес, береза, полынь), пылевой клещ, медицинские препараты (пенициллин, эритромицин, камитон), холод. Редкими аллергенами являлись плесень (6%), средства бытовой химии (4%), тараканы (2%). В 16% случаев причиной приступа были такие триггеры, как вирусная инфекция и физическая нагрузка.
Диагноз бронхиальной астмы был верифицирован в соответствии с рекомендациями Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008 г.) [84]. Клинические параметры, характеризующие тяжесть приступа бронхиальной астмы, включали: частоту дыхания, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, интенсивность свистящего дыхания, вздутие грудной клетки, характер и проведение дыхания в легких при аускультации, частоту сердечных сокращений, вынужденное положение, изменение поведения, степень ограничения физической активности, объем терапии, используемой для купирования приступа [84].
Среди больных, обследованных в приступном периоде, у 5 (31,25%) детей отмечался приступ легкой степени тяжести, у 5 (31,25%) детей -среднетяжелый приступ, у 6 (37,5%) детей — тяжелый приступ.
Для приступа легкой степени тяжести характерным было сохранение физической активности и разговорной речи, учащенное дыхание с нерезко выраженным участием вспомогательной мускулатуры, тахикардия, свистящее дыхание в конце выдоха. Приступ средней степени тяжести сопровождался ограничением физической активности и разговорной речи, возбуждением, выраженной экспираторной одышкой с участием вспомогательной мускулатуры и втяжением яремной ямки, свистящим дыханием, тахикардией. При тяжелом приступе больные принимали вынужденное положение, у них отмечалось затруднение речи, возбуждение, испуг, что происходило на фоне резко выраженной экспираторной одышки с участием вспомогательной мускулатуры и втяжением яремной ямки, а также резко выраженными свистящим дыханием и тахикардии.
К основным показателям тяжести бронхиальной астмы относились: характеристика дневных и ночных приступов; переносимость физических нагрузок; частота применения р2-агонистов короткого действия; значения максимальной скорости выдоха или объема форсированного выдоха в 1-ю секунду; суточные колебания максимальной скорости выдоха [84].
При анализе состояния соединительной ткани у детей с бронхиальной астмой важное значение имеет оценка преморбидного фона с учетом данных перинатального анамнеза, перенесенных заболеваний, наследственности.
При оценке анамнестических данных установлено, что 78 (78%) обследованных детей родились от матерей с неблагоприятным течением беременности и родов. К наиболее распространенным осложнениям беременности относились ранний токсикоз (51%), острые респираторные и соматические заболевания (36%), нефропатия (29%), железодефицитная анемия (22%). Реже встречались гинекологические заболевания (17%), угроза выкидыша (13%), водянка (11%), артериальная гипотония (8%) и гипертония (6%). Среди интранатальных осложнений чаще наблюдались дискоординация родовой деятельности (26%), острая гипоксия плода (13%), реже — раннее изли-тие околоплодных вод (9%), длительный безводный промежуток (7%), артериальная гипертония матери (7%), родовая травма новорожденного (4%). Достоверных различий при сравнении степеней заболевания получено не было.
В неонатальном периоде у детей преобладали неврологические нарушения, среди которых наиболее распространенными были перинатальная- энцефалопатия (52%) и синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (32%), реже встречались гипертензионно-гидроцефальный синдром (16%)и нарушения мозгового кровообращения (11%). Достоверно данные изменения при сравнении групп между собой не различались (табл. 3).
Среди перенесенных инфекционных заболеваний чаще отмечались ветряная оспа (53%), частые респираторные заболевания (37%), краснуха (25%), реже — скарлатина (11%). Ветряная оспа достоверно чаще встречалась у детей с тяжелой степенью бронхиальной астмы (76,7%), чем с легкой степенью (30%). Вероятно, это связано с различиями возрастных показателей детей в.двух группах, так как ветряную оспу обычно переносят дети в достаточно раннем возрасте (дошкольном и младшем школьном), а возраст детей в группе с тяжелой степенью бронхиальной астмой был значительно больше, чем при легкой степени. Кроме того, у детей с тяжелой степенью бронхиальной астмы (63,3%) достоверно чаще, чем при средней (32,5%) и легкой (16,7%) степени отмечались частые острые респираторные заболевания (более 5 раз в год), что утяжеляло течение основного заболевания у последних (табл. 4).
У обследованных детей с высокой частотой (99%) наблюдались аллергические заболевания, к которым относились атопический дерматит (16%), поллиноз (43%), аллергические реакции (82%). У детей с тяжелой степенью заболевания поллиноз встречался достоверно чаще по сравнению с легкой степенью (табл. 4).
В генеалогическом анамнезе у детей с бронхиальной астмой чаще определялась отягощенная наследственность по аллергическим заболеваниям (70%), которая достоверно преобладала при тяжелой степени (86,7%) по сравнению с легкой степенью заболевания (53,3%). По сочетанию аллергических заболеваний в одной семье отмечалось достоверное преобладание тяжелой (66,7%) и средней степени (50%) по сравнению с легкой степенью (13,3%) заболевания (табл. 5). Среди других заболеваний родственников чаще наблюдались заболевания желудочно-кишечного тракта (41%), заболевания сердечно-сосудистой (27%) и мочевой системы (24%), с меньшей частотой встречались обменные нарушения (14%) и заболевания суставов (7%) без достоверных различий между группами (табл. 5).
Таким образом, развитие дисплазии соединительной ткани у детей с бронхиальной астмой происходило на фоне отягощенного преморбидного фона. К значимым осложнениям перинатального периода относились ранний токсикоз и острые респираторные заболевания матери во время беременности, ко торые в сочетании отягощенной наследственностью по аллергическим заболеваниям возможно явились факторами риска для формирования бронхиальной астмы у детей.
У детей с бронхиальной астмой в 90% случаев отмечалась недифференцированная дисплазия соединительной ткани, при которой 1 степень встречалась у 51 (51%) больного, 2 степень — у 38 (38%) детей и 3 степень — у 1 (1%) пациента. У детей с легкой и средней степенью заболевания достоверно преобладала 1 степень дисплазии, с тяжелой степенью — 2 степень дисплазии. 3 степень дисплазии наблюдалась у 1 пациента 12 лет с тяжелым степенью и длительным сроком заболевания (более 7 лет). 2 степень дисплазии достоверно чаще встречалась при тяжелой и средней степени по сравнению с легкой степенью заболевания. Отсутствие признаков дисплазии соединительной ткани достоверно чаще наблюдалось у детей с легкой степенью (30%) по сравнению со средней степенью (2,5%).
источник