Диф диагностика бешенства и столбняка

Столбняк (tetanus) — острая инфекционная болезнь из группы сапрозоонозов с контактным механизмом передачи возбудителя. В основе патогенеза болезни лежит действие токсина возбудителя на нервную систему. Клинически столбняк проявляется приступами генерализованных (тетанических) судорог, возникающих на фоне мышечного гипертонуса.

Коды по МКБ -10

А33. Столбняк новорождённого.
А34. Акушерский столбняк.
А35. Другие формы столбняка.

Возбудитель столбняка — Clostridium tetani (род Clostridium, семейство Bacillaceae) — крупная грамположительная палочка клостридия, политрих, имеет более 20 жгутиков, облигатный анаэроб. При доступе кислорода образует споры. В процессе жизнедеятельности вырабатывает три токсические субстанции, имеет жгутиковый (Н-Аг) и соматический (О-Аг) антигены. По жгутиковому антигену выделяют 10 сероваров возбудителя. Патогенность возбудителя и все клинические проявления болезни связаны с тетаноспазмином — полипептидом массой 150 кДа, сильнейшим ядом, уступающим по токсичности только ботулотоксину.

Споры столбнячной палочки обладают чрезвычайно высокой устойчивостью к действию физических и химических факторов. В сухом виде они погибают при температуре 155 °С через 20 мин, в 1% растворе сулемы сохраняют жизнеспособность в течение 8–10 ч.

Вегетативная форма возбудителя в окружающей среде неустойчива.

Источник возбудителя — многие виды животных, особенно жвачных, в пищеварительном тракте которых обнаруживают споры и вегетативные формы возбудителя. Возбудитель также можно выявить в кишечнике человека. Попадая с испражнениями в почву, споры столбнячной палочки сохраняются в ней годами, а при благоприятных температурных условиях, отсутствии кислорода или потреблении его аэробной флорой они прорастают, что приводит к накоплению спор.

Увеличение почвенной популяции возбудителя особенно характерно для стран тропического пояса. Таким образом, почва служит естественным резервуаром возбудителя.

Заражение происходит при проникновении спор в ткани при ранениях, особенно осколочных, бытовых, производственных; сельскохозяйственных травмах вместе с частицами почвы, инородными телами. В мирное время наиболее частая причина заражения — мелкие травмы ног, а в развивающихся странах — пупочная ранка у новорождённых. Возможно возникновение столбняка после ожогов, обморожений, внебольничных абортов, операций, родов, при различных воспалительных процессах, трофических язвах, распадающихся опухолях. Столбняк военного времени связан с обширными ранениями. Иногда входные ворота инфекции установить не удаётся («криптогенный столбняк»).

Восприимчивость к столбняку высокая. В странах с умеренным климатом отмечается летняя сезонность (сельскохозяйственный травматизм).

Постинфекционный иммунитет не вырабатывается.

Заболевание регистрируют во всех регионах земного шара. Уровень ежегодной заболеваемости столбняком в значительной степени зависит от охвата населения вакцинацией, а также от проведения экстренной профилактики и достигает в развивающихся странах 10–50 случаев на 100 000 населения. Основную массу заболевших в развивающихся странах составляют новорождённые и грудные дети. Ежегодно умирает до 400 000 новорождённых. В развитых странах, где массовая вакцинация начата с 1950-х гг., заболеваемость почти на два порядка ниже.

Больные эпидемиологической опасности не представляют.

Более высокую заболеваемость наблюдают в условиях жаркого влажного климата, что связано с замедленным заживлением ран, повышенной обсеменённостью почвы возбудителем и широко распространённым обычаем в ряде стран обрабатывать пупочную ранку почвой или экскрементами животных.

Попадая в организм через повреждения наружного покрова, споры возбудителя остаются в месте входных ворот. При наличии анаэробных условий (некротические ткани, сгустки крови, ишемия, инородные тела, флора, потребляющая кислород) и отсутствии достаточного уровня иммунной защиты споры прорастают в вегетативные формы. После этого начинается интенсивная выработка столбнячного экзотоксина. Токсин гематогенным, лимфогенным и периневральным путями распространяется по организму и прочно фиксируется в нервной ткани. Он избирательно блокирует тормозящее действие вставочных нейронов на мотонейроны прежде всего в двигательных клетках передних рогов спинного мозга. Импульсы, спонтанно возникающие в мотонейронах, беспрепятственно проводятся к поперечнополосатым мышцам, обусловливая их тоническое напряжение.

Необходимо отметить, что в первую очередь происходит сокращение поперечнополосатых мышц, которые, с одной стороны, ближе находятся к месту травмы, а с другой — выступают в качестве относительно (к единице площади) «самых сильных» в организме человека (жевательная и мимическая мускулатура). Помимо этого, блокада нейронов ретикулярной формации ствола мозга способствует торможению парасимпатической нервной системы, что приводит к активации симпатической нервной системы, а это, в свою очередь, вызывает повышение температуры тела, артериальную гипертензию и выраженное потоотделение, вплоть до развития обезвоживания.

Постоянное мышечное напряжение сочетается с нарушением микроциркуляции. Возникает порочный круг: метаболический ацидоз и нарушения микроциркуляции ведут к развитию судорог, а судорожный синдром в свою очередь усугубляет метаболический ацидоз и нарушения микроциркуляции. Если больной не умирает на «пике» судорожного приступа от остановки дыхания или сердечной деятельности, то при дальнейшем течении болезни причинами смерти могут быть прямое действие токсина на дыхательный и сосудодвигательный центры в сочетании с глубокими метаболическими нарушениями, а также гнойно-септические осложнения.

Инкубационный период столбняка составляет от 1 до 31 сут (в среднем 1–2 нед), т.е. симптомы болезни при мелких травмах (заноза, потёртость и т.д.) возникают уже после их полного заживления. Доказано, что чем короче инкубационный период, тем тяжелее протекает болезнь.

По тяжести течения выделяют лёгкую, среднетяжёлую, тяжёлую и очень тяжёлую формы столбняка. По распространённости процесса различают генерализованный и местный столбняк.

Начало болезни зависит от тяжести её течения. Чем тяжелее протекает столбняк, тем быстрее разворачивается его картина. В отдельных случаях возможны продромальные явления в виде общего недомогания, чувства скованности, затруднений при глотании, познабливания, раздражительности. В области входных ворот, чаще конечности, появляются тупые тянущие боли, фибриллярные подёргивания мышц.

Первым, имеющим важное диагностическое значение симптомом выступает тризм — тоническое напряжение жевательных мышц, сначала затрудняющее открывание рта, а затем делающее невозможным размыкание зубов. В самом начале болезни этот симптом удаётся выявить специальным приёмом: поколачивание по шпателю, опирающемуся на зубы нижней челюсти, провоцирует сокращение жевательной мышцы. Далее повышение мышечного тонуса распространяется на мимические мышцы, черты лица искажаются, на лбу и вокруг глаз появляются морщинки, рот растягивается, его углы опускаются или приподнимаются, придавая лицу своеобразное выражение одновременно плача и иронической улыбки (сардоническая улыбка, risus sardonicus). Почти одновременно появляется дисфагия — затруднение глотания вследствие спазма глотательных мышц.

Тризм, сардоническая улыбка и дисфагия — триада симптомов, которая не встречается при других болезнях и позволяет в наиболее ранние сроки диагностировать столбняк.

В течение двух–четырёх суток повышается тонус мышц затылка, спины, живота, проксимальных отделов конечностей, особенно нижних. Гипертонус распространяется по нисходящему типу.

Появляется ригидность мышц затылка, тело больного принимает причудливые позы, часто больные лежат на спине, касаясь постели только затылком и пятками (опистотонус), реже при сильно развитом брюшном прессе туловище сгибается вперёд (эмпростотонус). Возникает полная скованность, возможность движений сохраняется только в кистях и стопах, на мышцы которых повышение тонуса не распространяется, что имеет дифференциально-диагностические значение.

Тоническое напряжение при столбняке захватывает межрёберные мышцы, диафрагму и голосовую щель, вследствие чего уменьшается минутный объём дыхания, возникают гипоксия и гиперкапния. Особенностями поражения мышечной системы при столбняке служат постоянный (без расслабления) гипертонус мышц, вовлечение в процесс только крупных мышц конечностей, выраженные мышечные боли.

В разгаре болезни на этом фоне под влиянием любых тактильных, слуховых и зрительных раздражителей (даже незначительных по силе) возникают общие тетанические судороги продолжительностью от нескольких секунд до 1 мин.

Следует подчеркнуть, что генерализованные тетанические судороги отличаются от клонических тем, что мускулатура не расслабляется после приступа. Судороги чрезвычайно болезненны, во время приступа появляются цианоз, гиперсаливация, тахикардия, усиливается потоотделение, повышается артериальное давление.

Затрудняются мочеиспускание и дефекация вследствие спазма мышц промежности. Во время приступа может наступить смерть от асистолии, асфиксии, возможны аспирация содержимого ротоглотки, разрыв мышц, отрыв сухожилий, перелом костей.

Температура тела в неосложнённых случаях нормальная или субфебрильная, в тяжёлых возможна гипертермия. Вследствие нарушенного акта глотания наступают голодание и обезвоживание, которому способствуют усиленное потоотделение, гипертермия и гиперсаливация. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются тахикардия, повышение артериального давления. По мере прогрессирования болезни нарастает глухость тонов сердца, возникает аритмия.

Со стороны внутренних органов специфических изменений нет. Сознание остаётся ясным в течение всего заболевания. Больных беспокоит упорная бессонница.

Лёгкая форма столбняка встречается нечасто, в основном у лиц, имеющих частичный иммунитет. При этом инкубационный период превышает 20 сут. Классическая триада симптомов выражена слабо. Мышечный тонус нарастает постепенно в течение 5–6 сут, гипертонус выражен умеренно, у больных сохраняется возможность пить и есть. Приступы судорог либо отсутствуют вовсе, либо возникают несколько раз в течение суток. Температура тела нормальная или субфебрильная, тахикардию выявляют редко. Длительность болезни — до 2 нед.

При среднетяжёлой форме инкубационный период составляет 15–20 дней, темпы нарастания симптомов болезни более быстрые — 3–4 дня. Среднетяжёлая форма заболевания характеризуется поражением мышц с типичной симптоматикой, тахикардией и подъёмом температуры тела до 38–39 °С. Частота судорог не превышает 1–2 раз в час, а их длительность не более 15–30 с. Осложнений не возникает, а продолжительность острого периода болезни — до 3 нед.

Для тяжёлой формы характерен более короткий инкубационный период — 7–14 дней, симптомы болезни нарастают быстро (в течение 2 сут), приступы судорог частые, продолжительные, температура тела до 40 °С.

При очень тяжёлой форме инкубация не превышает 7 сут. В течение суток от начала болезни все симптомы достигают полного развития. Приступы судорог сопровождаются признаками асфиксии, температура тела повышается до 40–42 °С. При развитии судорожного синдрома наблюдается поражение сосудодвигательного центра (тахиаритмии, неустойчивое артериальное давление); как правило, присоединяется пневмония. Такие формы всегда требуют интенсивной терапии, период тяжёлого состояния продолжается не менее 3 нед. При благоприятном течении столбняка приступы судорог становятся всё более редкими и к 3–4-й неделе болезни прекращаются совсем, однако тоническое напряжение мышц сохраняется ещё около недели после их исчезновения.

Другие симптомы регрессируют постепенно. В периоде поздней реконвалесценции выявляют признаки поражения миокарда (тахикардия, аритмия, экстрасистолия, глухость сердечных тонов, умеренное расширение границ сердца) и астеновегетативного синдрома, сохраняющиеся в течение 1–3 мес. При отсутствии осложнений наступает полное выздоровление.

Выделяют также местный столбняк, при котором первоначально появляются боль и тоническое напряжение мышц в месте входных ворот, затем присоединяются локальные судороги, в дальнейшем вовлекаются новые группы мышц, и процесс генерализуется. Своеобразный вариант местного столбняка — паралитический столбняк Розе, возникающий при ранениях, травмах головы и лица. На фоне тризма, сардонической улыбки, ригидности мышц затылка появляется односторонний парез лицевого, реже отводящего и глазодвигательного нерва. Спазм глоточных мышц напоминает клиническую картину бешенства. Нередко процесс генерализуется.

Тяжело протекает головной (бульбарный) столбняк Бруннера, при котором поражаются верхние отделы спинного мозга и продолговатый мозг. Смерть наступает в результате паралича сердца или дыхания.

Неблагоприятно вследствие частых бактериальных осложнений и сепсиса протекает гинекологический столбняк после внебольничного аборта или родов.

К тяжёлым формам болезни относят и столбняк новорождённых, на долю которого приходится основная масса случаев болезни в развивающихся странах, так как при отсутствии поствакцинального иммунитета у матерей у новорождённых отсутствует пассивный иммунитет. Нарушение правил асептики и антисептики при обработке пупочной ранки бывает причиной инфицирования спорами возбудителя. Инкубационный период составляет 3–8 дней. В связи с тризмом ребёнок беспокоен, отказывается брать грудь, ущемляет сосок между дёснами, акт сосания становится невозможным. Вскоре присоединяются тетанические судороги, которые сопровождаются криком, тремором нижней губы, подбородка и языка, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией. Во время приступа нарастает цианоз, появляется блефароспазм. Характерны быстрое падение массы тела, дыхательные расстройства, раннее присоединение пневмонии и высокая летальность. Полная картина болезни разворачивается в течение суток.

Общая продолжительность болезни при благоприятном исходе не превышает 2–4 нед, однако уже после 10–15-го дня тетанические судороги возникают реже и становятся менее продолжительными, а с 17–18-го дня прекращаются полностью.

Дольше (до 22–25 дней) сохраняется мышечный гипертонус, последним исчезает тризм. В течение 1,5–2 мес сохраняется тахикардия. Несколько месяцев у переболевших столбняком можно регистрировать различные проявления вегетативной дисфункции. Редко встречаются рецидивы столбняка. В тяжёлых случаях обнаруживают лейкоцитоз, обусловленный сгущением крови и повышением гематокрита, метаболический ацидоз (лактат-ацидоз), гипоксемию и гиперкапнию.

Из осложнений столбняка чаще всего выявляют вторичные бактериальные инфекции: пневмонию, пиелонефрит, сепсис, возможен ателектаз лёгких. При обширных ранениях нередко на фоне столбняка возникают гнойные осложнения в виде абсцессов и флегмон в области ворот инфекции. Сила сокращения мышц в период судорог настолько велика, что может вызвать компрессионные переломы тел позвонков, отрыв мышц от мест прикрепления, разрыв мышц передней брюшной стенки и конечностей. В результате длительного тонического напряжения мышц развиваются мышечные контрактуры, что требует специального лечения.

Летальный исход может наступить на высоте судорог от асфиксии, которая развивается вследствие спазма мышц гортани и сочетается с уменьшением лёгочной вентиляции из-за напряжения межрёберных мышц и диафрагмы. Чаще всего причина смерти при столбняке — непосредственное поражение ствола мозга, сопровождающееся остановкой дыхания или прекращением сердечной деятельности. Возможен также летальный исход к концу месяца, прошедшего после начала болезни, при развитии полиорганной недостаточности.

Диагноз столбняка в ранние сроки устанавливают, если выявляют тризм, сардоническую улыбку и дисфагию. Позднее появляется ригидность мышц затылка; гипертонус распространяется на другие мышцы туловища, присоединяются тетанические судороги, характерная особенность которых — сохранение гипертонуса мышц после приступа. Отличительная черта болезни — ясное сознание, лихорадка, потливость и гиперсаливация.

Лабораторная диагностика столбняка имеет второстепенное значение. При появлении клинических симптомов болезни токсин в крови невозможно обнаружить даже самыми чувствительными методами. Выявление антитоксических антител не имеет диагностического значения, поскольку оно свидетельствует лишь о прививках в анамнезе. При столбняке нарастания титров антител не происходит, так как даже летальные дозы экзотоксина не вызывают иммунного ответа.

В отдельных случаях применяют бактериологические методы (микроскопия мазков-отпечатков, гистологическое исследование тканей, иссекаемых при хирургической обработке ран, посевы раневого отделяемого на питательные среды в анаэробных условиях), позволяющие обнаружить возбудитель в месте расположения входных ворот инфекции. Выделить культуру возбудителя из раны удаётся не более чем у 30% больных.

Типично отсутствие патологических изменений СМЖ.

Сходную клиническую картину можно наблюдать у больных бешенством, отличительные особенности которого — спутанность сознания, психомоторное возбуждение, экзофтальм и мидриаз, короткие (несколько секунд) и частые приступы судорог, гидрофотоакуфобия, расслабление мышц в межприступный период. Тризм и «сардоническая улыбка» при бешенстве отсутствуют. На 5–7-й день болезни заболевание переходит в паралитическую стадию, неизбежно заканчивающуюся летальным исходом.

Отравления стрихнином можно отличить от столбняка, принимая во внимание мидриаз, восходящее распространение судорог и отсутствие тонического напряжения мышц. При отравлении стрихнином, также как при столбняке, наблюдаются генерализованные судороги, однако между приступами происходит полное расслабление мышц.

Тетания, возникающая при гипофункции паращитовидных желёз, отличается от столбняка поражением не только поперечнополосатых, но и гладких мышц, постепенным началом. При тетании приступы судорог сопровождаются рвотой, поносом, болями в животе, бронхоспазмом. Судороги очень редко становятся генерализованными и всегда захватывают мелкие мышцы конечностей. Выявляют симптомы Эрба, Труссо, Хвостека, «конской стопы» и «руки акушера» . Всегда обнаруживают гипокальциемию.

Эпилептический приступ в отличие от судорожного синдрома при столбняке завершается сном, полным расслаблением мускулатуры, непроизвольной дефекацией и мочеиспусканием, характерна ретроградная амнезия.

Больные истерией могут имитировать картину судорожного припадка, сходного со столбняком, однако после приступа происходит полное расслабление мышц, приступ сопровождается эмоциональными реакциями (плач, хохот), целенаправленными реакциями (больные рвут одежду, кидают различные предметы и т.д.).

В сложных случаях назначают снотворное, во время действия которого мышцы полностью расслабляются.

Реже столбняк приходится дифференцировать от обострения распространённого остеохондроза, черепно-мозговых травм, нейроинфекций.

При развитии осложнений необходима консультация других специалистов. Так, при переломах, разрывах сухожилий, массивных кровотечениях показана консультация хирурга, при судорожном синдроме, дыхательной и полиорганной недостаточности — консультация реаниматолога.

Столбняк, генерализованная форма, тяжёлое течение. Осложнения: аспирационная пневмония, разрыв правой прямой мышцы живота.

При подозрении на столбняк больные подлежат экстренной госпитализации в отделение реанимации в связи с возможным нарушением жизненно важных функций, необходимостью интенсивной терапии и ухода.

Важен лечебно-охранительный режим, помогающий уменьшить частоту судорожных приступов. Пациентов размещают в отдельных палатах, максимально изолируя от внешних раздражителей, способных провоцировать судороги.

Большое значение имеет полноценное энтеральное (зондовое) и/или парентеральное питание специальными питательными смесями: нутризонд, Isocal HCN, Osmolite HN, Pulmocare, концентрированными растворами глюкозы (10–70%), смесями аминокислот и жировыми эмульсиями. Питание осуществляется из расчёта (учитывая большие энерготраты при судорогах и высокой температуре) 2500–3000 ккал/сут.

Возможности этиотропного лечения весьма ограничены. Проводят хирургическую обработку ран, чтобы удалить нежизнеспособные ткани, инородные тела, вскрыть карманы, создать отток раневого отделяемого, что предотвращает дальнейшую выработку токсина возбудителем. Перед обработкой рану обкалывают противостолбнячной сывороткой в дозе 1000–3000 МЕ. Хирургические манипуляции производятся под общим наркозом, чтобы избежать приступов судорог.

Для нейтрализации циркулирующего экзотоксина вводят внутримышечно однократно 50–100 тыс. МЕ противостолбнячной очищенной концентрированной сыворотки или, что предпочтительнее, 900 МЕ противостолбнячного иммуноглобулина. На фиксированный в тканях токсин не удаётся воздействовать никакими средствами. По данным ряда авторов, ни раннее, ни повторное назначение этих препаратов не предупреждает развития тяжёлых форм и летального исхода болезни, поэтому важную роль играют патогенетические методы терапии.

При среднетяжёлом и тяжёлом течении столбняка необходимо назначать миорелаксанты, поэтому больных сразу переводят на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Предпочтительно использовать антидеполяризующие миорелаксанты длительного действия: тубокурарина хлорид 15–30 мг/ч, алкурония хлорид 0,3 мг/(кг·ч), пипекурония бромид 0,04–0,06 мг/(кг·ч), атракурония безилат 0,4–0,6 мг/(кг·ч). Поскольку ИВЛ проводится в пролонгированном режиме (до 3 нед), целесообразно использовать трахеостомию и современную дыхательную аппаратуру с системами высокочастотной вентиляции и положительного давления на выдохе.

Помимо этого, необходимо использовать весь арсенал противосудорожных средств. При лёгких и среднетяжёлых формах болезни пациентам парентерально вводят нейролептики (аминазин до 100 мг/сут, дроперидол до 10 мг/сут), транквилизаторы (диазепам до 40–50 мг/сут), хлоралгидрат (до 6 г/сут, в клизмах).

Их применяют как изолированно, так и в сочетании с наркотическими анальгетиками (нейролептаналгезия), антигистаминными препаратами (дифенгидрамин 30–60 мг/сут, прометазин и хлорпирамин 75–150 мг/сут), барбитуратами (тиопентал натрия и гексобарбитал до 2 г/сут). Указанные суточные дозы препаратов вводят внутримышечно или внутривенно в 3–4 приёма. Комбинированное введение препаратов потенцирует их эффект. Показан приём β-адреноблокаторов (пропранолол, бисопролол, атенолол), уменьшающих влияние симпатической нервной системы. При применении миорелаксантов необходимо использовать противопролежневые матрацы и проводить регулярный массаж грудной клетки, чтобы уменьшить вероятность развития пневмоний.

Антибиотики следует назначать больным с тяжёлыми формами столбняка для профилактики и лечения пневмоний и сепсиса. Предпочтение отдают полусинтетическим пенициллинам (ампициллин + оксациллин 4 г/сут, карбенициллин 4 г/сут), цефалоспоринам II и III поколений (цефотаксим, цефтриаксон в дозе 2–4 г/сут, цефуроксим 3 г/сут), фторхинолонам (ципрофлоксацин, левофлоксацин 0,4 г/сут) и другим анти- биотикам широкого спектра действия.

При тяжёлом течении болезни для борьбы с гиповолемией показана инфузионная терапия (кристаллоиды) под контролем гематокрита, параметров гемодинамики, таких, как центральное венозное давление, давление заклинивания лёгочных капилляров, сердечный выброс, общее периферическое сопротивление сосудов. Показано назначение средств, улучшающих микроциркуляцию (пентоксифиллин, никотиновая кислота) и уменьшающих метаболический ацидоз (раствор натрия гидрокарбоната в расчётных дозах). Эффективно использование гипербарической оксигенации, иммуноглобулинов — иммуноглобулина человека нормального (пентаглобин) и метаболических средств (большие дозы водорастворимых витаминов, триметазидин, мельдоний, анаболические стероиды). При длительной ИВЛ на первый план выходят вопросы ухода за больным.

Прогноз столбняка всегда серьёзный, зависит от сроков начала лечения и его качества. Без лечения летальность достигает 70–90%, но даже при адекватной и своевременной интенсивной терапии составляет 10–20%, а у новорождённых — 30–50%.

У реконвалесцентов наблюдают длительную астенизацию, в неосложнённых случаях происходит полное физическое выздоровление. Переломы и выраженные деформации позвоночника могут приводить к инвалидизации.

В календаре прививок предусмотрена трёхкратная вакцинация детей с интервалом 5 лет. В развивающихся странах важное значение для предупреждения столбняка новорождённых имеет вакцинация женщин детородного возраста. Используют столбнячный анатоксин или ассоциированную вакцину АКДС.

Поскольку в каждом конкретном случае степень напряжённости иммунитета неизвестна и некоторая часть населения не привита, при угрозе развития заболевания необходимо проведение экстренной профилактики. С этой целью осуществляют тщательную первичную и хирургическую обработку ран, при травмах с нарушениями целостности кожи и слизистых оболочек, ожогах и обморожениях II–III степени, укусах животных, внебольничных родах и абортах вводят гетерогенную противостолбнячную сыворотку в дозе 3000 ME или высокоактивный противостолбнячный иммуноглобулин человека в дозе 300 ME. Пассивная иммунизация не всегда предупреждает заболевание, в связи с чем необходима активная иммунизация столбнячным анатоксином в дозе 10–20 ME. Сыворотку и анатоксин следует вводить в разные участки тела.

Большое значение имеет профилактика травматизма.

источник

Литература для самостоятельной подготовки (основная):

1. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. проф. Ю.В. Лобзина и проф. А.П. Казанцева. – СПб.: ТИТ «Комета», 1996.

Покровский В.И. и др. Бешенство. – В кн.: Руководство по зоонозам. – Л.: медицина., 1983, с. 42-47 (дополнительная)

Учебно-целевая задача: используя диагностические алгоритмы, уметь установить диагноз сыпного тифа и болезни Брилля, степень

тяжести, осложнения и назначить адекватное лечение.

7.5.1. Задание для самостоятельного изучения темы. Пользуясь учебни­ком («Руководство по инфекционным болезням») и лекционным материа­лом для приобретения необходимых базисных знаний, усвойте к прак­тическому занятию следующие разделы:

3) клинико-лабораторные критерии диагностики сыпного тифа и болезни Брилля;

4) принципы этиотропной и патогенетической терапии сыпного тифа.

Проверьте свои знания путем ответов на следующие вопросы:

— определение сыпного тифа и болезни Брилля;

— основные звенья патогенеза сыпного тифа;

— клинические признаки сыпного тифа;

— лабораторные критерии диагностики сыпного тифа и болезни Брилля;

— значение эпидемиологического анамнеза в расшифровке сыпного тифа;

— комплексная этио-патогенетическая терапия сыпного тифа;

— правила выписки из госпиталя и содержание диспансерного наблюдения в части.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Сдача сессии и защита диплома — страшная бессонница, которая потом кажется страшным сном. 8542 — | 7047 — или читать все.

195.133.146.119 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2017

Столбняк (tetanus) — острая инфекционная болезнь из группы сапрозоонозов, вызываемая Clostridium tetani, с контактным механизмом передачи возбудителя, клинически характеризующаяся поражением нервной системы в виде мышечного гипертонуса и приступами генерализованных (тетанических) судорог.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Дата разработки протокола: 2017 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
АКДС — адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина
АДС-М — адсорбированный дифтерийно-столбнячный анатоксин
АС-М — адсорбированный столбнячный анатоксин
МЕ — — международная единица
ОАК — общий анализ крови
ОАМ — общий анализ мочи
УЗИ — ультразвуковое исследование
ЭКГ — электрокардиограмма

Пользователи протокола: врачи скорой неотложной помощи, врачи общей практики, терапевты, инфекционисты, невропатологи, анестезиологи-реаниматологи, хирурги, травматологи, организаторы здравоохранения.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

По месту внедрения возбудителя:
· раневой;
· послеожоговый;
· послеоперационный;
· после отморожений;
· после электротравм.

По распространенности:
Общий (распространенный или генерализованный):
· первично-общая форма;
· нисходящая форма;
· восходящая форма (от первичного места внедрения до отдаленных областей с развитием тризма мышц).
Местный (ограниченный):
· локализованный;
· лицевой паралитический столбняк Розе;
· головной столбняк Бруннера (цефалический, бульбарный).

По длительности течения:
· молниеносный (длительность течения до 1 сут);
· острый с бурным течением tetanus vehemens;
· подострый;
· хронический tetanus lentus.

По степени тяжести (для общего столбняка):
· лёгкая (I);
· среднетяжёлая (II);
· тяжёлая (III);
· очень тяжелая (IV).

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-5]

Диагностические критерии генерализованного столбняка [1-5]

Жалобы:
· затруднение при открывании рта;
· невозможность размыкания зубов;
· затруднение глотания (дисфагия);
· тянущие боли и мышечные подергивания в области раны;
· выраженные мышечные боли;
· повышение температуры тела до 38 — 40°С;
· упорная бессонница.

Анамнез.
Наличие «входных ворот» столбняка:
· травмы, любые повреждения кожи или слизистых оболочек, в т. ч. ожоги, отморожения, укусы животных;
· хронические инфекционно-воспалительные поражения кожи (трофические язвы);
· потертости, микротрещины кожи, заусеницы;
· хирургические, акушерско-гинекологические вмешательства во внебольничных условиях.

Физикальное обследование:
· тризм (тоническое напряжение жевательных мышц);
· затруднение при открывании рта;
· сардоническая улыбка (своеобразное выражение лица одновременно плача и иронической улыбки);
· дисфагия;
· ларингоспазм;
· постоянное (без расслабления) тоническое напряжение мышц шеи, спины, конечностей, преимущественно нижних (кроме мышц стоп и кистей), ригидность затылочных мышц;
· опистотонус (голова запро­кинута назад, позвоночник изогнут в поясничном отделе вперед, но­ги вытянуты);
· напряжение мышц живота (живот как доска);
· эмпростотонус (из-за сильного на­пряжения мышц живота тело наклоняется вперед);
· плевростотонус (тело изгибается в одну сторону);
· скованность туловища и конечностей, кроме кистей и стоп, невозможность движений;
· на фоне мышечного гипертонуса развиваются крайне болезненные тетанические судороги различной интенсивности и продолжительности;
· при длительных судорогах дыхательных мышц и мышц гортани возможна асфиксия;
· повышение температуры тела (37,5-38С, реже 39-40С);
· гиперсаливация, повышенное потоотделение;
· тахикардия, повышение артериального давления;
· затруднение дефекации и мочеиспускания из-за спазма мышц промежности;
· признаки обезвоживания;
· сознание при столбняке сохранено.

Критерии тяжести столбняка [1, 3]:
· длительность инкубационного, начального периодов;
· выраженность и длительность симптомов заболевания.
I степень (легкая): инкубационный период 3 недели, средние сроки обращения за медицинской помощью — 5–7-й день заболевания, симптомы выражены слабо и самостоятельно исчезают через 2–3 недели, приступы судорог отсутствуют или редкие, субфебрильная температура тела;

II степень (средней степени): инкубационный период 2 недели, начальный — более 4 суток, госпитализация на 4–5-й день заболевания, характерные признаки заболевания с тахикардией и повышением температуры тела до высоких цифр, частота судорог не превышает 1-2 раза в час, а их длительность не более 15-30 секунд, продолжительность острого периода болезни – до 3 недель.

III степень (тяжелая): инкубационный период 9–15 суток, начальный — 3–4 суток, госпитализация на 2–3-й день заболевания; симптомы резко выражены, лихорадка постоянная и высокая, приступы судорог частые (через каждые 5-30 мин) и продолжительные (до 1-3 мин) с выраженной гипоксией, поражением сосудодвигательного центра (тахиаритмии, неустойчивое артериальное давление), присоединением пневмонии. Период тяжелого состояния продолжается не менее 3 недель.

IV степень (очень тяжелая): инкубационный период — 5–8 суток, начальный — 1–1,5 суток, госпитализация в 1-й день заболевания с выраженной клинической картиной. Приступы судорог сопровождаются признаками асфиксии, температура тела повышается до 40–42 °С.

Головной (бульбарный) столбняк Бруннера:
· признаки поражения верхних отделов спинного мозга и продолговатого мозга (мышц лица, шеи и глотки, со спазмами глотательной мускулатуры, мышц голосовой щели, диафрагмы и межреберных мышц). Смерть наступает в результате паралича сердца или дыхания.

Местный (локализованный) столбняк:
· боль и тоническое напряжение мышц на месте входных ворот;
· локальные судороги;
· позже вовлекаются другие мышцы, и наступает генерализация процесса.

Местный паралитический столбняк Розе (развивается при ранениях, травмах головы и лица):
· тризм, сардоническая улыбка, ригидность мышц затылка;
· односторонний парез лицевого, реже отводящего и глазодвигательного нервов.

Лабораторные исследования: не проводятся на амбулаторном уровне.

Лабораторные исследования на стационарном уровне[1,2,3,5]:
· Общий анализ крови: нейтрофильный лейкоцитоз (может быть обусловлен сгущением крови), сдвиг формулы влево, анэозинофилия бывают обычно при сочетании столбняка с другой бактериальной инфекцией.
· Общий анализ мочи: в разгар болезни — повышение удельного веса мочи, по­явление белка.
· Биохимические методы исследования: при исследовании крови выявляют метаболический ацидоз, снижение резервной щелочнос­ти. Степень изменения этих показателей коррелирует с тяжестью течения. На фоне судорожного синдрома и дегидратации обычно возникают выраженная азотемия, креатенинемия. При сильной пот­ливости развивается нарушение водно-электролитного баланса.
На фоне лихорадки, судорог часто выявляется гипопротеинемия.
Усиление процессов сгорания жиров сопровождается липемией, а повышенный расход гликогена, снижение его количества в исчер­ченных мышцах — гипогликемией.

Инструментальные исследования
· ЭКГ – синусовая тахикар­дия, при прогрессировании заболевания возможно нарушение сер­дечного ритма, появление отрицательного зубца Т.
· Рентгенография органов грудной клетки – признаки пневмонии.

Показания для консультации специалистов:
· консультация хирурга и травматолога – при переломах, разрывах сухожилий, массивных кровотечениях;
· консультация невропатолога – при диффернциальной диагностики с поражениями ЦНС.

Диагностический алгоритм[1-5]: (схема)

Мидриаз, восходящее распространение судорог (с нижних конечностей) и поэтому опистотонус и тризм появляются поздно, отсутствует тонического напряжения мышц, между приступами генерализованных судорог происходит полное расслабление мышц. Важен анамнез. Гипофункция паращитовидных желёз

Резкая мышечная боль и приступы тонических судорог

Консультация эндокринолога

Тонические судороги поперечнополосатых и гладких мышц, постепенное начало. Приступы судорог сопровождаются рвотой, поносом, болями в животе, бронхоспазмом, слюноотделением, учащенным мочеиспусканием. Судороги очень редко становятся генерализованными и всегда захватывают мелкие мышцы стоп, кистей, лица. Выявляют симптомы Эрба, Труссо, Хвостека, «конской стопы» и «руки акушера», гипокальциемия. Судорогам часто предшествует аура — общее недомогание, сердцебиение, плохое настроение, боль в конечностях, акропарестезии, отсутствуют характерные для столбняка тризм и лихорадка. Эпилепсия

Наличие судорожного синдрома. Консультация невропатолога

В отличие от столбняка приступы эпилепсии наступают в любом положении тела, часто им предшествует аура, больной теряет сознание, падает, генерализованные судороги имеют тонико-клонический характер, наблюдаются вегетативные симптомы, язык прикушен, изо рота выступает пена. Приступ заканчивается непроизвольным мочеиспусканием, дефекацией, прострацией, сном. Характерна ретроградная амнезия. Истерия

При истерии могут возникнуть тонические судороги, опистотонус.

Истерический припадок возникает внезапно на фоне нормального мышечного тонуса в ответ на психическую травму, эмоциональный стресс, сопровождается эмоциональными реакциями (плач, хохот), целенаправленными движениями (больные рвут одежду, кидают различные предметы и т.д.), двигательным возбуждением. После приступа судорог происходит полное расслабление мышц. Клонические судороги производят впечатление координированных движений, отражающих определенные ситуации (эротический экстаз, скорбь, ужас). Прикуса языка почти никогда не бывает. Применение седативных средств успокаивает больных, они засыпают, судороги прекращаются, нормализуется мышечный тонус. Острый менингит

Консультация невропатолога

Выраженный менингеальный синдром (интенсивная головная боль, повторная рвота, симптомы Кернига, Брудзинского и др.), часто характерная поза больных, спутанное сознание (нередкое полное отсутствие), отсутствие тризма, сардонической улыбки, общего гипертонуса свидетельствуют о менингите. Люмбальная пункция выявляет воспалительные изменения в спинномозговой жидкости, чего не бывает при столбняке. Острые менингоэнцефалиты и энцефалиты

Судороги и нередкое поражение черепных нервов

Консультация инфекциониста, невропатолога

В отличие от столбняка менингоэнцефалит и энцефалит протекают с расстройством сознания, очаговым поражением нервной системы и изменениями спинномозговой жидкости. Полирадикуло
неврит с поражением черепных нервов

Затруднение при открывании рта, дисфагия

Консультация инфекциониста, невропатолога Не бывает изолированного поражения жевательных мышц. Как правило, у таких больных отмечается парез мимической мускулатуры, может быть парез мягкого нёба и гнусавость речи, затруднения при глотании, при высовывании языка. Рот у таких больных обычно слегка приоткрыт, речь нечеткая, смазанная. Тонус мышц конечностей, в отличие от столбняка, снижен, иногда выявляются парезы и параличи, болезненность по ходу нервных стволов. Воспалительные заболевания ротоглотки

Затруднение при открывании рта

Консультация ЛОР-врача и/или стоматолога

Выраженная болезненность в месте воспаления, часто увеличиваются регионарные лимфоузлы.

Получить консультацию по медтуризму

Получить консультацию по медтуризму

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1,2-5]: при подозрении на столбняк больные подлежат экстренной госпитализации в отделение реанимации в связи с возможным нарушением жизненно важных функций, необходимостью интенсивной терапии и ухода.

Немедикаментозное лечение: нет.

Медикаментозное лечение: нет.

Хирургическое вмешательство: нет.

Индикаторы эффективности лечения: лечение на амбулаторном уровне не проводится.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1-5]: лечение столбняка осуществляется в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Немедикаментозное лечение:
· Лечебно-охранительный режим: отдельная палата, исключаются любые звуковые, световые и прочие раздражители. При применении миорелаксантов — использование противопролежневых матрацев и проведение регулярного массажа грудной клетки для уменьшения вероятности развития пневмоний.
· Диета: полноценное энтеральное (зондовое) и/или парентеральное питание специальными питательными смесями, концентрированными растворами глюкозы (10–70%), смесями аминокислот и жировыми эмульсиями. Питание осуществляется из расчёта (учитывая большие энерготраты при судорогах и высокой температуре) 2500–3000 ккал/сут.

Медикаментозное лечение:
Специфическая (основная терапия):
· сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентрированная жидкая, однократно с предварительной десенсибилизацией по Безредке — в дозе 100 000 — 200 000 ME внутривенно (в соответствии с инструкцией);
· столбнячный анатоксин (в соответствии с инструкцией).

Противосудорожная терапия для устранения судорог, угрожающих расстройствам дыхания:
· диазепам – по 5-10 мг в/м, в/в (нагрузочная доза), затем по 0,03-0,1 мг/кг каждые 5-6 ч (поддерживающая доза) (УД-А [6,7]);
или хлорпромазина гидрохлорид, в/м, 50-150мг/сут каждые 4-8 часов (УД-А[6,7]).
При отсутствии эффекта от противосудорожных препаратов (как правило, при IV степени тяжести), когда заболевание быстро прогрессирует несмотря на введение нейроплегических средств, проводят миорелаксацию с применением миорелаксантов антидеполяризирующего действия и искусственную вентиляцию легких, которую через 4–6 суток проводят через специально наложенную трахеостому. При очень тяжелых формах столбняка искусственная вентиляция легких с применением миорелаксантов продолжается длительное время (до 2-3 недель и более).
Миорелаксанты антидеполяризирующего действия:
· пипекурония бромид в/в в дозах 20-85 мкг/кг, при необходимости увеличения продолжительности действия вводят 1/4 от начальной дозы (10-15 мкг/кг);
· или рокуроний бромид, нагрузочная доза 0.6 мг/кг, поддерживающая доза составляет 5-10 мкг/кг/мин. Их применяют как изолированно, так и в сочетании с наркотическими анальгетиками (нейролептаналгезия), антигистаминными препаратами (дифенгидрамин 30–60 мг/сут), барбитуратами (фенобарбитал или хлорпромазин). Указанные суточные дозы препаратов вводят внутримышечно или внутривенно в 3–4 приёма. Комбинированное введение препаратов потенцирует их эффект.

Антибактериальная терапия:
Этиотропная терапия (УД-А [6,8,9]):
· метронидазол — внутривенно капельно 0,5 г каждые 6 часов в течение 7-10 дней;
· клиндамицин 300 мг х 2-4 раза в сутки в/м, в/в, 7-10 дней,;
· или доксициклин 100-200 мг/сут 7-10 дней.

Для профилактики и лечения осложнения в виде пневмонии и сепсиса:
Цефалоспорины II и III поколений:
· цефтриаксон по 1,0 — 2,0 г х 1-2 раза в сутки, в/м, в/в, 7-10 дней;
· или цефуроксим по 0,75-1,5 г х 2-3 раза в сутки в/м, в/в, 7-10 дней;
· или цефотаксим по 1-2 г х 1-2 раза в сутки, в/в, в/м, 7-10 дней.
Или фторхинолоны:
· ципрофлоксацин по 200 мг х 1-2 раза/сутки в/в капельно, 7-10 дней;
· или левофлоксацин по 500 мг в/в 1-2 раза в сутки в течение 7-14 дней
· или другие антибиотики широкого спектра действия с учетом антибиотикочувствительности возбудителя.

При гипертермии, ацидозе и обезвоживании:
показаны внутривенные вливания полиионных растворов (0,9% раствор хлорида натрия), альбумина, плазмы, 5% раствора декстрозы и коллоидных растворов, а также растворов, уменьшающих метаболический ацидоз (раствор натрия гидрокарбоната в расчётных дозах).
1. При гипертоническом кризе: 25% раствор магния сульфат — по 5-20 мл в/м или в/в струйно, медленно.
2. При лихорадке:
один из нижеперечисленных препаратов:
· диклофенак натрия 75 мг/2 мл, в/м [УД – В].
· или парацетамол (1г/6,7мл)1,5г-3 г в сутки в/в (УД – В).

Перечень основных лекарственных средств:
· сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентрированная жидкая, раствор для в/м введения в ампулах по 50000 МЕ;
· столбнячный анатоксин, в ампулах по 0,5 мл (одна прививочная доза) или 1 мл (2прививочные дозы);
· диазепам – раствор для инъекций 0,5% по 2,0 мл;
· хлорпромазин, раствор для инъекций 2,5%, 2,0 мл;
· тримепиридин 1% — 2,0 мл;
· дифенгидрамин 2% — 2,0 мл;
· пипекурония бромид, субстанция-порошок стерильный, банка (баночка) темного стекла 20 г, 50 г, 100 г, 200 г.

Перечень дополнительных лекарственных средств (УД – В):
· Метронидазол — раствор для инфузий по 100 мл во флаконах;
· Доксициклин, капсулы 100 мг;
· Цефтриаксон, порошок для приготовления раствора для инъекций для внутримышечного и внутривенного введения, во флаконе 1 г;
· Ципрофлоксацин, раствор для инфузий 0,2%, 200 мг/100 мл; 1% раствор в ампулах по 10 мл (концентрат, подлежащий разведению);
· Клиндамицин, раствор для внутримышечного и внутривенного введения 150 мг/мл, в ампулах 2 мл;
· Цефуроксим, порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения, во флаконе 750мг, 1,5г;
· Цефотаксим, порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения, во флаконе 1,0 г;
· Левофлоксацин, раствор для инфузий 5 мг/мл; флакон 100 мл;
· Раствор натрия хлорида 0,9% — 100, 200, 400 мл;
· Раствор декстрозы 5% — 400 мл;
· Диклофенак натрия таблетки, 25 мг,100мг;
· Ацетаминофен, таблетки 500 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1г/6,7 мл;
· Диклофенак натрия, раствор для в/м инъекций в ампулах по 75 мг/2 мл.

Таблица сравнения препаратов:

Хирургическое вмешательство: хирургическая обработка раны с предварительным обкалыванием ее противостолбнячной сывороткой в дозе 1000–3000 МЕ и выполнением некрэктомии, многократным промыванием раны и ведение раны открытым способом.

Индикаторы эффективности лечения:
· клиническое выздоровление;
· нормализация лабораторных показателей.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ [1,3]

Показаний для плановой госпитализации: нет.

Показания для экстренной госпитализации (в отделения реанимации и интенсивной терапии общего или инфекционного профиля): подозрение на столбняк в связи с возможным нарушением жизненно важных функций, необходимостью интенсивной терапии и ухода.

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
   1. 1) Clinical guidelines: Diagnosis and treatment manual, 2016. – P. 180-186. 2) Инфекционные болезни: национальное руководство /Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, С. 521–529. 3) Анаэробная хирургическая инфекция. Столбняк : учеб.-метод. пособие / С. А. Алексеев, В. Г. Богдан, Ю. А. Соколов. – Минск: БГМУ, 2007. – 23 с. 4) Амиреев С.А., Бекшин Ж.М., Муминов Т.А. и др. Стандартные определения случаев и алгоритмы мероприятий при инфекционных болезнях. Практическое руководство, 2-ое издание дополненное. — Алматы, 2014 г.- 638 с. 5) Пройдаков М.А. Диагностика и лечение столбняка: метод.рекомендации для студентов медицинских ВУЗов / М.А. Пройдаков, Ю.М. Амбалов. – Ростов н/Д: КМЦ «НЕО-ПРИНТ», 2014. – 12 с. 6) WHO Communicable Diseases Working Group on Emergencies, Communicable Diseases Surveillance and Response, WHO Regional Office for the Americas// Current recommendations for treatment of tetanus during humanitarian emergencies, 2010. 6р. 7) Okoromah C, Lesi A. Diazepam for treating tetanus\\Cochrane Database of Systematic Reviews,2004. 8) Tiwari TSP. Manual for the Surveillance of Vaccine-Preventable Diseases. Chapter 16: Tetanus. Centers for Disease Control and Prevention. April 1, 2014; Accessed: June 16, 2016. 9) Public Health England. Tetanus: information for health professionals. June 2015. https://www.gov.uk/ (last accessed 21 February 2017).

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
1) Кошерова Бахыт Нургалиевна – доктор медицинских наук, профессор, проректор по клинической работе и непрерывному профессиональному развитию РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», главный внештатный инфекционист МЗ РК.
2) Кулжанова Шолпан Адлгазыевна – доктор медицинских наук, АО «Медицинский университет Астана», заведующая кафедрой инфекционных болезней, эпидемиологии и иммунологии.
3) Муковозова Лидия Алексеевна – доктор медицинских наук, РГП на ПХВ «Государственный медицинский университет города Семей» профессор кафедры неврологии, психиатрии и инфекционных болезней.
4) Токаева Алма Зейноллакызы – кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ «Государственный медицинский университет города Семей», доцент кафедры неврологии, психиатрии и инфекционных болезней.
5) Нурпеисова Айман Женаевна – КГП «Поликлиника №1» Управление здравоохранения Костанайской области, заведующая гепатологического центра, врач инфекционист, главный внештатный инфекционист по Костанайской области.
6) Юхневич Екатерина Александровна – и.о. доцента кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», клинический фармаколог

Указания на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Список рецензентов:
1) Егембердиева Равиля Айтмагамбетовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных и тропических болезней, РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

источник