Антиоксидантами называют вещества, которые блокируют окислительное действие свободных радикалов (и не только их). В норме свободные радикалы (молекулы, активное вступающие во взаимодействие с клетками организма) выполняют полезную работу: разрушают вирусы и бактерии, участвуют в производстве гормонов, активизируют необходимые для работы организма ферменты. Однако когда под воздействием неблагоприятной экологии (а также ультрафиолета, курения, стресса…) их число становится избыточным, они начинают разрушать клетки органов и тканей. Антиоксиданты, нейтрализуя действие свободных радикалов, препятствуют разрушению клеток.
Антиоксиданты могут быть синтезированы в организме или поступать из рациона. К антиоксидантам относятся: аскорбиновая кислота (витамин С), токоферол (витамин Е), бета-каротин (провитамин А), ликопин (вещество, содержащееся в помидорах), флавин и флавоноиды (содержатся в овощах), танины (содержатся в чае, кофе, какао), антоцианы (содержатся в красных ягодах). Таким образом, наиболее доступные для человека антиоксиданты содержатся в ягодах, фруктах, овощах и орехах.
Чемпионы среди ягод и фруктов: клюква, черника (особенно дикорастущая), слива (особенно черная), ежевика, земляника, малина, апельсины, красный виноград, изюм и вишня.
Чемпионы среди овощей: красная фасоль, обычная фасоль, артишоки, капуста (белокочанная, брюссельская, брокколи), шпинат, свёкла.
Чемпионы среди орехов: пекан, грецкий орех, фундук.
Среди напитков отметим какао, красное вино, зеленый чай.
Употребление в пищу продуктов, богатых антиоксидантами, может рассматриваться как профилактика болезни Альцгеймера. Ученые обнаружили, что формирование амилоидных бляшек в мозге человека связано с повышением уровня свободных радикалов. Трудно сказать, что в этом процессе первично: свободные радикалы способствуют отложению бета-амилоида в межклеточном пространстве или скопления протеина увеличивают число свободных радикалов, однако ряд исследований продемонстрировал, что антиоксиданты препятствуют вредоносному воздействию бета-амилоида на ткани. В частности, есть данные, что витамины С и Е могут замедлять развитие болезни Альцгеймера.
В исследовании, проведенном Национальным институтом старения (США), прием витамина Е в дозах, в 70 раз превышающих рекомендуемую суточную норму (2000 I.U.), позволил отсрочить развитие симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера (продвинутая и поздняя стадии) на 6 месяцев.
(Внимание! Высокие дозы витамина Е потенциально опасны в сочетании с препаратами, разжижающими кровь!)
Некоторые специалисты полагают, что польза от приема эстрогена здоровыми женщинами и пациентами с болезнью Альцгеймера также связана с его антиоксидантными свойствами. Впрочем, положительное действие эстрогена до сих пор остается под вопросом.
Отдельные небольшие исследования, данные которых ставятся под сомнение как нестабильные, демонстрируют положительное влияние на симптомы болезни Альцгеймера таких антиоксидантов, как гинкго билоба, мелатонин или каротиноиды.
Если вы решили бороться со старостью и заниматься профилактикой болезни Альцгеймера при помощи антиоксидантов, следует иметь в виду, что лучше это делать естественным образом, через мягкую коррекцию своего рациона. Имейте в виду, что добавки, содержащие высокие дозы антиоксидантов, могут вызывать тяжелые побочные эффекты, включая внутреннее кровотечение. Они также опасны для пациентов, принимающих антикоагулянты. Не принимайте такие добавки без консультации с врачом.
источник
Одна из наиболее распространенных и широко известных разновидностей деменции — болезнь Альцгеймера. Это заболевание характерное для людей пожилого возраста. Но это не приговор. Согласно исследованиям, предотвратить развитие болезни может активная интеллектуальная деятельность (чтение, кроссворды, логические задачи, настольные игры), общение, а также регулярное употребление определенных продуктов питания и витаминов.
Самые первые симптомы заболевания у многих обычно не вызывают опасения, их списывают на возраст или считают временным результатом перенесенных переживаний. А ведь первые сигналы о развивающейся тяжелой болезни появляются за 5–8 лет до окончательной постановки диагноза.
Чаще всего это проявляется в небольшом затруднении при необходимости вспомнить какие-либо факты, которые больной узнал совсем недавно. Человек плохо запоминает новую информацию, может забыть известные ему значения некоторых слов (порой самых обыденных). У больного могут отмечаться проблемы с сосредоточенностью и абстрактным мышлением. Постепенно происходит прогрессирующее снижение памяти, нарушения речи и двигательных возможностей, вплоть до полной беспомощности.
К сожалению, вылечиться полностью при этом заболевании невозможно. Но на ранних стадиях болезни есть большая степень вероятности замедлить этот процесс. Предотвращению снижения мозговой активности может способствовать регулярное применение курсами гинкго билоба.
Гинкго билоба содержит важные биологически активные вещества, которые способствуют стабилизации процессов в клетках мозга и повышению эластичности сосудов. В результате улучшается микроциркуляция крови в тканях и органах, происходит обогащение кислородом головного мозга. В результате улучшения качества притока крови, повышения способности тканей усваивать кислород и увеличения количества полезных веществ в организме, происходит нормализация мозговой деятельности.
Основным фактором риска возникновения болезни Альцгеймера принято считать почтенный возраст. С каждым прожитым годом после достижения 65 лет, риск заболевания увеличивается почти вдвое. Ещё одна особенность — болезнь плохо поддается лечению лекарственными препаратами. Это заболевание легче постараться предотвратить или приостановить на самых ранних стадиях развития, нежели излечить.
Одно из средств, рекомендуемых в этих целях — гриб гериций. Он содержит полисахариды, фенолы и другие полезные вещества. Они стимулируют иммунную систему, обладают противоопухолевым эффектом, помогают при хронических заболеваниях ЖКТ.
Вещества, которые содержаться в Герициуме, стимулируют производство фактора роста нервов (NGF), говоря иначе Герициум восстанавливает нервную ткань головного мозга и восстанавливает работу нейронов.
Гериций, как лекарственное средство, продается в специальных аптеках (природных или грибных) в виде порошка, экстракта или таблеток.
Еще один важный элемент в борьбе за ясный ум и память — регулярный приём витамина B9, который многим известен, как фолиевая кислота. Применение этого препарата замедляет старение мозга, способствует сохранению памяти, мышления, ориентации, речи и других когнитивных функций организма.
Об этом свидетельствуют и новые исследования, посвященные определению степени влияния ежедневной дозировки фолиевой кислоты в объёме 800 мкг на защиту деятельности мозга. Так, ученые из Университета Джонса Гопкинса утверждают, что такая дневная доза витамина не несет опасности для организма.
А ученые из нидерландского университета провели свои исследования. Они обследовали группу людей в возрастном промежутке от 50 до 70 лет. Одни испытуемые каждый день принимали 800 мкг фолиевой кислоты, а другие — плацебо. Через 3 года выяснилось, что люди из первой группы обладают лучшей памятью и более высокой скоростью обработки информации, чем группа пациентов, принимающих плацебо. Более того, испытуемые из первой группы выполняли тесты, определяющие уровень памяти на том же уровне, как и люди, которые моложе их на пять с половиной лет. А скорость вычислений у них была такая же, как и у людей, младше испытуемых почти на два года.
Пока нет достоверных данных, подтверждающих, что каждодневный приём фолиевой кислоты в дозировке 800 мкг может предотвратить болезнь Альцгеймера. Но ученые считают, на примере проведенных исследований, что при помощи регулярного приема этого витамина люди могут замедлить развитие различных патологий, которые приводят к этому тяжелому заболеванию.
В среднем оптимальной дозировкой фолиевой кислоты для взрослого человека считается от 400 до 800 мкг в день. Такой объем витамина B9 позволяет поддерживать здоровье и служит профилактикой сердечных заболеваний.
Фолиевая кислота продается в обычных аптеках как самостоятельный препарат, а также в составе витаминных комплексов. Но найти этот полезный витамин можно не только в аптеках, но и в обычных продуктах питания. Например, всего в половине чашки чечевицы содержится около 180 мкг фолиевой кислоты. Нарезанный авокадо в объёме одной чашки обогатит организм на 90 мкг, а такой же объем зеленой спаржи, приготовленной на пару — на 79 мкг.
Стакан свежевыжатого апельсинового сока — это уже 74 мкг, а целый апельсин большого размера — 55 мкг витамина B9. Не менее полезна зелень — всего полчашки в день даёт организму 50–90 мкг натуральной фолиевой кислоты. Ещё один вид сока, содержащий большое количество витамина — томатный. Стакан такого сока — это 48 мкг фолиевой кислоты.
Другие доступные продукты с высоким содержанием фолиевой кислоты приведены в таблице:
источник
Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной формой деменции, характеризующейся постепенной потерей памяти и другими когнитивными функциями среди пожилых людей. Сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки являются наиболее значительными повреждениями головного мозга AD в дополнение к потере нейронов. Накопленные доказательства показали, что повреждение, вызванное окислительным стрессом, может играть важную роль в инициировании и прогрессировании патогенеза AD. Нарушение редокс происходит, когда возникает дисбаланс между производством и гашением свободных радикалов от видов кислорода. Эти реакционноспособные виды кислорода увеличивают образование и агрегацию гиперфосфорилирования белков амилоида-β и тау и наоборот. В настоящее время нет доступных методов лечения, которые могут изменить болезнь. Тем не менее, широкие сорта антиоксидантов показывают, что можно опоздать или предотвратить симптомы AD и могут помочь в лечении этого заболевания. В этом обзоре суммируется роль окислительного стресса в патогенезе AD и общих используемых антиоксидантных терапий для AD.
Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной формой деменции, характеризующейся постепенной потерей памяти и другими когнитивными функциями среди пожилых людей, AD создает значительную эмоциональную и финансовую нагрузку на пациентов, их семьи, воспитателей и общество, поскольку все больше людей живут долго достаточно, чтобы пострадать. AD начинается медленно. Он сначала влияет на области мозга области CA1 гиппокампа, префронтальной коры и пирамидальных клеток в ламине II энторинальной коры, которая контролирует память, мышление и язык. Со временем симптомы ухудшаются. Пациенты могут не признавать членов семьи или иметь проблемы с написанием, чтением или даже разговором. AD обычно начинается после 60 лет со смертью, которая в среднем проходит через десять лет после диагноза [1].
Гистопатология посмертного мозга, полученная у пациентов с клинически охарактеризованной клиникой, дала первые ключи к механизмам заболевания и потенциальным вмешательствам. Это привело к описанию болезни столетие назад Алоисом Альцгеймером [1] и выявлением очагов поражения. Гистопатологические изменения включают внеклеточные отложения амилоидных β (Aβ) формирующих старческих бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубок (NFT), образованных путем накопления аномальных гиперфосфорилированных нитей тау в пирамидальных нейронах. Помимо этих особенностей, большое количество доказательств свидетельствует о заметной активации воспалительных процессов и врожденной активации иммунного ответа. Классические старческие бляшки представляют собой сферические структуры, состоящие из центрального ядра волокнистого белка А, окруженного вырождающимися или дистрофическими нервными окончаниями. Aβ-белок содержит 40 или 42 аминокислотный пептид Aβ, который получен из протеолитической обработки большей молекулы белка-предшественника амилоида (APP) через два пути: путь α и β-путь. APP деградирует с помощью α-секретазы для получения неамилоидогенных молекул, тогда как последовательные ферментативные действия фермента β-расщепления APP-расщепления 1 (BACE-1), β-секретазы, генерируют небольшой APPβ (sAPPβ) в экстракуллярном пространстве , sAPPβ впоследствии деградирует γ-секретазой, белковый комплекс содержит пресенилин 1 в его каталитическом сердечнике, для высвобождения внутриклеточного C-концевого домена Aβ и APP (AICD) [2]. Считается, что наиболее токсичные пептиды Aβ40-42 приводят к аномальной обработке молекулы APP [3]. Однако продуцируемый Aβ деградирует многими ферментами, включая, но не ограничиваясь ими, фермент, разрушающий инсулин (IDE) и неприлизин (NEP). NEP и IDE сокращены в AD [4]. Дисбаланс между производством и очисткой Aβ заставляет Aβ накапливаться во внеклеточном пространстве. Aβ1-42 легко образует нерастворимые комки и инициирует каскад событий, приводящих к апоптозу и нейронной дисфункции или смерти. Этот процесс называется гипотезой амилоида (рис.1).
С другой стороны, NFT представляет собой фосфорилированный тау-белок (p Tau) и обнаруживается во внутриклеточном пространстве нейронов и состоит из парных спиральных нитей и прямых нитей гиперфосфорилированного белка, связанного с микротрубочками (MAP), белка тау. Внутриклеточное осаждение NFT вызывает разрушение нормальной цитоскелетной архитектуры с последующей гибелью нейронов. Этот процесс называется гипотезой тау.
Наиболее последовательным нейрохимическим изменением, связанным с AD, является хорошо документированное снижение холинергической активности, которое вдохновило многих попыток лечить AD холинергическими препаратами на основе холинергической гипотезы. Однако дополнительные предупреждения в гомеостазе Ca2 +, катехоламине
(норэпинефрин), серотонин, глутамат и нейропептиды [факторы, снижающие кортикотропин (CRF) и соматостатин (SRIF)] [5].
Мутации в любом одном из нескольких отдельных генов на хромосомах 1, 14 и 21 могут вызывать семейную болезнь Альцгеймера (FAD) раннего начала болезни Альцгеймера. Мутации гена APP на хромосоме 21 вызывают образование аномального APP. Мутация гена пресенилина 1 (PS-1) на хромосоме 14 вызывает аномальный PS-1, и мутация гена пресенилина 2 (PS-2) на хромосоме 1 приводит к аномальному PS-2. Однако генетические причины позднего начала болезни Альцгеймера, которые развиваются после 65 лет, еще не полностью поняты [6], но они, вероятно, включают сочетание возрастных, генетических, экологических и факторов образа жизни, которые влияют на риск человека для развития болезни. Ген, названный Apolipoprotein E (ApoE), обнаруженный на хромосоме 19, представляется фактором риска поздней формы болезни Альцгеймера. ApoE входит в несколько разных аллелей или форм. Три формы ApoE — это ApoE ε2, ApoE ε3 и ApoE ε4 [7]. Хотя наследование ApoE ε4 увеличивает риск развития AD, ApoE ε2 существенно защищает от него.
AD является многофакторным заболеванием, и не было обнаружено, что какое-либо конкретное воздействие на окружающую среду постоянно связано с началом AD. Более того, сильная связь между AD и возрастающим возрастом может частично отражать кумулятивный эффект различных факторов, включая генетическую восприимчивость, депрессию, травматические травмы головы, воздействие токсинов и электромагнитных полей и сосудистых факторов, включая высокое кровяное давление средней тяжести, церебральное и сердечно-сосудистое заболевание, курение , ожирение и диабет как факторы риска развития болезни, в то время как противовоспалительные препараты и потребление алкоголя с низким и умеренным показанием уменьшают риск заболевания. Кроме того, статус образования и профессиональной истории сильно коррелирует (например, низкое образование по сравнению с высшим образованием и неквалифицированным и квалифицированным работником) с либо более высокой распространенностью [8], либо распространенностью AD [9]. Было показано, что низкая когнитивная активность, плохая социальная сеть или социальное разъединение повышают риск развития слабоумия у пожилых людей [10]. При поддержке этих факторов высокий уровень комплексной умственной деятельности, чаще участвующий в умственно стимулирующей и физической деятельности, коррелирует с уменьшением риска АД [11].
В настоящее время нет лекарственной терапии, которая может замедлить или остановить прогрессирование болезни Альцгеймера. Тем не менее, ученые всего мира изучают десятки стратегий лечения, которые могут иметь потенциал для задержки или предотвращения симптомов AD [12].
Есть два основных типа лекарств, которые могут помочь на некоторое время с симптомами памяти и другими когнитивными изменениями, которые связаны с болезнью Альцгеймера; холинэстеразы и антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA). Два типа препаратов работают по-разному. Ингибиторы холинэстеразы включают ривастигмин, донепезил и галантамин для лечения болезни Альцгеймера от легкой до умеренной, тогда как; антагонист NMDA-рецептора является мемантином для лечения умеренно-тяжелой болезни Альцгеймера.
Ингибиторы холинэстеразы помогают предотвратить разрушение ацетилхолинэстеразы ацетилхолином при нервном окончании. Повышенная концентрация ацетилхолина приводит к улучшению связи между нервными клетками, которые используют ацетилхолин в качестве нейротрансмиттера, что, в свою очередь, может временно улучшить или стабилизировать симптомы болезни Альцгеймера [13-14]. Этот класс препаратов можно использовать в течение трех лет, возможно, дольше.
Действие антагониста NMDA-рецептора весьма отличается от и более сложным, чем ингибиторы холинэстеразы. Считается, что он работает, блокируя глутамат. Глутамат, основной возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС, высвобождается в избыточных количествах, что приводит к дальнейшему повреждению нейронов. Memantine может защитить нейроны, блокируя эти эффекты избыточного глутамата [15].
Окислительный стресс (ОС) отражает дисбаланс между производством и тушением свободных радикалов от видов кислорода в биологической системе. Нарушения в нормальном окислительно-восстановительном статусе клетки могут вызвать прирост реактивных видов кислорода (ROS). Эти ROS играют ключевую роль во многих хронических заболеваниях, включая рак, митохондриальные заболевания [16], нейродегенеративные заболевания [17, 18]. Накопление доказательств показало, что наличие обширной ОС характерно для мозга AD в дополнение к установленной патологии старческих бляшек и NFT [19]. Интервенции между ОС и другими ключевыми событиями в AD, которые усиливают сложность этой проблемы, были обобщены на рис. (2).
Избыток ROS или свободных радикалов может окислять нуклеиновую кислоту, которую 8-гидроксигуанозин и 8-гидроксидеоксигуанозин (8-OHdG) образуются в качестве маркеров ДНК-окислительного повреждения ДНК, РНК и митохондриальной ДНК (мтДНК). Предполагается, что повреждение нуклеиновых кислот играет ключевую роль в потере нейронов, связанных со старением и многими заболеваниями нейродегенераторов [20]. мтДНК очень восприимчива к окислительному стрессу из-за его близости к генерации ROS, отсутствия гистонов и имеет ограниченные механизмы восстановления. Повреждение мтДНК может потенциально вызвать биоэнергетические и нервные дисфункции. Интересно отметить, что повреждение мтДНК наблюдается до отложения Aβ и дегенерации нейронов [21]. Действительно, ДНК-окислительный ущерб является признаком AD и считается ранним событием в развитии AD [20, 22].
Было продемонстрировано, что уровни 3-нитротирозина и белковых карбонилов, которые являются результатом окисления белка, повышаются в мозге пациентов, перенесших AD [23]. Окисление протеинов вызывает передовые конечные продукты гликирования (AGE), которые могут быть фактором развития или даже ухудшения многих заболеваний. ВОЗРАСТЫ химически представляют собой посттрансляционные модифицированные белки, которые образуются при добавлении неферментно моносахаридов к аминогруппе белка. Этот белок подвергается дальнейшей модификации посредством окисления, конденсации и обезвоживания для получения ВЭЖХ. Эта реакция, катализируемая переходными металлами, такими как железо, с образованием энантиолового радикала, который продуцирует свободные радикалы за счет снижения молекулярного кислорода. ВОЗРАСТЫ могут ускорить окислительное повреждение посредством прямого производства радикалов путем химического окисления и деградации AGE, косвенного окислительного стресса посредством связывания AGE-рецептора (RAGE) и активации сигнальных путей, таких как усиление фактора фактора транскрипции-фактора κB (NF-κB ), или путем взаимодействия с микроглии в острой фазовой реакции, которая приводит к образованию респираторных всплесков и потенцированию свободных радикалов, что приводит к дефициту в обучении и памяти [24]. ВОЗРАСТЫ, КОЛОКАЛИЗИРОВАННЫЕ СНИЛЛЫМИ БЛИНКАМИ ЭНЕРГИИ, пораженными АД. [25]. Более того, старческие бляшки содержат в 3 раза больше AGE, чем у возрастных контролей головного мозга. AGE модифицировал Aβ для образования Aβ-AGE и ускоряет агрегацию и накопление нефибриллярного растворимого Aβ in vitro, что предполагает, что этот процесс может также возникать in vivo и создает порочные циклы или петли обратной связи [26-27]. Интересно, что Aβ рассматривается как лиганд RAGE, что, в свою очередь, опосредует индуцированный Aβ окислительный ущерб. В дополнение к накоплению повреждения свободных радикалов наблюдались изменения активности антиоксидантных ферментов или экспрессии, такие как супероксиддисмутаза (SOD) и каталаза, как в ЦНС, так и в периферических тканях пациентов с АД [28]. Более того, повышенное окислительное повреждение липидов и белков и снижение активности глутатиона и радикальных детоксифицирующих ферментов более локализованы в синапсах и коррелируют с тяжести заболевания, что указывает на то, что окислительный стресс может быть связан с синаптической потерей, связанной с AD [29] ].
ЦНС является основной мишенью для перекисного окисления липидов. В головном мозге низкие концентрации эндогенного антиоксидантного компонента глутатиона и каталазы антиоксидантного фермента, высокая скорость метаболизма (потребляет около 20-30% вдохновенного кислорода) и высокую долю полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) делают этот орган идеальным мишень для окислительного повреждения [30]. В результате ПНЖК, подвергшихся воздействию свободных радикалов, малоиндиальдегид (МДА) и 4-гидрокси-2,3-ноненал (HNE) образуются рядом с акролеином в качестве реакционноспособного вещества. В мозге AD были выявлены повышенные MDA, HNE и акролеин. Более того, маркеры перекисного окисления липидов отмечаются у пациентов с умеренным когнитивным расстройством, что свидетельствует о том, что перекисное окисление липидов является ранним событием в развитии AD. Кроме того, MDA также встречается в разных областях головного мозга и цереброспинальной жидкости (CSF) пациентов с АД [31]. Перекисное окисление липидов реагирует с макромолекулами, что приводит к нарушению функции мембранных белков, таких как переносчик глюкозы нейронов (GLUT 3), снижение метаболизма глюкозы путем ингибирования энолазы, ингибирование переносчиков глутамата, ингибирование АТФаз Na + / K +, ингибирование антиоксидантных ферментов в виде SOD 1 и гемоксигеназы 1, активации киназ и дисрегуляции ионных переносов и гомеостаза кальция [32]. Нарушение гомеостаза Ca2 +, вызванное увеличением внутриклеточного Ca2 +, может вызвать каскад внутриклеточных событий как генерации ROS и клеточной смерти апоптозом, и также следует отметить, что AD показывает Ca2 + -зависимую гибель клеток [33].
Как упоминалось выше, и недавние свидетельства свидетельствуют о том, что разрушение гомеостаза металла также может способствовать окислительному повреждению [34-35]. Во время старения металлы такие цинк, железо и медь накапливаются в мозге, которые действуют как антиоксиданты. Металлозависимые ферментативные процессы важны для метаболизма головного мозга, а дисломеозность металлов связана с прогрессией AD. Цинк, железо и медь способны взаимодействовать с секретазой, что способствует расщеплению APP, формированию старческого бляшка, облегчению агрегации Aβ и гиперфосфорилированию тау-белка [35, 34]. Кроме того, медь, цинк и железо связываются с сигнальными каскадами Aβ, которые усиливают окислительный ущерб [34]. Кроме того, синаптический цинк был связан с увеличением нагрузки бляшек в мозге мышей AD моделей [36]. Имеются данные о том, что нарушение гомеостаза цинка может играть важную роль в патологии микротрубочек и тау [37]. Что касается этого факта, то хелаторы ионов двухвалентного металла, такие как клиохинол и десферриоксамин, имели некоторый успех в изменении прогрессии AD [38-39] путем облегчения солюбилизации бляшек Aβ. Однако цинк при низкой концентрации фактически защищает нейроны, блокируя каналы Aβ или конкурируя с Cu за связывание Aβ [2] и частично предотвращает потерю познания.
Митохондриальная дисфункция играет заметную роль в ранних событиях прогрессирования AD [40]. Что касается этого факта, то в неокортексе головного мозга AD отмечалось снижение экспрессии генов митохондрий в окислительном фагорировании, и это снижение коррелировало с тяжести деменции [32]. Имеются свидетельства того, что и фосфорилированный тау-белок, и Аβ дезактивировали комплексы I и IV соответственно. Действительно, маркеры AD предупреждают о митохондриальной окислительной системе фосфорилирования (OXPHOS). Кроме того, потеря митохондриальной целостности играет важную роль в синаптической дисфункции [41]. Более того, осаждение Aβ приводит к большему повреждению митохондрий [42] путем взаимодействия с Aβ-связывающей спиртовой дегидрогеназой митохондриального белка (ABAD, нейронный митохондриальный фермент усугубляет Aβ-опосредованную митохондриальную и нейронную дисфункцию). Образованный комплекс предотвращает связывание NAD + с ABAD, тем самым изменяя проницаемость митохондриальной мембраны и уменьшая активность респираторных ферментов, вызывающих образование ROS. Кроме того, митохондриальная подвижность также была изменена в AD, что привело к уменьшению митохондрий в нейритах [43]. Аβ-бляшки индуцируют снижение подвижных митохондрий [44-45]. Кроме того, Aβ значительно предупреждал деление и слияние митохондрий путем изменения экспрессии почти белков, которые регулируют этот процесс.
Более того, несмотря на растущее число данных о центральной роли митохондрий в передаче апоптоза. Снижение потенциала митохондриальной мембраны индуцирует митохондриальную проницаемость (mtPTP) как раннее универсальное событие апоптоза. Освобождение митохондриального цитохрома c и апоптоз-индуцирующего фактора (AIF) из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму также являются наиболее важными событиями в активизации каскада реакций, приводящих к гибели клеток. Такие изменения в структуре митохондрий были отмечены как причинный механизм в патогенезе AD [46].
В настоящее время накопленные доказательства связаны между микробиомом и гомеостатическим статусом ЦНС. Например, желудочно-кишечный тракт (GI) содержит грамположительные организмы, способные метаболизировать глутамат до GABA, пересекает гематоэнцефалический барьер [47], микробиома GI может значительно опосредовать экспрессию BDNF и снизить ее уровень в гиппокампе и коре [48], микробиоз GI может генерируют β-N-метиламино-1-аланин (BMAA), индуцированную нейротоксинами активацию NMDA, истощение глутатиона, окислительный стресс и внутрисосудистое расстройство [49], некоторые бактерии и грибы могут продуцировать амилоиды против защиты человека, эти амилоиды могут агрегироваться в олигомеры способствуют образованию амилоидных фибрилл [50], наконец, некоторые типы бактерий могут продуцировать фенолорастворимые модулины (PSM, некоторые пептиды), эти PSM активируют сильно формил-пептидный рецептор 2 (FPR2) нейтрофила [51]. Интересно, что FPR2 может связываться с широким спектром амилоидоподобных лигандов [52].
Антиоксиданты — это молекулы, которые ингибируют окисление других молекул. Антиоксиданты широко используются и были исследованы для профилактики многих заболеваний. В последние годы многие природные соединения с антиоксидантными свойствами были исследованы как адъювантная терапия для AD и других нейродегенеративных заболеваний. Сообщалось, что антиоксиданты, такие как витамин E или α-токоферол, β-каротин, витамин C, липоевая кислота и N-ацетилцистеин и другие, могут обеспечивать защиту от внеклеточных и внутриклеточных ROS и H2O2-разрушающих клеток соединений, которые образуются в качестве побочных продуктов нормального функционирования клеток до того, как эти радикалы повреждают клетки или активируют микроглию через их действие в качестве внутриклеточных вторых мессенджеров [53].
Поскольку накопление доказательств касалось окислительного стресса в инициировании и прогрессировании AD, возможность использования природных антиоксидантов для профилактики и лечения AD привлекает значительное внимание. Кроме того, антиоксидантная терапия считается многообещающей стратегией терапевтического лечения с низким риском развития АД. Этот обзор будет в основном сосредоточен на недавней разработке общей используемой антиоксидантной терапии для AD и, таким образом, будет служить указанием на будущие потенциальные антиоксидантные терапевтические методы для пациентов с АД. Потенциальные функции различных антиоксидантов суммированы в (табл. 1).
Мелатонин кажется уникальным по нескольким причинам. Мелатонин — это повсеместно соединение, синтезированное в шишковидной железе и других органах и тканях тела [73], предполагающее, что мелатонин включает в себя ряд еще не определенных видов активности на клеточном уровне и действует как гормон. Большинство мелатонина, непосредственно высвобождаемого из шишковидной железы через шишковидную выемку к спинномозговой жидкости (CSF) [74], кроме того, производство мелатонина уменьшается со временем старения, что было предложено для основного предрасполагающего фактора в возрастных дегенеративные заболевания [75, 76].
Мелатонин (рис.3) и другие структурно связанные индольные соединения оказались более эффективными, чем классические антиоксиданты [77-78]. Мелатонин может непосредственно детоксифицировать как реактивный кислород, так и азот или косвенно, регулируя ферментативную активность, которая способствует общей антиоксидантной защитной системе [73]. Кроме того, метаболиты, образующиеся в результате взаимодействия мелатонина с свободными радикалами, включая N1-ацетил-N2-формил-5-метоксикинурамин (АФМК) и N1-ацетил-5-метоксикинурамин (АМК), также являются эффективными акцепторами свободных радикалов. Более того, мелатонин оказывает противовоспалительное действие, этот эффект подтверждается наблюдениями, показывающими, что мелатонин удерживает нейроны от токсичности Аβ через активацию ГАМК-рецептора. Этот седативный эффект мелатонина и его родственных соединений проявляет определенную хронобиологическую активность, которая делает их способными корректировать нарушения суточного ритма у пациентов с АД [75]. В связи с этим у 10 пациентов умеренная когнитивная недостаточность (МРП), получавших мелатонин (6 мг / сут в течение 10 дней), демонстрирует значительно лучший ритм активности отдыха с улучшенным качеством сна, пациенты также имеют возможность запоминать ранее изученные предметы вместе с значительное снижение депрессивного настроения [54].
Антифибриллогенная активность мелатонина и его метаболитов наблюдалась не только in vitro, но и in vivo [79, 75]. Данные, полученные на основе модели трансгенных мышей, указывают на то, что мелатонин, введенный на ранней стадии, регулирует метаболизм АПФ и Аβ с небольшим количеством антиамилоида на поздней фазе [80]. Возможным механизмом вне этого действия является способность мелатонина ингибировать гликогенсинтаза-киназу-3 (GSK-3) и повышать-регулирование n-концевой киназы c-Jun, приводя к активации матриксной металлопротеиназы, которая деградирует Aβ. Было показано, что мелатонин непосредственно взаимодействует с Aβ и предотвращает его агрегацию [55]. Мелатонин может способствовать превращению β-листов в случайные катушки и ингибировать прогрессирующие β-листовые и / или амилоидные фибриллы, разрушая мостики соли имидазол-карбоксилата. Мелатонин может не только уменьшать нейротоксичность Aβ, но также облегчать очистку Aβ-пептида за счет увеличения протеолитической деградации посредством повышенной активности, снижающей инсулин (IDE) [80].
Пероральное введение мелатонина ослабляло индуцированные Aβ провоспалительные цитокины путем ингибирования связывания NF-κB с ДНК и подавления экспрессии гена индуцируемой гена синтазы (iNOS) в мозге крысы [81]. Как следствие, мелатонин и его метаболиты могут улучшить клиническое течение AD.
Помимо мелатонина, традиционно используемого в качестве антиоксиданта и акцептора свободных радикалов, мелатонин поддерживает митохондриальный гомеостаз и ингибирует пути гибели митохондриальной клетки путем снижения утечки электронов, препятствуя открытию mtPTP, тем самым поддерживая митохондриальный дыхательный поток электронов. Кроме того, введение мелатонина ингибировало А-индуцированную митохондрию, связанную с повышением регуляции, как Bax и подавляемую активность каспазы-3, а мелатонин также мог инициировать пути сигнала выживания. Взятые вместе, вышеупомянутые свидетельства свидетельствуют о том, что мелатонин служит потенциальной антиоксидантной терапевтической стратегией для AD [32].
Антиоксидантное свойство эстрогенов связано с новым окислительно-восстановительным циклом эстрогенов катехола [82]. Эстрогены являются одним из наиболее изученных классов молекул для их потенциальной роли в нейропротекции. Кроме того, хорошо изучены эстрогенная профилактика и модифицирующая болезнь терапия против AD. Эстрогены являются мощными нейропротективными средствами против окислительного стресса и возбудительной нейротоксичности. Эти действия объясняются способностью эстрогенов поддерживать правильные функции митохондрий и подавлять протеины, связанные с митохондриальным апоптозом. Способность эстрогенов защищать нейроны от ряда токсических оскорблений, включая Aβ-пептид, была широко оценена [83]. Эстрогены значительно регулируют обработку и осаждение Aβ.
Данные эксперимента ex vivo показали, что каждый из трех основных циркулирующих эстрогенов; E2, эстрон и эстриол (фиг.4) могут уменьшить фибрилляцию Aβ. Кроме того, эстроген усиливает поглощение Aβ в кортикальной микроглии человека [56] и предотвращает агрегацию Aβ, одновременно увеличивая растворимый APPα [84], ускоряет трафик APP в сети транс-Гольджи [57] и уменьшает экспрессию BACE-1 [83 ], тем самым уменьшая образование Aβ. Более того, 17β-эстрадиол и селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как ралоксифен и тамоксифен в долгосрочных клеточных культурах нейробластов человека, показали нейропротекторные эффекты за счет повышения устойчивости к токсичности, вызванной Aβ [85]. Кроме того, данные в исследовании in vivo, проведенные с трансгенной мышью, содержащей человеческую шведскую APP-мутацию, показали, что E2 уменьшает Aβ [86]. Кроме того, у трансгенной мыши с двойными мутациями в генах APP и PS-1 обработка E2 показала значительное снижение головного мозга Aβ [87]. Однако Green et al. [88] показал, что E2 не влияет на Aβ в трансгенной мыши PDAPP. Интересно отметить, что в одном клиническом исследовании лечение эстрогенами улучшало функцию памяти у женщин с AD благодаря его способности поддерживать и поддерживать жизнеспособность нейронов [89]. Однако эстроген неэффективен при реверсировании процесса АД.
Селен (Se), жизненно важный микроэлемент, обильный в мозге, в основном оказывает его антиоксидантное действие через селенопротеины, такие как глутатионпероксидаза, тиоредоксинредуктаза, селенопротеин Р, селенопротеин R и селенопротеин М [90]. Возрос повышенный интерес к роли Се в здоровье и неврологических расстройствах, включая AD [91-92]. Сообщалось, что уровень Se снижается с возрастом [93], а дефицит Se может увеличить риск AD [94]. У пациентов с АД наблюдались значительно более низкие уровни Се в плазме, эритроцитах и гвоздях по сравнению с контрольной группой [95]. Потребление Se может замедлить начало когнитивного спада, связанного с AD [59].
Наблюдались связи между Se и факторами риска AD. Отношения были обнаружены между Se и ApoE и пресенилином 2, как генетическими факторами риска для AD [96]. Несколько исследований аутопсии с использованием образцов постмортных образцов головного мозга человека от пациентов с АД и пациентов с здоровым контролем исследовали, связано ли AD с измененными уровнями Se [92]. Дополнение селенита натрия значительно стимулировало передачу сигналов митохондриального биогенеза и улучшало функциональные характеристики митохондрий в клетках нейронов мышиного гиппокампа [58]. Селенит натрия также предотвращал когнитивные дефициты и окислительный ущерб в модели крыс AD [97]. Кроме того, сообщалось, что селенат натрия уменьшал тау-патологию, нейродегенерацию и функциональный дефицит за счет активации белковой фосфатазы 2А у мышей AD, что значительно повышало активность фосфатазы [98]. Между тем, органоселен уменьшал амилоидную нагрузку и предотвращал окислительное повреждение РНК и ДНК у мышей APP / PS1 [99]. Хотя влияние селена на AD было исследовано в ряде исследований, более того, лечение селенометионином (Se-Met) уменьшало уровни тау. Обработка Se-Met также уменьшала фосфорилирование тау на сайте Ser404 [59].
Взаимодействия между ионами металлов и Aβ являются одной из ныне принятых гипотез «металлическая гипотеза AD». Кроме того, аномальный гомеостаз ионов металлов связан с невропатогенезом AD. Исходя из этого, было предложено предотвращение взаимодействия металл-Аβ и восстановление гомеостаза ионов металлов в головном мозге с помощью хелаторной терапии металлов, чтобы уменьшить нейротоксичность видов металлов-Aβ [100].
На сегодняшний день стратегия хелатообразования металлов используется в качестве агента для хелатотерапии ионов металлов в AD. Desferrioxamine B (Desferal®, препарат, используемый для лечения перегрузки Fe), был первым соединением, используемым для лечения перегрузки металлов в ЦНС и растворения амилоидных агрегатов. Десферриоксамин B значительно улучшал поведенческое и когнитивное снижение AD пациентов [101]. Clioquinol [CQ, классический хелатор металла для Cu (II) и Zn (II)] также используется для предотвращения образования бляшек Aβ. Однако использование этих синтетических металлических хелаторов также приводило к различным недостаткам: (i) его гидрофильные и заряженные символы отключали переход гематоэнцефалического барьера; (ii) он быстро деградировал и вызывал локализацию ионов металлов in vivo; (iii) он вызывают значительные побочные эффекты, такие как анемия из-за его сильного сродства к Fe (III), и (iv) некоторые из хелаторов металлов, поскольку CQ может вызывать нейротоксичность и мутагенность.
Следовательно, поиск новых хелаторов металлов без побочных эффектов продолжает расти. Хелаторы натурального металла, такие как Linum usitatissimum, Punica granatum и экстракт чеснока, эффективны для предотвращения токсичности, связанной с тяжелыми металлами [102-103]. Следовательно, использование природных соединений или их активных компонентов оказалось многообещающим подходом для более безопасного хелатирования металлов.
Полифенолы являются вторичными метаболитами растения, которые составляют одну из наиболее распространенных и распространенных групп веществ в растениях и, по-видимому, действуют как защита (против травоядных, микробов, вирусов или конкурирующих растений) и сигнальных соединений, а также защищают растение от ультрафиолетового излучения и окислителей и может способствовать ароматизации, окраске и окислительной стабильности в растениях. Термин «фенольный» или «полифенол» может быть точно определен химически как вещество, которое обладает ароматическим кольцом, несущим один (монофенол) или более (полифенол) гидроксильные заместители, включая функциональные производные (сложные эфиры, метиловые эфиры, гликозиды и т. Д. ). Основными классами полифенолов являются фенольные кислоты, флавоноиды, стильбены и лигнаны. Гранаты, яблоки, виноград, зеленый чай и многие другие растительные источники становятся предметом растущего научного интереса из-за их антиоксидантных и противовоспалительных свойств с возможными преимуществами для здоровья. Многие полифенолы получили интенсивные исследования для их потенциальных профилактических или лечебных эффектов и заслуживают внимания для AD.
Punica granatum (гранат) обладает потенциалом для подавления патогенного каскада AD на нескольких участках. Сок граната уменьшал амилоидную нагрузку и улучшал поведение в APPsw (двойная шведская APP-мутация, Tg2576) модель трансгенных мышей AD [61]. Было обнаружено, что эллагиновая кислота, пиналагин и пикалин (рис.5) граната являются мощными ингибиторами β-секретазы [60]. Кроме того, гранат показывает прямую радикальную очищающую активность, обладающую свойством ингибирования перекисного окисления липидов, особенно перекисное окисление металла [103]. Гранат также известен как хороший ингибитор экспрессии генов воспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-8, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и простагландин E2 (PGE2), COX-2 и iNOS посредством воздействия ингибирования JUN и транскрипцию гена, опосредованного NF-κB [104-105]. Все эти воспалительные цитокины были вовлечены в токсичность Aβ, что указывает на многоцелевое вмешательство граната в AD. Кроме того, гранатовые полифенолы ослабляют митохондриальную мембрану [106]. Кроме того, у граната есть другие доказанные антиамилоидные активности. Гранат уменьшал растворимые уровни Aβ и отложение Aβ путем ингибирования BACE1 [60]. Эллагиновая кислота, фенол, обильно обитающий в гранате, ингибирует образование бляшек Aβ и токсичность Aβ in vitro [107]. Другой полифенол, обнаруженный в гранате, эпигаллокатехин-3-галлате (EGCG, рис.5), уменьшает образование Aβ и осаждение бляшек Aβ в мозге трансгенной мыши, содержащей человеческую шведскую APP-мутацию [61]. Эта антиамилоидная активность граната остается эффективной у старых мышей, даже после того, как осаждение амилоида продолжается с течением времени. Интересно отметить, что гранат, как было показано, уменьшает нагрузку на бляшки Aβ и улучшает ухудшение памяти в тестах поведенческой эффективности у трансгенных мышей AD [108] даже в ответ на острую инъекцию головного мозга Aβ [109].
Экстракт чеснока в возрасте (AGE) продемонстрировал положительные эффекты в моделях AD [110]. AGE и его активные ингредиенты S-Аллил-L-цистеин (SAC, рис.6) не только уменьшали нагрузку на бляшки Aβ в мозге трансгенных мышей APP, но также улучшали тау-патологию, ингибируя GSK-3β и увеличивая уровни синаптического белка маркеры в качестве синаптосомально-ассоциированного белка 25 (SNAP-25) [111]. Предыдущие исследования показали, что AGE защищает клеточные структуры от Aβ-опосредованной нейротоксичности [112]. Было показано, что SAC проявлял свойство дезагрегации Aβ in vitro путем активации рецепторов-активированных пероксисом-пролифераторов-α (PPAR-α) в микроглии и макрофагах, которые участвовали в клиренсе Aβ [113]. У трансгенных мышей APP четыре месяца лечения AGE и SAC значительно уменьшали как нагрузку Aβ, так и количество бляшек Aβ в мозге против необработанных контролей [114]. Кроме того, лечение AGE привело к значительному снижению уровня внутриклеточного APP. Более того, лечение SAC может предотвращать Aβ-опосредованную нейродегенерацию в гиппокампе, предотвращая стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и улучшая дефицит памяти [115]. Механически SAC предотвращает индуцированное Aβ нейровоспаление и токсичность, ингибируя активацию NF-κB, а также отменяет ROS-опосредованное снижение холинергической функции нейронов за счет увеличения уровней активности нейрональной ацетилхолинтрансферазы [110].
Силимарин представляет собой смесь четырех диастереомеров флавонолингана; силибинин (или силибин), изосилибин, силидианин и силихристин, основные ингредиенты экстракта расторопши (Silybum marianum). Силимарин показал антиамилоидное свойство in vivo и значительно уменьшал бляшковое бремя Aβ, связанное с активацией микроглиальных клеток, образованием бляшек Aβ и нарушенным поведением у трансгенных мышей APP. Однако это антиамилоидное свойство Силимарина не связано с ингибированием β-секретазы. Силимарин может действовать также для повышения жизнеспособности нейронов путем активации протеинкиназы B и ингибирования каспазы-3, а также ослабления нейротоксичности Aβ у мышей модели AD [116]. Кроме того, силибинин (фиг.7) предотвращает нарушение памяти и окислительное повреждение, вызванное Aβ у мышей [117].
α-токоферол (витамин Е), L-аскорбиновая кислота (витамин С), β-каротин (форма предшественника витамина А) и витамин D представляют собой органическое соединение с антиоксидантными свойствами, которые снижают уровень свободных радикалов в клетках нейронов и помогают ингибировать слабоумие и когнитивные нарушения [32]. Поэтому было постулировано, что витамины можно использовать в качестве важных терапевтических стратегий.
Существуют две группы витамина Е с разными десятью формами; пять в качестве токотриенолов и пять в качестве токоферолов и идентифицированы α-, β-, γ-, δ- и ε-. Наиболее биологически активной формой витамина Е является α-токоферол (фиг.8). Работа Сано и др. [118] дал толчок идее витамина Е как лечения АД. В настоящее время та же группа сообщила, что преимущества витамина E у пациентов с легкой до умеренной AD наблюдались замедление функционального спада [119]. Витамин Е понизил окисление глутатиона крови и перекисное окисление липидов плазмы, которые вызывают улучшение AD. Исследования in vivo показали, что витамин Е предотвращает токсические эффекты Aβ и улучшает когнитивные характеристики [62-64]. В Чикагском проекте «Здоровье и старение» более высокие поступления витамина Е из природных источников были связаны со снижением заболеваемости болезнью Альцгеймера [120]. Аналогичным образом, в Роттердамском исследовании высокое потребление витамина Е было связано с уменьшением числа случаев деменции [63]. Кроме того, Dias-Santagataet et al. [121] сообщили, что введение α-токоферола значительно предотвращает тау-индуцированную нейротоксичность у Drosophila, и аналогичные положительные результаты были недавно сообщены другими исследователями с использованием тау-патологии в модели трансгенных мышей [65], которая подчеркнула терапевтическую ценность витамина Е. Однако, витамин Е должен поступать из пищевых продуктов, а не из добавок, где витамин Е из добавок не демонстрирует снижения риска АД [122]. Механически потенциальный эффект витамина Е в AD остается неуловимым, однако витамин Е может использовать этот потенциал, предотвращая индуцированный Aβ ROS, защищая от опосредованного окислением снижения белка, связанного с нейротрансмиссией, ингибируя воспалительные цитокины, участвующие в нейровоспалении и активируя PP2A.
Витамин B12 (фиг.9) необходим для здоровья мозга и нервной системы и для образования клеток крови [123]. Тем не менее, витамин B12 снижается у пожилых людей, особенно у мужчин. Moore et al. [124] показали, что низкие уровни витамина B12 в сыворотке связаны с нейродегенеративным заболеванием и когнитивными нарушениями, и что терапия витамина B12 не улучшает познание у пациентов без существующего дефицита. Добавка витамина B12 повышала активность холин-ацетилтрансферазы в холинергических нейронах у кошек [66] и улучшала познавательные характеристики у пациентов с АД, возможно, благодаря ее способности снижать уровень гомоцистеина [125]. Гипергомоцистеинемия участвовала в нейротоксичности путем чрезмерной стимуляции NMDA-рецепторов или путем повышения уязвимости нейронов гиппокампа к экситотоксичности и токсичности Аβ.
Сообщалось о связи между диетическими каротиноидами и возрастной когнитивной функцией. Perrig et al. [126] отметили, что более высокий уровень β-каротина в плазме ассоциируется с лучшими характеристиками памяти (прайминг, оперативная память, свободный отзыв, распознавание и лексический тест) у старых и очень старых предметов. β-каротин (основной предшественник витамина А, фиг.10) может иметь положительные эффекты благодаря его антиоксидантным или анти-олигомеризационным эффектам Aβ [127-128]. Определенные каротиноиды также могут модулировать функциональные свойства синаптических мембран [128], усиливать развязку связи [67].
Витамин D является стероидным гормоном и оказывает его действие через рецептор витамина D (VDR), который расположен в ядре. Традиционно витамин D регулирует метаболизм кости, однако недавние исследования показали, что VDR обильно присутствуют в нейронах и глиальных клетках в ЦНС и участвуют в некоторых физиологических процессах. Активная форма витамина D, 1,25 дигидрокси-витамина D3 (1,25-D3 или холекальциферола, фиг.10) повышает экспрессию нейротрофина, такую как фактор роста нервов (NFG), нейротрофин 3 (NT3) и глиально- (GDNF) [129], они влияют на выживание и дифференцировку нейронов. Впоследствии гиповитаминоз D ассоциируется с распространенным когнитивным расстройством и деменцией AD у старших [68]. Механически витамин D уменьшал риск развития АД и других нейродегенеративных заболеваний с помощью нескольких механизмов, в том числе эффектов нейрозащиты и синаптической пластичности, посредством способов детоксикации путем ингибирования iNOS и усиления антиоксидантной системы, регулирует гомеостаз кальция и защищает нейроны от избыточного кальция, ингибирует нейровоспламенение с помощью вниз регулируя деятельность NF-κB и модулирует ангиогенез с помощью регулирующего ангиогенина 2 и экспрессии сосудистого эндотелиального фактора (VEGF) [130-131]. Кроме того, витамин D активирует глиоксалазу 1, которая катализирует метилглиоксаль, основной предшественник образования AGE [132]. In vivo витамин D ингибирует β-секретазу, влияет на экспрессию и обработку или APP и увеличивает фагоцитарный клиренс бляшек Aβ с помощью NGF-стимулированных астроцитов [133-135]. Более того, in vitro витамин D уменьшает индуцированное Aβ воспаление и апоптоз в первичных кортикальных нейронах [136].
Омега-3 жирные кислоты представляют собой полиненасыщенные жирные кислоты с двойной связью после третьего атома углерода в углеродной цепи с концевого метилового конца и обычно встречаются естественным образом в морских и растительных маслах. Основой омега-3 является линоленовая кислота, и человек должен получить ее в рационе, человек не может ее синтезировать. Потребление омега-3 жирных кислот по сравнению с другими жирными кислотами снижает риск развития рака, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалений и неврологических расстройств.
Докозагексаеновая кислота (DHA, рис.11) является наиболее важным компонентом жирной кислоты омега-3 с сильным противовоспалительным и антиоксидантным расцветом. В головном мозге DHA модифицируется до neuroprotectin 1 (NPD1) посредством действия фосфолипазы A2 и липоксигеназы. Показано, что NPD1 обладает сильным противовоспалительным и нейропротективным действием в нейронных системах [137], регулируя окислительно-восстановительное состояние нейронов. Действие NPD1 включает в себя регуляцию семейства Bcl-2, снижение регуляции проапоптотических белков и подавление производства простагландина, который участвовал в повреждении нейронов. Кроме того, растет количество доказательств того, что DHA модифицирует экспрессию многих генов, которые регулируют различные биологические функции, включая нейрогенез и функции нейронов, и выживаемость, которая важна для когнитивного здоровья [138]. Таким образом, потребление DHA может снизить риск развития АД [139]. Для этого неудивительно, что добавление пресной трансгенной мыши, содержащей человеческую шведскую мутацию APP, с диетой сахаристого масла, богатой DHA, демонстрирует окислительное повреждение и значительную (70-95%) потерю постсинаптических белков, которые серьезно истощены в мозгу AD на 70-90% [140].
DHA оказывает защитные эффекты против нейротоксичности, вызванной Aβ [141, 142]. DHA ограничивает производство и накопление нейротоксического Aβ из его APP [69, 70], облегчая взаимодействие α-секретазы с APP для получения неамилоидогенного sAPPα. Повышенные уровни sAPPα были связаны с существенной защитой от митохондриальной дисфункции и апоптоза [143]. Кроме того, DHA предотвращает действие γ-секретазы путем образования экрана над сайтом существенной узнаваемой последовательности для γ-секретазы, а также ингибирует образование Aβ и фибрилляцию. Кроме того, омега-3 эффективно снижает уровень холестерина и предотвращает его окисление. Высокий уровень холестерина в мозге напрямую стимулирует активность β- и γ-секретазы [144].
Кроме того, диетический DHA повышал уровни церебрального ацетилхолина in vivo [145, 146] и улучшал память за счет влияния DHA на фосфолипиды нейронных мембран. Таким образом, DHA увеличивает способность к обучению у крыс [147] и предотвращает потерю долговечности нейронов, способности к распознаванию и памяти у пожилых крыс [148].
Наконец, DHA имеет ряд потенциальных механизмов в качестве антиоксиданта путем связывания с мембраной и улавливания генерируемого ROS [149] и повышения активности эндогенной антиоксидантной системы [150]. Кроме того, DHA может уменьшить генерируемую ROS за счет увеличения синтеза оксида азота (NO), что может уменьшить пул кислорода в клетке, а затем уменьшить ROS и перекисное окисление липидов [151]. Кроме того, NO значительно увеличивает кровоток и снабжение питанием и облегчает удаление токсических метаболитов и белков из головного мозга.
В 1955 году Festenstein et al. [152], британские ученые из Лаборатории Мортона в Ливерпуле изолировали новый неомыляемый липид от слизистой оболочки кишечника лошадей. Вещество было идентифицировано позже как хинон и было обнаружено, что оно распределено в самых животных тканях, Мортон назвал его убихиноном «название, полученное из вездесущего хинона, что означает всюду присутствующий хинин». В лаборатории Дэвида Грина в Университете Висконсина в США через два года Crane et al. [153] наблюдал новый хинон во внутренней мембране митохондрий и назвал его коэнзимом Q из-за его важной роли в электронной транспортной цепи и синтезе АТФ.
Коэнзим Q10 (CoQ10, рис.12) оказывает потенциальный нейропротекторный эффект. В мозге CoQ10 защищает клетки нейронов за счет повышения стабильности клеточных мембран, уменьшает свободные радикалы, которые могут атаковать ДНК, и демонстрирует способность к рециркуляции и регенерации других антиоксидантных молекул, таких как токоферол и аскорбиновая кислота [154].
CoQ10 является мощным антиоксидантом в митохондриальных мембранах [155]. Более конкретно, CoQ10 облегчает эффективную транспортировку электронов и защищает митохондрии от окислительного повреждения. Однако сообщалось, что уровни CoQ10 снижаются с возрастом, делая митохондрии все более уязвимыми и опасными [156]; эта неисправность может способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, значительный интерес был сделан на терапевтическом использовании CoQ10 в AD [157]. Тем не менее, доклиническая и клиническая оценка CoQ10 была затруднена его гидрофобностью, строго ограничивающей ее применение in vitro и in vivo [158]. CoQ10 смог умеренно восстановить аутофагическую активность [159] и оказывает противовоспалительное действие, ингибируя NF-κB [160]. Введение CoQ10 у пожилых трансгенных мышей APP / SP-1 приводило к снижению уровней коры Aβ42 и уменьшению маркеров окислительного стресса [161]. Более того, добавка CoQ10 улучшала биоэнергетику головного мозга [71] и частично предотвращала перепроизводство и осаждение A в коре головного мозга трансгенных мышей [72] и уровень подавленных уровней головного мозга.
К сожалению, результаты многих клинических испытаний с различными антиоксидантами не показали никаких или минимальных эффектов. Например,
Curcuma longa проявляет сильные антиоксидантные и противовоспалительные свойства и способна ингибировать агрегацию Aβ in vitro, но при ее тестировании в клинических исследованиях не наблюдается значительного эффекта [162]. Причиной этому может быть низкая абсорбция куркумина через желудочно-кишечный тракт, однако система доставки, опосредуемая носителем или на основе нанотехнологий, может усилить ее эффект [163].
Гинкго билоба обладает многими свойствами, включая антиоксидантный эффект и используется в китайских лекарствах. Однако, когда стандартизованный экстракт Ginkgo biloba (EGb 761), испытанный в большом рандомизированном контролируемом исследовании, не показал никакой разницы в когнитивном снижении от контрольной группы [164].
CoQ10 или его аналог являются мощными антиоксидантами, однако, когда CoQ10, испытанный у 563 пациентов с легкой AD в течение одного года, не обнаружил изменений в когнитивном снижении по сравнению с группой плацебо [165].
Согласно преимущественно симптомам, вызванным дисфункцией сигнализации ацетихолина, холинергическая гипотеза была задумана вначале. Однако гипотезы амилоида и тау используются в настоящее время на основе патогенеза AD. APP деградировали β-секретазой к sAPP, который впоследствии деградировал γ-секретазой для высвобождения Aβ, амилоидной гипотезы. В то время как в гипотезе тау, NFT был сформирован в результате гиперфосфорилирования тау-белка. Несмотря на то, что токсичность Aβ хорошо установлена в патогенезе AD, окислительный стресс может играть важную роль в инициировании и прогрессировании AD. Кроме того, окислительный стресс усиливает ключевые события в AD.
В настоящее время ингибиторы ацетилхолинэстеразы и антагонисты NMDA-рецепторов самостоятельно или в комбинации используются для лечения симптомов легкой и умеренной AD. Высокое потребление антиоксидантов снижает риск развития АД и демонстрирует положительные эффекты в профилактике заболевания в нескольких исследованиях in vitro.
К сожалению, результаты клинических испытаний с антиоксидантами продемонстрировали минимальный эффект. По этой причине, когда речь идет об использовании этих исследований в качестве примеров отрицания гипотезы окислительного стресса АД, в лучшем случае их можно считать неубедительными. Поскольку AD является гетерогенным расстройством, следует рассмотреть мультимодальные стратегии с использованием различных молекулярных мишеней и способы доставки с антиоксидантами.
Авторы подтверждают, что содержание этой статьи не противоречит интересам.
Амилоидная гипотеза. При разработке AD белок-предшественник амилоида является расщеплением для получения β-амилоидного пептида, который агрегирует и накапливается для образования бляшек амилоида-β. Эти бляшки вызывают нейротоксичность или активацию микроглии, которые, в свою очередь, выделяют микроорганизмы ROS и многие провоспалительные цитокины, такие как NO, PGE2, IL-1, IL-6 и TNF-α, которые ускоряют повреждение холинергических нейронов. Эти провоспалительные цитокины впоследствии активируют астроциты, которые также продуцируют больше цитокинов для усиления воспалительных сигналов и приводят к нейровоспалению и нейродегенерации.
Вмешательства между окислительным стрессом и другими ключевыми факторами в AD.
Химическая структура мелатонина (C13H16N2O2).
Эстрогены химических структур. 17β-эстрадиол (C18H24O2), эстрон (C18H22O2) и эстриол (C18H24O3).
Химические структуры эллагиновой кислоты (C14H6O8), пиналагина (C48H28O30), калкалина (C34H22O22) и эпигаллокатехин-3-галлата (C22H18O11).
Химическая структура S-аллил-L-цистеина (C6H11NO2S).
Химическая структура силибинина (C25H22O10).
Химическая структура α-токоферольной формы витамина Е (C29H50O2).
Химическая структура витамина B12 (C63H88CoN14O14P).
Химические структуры β-каротина (C40H56) и 1,25Dihydroxy-vitamin D3 (C27H40O).
Химическая структура докозагексаеновой кислоты (DHA; C22H32O2).
Химическая структура кофермента Q10 (C59H90O4).
Потенциальные функции некоторых антиоксидантов при болезни Альцгеймера.
источник
Болезнь Альцгеймера – это наиболее распространенная форма деменции у пожилых людей.
Это прогрессирующая и, в конечном счете, фатальная болезнь головного мозга. Болезнь Альцгеймера нарушает высшую нервную деятельность – память, мышление, поведение.
Современные исследователи до сих пор ищут ее причины, а также методы эффективного лечения и профилактики этой болезни.
Болезнь Альцгеймера – это распространенная проблема. В разных странах ею страдает один из нескольких десятков человек старше 60 лет. К примеру, в Австралии этот показатель составляет 1 из 25, или 4%. Болезнь поражает людей в основном случайно. Но есть и редкие генетические мутации, которые становятся причиной наследственной болезни Альцгеймера в семье.
Клетки мозга, или нейроны, передают сигналы друг другу через соединения, которые называются синапсами. При болезни Альцгеймера эти синапсы разрушаются и фактически исчезают в тех частях мозга, которые отвечают за мышление.
Исследования показывают, что у людей с болезнью Альцгеймера нервные клетки повреждены, а между ними накапливаются отложения, называемые амилоидными. Эти отложения почти полностью состоят из протеина, который называют бета-амилоидом, или «А-бета». Именно они и ответственны за повреждение мозга при болезни Альцгеймера.
Бета-амилоидный белок повреждает клетки несколькими путями:
• Нарушение нормальной передачи информации между мозговыми клетками, особенно в тех участках, которые отвечают за память и рассуждения.
• Преобразование кислорода в пероксид водорода, который затем окисляет и разрушает клетки мозга.
• Создание особого сигнала для мозговых клеток, который запускает их самоуничтожение.
Исследователи пытаются выяснить причину, по которой у одних людей начинает откладываться амилоидный протеин, а у других – нет. Они также пытаются найти способ нивелировать токсические эффекты этого протеина.
Доказанные факторы риска болезни Альцгеймера:
• Возраст. Риск развития этой болезни удваивается каждые 5 лет после 65-летнего рубежа. В возрасте 70-74 года риск составляет 3%, а в 90-94 года он уже достигает 30-35%.
• Наследственность. Болезнь Альцгеймера с ранним началом – это очень редкая форма болезни, которая возникает у людей в возрасте между 30 и 60 годами. В 1980-х годах исследователи установили, что эта форма болезни связана с дефектами в генах. Если один из родителей страдает этой болезнью, то риск для его детей составляет 50%.
• Генетические заболевания. Многие люди с синдромом Дауна заболевают болезнью Альцгеймера уже после 40 лет – гораздо раньше здоровых людей. Это связано с наличием у них лишней копии гена предшественника амилоида.
Предполагаемые факторы риска болезни Альцгеймера:
• Травма головы, особенно тяжелая травма.
• Размер головы. Люди с меньшим обхватом головы заболевают чаще.
• Сосудистые факторы риска. Курение, гипертензия, сахарный диабет повреждают мозговые сосуды, что, возможно, повышает риск болезни.
• Рацион питания. Есть предположение, что диета с высоким содержанием насыщенных жиров повышает риск болезни Альцгеймера.
Современные методы лечения фокусируются на следующих моментах:
• Увеличение эффективности работы поврежденных нейронов. Сейчас для этого применяют донепезила гидрохлорид (Aricept), мемантина гидрохлорид (Namenda). Они усиливают работу больных нервных клеток, но их эффекты кратковременны и не излечивают болезнь.
• Профилактика выработки бета-амилоидного протеина. Исследователи пока только ищут вещества, которые замедлят преобразование «родительской» молекулы в бета-амилоидный белок.
• Защита нейронов от действия пероксида водорода. Было установлено, что токоферол (витамин Е) дает улучшение нервных функций у некоторых больных. Сейчас ученые интенсивно изучают другие антиоксиданты. Некоторые исследователи изучают металлы, такие как цинк, железо и медь, которые нужны здоровому мозгу, но делают амилоидный белок токсичным.
• Замедление отложения бета-амилоидного белка в мозге. Предполагается, что этот белок становится опасным для клеток только тогда, когда накапливается в большом количестве. Если эти отложения можно будет расщепить, то болезнь будет побеждена.
Ученые годами изучают возможные факторы риска и способы, которые помогут избежать или отсрочить наступление болезни Альцгеймера.
Некоторые ученые предполагают связь между повышенным уровнем холестерина и болезнью Альцгеймера. Это привело к идее изучить, как влияет прием гипохолестеринемических препаратов на риск возникновения болезни.
Наиболее популярными препаратами этой группы давно являются статины. К разочарованию ученых, длительные исследования не выявили никакого влияния статинов на риск болезни Альцгеймера.
Другие исследователи выяснили, что высокий уровень аминокислоты гомоцистеина связан с риском болезни Альцгеймера. Высокий уровень гомоцистеина – это также фактор риска заболеваний сердца.
3. Высокое артериальное давление.
Предполагается, что существует связь между риском болезни Альцгеймера и гипертензией, а также другими факторами, предрасполагающими к инсульту – диабетом, возрастом. Эти факторы способствуют повреждению сосудов и ухудшают кровоснабжение мозга. В результате такого стресса отложение бета-амилоидного белка ускоряется.
Исследования показывают, что диабет ассоциируется с несколькими типами деменции, включая болезнь Альцгеймера и сосудистую деменцию. Сахарный диабет второго типа и болезнь Альцгеймера даже имеют общие характеристики. Например, при болезни Альцгеймера повреждающий амилоидный протеин откладывается в мозгу, а при сахарном диабете аналогичный процесс происходит в поджелудочной железе. Ученые изучают и другие связи между этими заболеваниями.
Установлено, что риск болезни Альцгеймера у женщин выше, чем у мужчин, даже с учетом большей продолжительности жизни у женщин. Ученые исследовали эффекты разных гормонов на мозг, включая эстрогены. Некоторые исследования показали, что женщины, которые длительно получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ) эстрогенами, реже заболевали болезнью Альцгеймера. Другие исследования пошли еще дальше: оказалось, важен не столько уровень эстрогена в крови, сколько в головном мозге.
Стоит заметить, что еще одно исследование не обнаружило вообще никакого влияния эстрогенов на риск болезни. А в одном случае было признано, что комбинированные оральные контрацептивы (эстроген + гестаген) даже повышают этот риск. Вопрос остается открытым.
Поддержание постоянной активности мозга может уменьшать риск болезни Альцгеймера и отсрочивать появление симптомов. Считается, что постоянная активность помогает головному мозгу стать более гибким и лучше адаптироваться при поражении одних участков, компенсируя их за счет других.
Но этот вопрос также изучается, и пока рано давать конкретные рекомендации по профилактике болезни. В любом случае, умственная деятельность не повредит никому. Особенно, если речь идет о пожилом человеке, чьи умственные способности с годами снижаются и требуют постоянной тренировки.
Исследования на животных и на людях показывают улучшение как физических, так и психических функций при регулярных физических упражнениях. Лучше всего сказывается на работе мозга ходьба, бег, аэробика, особенно если упражнения выполняются на свежем воздухе.
В масштабных исследованиях было выявлено, что люди, занимающиеся такими упражнениями, показывают лучшие результаты в планировании, расчетах и принятии решений, чем люди, которые ведут малоактивный образ жизни.
8. Антиоксиданты и питание.
Сегодня продолжается интенсивное изучение роли питания и диетических добавок в профилактике болезни Альцгеймера:
• Антиоксиданты. Эти вещества могут защищать клетки от губительного влияния пероксида водорода. Витамин Е выглядит в этом плане многообещающим. Но высокие дозы витамина Е (порядка 1000 единиц в день) повышают риск инсульта.
• Жиры в пище. Длительное злоупотребление насыщенными жирами приводит к диабету, гипертензии, атеросклерозу. А эти заболевания традиционно ассоциируются с болезнью Альцгеймера.
• Витамины группы В. В группе риска болезни Альцгеймера находятся люди с дефицитом витамина В12 (цианокобаламина) и В9 (фолиевой кислоты). Дефицит любого из этих витаминов также повышает уровень гомоцистеина.
• Гинкго. Многочисленные пищевые добавки на основе гинкго двулопастного изучались в качестве антиоксидантов, но не показали ожидаемых эффектов при болезни Альцгеймера.
• Шалфей. Эта трава традиционно считается полезной для памяти. Он показал свойства, подобные ингибиторам холинэстеразы – по этому же принципу работает несколько запатентованных лекарств от болезни Альцгеймера.
• Алюминий. Пока нет свидетельств того, что воздействие алюминия на человека повышает риск болезни Альцгеймера, но исследования продолжаются.
Каждому человеку нужно помнить, что даже витамины и травы обладают серьезными побочными эффектами. Бесконтрольный их прием опасен для здоровья!
Невозможно вылечить деменцию. Не существует ни одного доказанного способа предотвратить деменцию, включая болезнь Альцгеймера. Но есть перспективные меры, которые считаются полезными для профилактики и замедления этой болезни, хотя они еще только изучаются.
• Избегание черепно-мозговых травм, в том числе при контактном спорте.
• Мониторинг уровня холестерина и гомоцистеина в крови.
• Постоянный контроль артериального давления.
• Ограничение содержания животных жиров в пище.
• Диета, богатая антиоксидантами из фруктов и овощей.
• Адекватное употребление витамина Е, но не более 400 единиц в сутки.
• Адекватное употребление витаминов В9 и В12, даже в виде пищевых добавок.
• Умеренный прием алкоголя или полный отказ от спиртного.
• Поддержание постоянной социальной и интеллектуальной активности.
• Регулярные физические упражнения.
• Полный отказ от курения.
источник