Метиленовый синий болезнь альцгеймера

МИТЕЛЕНОВЫЙ СИНИЙ революционное средство в косметологии

В исследовании, проведённом на базе Мэрилендского университета в Колледж-Парке (University of Maryland, College Park), утверждается, что соединение метиленовый синий может замедлить процесс старения человеческой кожи. Когда им обработали культуру клеток кожи человека и препарат, воспроизводящий кожу, некоторые признаки старения даже удалось обратить вспять. Результаты исследования были опубликованы онлайн в издании Scientific Reports.
Под влиянием метиленового синего модель человеческой кожи увеличила свою толщину, то есть, «помолодела».
«Наше исследование предполагает, что метиленовый синий может рассматриваться как мощный антиоксидант для использования в уходовой косметике, — рассказывает ведущий автор работы Кань Цао (Kan Cao), доцент клеточной биологии и молекулярной генетики Мэрилендского университета в Колледж-Парке. — Эффект, который мы наблюдали, носит постоянный характер — метиленовый синий вызывает фундаментальные изменения в клетках кожи».
Эксперимент, в ходе которого метиленовый синий взаимодействовал с клетками кожи, продлился четыре недели. Клетки были получены как у здоровых доноров среднего возраста, так и у пациентов с прогерией, редким генетическим заболеванием, значительно ускоряющим естественные процессы старения. Помимо метиленового синего учёные протестировали три других распространённых антиоксиданта: N-ацетилцистеин, MitoQ и MitoTEMPO. Метиленовый синий оказался эффективнее, чем другие опробованные соединения — он уменьшил выраженность возрастных симптомов как в клетках здоровых доноров, так и в клетках, полученных от больных прогерией. Благодаря антиоксидантному воздействию красителя фибробласты, клетки, вырабатывающие коллаген, меньше страдали от воздействия активных форм кислорода. В итоге доля погибших клеток в культуре сократилась, а количество клеточных делений, напротив, выросло.
Затем Цао и её коллеги протестировали влияние метиленового синего на фибробласты, полученные от пожилых доноров, людей в возрасте более 80 лет. К концу четырёхнедельного эксперимента в клетках был обнаружен ряд улучшений. В частности, уменьшилась экспрессия двух генов, считающихся маркерами клеточного старения: гена ассоциированной со старением бета-галактозидазы и гена p16.https://www.nature.com/articles/s41598-017-02419-3?fbcl >

ФИТОМЕЛАТОНИН одно из самых мощных противовоспалительных средств

Воспаление — одно из ключевых состояний старения организма, как клеток, так и внеклеточного матрикса. В традиционной медицине КНР, Индии, Кореи, Японии (Гриневич, 1999) на первом месте по индексу использования в сложных прописях в борьбе с самыми серьезными заболеваниями (онкология, вирусные болезни, диабет. старение) стоит не жень-шень, как думают многие, а солодка за счет того, что содержит глицирризиновую кислоту — самый мощный противовоспалительный агент выделенный из растительного сырья Солодки уральской (солодки гладкой).

Повышенные уровни циркулирующих воспалительных цитокинов у хронологически стареющих людей связаны с развитием хронических заболеваний, ассоциированных со старением (например, сердечно-сосудистые заболевания, диабет II типа, остеопороз и болезнь Альцгеймера), подходы, снижающие циркулирующие цитокины, пока недоступны. У хронологически старых мышей показано, что дисфункция эпидермиса в значительной степени объясняет возрастное повышение уровня циркулирующих цитокинов, а улучшение функции эпидермиса снижает уровни циркулирующих цитокинов.
Провели пилотное исследование, чтобы определить, снижает ли улучшение функции эпидермиса циркулирующие уровни провоспалительных цитокинов у пожилых людей.
Тридцать три человека в возрасте лечили два раза в день в течение 30 дней с помощью ≈3 мл смягчающего средства, которое, как было ранее показано, улучшает функцию эпидермиса, тогда как необработанные пожилые люди и группа молодых добровольцев служили в качестве контроля. Изменения функции эпидермиса и уровней трех ключевых, связанных с возрастом, цитокинов плазмы (IL-1β, IL-6 и TNFα) были измерены в начале и после лечения с использованием системы Luminex 200 ™.
Обнаружили значительно более высокие базовые уровни IL-1β, IL-6 и TNFα у пожилых и молодых людей (р

Метиленовый синий изучался как вспомогательное средство при лечении биполярного расстройства. Изучалась саркома Капоши, связанная со СПИДом, вирус Западного Нила и инактивирование золотистого стафилококка и ВИЧ-1. Более 70 лет известно, что фенотиазиновые красители и свет обладают вирулицидными свойствами.

Исследование показало, что МС может ослаблять продуцирование супероксида, функционируя как аль- тернативный носитель переноса митохондрий и как ре- генерируемый антиоксидант в митохондриях.

Прогерия, или фатальная преждевременная старость вызвана мутацией одного нуклеотида в гене LMNA. При использовании микроскопического анализа с высоким разрешением была продемонстрирована значительно увеличенная доля набухших и фрагментированных митохондрий и заметное снижение по

движности митохондрий в фибробластных клетках HGPS. Примечательно, что экспрессия PGC-1α, центрального регулятора биогенеза митохондрий, ингибировалась прогерином. Чтобы спасти митохондриальные дефекты, клетки HGPS были обработаны митохондриальным антиоксидантным метиленовым синим (MС). Анализ показал, что МС не только уменьшил митохондриальные дефекты, но также помог выявить ядерные аномалии в клетках HGPS. Дополнительный анализ показал, что обработка МС высвобождает прогерин из ядерной мембраны, восстанавливает потерю перинуклеарных гетерохроматинов и корректирует экспрессию нерегулируемого гена в клетках HGPS. Вместе эти результаты демонстрируют роль митохондриальной дисфункции в развитии фенотипов преждевременного старения в клетках HGPS и предлагают МС в качестве перспективного терапевтического подхода к HGPS.

МС оказывает благотворное влияние при болезни Альцгеймера и улучшает память. Метиленовый синий вызывает активацию белка NRF2, известного своими функциями, обуславливающи- ми антиоксидантную защиту, а также еще несколько дополнительных генов антиоксидантной защиты GCLC, GSR и GPX7.

ГЕРОПРОТЕКТОР

Метиленовый синий значительно снижает образование свободных форм кислорода в коже. Лаборторным мышам с его помощью удалось продлить жизнь на 6% (университет Мэриленда, США). Кроме того:

— увеличивает концентрацию ацетилхолина, подавляя ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу, — ферменты, расщепляющие этот нейротрансмиттер;

—подавляет холин оксидазу, окисляющую холин (прекурсор ацетилхолина) до бетаин альдегида;

— метиленовый синий улучшает память и возможность концентрироваться (в том числе в процессе обучения);

— парасимпатичная нервная система (расслабле- ние и восстановление): обменивается ацетилхолиновыми сигналами; будет проще расслабляться и отдыхать;

— во время REM-фазы сна холинергические нейроны обладают повышенной активностью; возможно, МС может модулировать качество этой фазы сна;

— высокие концентрации МС прерывают синаптические передачи, опосредованные глутаматом;

— МС — родственник фенотиазиновых антипсихотиков вроде хлорпромазина. Предполагается, что метиленовый синий модулирует активность дофаминовых рецепторов;

— метиленовый синий традиционно полезен для мозга с нарушениями серотонергической системы. МС является анксиолитиком и антидепрессантом. Повышает экстраклеточные уровне серотонина и дофамина;

— является ингибитором моноаминоксидазы;

— МС используют для борьбы с вазоплегией. В больших дозировах нарушает функции нервных окончаний и мышечных волокон;

— болезнь Альцгеймера. МС помогает с сенильными бляшками, нейрофибриллярными сплетениями, смертью нейронов;

— метгемоглобинемия (разновидность гемоглобина, которая не может связаться с кислородом). МС восстанавливает функцию гемоглобина.

MINGFEI ZHAO,1 FENG LIANG,1 HANGDI XU,2 WEI YAN,1 and JIANMIN ZHANG1. Methylene blue exerts a neuroprotective effect against traumatic brain injury by promoting autophagy and inhibiting microglia activation. Mol Med Rep. 2016 Jan; 13 (1): 13–20. Published online 2015 Nov 11. doi: 10.3892/ mmr.2015.4551. PMCID: PMC4686104.

Ethan Poteet,1 Ali Winters,1 Liang-Jun Yan,1 Kyle Shufelt,2 Kayla N. Green,2 James W. Simpkins,1 Yi Wen,1 and Shao-Hua Yang1,*Rafael Linden, Editor. Neuroprotective Actions of Methylene Blue and Its Derivatives. PLoS One. 2012; 7 (10): e48279. Published online 2012 Oct 31. doi: 10.1371/journal. pone.0048279. PMCID: PMC3485214.

Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 471. ISBN 9781284057560.

Ahmad, Iqbal; Aqil, Farrukh (2008). New Strategies Combating Bacterial Infection. John Wiley & Sons. p. 91. ISBN 9783527622948.

«Provayblue Prices, Coupons & Patient Assistance Programs — Drugs.com». www.drugs.com. Retrieved 12 January 2017.

Manual of Clinical Hematology, Joseph Mazza. Salah M.; Samy N.; Fadel M. (January 2009). «Methylene blue mediated photodynamic therapy for resistant plaque psoriasis». J. Drugs Dermatol. 8 (1): 42–9. PMID 19180895.

«Prosed DS (Methenamine, Salicylate, Methylene Blue, Benzoic Acid Atropine and Hyoscyamine) Drug Information: Description, User Reviews, Drug Side Effects, Interactions — Prescribing Information at RxList».4

Hanzlik, P. J. (4 February 1933). «Methylene Blue As Antidote for Cyanide Poisoning». JAMA. 100 (5): 357. doi:10.1001/jama.1933.02740050053028.

8) Wilson TM. «ON THE CHEMISTRY AND STAINING PROPERTIES OF CERTAIN DERIVATIVES OF THE METHYLENE BLUE GROUP WHEN COMBINED WITH EOSIN». J Exp Med. 9: 645–70. doi:10.1084/jem.9.6.645. PMC 2124692 Freely accessible. PMID 19867116.

Dacie and Lewis Practical Haematology 10th ed, p.61.

Zacks Zacks SI (1973) The Motor Endplate, 2nd ed. Huntington, NY: Krieger Kiernan JA (1974) Effects of metabolic inhibitors on vital staining with methylene blue. Histochemistry 40: 51–57.

Alici-Evcimen Y.; Breitbart W.S. (October 2007). «Ifosfamide neuropsychiatric toxicity in patients with cancer». Psychooncology. 16 (10): 956–960. doi:10.1002/ pon.1161. PMID 17278152.

Aeschlimann T.; Cerny, T; Küpfer, A (1996). «Inhibition of (mono) amine oxidase activity and prevention of ifosfamide encephalopathy by methylene blue». Drug. Metab. Dispos. 24 (12): 1336–1339. PMID 8971139.

Stawicki SP, Sims C, Sarani B, Grossman MD, Gracias VH (May 2008). «Methylene blue and vasoplegia: who, when, and how?». Mini Rev Med Chem. 8 (5): 472–90. doi:10.2174/138955708784223477. PMID 18473936.

Harvey J.W.; Keitt A.S. (May 1983). «Studies of the efficacy and potential hazards of methylene blue therapy in aniline-induced methaemoglobinaemia». Br. J. Haematol. 54 (1): 29–41. doi:10.1111/j.1365— 2141.1983.tb02064.x. PMID 6849836.

Gillman P.K. (October 2006). «Methylene blue implicated in potentially fatal serotonin toxicity». Anaesthesia. 61 (10): 1013–4. doi:10.1111/j.1365— 2044.2006.04808.x. PMID 16978328.

L. Michaelis; M. P. Schubert; S. Granick (1940). «Semiquinone Radicals of the Thiazines». J. Am. Chem. Soc. 62 (1): 204–211. doi:10.1021/ja01858a060.

J. Cenens; R. A. Schoonheydt (1988). «Visible spectroscopy of methylene blue on hectorite, laponite B, and barasym in aqueous suspension» (PDF). Clay and Clay Minerals. 36 (3): 214–224. doi:10.1346/ ccmn.1988.0360302.

«Analytik und Probenvorbereitung». Construction Standard CS3:2013 — Aggregates for Concrete. Badische Anilin — und Sodafabrik [BASF] (Mannheim, Germany), «Verfahren zur Darstellung blauer Farbstoffe aus Dimethylanilin und anderen tertiaren aromatischen Monaminen» (Method for preparation of blue dyes from dimethylaniline and other tertiary aromatic monoamines), Deutsches Reich Patent no. 1886 (December 15, 1877). Available on-line at: P. Friedlaender, Fortschritte der Theerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige (Progress of the manufacture of coal-tar dyes and related branches of industry), volume 1 (Berlin, Germany: Julius Springer, 1888), pages 247–249.

Schirmer H.; Coulibaly B.; Stich A.; et al. (2003). «Methylene blue as an antimalarial agent — past and future». Redox Rep. 8 (5): 272–276. doi:10.1179/135100003225002899. PMID 14962363.

Linz A.J.; Greenham R.K.; Fallon L.F. (May 2006). «Methemoglobinemia: an industrial outbreak among rubber molding workers». J. Occup. Environ. Med. 48 (5): 523–8. doi:10.1097/01.jom.0000201815.32098.99. PMID 16688009.

Meissner P.E.; Mandi G.; Coulibaly B.; et al. (2006). «Methylene blue for malaria in Africa: results from a dose-finding study in combination with chloroquine». Malaria Journal. 5: 84. doi:10.1186/1475-2875-5-84. PMC 1617109 Freely accessible. PMID 17026773.

«Alzheimer’s drug ’halts’ decline». BBC News. 2008-07-30. Retrieved 2008-07-30.

Bonda, D. J.; Lee, H.-P.; Lee, H.; Friedlich, A. L.; Perry, G.; Zhu, X.; Smith, M. A. (2010). «Novel therapeutics for Alzheimer’s disease: An update». Current Opinion in Drug Discovery & Development. 13 (2): 235–246. PMC 2931269 Freely accessible. PMID 20205057.

источник

1 марта, 2013 Неврология Нет комментариев

Химическое соединение, известное как метиленовый синий, предотвращает агрегацию тау-белка, характерную для болезни Альцгеймера. Однако механизм этого эффекта до сих пор оставался неизвестным. Пролить свет на биохимию процесса удалось ученым из Гёттингена и Бонна. Как сообщается в их статье, опубликованной в журнале Angewandte Chemie, метиленовый синий инактивирует молекулы, обеспечивающие связывание тау-белков. Исследование может помочь в разработке новых препаратов для лечения болезни Альцгеймера.

Метиленовый синий – вещество с богатой историей. Впервые синтезированное в 1876 году, это соединение с тех пор служит не только как синий краситель, но и как медицинский препарат.

Механизм действия метиленового синего разносторонен. Однако в контексте болезни Альцгеймера важно то, что он предотвращает агрегацию тау-белков.

«Тау-белки очень важны, так как они стабилизируют транспортные молекулярные пути нервных клеток», – объясняет один из руководителей исследования профессор Экхард Мандельков (Eckhard Mandelkow) из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (Deutschen Zentrum für Neurogenerative Erkrankungen, DZNE). «Однако при болезни Альцгеймера они перестают выполнять свою функцию. Внутриклеточные транспортные пути разрушаются, и необходимые для выживания клеток вещества больше не могут добраться до места назначения. Кроме того, тау-белки слипаются. Эти агрегаты также наносят вред клеткам и являются характерным признаком данного заболевания. Метиленовый синий тормозит процесс агрегации, но как это происходит, до сих пор было неясно».

Ученым удалось, наконец, раскрывает суть этого процесса: исследовательская группа Маркуса Цвекштеттера (Markus Zweckstetter) из отделения DZNE в Гёттингене и Института биофизической химии Макса Планка (Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie) в сотрудничестве с группой из Бонна смогла доказать, что метиленовый синий инактивирует аминокислотные остатки, способствующие связыванию тау-белков.

«Мы установили, что метиленовый синий вступает в реакцию с определенными элементами тау-белков, а именно, цистеинами», – поясняет профессор Цвекштеттер.

Метиленовый синий специфически модифицирует тау-белки в важнейших точках: из 441 элемента, составляющего тау-белок, модифицируются, в частности, два цистеина, а точнее их SH-группы, содержащие серу и водород.

«Это химическое превращение предотвращает образование связей между тау-белками», – продолжает профессор Цвекштеттер. «В противном случае SH-группы разных белков реагировали бы друг с другом, образуя так называемые дисульфидные мостики».

Агрегация тау-белка – одно из ключевых молекулярных событий в патогенезе болезни Альцгеймера, и ингибиторы агрегации тау – важные потенциальные лекарственные препараты. Фенотиазины (phenothiazines), такие как метиленовый синий и его дериваты азуры, обладают уникальным механизмом специфической модификации остатков цистеина тау-белка. Эта модификация сохраняет тау в мономерной неупорядоченной конформации, предотвращая образование филаментов и их токсичных предшественников. (Рис. Angewandte Chemie)

Однако, наряду с образованием дисульфидных мостиков, для агрегации тау-белков важен еще один механизм, объясняющийся самой структурой молекулы тау, некоторые области которой могут складываться «гармошкой». При сближении двух соответствующим образом ориентированных друг относительно друга белков такие области могут складываться в бета-листы. Метиленовый синий, и особенно его производные Азур А и Азур B, воздействует и на этот механизм.

«В этом случае образуется стерическое препятствие», – предполагает профессор Цвекштеттер. «Когда это активное вещество присоединяется к области бета-листов тау-белка, с ней уже не может состыковаться ни одна другая молекула тау».

Помимо метиленового синего существуют и другие соединения, способные подавлять агрегацию тау-белка. Некоторые из них однозначно ориентированы на предотвращение образования бета-листов. По мнению немецких ученых, создание эффективного средства для лечения болезни Альцгеймера может потребовать сочетания различных соединений.

источник

Метиленовый синий, знаменитый химический краситель и реактив, теперь является кандидатом на роль нового лекарства против болезни Альцгеймера.

Вещество, как выяснилось, может модифицировать структуру тау-протеинов, которые накапливаются в мозге при этом заболевании.

Исследователи из Геттингена и Бонна недавно пролили свет на этот молекулярный процесс.

Их работа, опубликованная в немецком издании «Angewandte Chemie», может помочь в разработке новых лекарств. Команда ученых, возглавляемая Маркусом Цвекштеттером и Экхардом Манделькау, сообщила, что метиленовый синий инактивирует молекулярную структуру, которая отвечает за сцепление тау-протеинов.

Метиленовый синий вообще является очень полезным и универсальным веществом, имеющим долгую и славную историю. Этот синтетический краситель был впервые синтезирован в 1876 году. С тех пор он не только применялся как синий краситель, но и успел побывать в роли лекарства от малярии и уретрита. В постсоветских странах он и сегодня применяется для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи. Теперь ему пророчат роль нового препарата против неизлечимой болезни Альцгеймера.

Тау-протеины – это уникальные белки, скопления которых обнаруживается в мозге при многих формах деменции. Эти белки откладываются в нервных клетках, нарушают их функцию, и даже приводят к их гибели. С годами такой процесс, называемый нейродегенерацией, ведет к потере нервных функций, ухудшению мышления, нарушению контроля над телом.

«Тау-протеины чрезвычайно важны, потому что они стабилизируют транспортные пути внутри каждой нервной клетки. Тем не менее, при болезни Альцгеймера они прекращают выполнять свои функции. Транспортные каналы в нейронах разрушаются, важные для клеток вещества не достигают своего места назначения. А сами тау-протеины начинают «слипаться» вместе, образуя скопления, которые мы и обнаруживаем при анализах», — поясняет профессор Экхард Манделькау, который работает над этим вопросом в Немецком центре нейродегенеративных заболеваний (DZNE).

Эти характерные особенности болезни можно воспроизвести в экспериментах на животных. Перед этим другая команда ученых, возглавляемая доктором Евой-Марией Манделькау, смогла доказать, что метиленовый синий облегчает симптомы болезни у мышей. Тем не менее, пока нет достаточного количества данных об эффективности лекарства у людей.

До сегодняшнего дня было непонятно, почему метиленовый синий оказывает такое действие. Только недавно было установлено, что он влияет на процесс «слипания» цистеиновых остатков протеина.

ЯМР-спектроскопия, мощный метод исследования биомолекул, сыграла очень важную роль в исследовании немецких ученых. Профессор Цвекштеттер говорит, что ученые установили, что метиленовый синий взаимодействует с сульфгидрильными (SH) группами аминокислоты цистеина, входящей в состав тау-протеинов.

Эта реакция очень эффективная. Метиленовый синий специфически модифицирует тау-протеины в критических точках. Из 441 аминокислотного остатка, которые входят в состав белка, метиленовый синий связывает всего лишь 2 остатка цистеина. В результате реакции сульфгидрильные группы не могут образовывать дисульфидные мостики, сшивающие части протеина.

Существуют и другие вещества, кроме метиленового синего, которые могут подавлять агрегацию тау-протеинов. Некоторые из них действуют иначе, препятствуя образованию бета-листов протеина. Ученые считают, что эффективная терапия болезни Альцгеймера потребует применения комбинации разных веществ.

источник

Говоря о ноотропах, обычно мы представляем себе таблетки, уколы, может быть даже порошки, но разработанные так или иначе с некой определенной целью – повысить когнитивные способности. И точно не представляем себе краситель для текстильной промышленности и антисептик, который практически был вытеснен зеленкой.

Говоря про метиленовый синий для начала мне хотелось бы поведать о так называемых ионах Скулачева и их механизме действия. Ионами Cкулачева называют молекулу антиоксиданта(обычно пластохинон), с прикрепленным к нему углеводородным мостиком, на конце которого есть фрагмент, несущий положительный заряд в физиологических условиях. Митохондриальный матрикс является единственным местом в клетке где накоплен отрицательный электрический заряд, и молекулы несущие на себе заряд положительный будут естественно накапливаться в митохондриях, а если к положительно заряженной молекуле прицепить антиоксидант, то подобный гибрид сможет блокировать активные формы кислорода прямо в месте их образования, не давая митохондриям изнашиваться и фактически предохраняя организм от старения, потому что ключевым процессом клеточного старения и являются изнашивающиеся из-за свободнорадикального окисления митохондрии. Ссылки на исследования по этим темам приведу в конце статьи.

Сам же метиленовый синий нашел давно применение в медицине. Как детоксикант при отравлении угарным газом, цианидами и сероводородом, а также как антисептик. И до сих пор продается в некоторых аптеках в виде 1% раствора как антисептическое средство. Увы, его популярность настолько меньше популярности зеленки, что даже в Москве найти его было проблематично, всего в 40 аптеках на всю Москву он был в наличии.

Но перейдем ближе к делу. Метиленовый синий с недавних пор стал крайне популярен на западе как ноотроп, и встречается буквально на каждом сайте по продаже ноотропных препаратов.
Эффект его действия связан с его влиянием на митохондрии. Проникая в клетку, он за счет положительного заряда, возникающего на нем в физиологических условиях, накапливается в митохондриях, работая в них во первых как мощнейший митохондриальный антиоксидант(как и ионы Скулачева), а во вторых как альтернативный транспортер электронов, сопрягаясь с митохондриальной цепью электронов, что в последствии ведет к повышению продукции АТФ, что в свою очередь ведет к активации белка respiratory transcription factor(NRF-1), который в свою очередь повышает экспрессию цитохром оксидазы, синтазы оксида азота, NMDA и AMPA рецепторов, что ведет к улучшению памяти. То есть по сути он не только защищает митохондрии от свободно-радикального окисления, что ведет к заметному замедлению процессов старения, а в некоторых случаях и обращению вспять этих процессов, но и помогает им исполнять их основную функцию – синтез АТФ, что ведет к сильному повышению работоспособности, в том числе умственной.

Помимо этого эффекта метиленовый синий способен угнетать моноаминооксидазу. В низких дозах в большей степени МАО – А, расщепляющую серотонин, в больших дозах угнетает и МАО – Б. Поэтому стоит быть осторожными при применении метиленового синего вместе с антидепрессантами. При дозировках метиленового синего в районе 3мг/кг при совместном приеме с антидепрессантами он способен вызывать серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние. Ну и фактически, повышая уровень серотонина в мозге он и сам работает как антидепрессант, заметно улучшая настроение.
Терапевтический диапазон метиленового синего крайне широк, от 150мкг в сутки до десятков миллиграмм без возникновения токсических эффектов. Из этого следует что можно для себя подбирать в очень широком диапазоне работающие дозировки.

Субъективные эффекты от приема метиленового синего в дозе 150мкг разделенном на 3 приема: Заметное улучшение настроения, ощущение прилива сил, улучшение зрительного восприятия. Это то что удалось заметить за 2 дня приема, в связи с механизмом действия этого вещества эффекты будут накапливаться и проявляться более отчетливо на протяжении длительного срока времени, возможно в дальнейшем сделаю отчет конкретно по развившимся эффектам от применения этого препарата. Ожидается повышение психической продуктивности, улучшение памяти и концентрации внимания, возможен некий омолаживающий эффект.
Так же помимо всего остального метиленовый синий хорошо показал себя как нейропротектор при мозговых травмах и ишемических инсультах, в лечении болезни альцгеймера и много как еще, исследования по нему активно ведутся с 2002-го года.

Цена на 25мл 1% раствора метиленового синего

30-60р за флакончик, но его возможно придется еще поискать. Самый простой способ применения с начальными дозировками – развести 1мл раствора в литре обычной воды, а потом принимать по 5мл вместе с другой жидкостью, к примеру чаем 3 раза в день. В 5мл получившегося раствора будет примерно 50мкг метиленового синего. На вкус чая или обычной воды 50мкг метиленового синего не оказывают, так что можно не бояться мешать его с напитками.

источник

Метиленовый Синий (МС, Methylene blue) – это синтетический ноотропный препарат, который стал популярен благодаря своим свойствам улучшать настроение, здоровье мозга, долголетие, концентрацию внимания и память. Он использовался для лечения психоза более 100 лет назад.

В настоящее время он проходит испытания на предмет возможной помощи при когнитивных нарушениях, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, биполярными расстройствами и другими расстройствами, касающимися здоровья и функционирования мозга. [R, R]

Впечатляющие преимущества препарата не лишены риска, и потребители должны быть осторожны при его сочетании с другими препаратами, особенно с теми, которые влияют на уровень серотонина.

Купить Метиленовый Синий можно в ближайшей аптеке (или не ближайшей). Продается он в виде 1% раствора во флаконах по 25 мл. Средняя цена около 50 рублей на флакон.

Метиленовый Синий — это первый, полностью синтетический (искусственный) препарат, когда-либо использовавшийся для лечения заболеваний. Он применяется в медицине с конца 1800-х годов, принося ощутимые результаты для общего состояния и функционирования мозга. [R]

Как следует из названия, в первую очередь Метиленовый Синий использовался в качестве красителя. В конце 19 века исследователи полагали, что красители и лекарства действуют аналогичным образом, нанося вред патогенным микробам, окрашивая их. Хотя МС работает не совсем таким образом, эта теория привела к его тестированию и, в дальнейшем, использованию в медицине.

На протяжении всей своей истории Метиленовый Синий использовался для лечения малярии, психоза и обезболивания. Эти полезные свойства привели к углубленному изучению того, как он работает в организме, а также к изучению того, как он может использоваться для здоровья и развития познания человека.

Сегодня Метиленовый Синий широко используется в медицине, главным образом для лечения метгемоглобинемии — заболевания крови, при котором вырабатывается избыток метгемоглобина. [R]

За пределами медицинской сферы нейрохакеры используют этот препарат для ноотропных целей. Как ноотропный препарат, он способствует повышению настроения, обеспечивает нейрозащиту, защищает от возрастного когнитивного упадка, улучшает память и способности к обучению.

Благодаря более чем 100-летним исследованиям, стали известны химические свойства, которые позволяют Метиленовому Синему эффективно воздействовать на здоровье мозга, когнитивные функции и настроение. Существует множество путей воздействия этого препарата, которые помогают объяснить его преимущества.

Нейротрансмиттеры – это химические вещества, вырабатываемые в организме, которые обеспечивают связь между клетками мозга — процесс, известный как нейротрансмиссия. Эти химические вещества в значительной степени отвечают за то, что мы чувствуем, за наши психические функции (мышление, концентрация, обучение и запоминание), за то, насколько хорошо мы спим, и многое другое.

Метиленовый Синий увеличивает выделение некоторых нейротрансмиттеров, включая серотонин и норадреналин. И серотонин, и норадреналин играют важную роль в том, что мы чувствуем, особенно когда мы счастливы или печальны. Препараты, используемые для формирования позитивного настроения, часто направлены на усиление действия этих нейротрансмиттеров. [R]

Кроме того, препарат оказывает влияние на две дополнительные системы нейротрансмиттеров, задействованных в памяти, обучении, здоровье мозга и долголетии: глутаматергическую и холинергическую системы. Двумя нейротрансмиттерами, на которые воздействуют эти системы, являются ацетилхолин, иногда называемый «обучающимся нейротрансмиттером», и глутамат, который также имеет решающее значение для нашей памяти и потенциала обучения. [R]

Наиболее распространенная форма слабоумия, болезнь Альцгеймера (БА), характеризуется накоплением бляшек, состоящих из белка амилоид-бета и нейрофибриллярных спутанных белков тау. Считается, что накопление этих амилоидных бляшек и нейрофибриллярных переплетений приводит к повреждению клеток мозга и обусловливает нарушения памяти и когнитивные дефекты, характерные для БА. [R]

Считается, что Метиленовый Синий препятствует агрегации тау-белка и снижает уровень белка амилоид-бета и образующихся бляшек. Исследователи изучили, могут ли эти и другие преимущества помочь замедлить прогрессирование БА. Об этом мы поговорим ниже.

Наше тело и разум нуждаются в постоянном снабжении энергией для функционирования, и митохондрии в наших клетках несут главную ответственность за обеспечение этой энергии. Представьте себе митохондрии, как электростанции наших клеток, позволяющие им функционировать.

Когда митохондрии не функционируют должным образом, у нас возникают проблемы с памятью и другими когнитивными способностями. Было установлено, что Метиленовый Синий улучшает митохондриальную функцию, объясняя тем самым свои преимущества для памяти, обучения и общего состояния и функционирования мозга.

Доклинические исследования показали, что Метиленовый Синий помогает поддерживать положительное настроение. Поскольку некоторые расстройства настроения связаны с дисфункцией митохондрий и некоторых нейротрансмиттеров, исследователи считают, что химические свойства данного препарата могут повысить настроение и спокойствие. [R]

Преимущества этого ноотропного препарата для поднятия настроения уже давно известны, и малочисленные исследования на людях показали многообещающие результаты. В одном из таких исследований, еще в 1987 году, исследователи лечили пациентов с тяжелой депрессией либо 15 мг/день Метиленовый Синий, либо плацебо в течение трех недель. В группе МС симптомы депрессии были значительно лучше, чем в группе, получающей плацебо. [R]

Хотя причиной когнитивного упадка являются различные причины, большинство из них связаны со старением или возрастными особенностями. Даже здоровые люди могут страдать от возрастного когнитивного упадка. Лица с нейродегенеративными расстройствами испытывают еще большее ухудшение когнитивных функций.

Благодаря преимуществам Метиленового Синего для систем нейротрансмиттеров, агрегации белков тау и амилоид-бета и др. исследователи изучили его способность замедлять снижение когнитивных способностей у больных болезнью Альцгеймера.

В 2008 году Би-би-си выпустила свою фирменную версию Метиленового Синего, известную как Rember. Тогда же и провели исследование на людях с болезнью Альцгеймера. Разделили их на 4 группы. Первым трем давали МС, но в различных дозах, а 4ой — плацебо. У 321 пациента в группе Rember наблюдалось улучшение когнитивных показателей на 81% по сравнению с пациентами, не принимающими препарат. Наибольший эффект наблюдался у тех, кто получал 60 мг/день по сравнению с 30 мг/день, 100 мг/день, или плацебо. [R]

Исследователи также изучают потенциал этого препарата при других нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона. [R]

Обширные исследования на животных и некоторые исследования на людях показывают, что Метиленовый Синий улучшает память и фокус. Этот эффект достигается за счет улучшения митохондриального обмена веществ. Чем эффективнее митохондрии вырабатывают постоянную энергию для мозга, тем лучше будут функционировать его клетки. Когда клетки мозга находятся под контролем, мы можем заметить улучшение памяти и способности к обучению. [R]

В исследовании, проведенном на 26 здоровых добровольцах в возрасте от 22 до 62 лет. Ученые изучили влияние одной дозы Метиленового Синего на мозг во время выполнения задач на внимание и память. Для изучения эффектов использовалась как функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), так и оценка памяти и внимания. [R]

При введении MC, фМРТ обнаружила увеличение реакции в регионах мозга, связанных с фокусом и краткосрочной памяти. Было вызвано 7%-ое увеличение баллов памяти. Данное исследование свидетельствует о том, что МС может способствовать развитию памяти и концентрации у здоровых взрослых людей.

Когда ученые говорят об антивозрастных соединениях, они имеют в виду все, что защищает тело и мозг от повреждений, связанных со старением. Когда что-то препятствует старению, это помогает продлить срок жизни.

Антиоксиданты защищают нейроны от повреждений, вызванных активными формами кислорода (АФК). Это нестабильные молекулы, которые воздействуют на нас как часть нормального клеточного метаболизма. Уровень АФК повышается при воздействии стресса, загрязнения окружающей среды, болезней и т.д. Нанесение таких повреждений связано с нарушениями памяти, когнитивными расстройствами и широким спектром заболеваний. [R]

Являясь мощным антиоксидантом в малых дозах, Метиленовый Синий защищает разум и продлевает жизнь. [R]

Замедляет старение кожи. Метиленовый Синий имеет кислотное содержание, которое коагулирует и разъедает мертвые поверхностные клетки. Он уменьшает уровень, на котором накапливаются поверхностные мертвые клетки, придавая им полную функциональность. МС также замедляет созревание клеток кожи, поэтому кожа выглядит здоровой и молодой.

Ускоряет заживление ран. Он приводит к росту кератинизированных клеток кожи, которые были повреждены в результате клеточной активности. Что способствует ее регенерации. [R]

Рекомендуемые безопасные дозы, основанные на клинических исследованиях с животными и людьми, колеблются от 0,5 до 4 мг/кг.

Для ноотропного и повседневного использования: 150-250 мкг/сут.

Применять можно несколькими способами:

Флакон содержит 25 мл.
1 мл содержит 10 мг Метиленового Синего.
Так как раствор спиртовой, то в 1 мл содержится около 40 капель.
Берем среднее — 200 мкг или 0,2 мг.
Это около капли.
Каплю под язык и подержать около минуты пока не всосётся.

Берем 1 литр чистой воды.
Добавляем туда 1 мл (10 мг вещества или 40 капель). Теперь в этой бутылке около 40 дневных доз.
В 25 мл воды у нас содержится 1 доза или 0,25 мг Метиленового Синего («пол стопки»). Эту меру и будем использовать.
Данную смесь можно добавлять к чаю или другой жидкости.

Метиленовый синий (МС) противопоказан пациентам, у которых развилась реакция гиперчувствительности на него. Или при тяжелой почечной недостаточности. Он противопоказан пациентам с дефицитом G6PD. Так как может вызвать тяжелый гемолиз, а также у больных с анемией тела Гейнца.

Дети особенно подвержены неблагоприятному воздействию МС. Он вызывает:

Гипербилирубинемия.
Образование метгемоглобина.
Гемолитическая анемия.
Респираторные расстройства.
Отек легких.
Фототоксичность и синеватое обесцвечивание секреций и мочи.

Может вызвать повышение артериального давления.

Самый заметный побочный эффект — это изменение цвета мочи.

Метиленовый синий — это ноотропный препарат, который используется для снятия плохого настроения, усиления памяти и фокуса. Эти преимущества делают его особенно полезным во время экзаменов и других стрессовых периодов, когда необходимо хорошо мыслить.

источник

Метиленовый синий, знаменитый химический краситель и реактив, теперь является кандидатом на роль нового лекарства против болезни Альцгеймера.

Исследователи из Геттингена и Бонна недавно пролили свет на этот молекулярный процесс.

источник

Структурная формула Метиленового Синего

Американские ученые из Университета Мэриленд исследовали как влияет краситель метиленовый синий при лечении генетического заболевания — преждевременного старения организма…

называмой прогерии, а также для противодействия внешним проявлениям физиологического старения.

Прогерия – редкое генетическое заболевание, имитирующее процесс старения в ускоренном темпе. В мире зафиксировано не более 80 случаев прогерии. Причина детской прогерии — мутации гена LMNA, кодирующего ламин А. Ламины — белки, из которых выстроен особый слой оболочки клеточного ядра.

Симптомы этого заболевания проявляются в течение первого года жизни, такие как: атрофические изменения кожи и исчезновение подкожной клетчатки (кожа становится тонкой, сухой и морщинистой), далее наблюдаются дистрофические процессы в зубах, волосах и ногтях, кости и суставы становятся ломкими, мышцы слабыми, нарушается жировой обмен, наблюдается помутнение хрусталика.

Исследователи сообщают, что широко распространенный и хорошо известный нетоксичный краситель под названием метиленовый синий может быть использован для лечения прогерии и, также, для устранения внешних проявлений старения.

Органический основной тиазиновый краситель метиленовый синий или метиленовый голубой представляет собой безопасные, водорастворимые, тёмно зеленые кристаллы с бронзовым блеском. Применяют для окраски хлопка, шерсти и шелка в ярко-голубой цвет, окраска которых слабоустойчива на свету.

В медицине метиленовый синий используется в качестве антисептика, антидота при отравлении цианидами, угарным газом и сероводородом. Имеются сообщения о высокой эффективности этого соединения при лечении болезни Альцгеймера.

Автор научной работы Кань Цао (Kan Cao) заявляет, что, при изучения эффекта метиленового синего на симптомах прогерии внутри клетки, удалось выяснить, что вещество метиленовый синий способен восстанавливать каждую поврежденную структуру клетки.

Исследования показали, что небольшие дозы метиленового синего позволяют практически полностью восстанавливать дефекты в клетках страдающих прогерией и устранять возрастные изменения здоровых клеток.

«Когда мы проводили наблюдения всех обработанных клеток, трудно было поверить, что все они были когда-то были поражены прогерией», –пишет Кань Цао.

Прогерия возникает в результате дефекта в одном гене, отвечающего за производство белка ламин А. При нарушении синтеза ламина А изменяется нормальное деление клеток, что приводит к их ускоренной гибели. Организм перестаёт расти и теряется способность заменять отмирающие клетки новыми, что приводит к ускоренному старению. При прогерии митохондрий пораженных клеток отекают и фрагментируются, теряя ядро и утрачивая способность правильно функционировать.

При исследованиях обнаружено, что метиленовый синий полностью устраняет повреждения ядра и митохондрий. Точный механизм до сих пор ещё неясен, но в результате воздействия молекулы метиленового синего на «больные» клетки становятся неотличимыми от здоровых. При тестировании данного вещества на здоровых клетках также было выявлено исчезновение некоторых симптомов клеточного старения.

Установлено, что тяжёлая форма прогерии человека — синдром Хатчинсона-Гилфорда — связана с молекулярными изменениями, которые характерны для нормального старения , такими как геномная нестабильность и нарушение гомеостаза стволовых клеток.

Эти данные вместе с генетическими исследованиями продолжительности жизни привели к гипотезе, согласно которой при синдромах прогерии ускоряется ряд патологических изменений, которые, как правило, управляют обычным процессом старения.

Специалисты отметили, что, повторив эксперименты множество раз, они не заметили ни одной ошибки. В настоящее время они готовятся к проведению тестирования метиленового синего на животных.

Эти захватывающие результаты имеют огромным потенциал, как в лечении прогерии, так и в противодействии старению и это указывает на то что метиленовым синий может быть эффективен также для лечения физиологического старения.

источник

Говоря про метиленовый синий для начала мне хотелось бы поведать о так называемых ионах Скулачева и их механизме действия. Ионами Cкулачева называют молекулу антиоксиданта(обычно пластохинон) , с прикрепленным к нему углеводородным мостиком, на конце которого есть фрагмент, несущий положительный заряд в физиологических условиях. Митохондриальный матрикс является единственным местом в клетке где накоплен отрицательный электрический заряд, и молекулы несущие на себе заряд положительный будут естественно накапливаться в митохондриях, а если к положительно заряженной молекуле прицепить антиоксидант, то подобный гибрид сможет блокировать активные формы кислорода прямо в месте их образования, не давая митохондриям изнашиваться и фактически предохраняя организм от старения, потому что ключевым процессом клеточного старения и являются изнашивающиеся из-за свободнорадикального окисления митохондрии. Ссылки на исследования по этим темам приведу в конце статьи.

Но перейдем ближе к делу. Метиленовый синий с недавних пор стал крайне популярен на западе как ноотроп, и встречается буквально на каждом сайте по продаже ноотропных препаратов.
Эффект его действия связан с его влиянием на митохондрии. Проникая в клетку, он за счет положительного заряда, возникающего на нем в физиологических условиях, накапливается в митохондриях, работая в них во первых как мощнейший митохондриальный антиоксидант(как и ионы Скулачева), а во вторых как альтернативный транспортер электронов, сопрягаясь с митохондриальной цепью электронов, что в последствии ведет к повышению продукции АТФ , что в свою очередь ведет к активации белка respiratory transcription factor(NRF-1), который в свою очередь повышает экспрессию цитохром оксидазы, синтазы оксида азота, NMDA и AMPA рецепторов, что ведет к улучшению памяти. То есть по сути он не только защищает митохондрии от свободно-радикального окисления, что ведет к заметному замедлению процессов старения, а в некоторых случаях и обращению вспять этих процессов, но и помогает им исполнять их основную функцию – синтез АТФ, что ведет к сильному повышению работоспособности, в том числе умственной.

Помимо этого эффекта метиленовый синий способен угнетать моноаминооксидазу. В низких дозах в большей степени МАО – А , расщепляющую серотонин, в больших дозах угнетает и МАО – Б. Поэтому стоит быть осторожными при применении метиленового синего вместе с антидепрессантами. При дозировках метиленового синего в районе 3мг/кг при совместном приеме с антидепрессантами он способен вызывать серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние. Ну и фактически, повышая уровень серотонина в мозге он и сам работает как антидепрессант, заметно улучшая настроение.
Терапевтический диапазон метиленового синего крайне широк, от 150мкг в сутки до десятков миллиграмм без возникновения токсических эффектов. Из этого следует что можно для себя подбирать в очень широком диапазоне работающие дозировки.

Цена на 25мл 1% раствора метиленового синего

источник

Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, при котором клетки головного мозга начинают массово отмирать – до недавнего времени считалась неизлечимой. Но результаты последних исследований позволяют надеяться, что вскоре появится эффективный метод лечения данного заболевания.

По статистике на данный момент около 30 миллионов человек в мире страдают от болезни Альцгеймера. Если в ближайшее время не будет изменений в лечении заболевания, то число больных к 2050 году возрастёт в четыре раза. В списке ведущих причин смерти, составляемом Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), болезнь занимает 7-е место, хотя в начале 21 века не входила даже в десятку.

С одной стороны, это связано с тем, что продолжительность жизни увеличилась. С другой стороны в настоящее время данное заболевание может проявляться у достаточно молодых пациентов – сейчас среди пациентов моложе 65 лет насчитывается около 67-81 случая болезни Альцгеймера на каждые 100 000 человек.

Причина развития заболевания – это аномальное скопление амилоидных бляшек (или гиперфосфорилированного тау-белка в виде нейрофибриллярных клубков), которые не только вызывают массовое отмирание нейронов, но и препятствуют росту и созреванию новых нервных клеток. Некоторое время мозг ещё продолжает функционировать нормально, но со временем начинаются сбои. Проблема состоит в том, что болезнь прогрессирует очень медленно и пациенты, особенно более молодые, могут не догадываться о возникшем заболевании. При этом, чем раньше диагностируется заболевание, тем лучшего результата можно добиться с помощью лекарств и различных методов лечения.

В настоящее время с помощью медикаментозной терапии можно улучшить симптомы на период около 6-12 месяцев, замедлив, таким образом, прогрессирование болезни. Лекарства стимулируют все ещё функционирующие клетки головного мозга, но не могут предотвратить отмирание нейронов. Существуют препараты с двумя активными ингредиентами:

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы способствуют замедлению процесса отмирания нейромедиаторов, отвечающих за внимание и память. Но на более поздних стадиях болезни такие препараты уже не очень эффективны.
Антагонисты глутаматных NMDA-рецепторов предотвращают проникновение в клетки головного глутомата, раздражающего и ослабляющего их. Поэтому благодаря таким препаратам нейродегенеративные процессы замедляются, а нейромодулирующее действие возрастает. Кроме того, часто для этих целей применяются также антидепрессанты.

В настоящее время по всему миру ведутся исследования новых методов лечения болезни Альцгеймера.

Новые препараты направлены не только на улучшение симптомов, но и на борьбу с амилоидными бляшками.

Несколько лет назад была разработана вакцина против болезни Альцгеймера: в организм вводились специальные белки (бета-амилоиды), помогающие иммунной системе выработать необходимые антитела. Эксперименты на животных прошли успешно, но клинические испытания с участием людей были прекращены в 2002 году из-за появления у пациентов воспаления мозговых оболочек.

Сейчас тестируется другая вакцина, которая может в будущем использоваться для лечения болезни Альцгеймера на ранней стадии. Пациенту вводят антитела к бета-амилоиду, полученные из плазмы крови человека. Антитела борются не с уже образовавшимися бляшками, а с их предшественниками, прикрепляясь к их поверхности и расщепляя их. Таким образом, вакцина может помочь остановить прогрессирование болезни на ранних её стадиях.

Ещё один вариант вакцины заключается в генетической терапии, когда определённые гены кодируются на борьбу с бета-амиелоидами. Такая вакцина бережно стимулирует иммунную систему и помогает избежать воспалительных реакций.

Испытания на животных показали, что у привитых молодых мышей с генетически обусловленной склонностью к образованию бляшек появление амилоидных отложений сократилось на 38,5 процента по сравнению с контрольной группой. У более взрослых грызунов, у которых уже были бляшки, их количество сократилось в два раза.

Если во время экспериментов с обезьянами результаты исследования подтвердятся, учёные уже в ближайшие пару лет смогут начать клинические испытания с участием людей.

Другой инновационный метод лечения заключается в том, что бляшки растворяют с помощью красителя метиленового синего, препятствуя, тем самым, их быстрому распространению и прогрессированию болезни. Краситель метиленовый синий раньше использовался как антисептик. Препарат на его основе представляет собой ингибитор агрегации тау-белка, предотвращая образование клубков из тау-белка. Клиническое испытание с участием 891 пациента длилось 15 месяцев. Результаты исследования показали, что с помощью нового препарата прогрессирование болезни Альцгеймера замедлялось в среднем на 80 процентов, скорость атрофии мозга при этом снижалась на 33-38 процентов.

Учёные из Калифорнийского университета под руководством профессора Дейла Бредесена обследовали 10 пациентов с болезнью Альцгеймера на ранней стадии и разработали для каждого человека индивидуальный план лечения по протоколу MEND (метаболическая оптимизация при нейродегенерации).

Протокол MEND включает в себя 36 пунктов и предполагает коррекцию питания, когнитивные тренировки, стимуляцию мозга, физиотерапию, специально подобранные дозы препаратов и витаминов, а также другие виды лечения, необходимые конкретному человеку. Кроме того, особое внимание уделялось тому, чтобы участники подвергались меньшему стрессу и спали не менее восьми часов в день.

Уже после месяца терапии у пациентов наблюдалось улучшение состояния, восстанавливались потерянные навыки. Через 22 месяца терапии улучшения у участников эксперимента по оценке учёных превосходили результаты от всех известных видов лечения.

Люди, которые отказались от своей работы из-за болезни, смогли вернуться к трудовой деятельности, а пациенты, испытывавшие трудности в работе, смогли улучшить свои результаты. Например, 49-летняя участница, по словам исследователей, после терапии снова начала говорить на иностранных языках, хотя в начале лечения у неё наблюдались проблемы с речью на разных языках.

В ходе исследования учёные обнаружили, что почти все участники являются носителем определённого гена APOE4, повышающего риск развития болезни Альцгеймера.

Поэтому по их мнению систему лечения по протоколу MEND можно применять у людей с геном APOE4 для профилактики возникновения заболевания.

В дальнейшем будут проводиться исследования с большим количеством участников.

Немецкий учёный Кристиан Хёлшер, профессор Университета Ланкастера проводит исследования нового препарата, который поможет бороться с ухудшением памяти при болезни Альцгеймера. Результаты экспериментов на животных обнадёживают, на данный момент идут клинические испытания препарата с участием пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

Активное вещество препарата представляет собой искусственный гормон, который регулирует, в частности, уровень инсулина в организме и изначально был разработан для лечения диабета. Около десяти лет назад профессор Хёлшер предположил, что механизмы, используемые при терапии диабета, можно применять также и для лечения болезни Альцгеймера, так как инсулин не только контролирует уровень сахара в крови, но и влияет на процессы роста, в том числе – в головном мозге.

В Дании уже было проведено исследование препарата, которое показало, что под воздействием активного вещества мозговая активность 14-ти пациентов с болезнью Альцгеймера не ослабла, а наоборот, увеличилась в некоторых отделах головного мозга.

«Нервные клетки в нашей голове должны делиться всю жизнь. Если они получают слишком мало сигналов от таких факторов роста, как инсулин, они оказываются как «корабль без капитана» и в какой-то момент погибают,» — замечает профессор Хёлшер. По словам учёного нейронам нужен сигнал для возобновления активности и роста. Именно эту задачу и выполняет активное вещество нового препарата.

Клиническое испытание продлиться до 2019 года. Если его результаты будут положительными, то понадобится около трёх лет для вывода препарата на медицинский рынок.

источник

Метиленовый синий, также известный как хлорид метилтиониния, является лекарственным средством и красителем. В качестве лекарственного средства он, в основном, используется для лечения метгемоглобинемии. В частности, он используется для лечения уровня метгемоглобинемии, который превышает 30% или если симптомы присутствуют, несмотря на кислородную терапию. Ранее он был использован при отравления цианидами и инфекциях мочевыводящих путей, но такое использование больше не рекомендуется. Обычно препарат вводят путем инъекции в вену. Общие побочные эффекты включают головную боль, рвоту, спутанность сознания, одышку и высокое кровяное давление. Другие побочные эффекты включают серотониновый синдром, распад красных кровяных клеток и аллергические реакции. Использование часто связано с тем, что моча, пот и стул приобретают цвет от синего до зеленого. Хотя использование препарата во время беременности может нанести вред ребенку, отсутствие такого использования при метгемоглобинемии, вероятно, более опасно. Метиленовый синий является тиазиновым красителем. Он действует путем преобразования трехвалентного железа в гемоглобин и в двухвалентное железо. Метиленовый синий был впервые изготовлен в 1876 году Генрихом Каро 2) . Он включен в Перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения – список наиболее эффективных и безопасных лекарств, необходимых в системе здравоохранения. В Соединенных Штатах флакон на 50 мг стоит около 191,40 долларов США 3) . В Соединенном Королевстве, флакон на 50 мг стоит около 39,38 фунтов.

Хотя многие тексты указывают на то, что метиленовый синий обладает свойствами окислителя, он действует в качестве окислителя только при очень высоких дозах. В фармакологических дозах, он обладает свойствами восстановителя. Именно по этой причине, метиленовый синий используется в качестве лекарственного средства для лечения метгемоглобинемии. Это заболевание может возникнуть при приеме некоторых фармацевтических препаратов, токсинов или бобов. 4) Обычно, через зависимые от NADH или NADPH ферменты метгемоглобин-редуктазы, метгемоглобин восстанавливается обратно в гемоглобин. Когда большое количество метгемоглобина встречается вторично по отношению к токсинам, метгемоглобин-редуктазы оказываются перегруженными. Метиленовый синий, при внутривенном введении в качестве противоядия, сам сначала восстанавливается до лейкометиленового синего, который затем уменьшает группу гема от метгемоглобина до гемоглобина. Метиленовый синий может сократить период полураспада метгемоглобина от часов до минут. Однако, в высоких дозах метиленовый синий фактически вызывает метгемоглобинемию, меняя этот путь.

Метиленовый синий в сочетании со светом использовался для лечения стойкого псориаза бляшек. 5)

Метиленовый синий является компонентом часто назначаемого мочегонного анальгетика / противоинфекционного / противоспазматического средства, известного как «Prosed», комбинация лекарственных средств, которая также содержит фенилсалицилат, бензойную кислоту, гиосциамин сульфат и метенамин (он же гексаметилентетрамин). 6)

Так как восстановительный потенциал метиленового синего подобен потенциалу кислорода и может быть уменьшен компонентами электронной транспортной цепи, большие дозы метиленового синего иногда используются как противоядие от отравления цианидом калия. Этот метод впервые был успешно опробован в 1933 году доктором Матильдой Молденхауэр Брукс в Сан-Франциско, хотя впервые его продемонстрировал Бо Сахлин из университета Лунда в 1926 году. 7)

Метиленовый синий используется в эндоскопической полипэктомии в качестве дополнения к физиологическому раствору или адреналину и используется для инъекции в подслизистую оболочку вокруг полипа, подлежащего удалению. Это позволяет идентифицировать плоскость подслизистой ткани после удаления полипа, что полезно при определении того, нужно ли удалять больше ткани, и существует ли высокий риск перфорации. Метиленовый синий также используется в качестве красителя в хромоэндоскопии и распыляется на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, чтобы выявить дисплазию или предраковые поражения. Внутривенно вводимый метиленовый синий легко выделяется в мочу и, таким образом, может использоваться для тестирования мочевых путей на наличие отверстий или свищей. В хирургических операциях, таких как диссекции сигнальных лимфатических узлов, метиленовый синий может быть использован для визуального слежения за лимфатическим дренированием соответствующих тканей. Аналогичным образом, метиленовый синий добавляется к костному цементу в ортопедических операциях для обеспечения легкого различия между природной костью и цементом. Кроме того, метиленовый синий ускоряет упрочнение костного цемента, увеличивая скорость, с которой костный цемент может эффективно применяться. Метиленовый синий используется в качестве средства визуализации / ориентации в ряде медицинских устройств, включая хирургическую герметичную пленку, TissuePatch. Когда метиленовый синий «полихромируется» (окисляется в растворе или «созревает» при грибковом метаболизме, как первоначально было отмечено в диссертации д-ра Д.Л. Романовского в 1890-х годах), он последовательно деметилируется и образует все три, ди, моно и неметильные промежуточные соединения, которые представляют собой Azure B, Azure A, Azure C и тионин, соответственно 8) . Метиленовый синий является основой базофильной части спектра эффекта Романовского-Гимзы. При использовании только синтетических Azure B и Eosin Y, он может служить стандартным пятном Гимзы; но без метиленового синего, нормальные нейтрофильные гранулы имеют тенденцию к избыточному окрашиванию и выглядят как токсичные гранулы. С другой стороны, если используется метиленовый синий, это может способствовать нормальному виду гранул нейтрофилов и может дополнительно также усиливать окрашивание ядрышек и полихроматофильных эритроцитов (ретикулоцитов) 9) . Традиционное применение метиленового синего – прижизненное или суправальное окрашивание нервных волокон, эффект, впервые описанный Полом Эрлихом в 1887 году. Разбавленный раствор красителя либо вводят в ткань, либо наносят на небольшие свежие кусочки ткани. Выборочная синяя окраска развивается при воздействии воздуха (кислорода) и может фиксироваться путем погружения окрашенного образца в водный раствор молибдата аммония. Жизненно важный метиленовый синий в прошлом широко использовался для исследования иннервации мышц, кожи и внутренних органов. 10) Механизм селективного поглощения красителя не совсем понятен; жизненно важное окрашивание нервных волокон в коже предотвращается уабаином, препаратом, который ингибирует Na / K-АТФазу клеточных мембран 11) .

Метиленовый синий использовался в качестве плацебо; врачи говорили своим пациентам, что их моча изменит цвет и можно расценивать это как признак того, что их здоровье улучшилось. Этот же побочный эффект затрудняет тестирование метиленового синего в традиционных плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Другое применение метиленового синего заключается в лечении ифосфамидной нейротоксичности. Метиленовый синий был впервые зарегистрирован для лечения и профилактики нейропсихиатрической токсичности ифосфамида в 1994 году. Ядовитый метаболит ифосфамида, хлорацетальдегид (CAA), разрушает митохондриальную дыхательную цепь, что приводит к накоплению никотинамидадениндинуклеотидного водорода (NADH). Метиленовый синий действует как альтернативный акцептор электронов и реверсирует ингибирование NADH глюконеогенеза печени, а также ингибирует превращение хлорэтиламина в хлорацетальдегид и ингибирует множественные активности аминооксидазы, препятствуя образованию CAA 12) . Дозировка метиленового синего для лечения нейротоксичности ифосфамида варьируется в зависимости от его использования одновременно в качестве адъюванта при инфузии ифосфамида в сравнении с его применением для изменения психиатрических симптомов, которые проявляются после завершения инфузии ифосфамида. Согласно сообщениям, метиленовая синь при приеме до шести доз в день приводила к улучшению симптомов в течение от 10 минут до нескольких дней. В качестве альтернативы, было предложено внутривенное введение метиленового синего каждые шесть часов для профилактики во время лечения ифосфамидом у пациентов с историей нейропсихиатрической токсичности ифосфамида. Профилактический прием метиленового синего за день до начала применения ифосфамида и три раза в день во время ифосфамидной химиотерапии был рекомендован для снижения частоты возникновения нейротоксичности ифосфамида 13) .

В литературе сообщалось об использовании метиленового синего в качестве дополнения для лечения людей, которые испытывают вазоплегический синдром после кардиохирургии. 14)

Метиленовый синий не следует путать с метиловым синим, другим гистологическим пятном, новым метиленовым синим или с метил-виолетами, часто используемыми в качестве индикаторов рН. Метиленовый синий представляет собой гетероциклическое ароматическое химическое соединение (производное фенотиазина) с химической формулой C16H18N3SCl. При комнатной температуре, он выглядит как твердый, непахучий, темно-зеленый порошок, который при растворении в воде дает синий раствор. Гидратированная форма содержит 3 молекулы воды на единицу метиленового синего. Метиленовый синий имеет рН 3 в воде (10 г / л) при 25 ° C (77 ° F).

Это соединение может быть получено обработкой диметил-4-фенилендиамина сероводородом, растворенным в хлористоводородной кислоте, с последующим окислением хлористым железом. 17)

Метиленовый синий является сильнодействующим катионным красителем с максимальным поглощением света около 670 нм. Специфика поглощения зависит от ряда факторов, включая протонирование, адсорбцию других материалов и метахромазию – образование димеров и агрегатов высших порядков в зависимости от концентрации и других взаимодействий. 18)

Метиленовый синий широко используется в качестве окислительно-восстановительного показателя в аналитической химии. Растворы этого вещества синие, когда они находятся в окислительной среде, но становятся бесцветными, если подвергаются действию восстанавливающего агента. Окислительно-восстановительные свойства можно наблюдать при классической демонстрации химической кинетики в общей химии, эксперименте с «синей бутылкой». Обычно раствор готовят из глюкозы (декстрозы), метиленового синего и гидроксида натрия. При встряхивании бутылки, кислород окисляет метиленовый синий, и раствор становится синим. Декстроза будет постепенно восстанавливать метилен синий до его бесцветной, восстановленной формы. Следовательно, когда растворенная декстроза полностью израсходуется, раствор снова станет синим.

Метиленовый синий также является фотосенсибилизатором, используемым для создания синглетного кислорода при воздействии как кислорода, так и света. Он используется в этом отношении для получения органических пероксидов по реакции Дильса-Альдера, которая запрещена по спину при нормальном атмосферном триплетном кислороде.

Образование метиленового синего после реакции сероводорода с диметил-п-фенилендиамином и железом (III) при рН 0,4-0,7 используют для определения фотометрическими измерениями концентрации сульфида в диапазоне от 0,020 до 1,50 мг / л (от 20 частей на миллиард до 1,5 ЧНМ). Тест очень чувствителен, и синяя окраска, развивающаяся при контакте реагентов с растворенным H2S, стабильна в течение 60 мин. Готовые к применению наборы, такие как сульфидный тест Spectroquant 19) , облегчают рутинные анализы. Тест на сульфид метиленового синего является удобным методом, часто используемым в почвенной микробиологии для быстрого обнаружения в воде метаболической активности сульфатредуцирующих бактерий (SRB). Следует отметить, что в этом тесте метиленовый синий является продуктом реакции, а не реагентом. Добавление сильного восстановителя, такого как аскорбиновая кислота, к сульфидсодержащему раствору, иногда используется для предотвращения окисления сульфида из атмосферного кислорода. Хотя это, безусловно, является хорошей мерой предосторожности для определения сульфида с ионоселективным электродом, однако это может препятствовать развитию синего цвета, если свежеобразованный метиленовый синий также будет восстановлен, как описано выше в абзаце о окислительно-восстановительном индикаторе.

Цветная реакция в подкисленном водном растворе метиленового синего, содержащего хлороформ, может обнаруживать анионные поверхностно-активные вещества в образце воды. Такой тест известен как анализ MBAS (анализ активных веществ метиленового синего). Однако анализ MBAS не может отличить конкретные поверхностно-активные вещества. Некоторыми примерами анионных поверхностно-активных веществ являются карбоксилаты, фосфаты, сульфаты и сульфонаты.

Значение метиленовое синего отражает количество глинистых минералов в совокупных образцах. Раствор метиленового синего последовательно добавляют к мелкому заполнителю, который перемешивается в воде. Присутствие свободного раствора красителя можно проверить с помощью теста пятен на фильтровальной бумаге. 20)

В биологии, метиленовый синий используется в качестве красителя для ряда различных процедур окрашивания, таких как пятно Райт и краситель Дженнера. Так как это временный метод окрашивания, метиленовый синий можно также использовать для исследования РНК или ДНК под микроскопом или в геле: например, раствор метиленового синего можно использовать для окрашивания РНК на гибридизационных мембранах в северном блоттинге для проверки количества присутствующей нуклеиновой кислоты. Хотя метиленовый синий не так чувствителен, как бромид этидия, он менее токсичен и не интеркалирует в цепи нуклеиновых кислот, что позволяет избежать интерференции с удержанием нуклеиновых кислот на гибридизационных мембранах или с самим процессом гибридизации. Его также можно использовать в качестве индикатора того, живы ли эукариотические клетки, такие как дрожжи. Метиленовый синий восстанавливается в жизнеспособных клетках, оставляя их неокрашенными. Однако, мертвые клетки неспособны уменьшить окисленный метиленовый синий, и клетки окрашиваются в синий цвет. Метиленовый синий может мешать дыханию дрожжей, так как он собирает ионы водорода, полученные в процессе.

Метиленовый синий используется в аквакультуре и среди любителей тропических рыб в качестве средства для лечения грибковых инфекций. Он также может быть эффективен при лечении рыб, инфицированных ихтиофтириозом, хотя комбинация зеленого малахита и формальдегида является гораздо более эффективной против паразитических протозоев Ichthyophthirius multifiliis. Метиленовый синий обычно используется, чтобы защитить недавно отложенные яйца рыбы от заражения грибком или бактериями. Это полезно, когда любитель хочет искусственно вылупить яйца рыбы. Метиленовый синий также очень эффективен при использовании в качестве «лечебной ванны для рыб» для лечения отравления аммиаком, нитритом и цианидом, а также для местного и внутреннего лечения раненых или больных рыб в качестве «первого ответа» 21) .

Метиленовый синий был описан как «первый полностью синтетический препарат, используемый в медицине». Метиленовый синий был впервые подготовлен в 1876 году немецким химиком Хайнрихом Каро. Его использование при лечении малярии было впервые применено Полом Гуттманом и Полом Эрлихом в 1891 году. В течение этого периода до первой мировой войны такие исследователи, как Эрлих, считали, что эти лекарства и красители работали аналогично, преимущественно окрашивая патогены и, возможно, нанося им вред. Метиленовый синий продолжал использоваться во время второй мировой войны, причем солдаты его недолюбливали: «Даже в туалете, когда мы мочимся и видим темно-синюю мочу, это не очень приятно». Недавно было возобновлено противомалярийное применение этого препарата. В 1933 году Матильда Брукс обнаружила, что метиленовый синий является противоядием от отравления угарным газом и отравления цианидом. Голубая моча использовалась для контроля соблюдения нормативных режимов приема лекарств у психических пациентов. Это вызвало интерес – с 1890-х годов по сегодняшний день – к антидепрессивным и другим психотропным эффектам препаратам. Метиленовый синий стал ведущим соединением в исследованиях, ведущих к открытию хлорпромазина. 22)

Международное непатентованное название (МНН) метиленового синего – метилтионинийхлорид. 23)

Метилен Синий был идентифицирован Полом Эрлихом приблизительно в 1891 как возможное средство для лечения малярии. Он перестал использоваться против малярии во время Тихоокеанской войны в тропиках, так как американские и союзные солдаты не любили его за два видных, но обратимых побочных эффекта: образование синей мочи и становление белка глаза синим. Интерес к его применению в качестве противомалярийного препарата был недавно возобновлен, особенно из-за его низкой цены. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний, в которых делаются попытки найти подходящую комбинацию лекарственных средств. Согласно исследованиям, проведенным среди детей в Африке, этот препарат, по-видимому, обладает эффективностью против малярии, но попытки сочетать метиленовую синь с хлорохином были разочаровывающими. 24)

Метионин изучался для лечения деменции Альцгеймера 25) . Предполагается, что метиленовый синий влияет на нейродегенерацию при болезни Альцгеймера путем ингибирования агрегации белков тау. Метиленовый синий также влияет на диссоциацию амилоидов. TauRx Therapeutics переформулировали препарат под торговой маркой LMTX. Эта формулировка проходит клинические испытания фазы 3 для безопасности и эффективности как «TRx0237». LMTX решает некоторые из проблем, связанных с дозозависимостью, которые были подняты ранее в исследовании. 26)

Метиленовый синий изучался как вспомогательное средство при лечении биполярного расстройства. Изучалась саркома Капоши, связанная со СПИДом, вирус Западного Нила и инактивирование золотистого стафилококка и ВИЧ-1. 27) Более 70 лет известно, что фенотиазиновые красители и свет обладают вирулицидными свойствами.

Травматическая черепно-мозговая травма (ЧМТ) приводит к постоянным неврологическим нарушениям, а метиленовый синий (MС) оказывает нейропротективное действие центральной нервной системы. 1) Однако только одно предыдущее исследование изучало эффективность МС в контролируемой кортикальной модели травматического повреждения ЧМТ. Кроме того, еще предстоит выяснить конкретные механизмы, лежащие в основе действия МС против ЧМТ. В одном из исследований выяснялось нейропротекторное действие МС на ЧМТ и возможные механизмы такого действия. В мышиной модели ЧМТ животных произвольно делили на фиктивную, плацебо (нормальный солевой раствор) или МС-группы. Длительность лечения составила 24 и 72 часа (острая фаза ЧМТ) и 14 дней (хроническая фаза ЧМТ) после ЧМТ. Во время острой фазы определяли содержание воды в мозге (BWC), уровни гибели нейронов и аутофагии, а во всех временных точках оценивали неврологический дефицит, объем травмы и активацию микроглии. Поврежденное полушарие BWC было значительно увеличено через 24 ч после ЧМТ, и было ослаблено после лечения MС. Наблюдалось значительно большее количество выживших нейронов в группе MС, по сравнению с группой плацебо через 24 и 72 ч после ЧМТ. В острой фазе, животные, обработанные МС, демонстрировали значительно повышенную экспрессию отношения Beclin 1 и повышенные показатели LC3-II к LC3-I по сравнению с группой плацебо, что указывает на увеличение скорости аутофагии. Неврологические функциональные дефициты, измеренные с использованием модифицированного неврологического показателя тяжести, были значительно ниже в острой фазе у животных, получавших МС, и объемы поражения головного мозга у животных, получавших МС, были значительно ниже по сравнению с другими группами во все временные точки. Микроглия активировалась через 24 ч после ЧМТ, достигала максимума через 72 ч и сохранялась до 14 дней после ЧМТ. Хотя количество Iba-1-позитивных клеток в плацебо и MС-группах через 24 ч после ЧМТ не были существенно различными, отмеченное ингибирование микроглии наблюдалось в группе MС через 72 ч и 14 дней после ЧМТ. Эти результаты показали, что МС оказывает нейропротекторное действие за счет увеличения аутофагии, уменьшения отека мозга и ингибирования активации микроглии. В другом исследовании были рассмотрены взаимоотношения структура-активность MС in vitro с использованием MС и шести структурно связанных соединений. 2) MС уменьшает образование митохондриального супероксида за счет альтернативного переноса электрона, минуя митохондриальные комплексы I-III. MС уменьшает образование реактивных свободных радикалов и обеспечивает нейропротекцию в клетках HT-22 против глутамата, IAA и токсичности ротенона. В частности, МС не обеспечивает защиту от прямого окислительного стресса, вызванного глюкозооксидазой. Замена боковой цепи на 10-азоте МС приводила к 1000-кратному снижению защитной способности против нейротоксичности глутамата. Соединения без боковых цепей в положениях 3 и 7, хлорфенотиазин и фенотиазин, имеют четкие окислительно-восстановительные потенциалы по сравнению с МС и не способны усиливать перенос митохондрий, в то же время получают прямые антиоксидантные действия против глутамата, IAA и ротеноновых действий. Хлорофенотиазин проявлял прямое антиоксидантное действие в анализе лизата митохондрий по сравнению с МС, что требовало восстановления при помощи NADH и митохондрий. МС повышал сложную внутривенную экспрессию и активность, в то время как 2-хлорофенотиазин не оказывал никакого эффекта. Исследование показало, что МС может ослаблять продуцирование супероксида, функционируя как альтернативный носитель переноса митохондрий и как регенерируемый антиоксидант в митохондриях.

Прогерия, или фатальная преждевременная старость, вызвана мутацией одного нуклеотида в гене LMNA. Предыдущие доклады были посвящены ядерным фенотипам в клетках HGPS, однако потенциальный вклад митохондрий, ключевого игрока в нормальном старении, остается неясным. Используя микроскопический анализ с высоким разрешением, была продемонстрирована значительно увеличенная доля набухших и фрагментированных митохондрий и заметное снижение подвижности митохондрий в фибробластных клетках HGPS. Примечательно, что экспрессия PGC-1α, центрального регулятора биогенеза митохондрий, ингибировалась прогерином. Чтобы спасти митохондриальные дефекты, клетки HGPS были обработаны митохондриальным антиоксидантным метиленовым синим (MС). Анализ показал, что МС не только уменьшил митохондриальные дефекты, но также помог выявить ядерные аномалии в клетках HGPS. Дополнительный анализ показал, что обработка МС высвобождает прогерин из ядерной мембраны, восстанавливает потерю перинуклеарных гетерохроматинов и корректирует экспрессию нерегулируемого гена в клетках HGPS. Вместе эти результаты демонстрируют роль митохондриальной дисфункции в развитии фенотипов преждевременного старения в клетках HGPS и предлагают МС в качестве перспективного терапевтического подхода к HGPS.

Недавние исследования показывают, что МС оказывает благотворное влияние при болезни Альцгеймера и улучшает память. Хотя модуляция пути cGMP считается наиболее значительным эффектом MС, опосредующим его фармакологические действия, недавние исследования показывают, что он имеет несколько клеточных и молекулярных мишеней. В большинстве случаев, биологические эффекты и клиническое применение МС диктуются его уникальными физико-химическими свойствами, включая его планарную структуру, окислительно-восстановительную химию, ионные заряды и характеристики спектра света.

источник

Метиленовый синий болезнь альцгеймера

Добавить комментарий Отменить ответ