Найдено недостающее звено между тау и потерей памяти
Ученым уже давно известно, что тау-белок имеет прямое отношение к развитию деменции, но оставалось неизвестным, как именно он нарушает когнитивные функции. В статье Tracy et al. Acetylated Tau Obstructs KIBRA-Mediated Signaling in Synaptic Plasticity and Promotes Tauopathy-Related Memory Loss, опубликованной в журнале Neuron, исследователи из Институтов Гладстона (Gladstone Institutes) описывают, как тау препятствует укреплению межнейронных связей и тем самым блокирует запоминание новой информации.
«Понимание того, как и почему тау является токсичным для нейронов, является первым шагом в устранении или предотвращении того вреда, который он наносит при болезни Альцгеймера», – говорит руководитель исследования Ли Ган (Li Gan), PhD. «На моделях болезни Альцгеймера мы узнали, что тау разрушает память за счет снижения уровня другого белка, KIBRA, необходимого для процесса запоминания. Зная это, мы можем приступить к поискам способов увеличить количество KIBRA препаратами, блокирующими вредные эффекты тау».
Информация запоминается, когда химические сигналы укрепляют связи между нейронами. Для сохранения этой информации нейроны физически изменяются, рекрутируя больше химических рецепторов к поверхности, где образуются соединения (синапсы). Цель этого процесса – усиление входящих сигналов. Если связи между нейронами ослабляются или теряются, то же происходит и с памятью.
В своем исследовании ученые установили, что в мышиной модели болезни Альцгеймера накопление тау-протеина в нейронах нарушает способность этих клеток укреплять связи с другими нейронами, препятствуя закреплению новой информации. Это происходит потому, что естественный химический процесс – ацетилирование тау, усиленный при болезни Альцгеймера, приводит к перемещению тау из мест его обычной локализации в нейронах к синапсам. В синапсах тау снижает уровни другого белка – KIBRA (KIdney/BRAin protein, почечно/мозговой белок). Этот процесс препятствует адаптации нейронов и укреплению связей между ними. Повышение уровня KIBRA обращает вспять вредные эффекты ацетилированного тау и восстанавливает способность клеток к запоминанию информации.
Исследователи установили, что уровень белка KIBRA снижен не только у мышей, но и у пациентов с болезнью Альцгеймера, коррелируя с повышением уровня ацетилированного тау, что подтверждает клиническую значимость этого открытия.
«Наши результаты говорят о том, что KIBRA может быть недостающим звеном между тау и потерей памяти при болезни Альцгеймера», – говорит Тара Трейси (Tara Tracy), PhD, первый автор статьи. «Следующий шаг – точно определить, как ацетилированный тау вызывает снижение уровня KIBRA, а также выяснить, могут ли наши данные помочь в разработке более эффективных методов лечения болезни Альцгеймера».
Подход, основанный на введении антител, специфичных к аномальной изоформе тау-протеина, позволит разработать методы ранней диагностики и лечения болезни Альцгеймера и, возможно, других нейродгенеративных заболеваний.
По словам одного из авторов работы, из которой журналисты слепили очередную ложную сенсацию, «идея, что болезнь Альцгеймера заразна – полная чушь».
Наиболее известный из ассоциированных с болезнью Альцгеймера генетических вариантов – APOE e4 – может оказывать свое губительно влияние задолго до появления первых симптомов заболевания.
Вещество AZD0530 как лекарство от рака не показало вселяющих оптимизм результатов, и было бы забыто, если бы не новый проект Национальных институтов здоровья, которые запустили проект, дающий второй шанс неработающим лекарствам.
Повышение уровня увеличивающего продолжительность жизни белка klotho в мышиной модели болезни Альцгеймера защитило мозг животных от токсичного действия ассоциированных с заболеванием аномальных белков.
Хотя шаперон Hsp90 предпочитает уже свернутые белки, он, тем не менее, связывается с тау-белком. Международная группа ученых расшифровала механизмы этого процесса и предлагает новую мишень для лечения болезни Альцгеймера.
Электронное СМИ зарегистрировано 12.03.2009
Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77-35618
источник
Экология потребления. Здоровье: Хотя болезнь Альцгеймера активно исследуют на протяжении многих лет, механизмы ее возникновения остаются неясными.
Хотя болезнь Альцгеймера активно исследуют на протяжении многих лет, механизмы ее возникновения остаются неясными.
Обычно появление основных симптомов болезни связывали с отложениями в головном мозге белка бета-амилоида – так называемыми амилоидными бляшками.
Авторы нового исследования полагают, что ключевую роль играют другие образования, которые обнаруживаются в мозге больных – нейрофибриллярные клубки, состоящие из тау-белка. Хотя пока среди ученых нет единства по поводу сравнительного вклада бета-амилоида и тау-белка в развитие болезни, полученные результаты, возможно, помогут разработке новых препаратов для ее лечения.
Скопления амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера были открыты уже довольно давно. Они обнаруживались как при посмертном исследовании мозговой ткани, так и у живых больных – при помощи позитронно-эмиссионной томографии. Для этого в организм вводят радиоактивный изотоп, который образует соединение с интересующим веществом (в данном случае – с бета-амилоидом). Когда скопления целевого вещества оказываются “помечены”, их распределение в организме отслеживают по гамма-квантам, возникающим при позитронном распаде.
Но тут же возникала загадка: медикам было известно немало случаев, когда у пациентов, мозг которых был полон амилоидных бляшек, не было никаких признаков болезни Альцгеймера. Число таких людей в некоторых исследованиях достигало 30 %. Данный факт заставил ученых подозревать, что другая аномальная белковая структура – нейрофибриллярные клубки из тау-белка может быть фактором, важным для развития болезни.
Обычно тау-белок в организме участвует в образовании микротрубочек – важного элемента цитоплазматической структуры клеток. Но у пациентов с болезнью Альцгеймера, а также после черепно-мозговых травм обнаруживаются скопления тау-белка, к молекулам которого присоединено большое количество фосфатных групп. Из-за них белок переходит в нерастворимую форму, и его клубок остается прикрепленным к нейронам головного мозга.
Влияние нейрофибриллярных клубков на здоровье до конца не изучено. До недавнего времени единственным методом исследования, доступным в данном случае, было измерение уровня тау-белка в ткани головного мозга после смерти больного или же у живого пациента в спинномозговой жидкости. Позитронно-эмиссионная томография не могла помочь, так как не располагала радиоизотопами, которые подходили бы для того, чтобы пометить тау-белок в организме.
Теперь эта проблема решена и соответствующие препараты найдены.
Поэтому невролог Бо Ансес (Beau M. Ances) и его коллеги из Университета Вашингтона в Сент-Луисе смогли впервые провести исследование распределения нейрофибриллярных клубков в головном мозге у живых пациентов. Одновременно они использовали и радиопрепарат для отображения бета-амилоида. Таким образом, ученые получили картину одновременного распределения в мозге двух связанных с болезнью Альцгеймера белков.
В исследовании участвовали десять пациентов с легкой степенью болезни Альцгеймера и 36 здоровых. Как показали ученые, чем больше у человека отложений тау-белка в височной доле мозга, тем сильнее у него проявляются нарушения памяти и внимания, характерные для болезни Альцгеймера.
Аналогичного соотношения для бета-амилоида не обнаружилось. Исследователи пришли к выводу, что позитронно-эмиссионную томографию, направленную на обнаружение амилоида, можно использовать для выявления самых ранних стадий болезни Альцгеймера. Тогда как тот же метод, но с использованием веществ, нацеленных на тау-белок, будет эффективен при выявлении перехода от ранних, несимптоматических стадий к легкой степени болезни Альцгеймера.
Бо Ансес подозревает, что решающим в развитии болезни становится совместное влияние на нервную ткань скоплений амилоида и тау-белка. Пока в мозге накапливаются только амилоидные бляшки, он еще в состоянии частично компенсировать их воздействие, но появление нейрофибриллярных клубков становится ключевым фактором, и симптомы болезни начинают нарастать.
Одновременно ученые проверили содержание тау-белка в спинномозговой жидкости участников исследования и обнаружили корреляцию его уровня с количеством тау-белка в височной доли головного мозга. Следовательно, анализ спинномозговой жидкости может служить методом диагностики.
Пока удалось отметить связь уровня тау-белка с симптомами болезни Альцгеймера в один момент времени. Как отмечает, комментируя результаты данного исследования, невропатолог Педро Роза-Нето из Университета Макгилла в Монреале, в будущем еще предстоит определить, существует ли связь изменения содержания тау-белка в мозге с нарастанием симптомов с течением времени. Бо Ансес говорит, что подобные исследования уже ведутся, и выражает надежду, что со временем исследователи смогут определять стратегию лечения болезни Альцгеймера, основываясь на том, какова биохимическая ситуация в мозге пациента в конкретный момент. опубликовано econet.ru
Понравилась статья? Тогда поддержи нас, жми:
источник
Болезнь Альцгеймера представляет собой нейродегенеративное заболевание, которое проявляется слабоумием. Чаще всего болезнь Альцгеймера встречается у людей старше 65 лет, хотя не исключено её развитие и в молодом возрасте. На сегодняшний день нельзя определенно точно назвать причину развития патологии. Основной особенностью болезни Альцгеймера являются отложения белка бета-амилоида в виде бляшек и нейрофибриллярных клубков из тау-протеина в тканях головного мозга. Они нарушают связи между нейронами и приводят к гибели клеток.
В Юсуповской больнице работают высококвалифицированные неврологи, доктора наук, которые имеют большой опыт успешной терапии болезни Альцгеймера. Неврологи используют новейшие методы лечения, которые позволяют максимально облегчить состояние больного и улучшить качество его жизни насколько это возможно.
Несмотря на то, что в настоящее время болезнь Альцгеймера активно исследуются, современная медицина не имеет полного представления о механизме развития заболевания. Выделяют несколько теорий возникновения болезни Альцгеймера, к которым относится и тау-гипотеза.
Ранее было выявлено, что развитие болезни Альцгеймера сопровождается образованием амилоидных бляшек в головном мозге. Данная аномалия фиксировалась во время диагностики больных. Однако у некоторых пациентов с большим количеством амилоидных бляшек в головном мозге не было никаких клинических проявлений болезни Альцгеймера. Это дало повод заподозрить, что существует еще одна структура, которая влияет на развитие болезни.
Исследования показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера также присутствуют нейрофибриллярные клубки – аномальное соединение тау-протеина. В норме тау-протеин участвует в формировании микротрубочек – важного элемента клеток. У пациентов с болезнью Альцгеймера происходит чрезмерное накопление тау-протеина, к которому присоединяются фосфатные группы. Из-за них протеин не растворяется и остается в нейронах виде клубков.
Наличие амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков обнаруживается у пожилых людей, что считается нормальным признаком старения. У пациентов с болезнью Альцгеймера данных структур будет намного больше. Чаще всего в начале развития заболевания бляшки и клубки тау-протеина формируются в областях мозга, которые отвечают за память и обучение. В дальнейшем они распространяются на другие участки мозга. Нейрофибриллярные клубки тау-протеина блокируют связи между клетками головного мозга и нарушают их активность, важную для функционирования клеток.
Наличие тау-протеина в клетках головного мозга является диагностическим фактором для определения болезни Альцгеймера. Коварство заболевания заключается в том, что его очень трудно диагностировать на ранних стадиях. В начале заболевания у пациента могут не проявляться в значительной мере когнитивные нарушения, хотя процесс нейродегенерации уже идет. Если при обследовании у пациента выявляют амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки тау-протеина, появляется основание устанавливать диагноз «болезнь Альцгеймера».
Для определения биомаркеров тау-протеина проводят исследование спинномозговой жидкости. При наличии болезни Альцгеймера показатели общего тау-протеина в спинномозговой жидкости будут значительно превышать норму. Показатель является критерием для постановки диагноза, даже если симптоматически болезнь еще не дает о себе знать. Увеличение количества общего тау-протеина будет говорить о прогрессировании заболевания.
Другим методом определения тау-протеина является позитронно-эмиссионная томография. Во время диагностики в организм пациента вводят специальный препарат, который вступает во взаимодействие с белком. Препарат выступает в роли своеобразного маячка, с помощью которого можно отслеживать изменения в клетках головного мозга. Позитронно-эмиссионная томография позволяет одновременно оценить и наличие амилоидных бляшек. Таким образом, оба ключевых компонента для постановки диагноза складываются в одну картину.
Для правильной и своевременной постановки диагноза следует обращаться только к квалифицированному неврологу, который знаком с современными методами диагностики. В Юсуповской больнице представлена качественная специализированная аппаратурой от мировых производителей, с помощью которой неврологи больницы могут провести диагностику любой сложности. В клинике выполняют разнообразные исследования: от стандартных лабораторных анализов до позитронно-эмиссионной томографии и фармакогенетических исследований.
Открытие тау-протеина играет важную роль в лечении болезни Альцгеймера. Сегодня не существует способа полностью избавить человека от патологии. Все методы терапии направлены на снижение симптомов и улучшение качества жизни пациента. Данные о нейрофибриллярных клубках тау-протеина позволяют ученым создавать новые медикаменты для лечения пациентов.
Для терапии болезни Альцгеймера применяют препараты, улучшающие работу клеток головного мозга и замедляющие когнитивные нарушения. В качестве успокоительных используют седативные средства и антидепрессанты. К лекарственной терапии дополнительно назначают немедикаментозные процедуры: лечебная физкультура, массажи, физиотерапия, психотерапия и другие методики.
Лечение пациента может проходить в комфортном стационаре Юсуповской больницы или на дому. Все будет зависеть от состояния пациента и его пожеланий (или его близких в случае, когда пациент не может принимать рациональные решения). В стационаре круглосуточно предоставляется профессиональное медицинское обслуживание, постоянный контроль лечащего невролога за состоянием пациента. Для лечения больного на дому его родственники (или те люди, которые будут осуществлять уход) получают детальную инструкцию проведения терапии. В случае необходимости можно получить консультацию доктора удаленно, по телефону. Важно полностью соблюдать рекомендации врача и регулярно посещать невролога для оценки результатов терапии. Родственники пациента могут получить психологическую поддержку специалистов и научиться основам правильного ухода за пациентами с болезнью Альцгеймера.
Обратиться за помощью, записаться на прием и получить консультацию специалистов можно по телефону Юсуповской больницы.
источник
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Макроскопические изменения при болезни Альцгеймера включают диффузную атрофию мозга с уменьшением объема извилин и расширением борозд. При патогистологическом исследовании у больных с болезнью Альцгеймера выявляются сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки и снижение численности нейронов. Подобные изменения возможны и при нормальном старении мозга, однако для болезни Альцгеймера характерны их количественная выраженность и локализация, которые имеют диагностическое значение.
[1], [2], [3], [4], [5]
При болезни Альцгеймера в головном мозге нарушается функционирование холинергических систем. Выявлена отрицательная корреляция между посмертно определенной активностью ацетилхолинтрансферазы (фермента, ответственного за синтез ацетилхолина) и тяжестью деменции, определенной с помощью специальных шкал незадолго до смерти. При болезни Альцгеймера отмечена избирательная гибель холинергических нейронов. Как у лабораторных животных, так и у человека выявлено отрицательное влияние антихолинергических средств на выполнение тестов, оценивающих память. В то же время назначение средств, усиливающих холинергическую активность, приводило к улучшению выполнения тестов у лабораторных животных и людей со структурными изменениями мозга или подвергшихся воздействию антихолинергических препаратов. Роль ослабления активности холинергических систем в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждают и положительные результаты клинических испытаний ингибиторов холинэстеразы — фермента, обеспечивающего метаболическую деградацию ацетилхолина.
[6], [7], [8], [9], [10], [11]
Нейрохимические изменения при болезни Альцгеймера имеют сложный характер. Изменения холинергической активности могут быть потенцированы дисфункцией других нейромедиаторных систем. Клонидин, являясь агонистом пресинаптических альфа2-адренорецепторов, способен нарушать функцию лобной коры. Антагонисты альфа2-адренорецепторов (например, идазоксан) увеличивают высвобождение норадреналина, блокируя пресинаптические рецепторы. Исследования на животных показали, что ингибиторы холинэстеразы усиливают способность к обучению, а блокада пресинаптических альфа2-адренорецепторов может потенцировать этот эффект. Так, отмечено увеличение обучаемости лабораторных животных, которым вводили подпороговую дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы в комбинации с антагонистами альфа2-адренорецепторов. В настоящее время проводятся клинические исследования этой комбинации препаратов.
[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]
Возбуждающие аминокислоты (ВАЛ) могут играть важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Установлено, что апоптоз (программированная гибель клеток) может быть результатом повышенной активности глутаматергических систем мозга. Высокая концентрация глутамата и аспартата выявляется в гиппокампе, кортико-кортикальных и кортико-стриарных проекциях. Активация глутаматных рецепторов приводит к долговременному потенцированию, которое может лежать в основе формирования следов памяти. Гиперстимуляция этих рецепторов может вызывать нейротоксический эффект. Выявлены три типа ионотропных рецепторов ВAA: NMDA, АМРА икаинатные. NMDA-рецепторы, играющие важную роль в процессах памяти и обучения, могут стимулироваться глутаматом и аспартатом, при этом сама NMDA является химическим аналогом глутаминовой кислоты. Эффект стимуляции глутаматом NMDA-рецептора аллостерически модулируется рецепторными участками, взаимодействующими с полиамином и глицином. Кальциевый канал, связанный с NMDA- рецептором, блокируется ионами магния потенциал-зависимым образом. Антагонисты NMDA-рецепторов, действующие только после активации рецепторов, также имеют связывающий участок внутри ионного канала. На лабораторных животных показаны нейропротекторные свойства антагонистов как NMDA-, так и АМРА-рецепторов.
[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]
Окисление с образованием свободных радикалов может быть ответственно, по крайней мере частично, за повреждение нейронов при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Предполагают, что токсический эффект В-амилоида при болезни Альцгеймера опосредован свободными радикалами. «Чистильщики» свободных радикалов и другие препараты, тормозящие окислительное повреждение нейронов (например, иммуносупрессоры, ингибирующие транскрипцию факторов, вовлеченных в нейродегенеративный процесс) в будущем могут сыграть определенную роль в лечении болезни Альцгеймера.
Кальций — химический посредник, играющий жизненно важную роль в функционировании нейронов. Более того, повреждение нейронов может быть вызвано нарушением кальциевого гомеостаза. В исследованиях, проведенных как на лабораторных животных, так и на людях, было показано, что нимодипин (но не другие блокаторы кальциевых каналов) способен улучшать память и обучаемость.
[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]
Об участии воспалительных механизмов в патогенезе болезни Альцгеймера свидетельствуют эпидемиологические данные, обнаружение факторов воспаления в зонах нейродегенерации, а также данные, полученные in vitro и на лабораторных животных. Так, установлено, что болезнь Альцгеймера реже встречается у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а также лечащихся по поводу ревматоидного артрита. Проспективное исследование в Балтиморе (США) выявило более низкий риск развития болезни Альцгеймера у лиц, принимающих НПВС более 2 лет, по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, причем чем длительнее они принимали НПВС, тем ниже был риск заболевания. Кроме того, удискордантных пар близнецов с риском болезни Альцгеймера применение НПВС снижало риск развития заболевания и задерживало момент его проявления.
Из маркеров воспалительного процесса в зонах нейродегенерации при болезни Альцгеймера выявляются интерлейкины ИЛ-I и ИЛ-6, активированная микроглия, Clq (ранний компонент каскада комплемента), а также реактанты острой фазы. Исследования на культурах тканей in vitro и на лабораторных животных подтверждают концепцию, что воспалительные факторы могут участвовать в патогенезе БА. Например, на модели трансгенных мышей было показано, что повышенная продукция ИЛ-6 связана с развитием нейродегенерации, а токсичность Р-амилоида усиливается с помощью Clq, который взаимодействует с ним и способствует его агрегации. В различных клеточных культурах ИЛ-2 увеличивает продукцию белка-предшественника амилоида и усиливает токсическое действие Р-амилоида 1-42.
Согласно гипотезе амилоидного каскада, предложенной Selkoe, образование амилоида — инициирующий этап в патогенезе болезни Альцгеймера. Невритические бляшки, содержащие амилоид, присутствуют при болезни Альцгеймера в тех зонах мозга, которые участвуют в процессах памяти, при этом плотность этих бляшек пропорциональна выраженности когнитивных нарушений. Более того, генетические мутации, лежащие в основе болезни Альцгеймера, связаны увеличением продукции и отложением амилоида. Кроме того, у больных с синдромом Дауна, заболевающих к 50 годам болезнью Альцгеймера, уже в раннем возрасте в мозге обнаруживаются отложения амилоида — задолго до развития других патоморфологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера. In vitro бета-амилоид повреждает нейроны, активирует микроглию и воспалительные процессы, а блокада образования Р-амилоида предотвращает токсический эффект. У трансгенных мышей, которым пересадили мутантный человеческий ген белка-предшественника амилоида, развиваются многие из патоморфологических признаков болезни Альцгеймера. С фармакологической точки зрения, начальный этап амилоидного каскада — потенциальная мишень для терапевтического вмешательства при болезни Альцгеймера.
Нейрофибриллярные клубочки — еще один характерный патогистологический маркер болезни Альцгеймера, однако они встречаются и при ряде других нейродегенеративных заболеваниях. Клубочки состоят из парных филаментов, образованных в результате патологической агрегации тау-протеина. Преимущественно они обнаруживаются в аксонах. Патологическое фосфорилиривание тау-протеина может нарушать стабильность системы микротрубочек и участвовать в формировании клубочков. Фосфорилированный тау-протеин выявляется в гиппокампе, теменной и лобной коре, то есть в тех зонах, которые поражаются при болезни Альцгеймера. Средства, влияющие на метаболизм тау-протеина, могут защитить нейроны от разрушения, связанного с образованием клубочков.
Развитие части случаев болезни Альцгеймера связано с мутациями в генах, кодирующих пресенилин-1, пресенилин-2 и белок-предшественник амилоида. Другие генотипы, например АРОЕ-е4, сопряжены с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Имеются три аллеля гена аполипопротеина Е (АРОЕ), локализующегося на 19-й хромосоме: АРОЕ-е2, АРОЕ-еЗ и АРОЕ-е4. Аллель АРОЕ-е4 с повышенной частотой выявляется у пожилых людей, помещенных в учреждения по уходу. В некоторых исследованиях присутствие аллеля АРОЕ-е4 среди больных болезнью Альцгеймера с поздним началом было сопряжено с повышенным риском развития заболевания, более ранним возрастом смерти и более тяжелым течением заболевания, однако другими исследователями эти данные не были подтверждены.
источник
Рубрика: Медицина и фармацевтика
Научный журнал «Студенческий форум» выпуск №8(29)
Биохимия болезни Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера (болезнь альцгеймеровского типа) является наиболее распространенной формой первичных дегенеративных деменций позднего возраста.
Структура заболеваемости
Возраст, лет
Процент заболевших
К проявлениям данного заболевания относится:
• Больные не могут вспомнить нужное слово и заменяют его другим, не вполне подходящим по смыслу
• Больной не ориентируется на местности, не узнает знакомых, не может определить время по часам
• Больной путается во времени
• Больные теряют способность к самообслуживанию и нуждаются в уходе
Объяснение возможных причин развития Болезни Альцгеймера отражено в трёх гипотезах:
1. Холинергическая гипотеза
Первой мы рассмотрим холинергическую теорию.
Наблюдается корреляция между выраженностью деменции и центральным холинергическим дефицитом — холинергической деафферентацией коры.
Степень холинергического дефицита в корковых отделах связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, где располагаются нейроны, которые продуцируют ацетилхолин.
Помимо ацетилхолинергической системы, некоторые изменения наблюдаются со стороны других нейротрансмиттерных систем, например, сейчас интенсивно изучаются глутаматергические расстройства.
Поддержка этой гипотезы ослабла, так как лекарственные средства, направленные на корректировку дефицита ацетилхолина, имеют слабую эффективность.
Далее остановимся на амилоидной теории.
Более 20 лет основной гипотезой в области исследования болезни Альцгеймера оставалась амилоидная гипотеза.
Аβ образуется из белка АРР (англ. Amyloid precursor protein) путем воздействия двух ферментов β- и γ-секретаз.
Считается, что к избыточному накоплению амилоида приводят ошибки фолдинга. Фолдинг – это процесс самопроизвольного скручивания полипептидной цепи в уникальную нативную пространственную структуру.
Новое исследование, которые было проведено в Калифорнийском университете в Сан-Диего, показывает, что бета-амилоид разрушает один из белков-антиоксидантов и предлагает способ защиты этого белка от повреждающего воздействия амилоида.
Установлено, что бета-амилоид и антиоксидантный фермент каталаза взаимодействуют. Их взаимодействие повреждает каталазу так, что она не становится неспособна выполнять свою физиологическую функцию – разложение перекиси водорода на кислород и воду.
При покрытии амилоида низкомолекулярным соединением, которое предотвращает его взаимодействие с другими белками, активность каталазы восстановилась, и уровень перекиси водорода вернулся к нормальным показателям.
Покрытие, использованное для исследования взаимодействия между амилоидом и каталазой, является кандидатом на роль лекарственного препарата. Это один из классов молекул, разработанных в лаборатории профессора Янга.
Тау-белок – это белок ассоциированный с микротрубочками, функиця которого состоит в стабилизации структур микротрубочек клетки. Синтез его происходит преимущественно в нейронах. При некоторых патологических процессах этот белок может вступать в процессы агрегации. При образовании таких агрегатов нарушается функция нейронов.
Рисунок 1. Структура тау-белка в здоровой и пораженном нейроне
В 17 хромосоме человека содержится ген тау-белка, который содержит 16 экзонов. Из этого следует, что альтернативный сплайсинг способствует образованию изоформ этого белка.
После синтеза молекула белка входит в посттрансляционный процессинг. Фосфорилирование (осуществляемое ферментом киназы гликогенсинтазы 3) в данном процессе благоприятствует взаимодействию тау-белка с тубулином и стабилизации микротрубочек.
Взаимодействия тау-белка и Аβ:
Результаты нового исследования, которые были опубликованы в журнале Neurobiology of Aging, предполагают вероятность того, что патологические формы двух белков, тау-белка и бета-амилоида, которые являются признаками патологии мозга при болезни Альцгеймера – бляшки и нейрофибриллярные клубки – могут действовать совместно, при этом повреждая митохондрии и, следовательно, снижая выживаемость нейронов.
Клетка с поврежденными митохондриями не может продуцировать необходимое количество энергии для поддержания своей жизнедеятельности, не способна поддержать нужный уровень кальция и, как следствие, вырабатывает повышенное количество повреждающих ее молекул-окислителей.
Самые сильные изменения в митохондриях наблюдались, когда бета-амилоид и процессированный тау находились в клетке вместе. В присутствии усеченного тау и бета-амилоида они слипались в частях нейронов и не могли попасть в синапсы, как это должно происходить без патологии.
На основании этих данных можно сделать следующие выводы:
1. Несмотря на огромную работу, проделанную учеными в данном направлении, механизм биохимических процессов болезни Альцгеймера по-прежнему неясен, однако наиболее вероятная теория связана со взаимодействием патологических форм тау-белка и Аβ.
2. Не установлена взаимосвязь между нейродегенеративными изменениями Аβ и гиперфосфорилированными тау-белком, если она имеется.
источник
Причины Альцгеймера – это факторы и условия, которые вызывают сенильную деменцию альцгеймеровского типа или БА. Это вид слабоумия, при котором человек постепенно теряет память и черты личности, деградируя до абсолютной беспомощности. По статистике каждые 70 секунд им заболевает один человек в мире. Знание о причинах патологии позволили бы снизить процент заболевших или вообще предотвратить деменцию. Но дебаты на тему, что вызывает БА, ещё продолжаются.
Начало детальному изучению болезни положил психиатр Алоис Альцгеймер. Наблюдая за своей подопечной с деменцией, он описывал патологию и пытался найти причину этому явлению. Сегодня мы всё ещё продолжаем поиски. Выдвинуто несколько гипотез, одна из которых – наследственность. Прижизненные и посмертные исследования больных показали взаимосвязь между мутацией генов и риском заболевания.
Учёные заподозрили связь между БА и синдромом Дауна. Люди с синдромом заболевают Альцгеймером намного чаще и раньше остальных. Вообще, БА – это проблема старшей возрастной группы, чаще всего она встречается у людей 40-65 лет. Но при синдроме Дауна недуг поражает в возрасте до 30 лет. Исследователи заподозрили, что причина может крыться в «поломке» 21 хромосомы. И нашли тому подтверждение. Но кроме 21 хромосомы обнаружилось, что болезнь возникает при мутации ещё и 1, 14 и 19 хромосом.
Мутация генов способна передаваться по наследству. Догадки были подкреплены наблюдениями за статистикой. Примерно у 10% больных в семейном анамнезе есть предок, болеющий БА. Сегодня считается, что в семье, где болеет один родитель, риск заболеть у ребёнка – 50%. Если болеют оба, это практически 100% вероятность появления деменции у наследника.
Но «поломка» генов означает только предрасположенность к слабоумию. Значит должны быть и другие факторы, которые увеличивают этот риск. К тому же наследственная деменция составляет только 10% от числа всех больных. Выяснить, что происходит с остальными 90% – главная задача психиатрии, неврологии и медицины в целом.
Немецкая группа учёных установила связь между болезнью Альцгеймера и психотравмами. В ходе исследований оказалось, что у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) и больных БА снижен уровень FMN2. Это белок, который помогает клеткам поддерживать свою структуру и функции. В результате психотравмирующих ситуаций количество FMN2 снижается, что вызывает расстройство когнитивных способностей.
Группа специалистов из Гёттингена провела лабораторные исследования по этой теории. У мышей со сниженным FMN2 с возрастом действительно усиливались симптомы ПТСР и болезни Альцгеймера. Такие наблюдения позволили выяснить ещё один фактор, который повышает риск деменции. Также тесты некоторых препаратов показали свою эффективность в улучшении памяти у старых животных. Но теория психологических травм – это только один из факторов, но никак не первопричина заболевания.
Деменцию пожилых людей рассматривает и психосоматика. Теории этой области не воспринимаются всерьёз большей частью учёных. Но так как нет единой причины, есть смысл изучать все возможные аспекты. Психосоматика считает, что слабоумие – это попытка убежать от мира. С прогрессом деменции человек действительно не принимает участия в жизни, не может отвечать за себя или свои действия. С этой точки зрения прогрессирующее слабоумие – результат большой ответственности или неоправданных ожиданий. Считается, что люди, критикующие себя и окружение больше подвержены БА.
Одна из авторов на тему психосоматической теории – Лиз Бурбо – выдвинула своё предположение о причине заболевания. Лиз – философ и психолог. Она считает, что слабоумие – это попытка манипулировать окружающими и освободить себя от какой-либо ответственности. Гипотеза может показаться правдивой, если посмотреть на больных. Они часто раздражительны, плаксивы, не в состоянии сделать что-то сами. Но это, скорее, результат нарушений в мозге, а не их причина.
Бурбо написала книгу по психосоматике Альцгеймера. В ней утверждается, что БА появляется у тех, кто в молодости был очень активен, пытался всё запомнить. Такая интеллектуальная активность в совокупности с неоправданными надеждами и вызывает деменцию. Так считает Лиз и её последователи. Если изучить остальные гипотезы, теория Бурбо выглядит как догадки дилетанта.
Исследования доказывают, что активный мозг дольше остаётся здоровым, а люди не интеллектуального труда больше подвержены риску БА.
Но также доказано, что сильные психологические потрясения, депрессии и частые неврозы приводят к потере связей между нейронами. Из-за этого снижается логическое мышление и ощущение реальности.
Изучение причин, вызывающих деменции, начинается с молекулярного уровня. Это даёт надежду установить «точку отсчёта», первопричину недуга. Пока что учёные пришли к выводу, что БА – многофакторное заболевание. В одном случае оно может быть вызвано по одной причине, в другом – по другой. Из главных гипотез болезни Альцгеймера выделяют амилоидную, тау-гипотезу и холинергическую.
У всех больных БА обнаруживается сниженный уровень ацетилхолина. Это нейромедиатор, микроскопическая структура, благодаря которой между клетками в мозге проходит электрический импульс. При дефиците ацетилхолина нервные клетки не могут обмениваться импульсом друг с другом и соседними тканями. Из-за этого нарушается моторная функция, зрение, память, абстрактное и логическое мышление.
Обнаружив такую закономерность, учёные создали ряд препаратов, которые поддерживают нужный уровень ацетилхолина. Симптомы у больных при такой терапии становятся менее выраженными, но болезнь это не останавливает. Значит, есть и другие причины заболевания.
Эта гипотеза считается основной среди других предположений. Ещё Алоис Альцгеймер при вскрытии своей подопечной с БА обнаружил отложения белка в головном мозге. Изучение такого явления показало, что есть два вида протеина, который откладывается в тканях мозга: амилоид и тау-белок. Амилоид – комплекс белков и полисахаридов, он участвует в метаболизме на клеточном уровне. В норме это вещество делится на более мелкие части и расходуется организмом.
При нарушенном обмене веществ появляются слишком длинные фрагменты амилоида, которые не растворяются и откладываются в гиппокампе и других участках мозга.
Такие скопления называются бляшками. Из-за образования протеиновых бляшек в тканях мозга также накапливается кальций. Это нарушает связь между нейронами, и клетки, неспособные взаимодействовать, отмирают. Попытки исправить эту ситуацию пока не дают результата. Даже диагностировать накопление бляшек невозможно без вскрытия.
Другой тип белка, который откладывается в мозге – «тау». В здоровом организме он выполняет важную роль мембраны для живых клеток. Тау-белок тоже нерастворим, иначе он бы не смог выполнять свою барьерную функцию. У больных этот компонент собирается в «клубки», мешая клеткам обмениваться импульсом. Результат тот же – гибель нейронов и потеря синапсов. Что именно приводит к нарушению в белковом обмене остаётся неизвестным.
Пытаясь обнаружить первопричину в этиологии болезни, учёным удалось составить список факторов, которые увеличивают риск БА. Условно их делят на корригируемые, некорригируемые и условно-корригируемые.
В эту группу факторов входят те обстоятельства, которые грозят деменцией, но исправить их невозможно. Среди них:
- Преклонный возраст. Молодые люди, дети и подростки не болеют приобретённым слабоумием. Чаще БА наступает после 65 лет, раньше этого возраста редко. А до 40 лет – практически никогда. С возрастом снижается гибкость психики и мозга в целом. Поэтому у людей с предрасположенностью и в возрасте 60 и более лет очень высок риск заболевания.
- Женский пол. Мужчины сталкиваются с этим видом деменции в 2-3 раза реже женщин. Связывают это с тем, что женщины живут дольше и чаще попадают в поле зрения врачей. Мужчины более склонны скрывать недуг.
- Черепно-мозговые травмы. Любые травмы головы могут сказаться слабоумием в преклонном возрасте. Но если у человек были такие случаи, это ещё не значит, что он обязательно столкнётся с потерей памяти.
- Глубокое психологическое потрясение. Как мы уже выяснили, травмы психики тоже могут менять структуру мозга. Давность психотравмы не имеет значения.
Сюда же входит низкая интеллектуальная активность на протяжении всей жизни. Значение имеет и наличие образования, и работа интеллекта в юные годы. Чтобы продлить «молодость» мозга, важно тренировать его: учить стихи, изучать новые технологии, кроссворды, хобби. Чтение не входит в способ профилактики.
В этой группе – те аспекты, которые можно исправить. В основном здесь заболевания, вызывающие кислородное голодание клеток. К ним относятся:
- повышенный уровень жиров в крови;
- болезни дыхательной системы;
- сахарный диабет;
- сердечно-сосудистые заболевания;
- повышенное давление.
Эти патологии создают «благоприятные» условия для слабоумия. Их лечение предотвратит факторы риска.
Есть факторы, которые мы можем контролировать самостоятельно. Часто мы обращаем на них внимание только, когда болезнь уже подаёт первые признаки.
Чтобы продлить ясность ума рекомендуется интеллектуальная и физическая активность. Заниматься духовной составляющей и телом нужно с молодости, но к 40 годам это особенно необходимо. Тренировки ума и мышц насыщают кислородом, улучшают кровообращение, создают новые нейронные связи.
К факторам риска относится и ожирение. Оно вредит всем органам и системам человека. При лишнем весе хуже работает сердце, забиваются кровеносные сосуды, сложнее работает дыхательная система. Накопление жиров в крови напрямую грозит блокировкой нейронов. Также выявлена взаимосвязь с повышенным содержанием сахара в крови и БА. Те, кто меньше ест сладкого, дольше сохраняют работу мозга.
Вредные привычки, такие как курение, повышают «шансы» на старческую деменцию. Особенно быстро слабоумие возникает у зависимых от алкоголя и тяжёлых наркотиков. Вещества, помутняющие разум, делают это благодаря закупорке капилляров и сосудов. Результат – кислородное голодание и постепенная потеря нейронных связей. Продлить физическую и интеллектуальную молодость можно за счёт интересной и активной жизни.
Важно постоянно подпитывать свой интерес и жажду к знаниям, изучать языки и ноу-хау. Технологии особенно хорошо стимулируют передачу сигналов между нервными клетками. Полезно изучать работу телефонов, приложений, программ. Добавьте сюда качественное питание и занятия спортом – и риск деменции снизится даже у тех, кто предрасположен к ней.
источник
Академический редактор: Раймонд Чуэн-Чунг Чанг
Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, которое вызывает деменцию, которая не имеет эффективного лечения. Растущие доказательства продемонстрировали, что AD является «белковым расстройством беспорядка», которое проявляет общие черты несогласованных, подверженных агрегации белков и избирательной потери клеток в зрелой нервной системе. Теплый тепловой белок 70 (HSP70) привлекает большое внимание во всем мире, поскольку он играет решающую роль в предотвращении неправильного распределения белка и ингибировании агрегации и представляет собой класс белков, потенциально вовлеченных в патогенез AD. Многочисленные исследования показали, что HSP70 может подавлять прогрессирование AD с помощью экспериментов in vitro и in vivo. Таким образом, нацеливание на HSP70 и связанные с ним соединения может представлять собой перспективную стратегию лечения AD.
Болезнь Альцгеймера (AD) является основной причиной неудачи головного мозга в конце жизни. В текущем исследовании данные прогнозировали, что один новый случай AD будет развиваться каждые 33 секунды к 2050 году [1]. Потерянные зарплаты и расходы на здравоохранение, связанные с пациентами с АД и лицами, обеспечивающими уход, которые были вынуждены предоставлять семьям, были очень высокими [2]. Затем все усилия по поиску эффективного лечения, модифицирующего болезнь, были значительными. Даже незначительные успехи в терапевтических и профилактических стратегиях, которые приводят к небольшим задержкам в начале и прогрессии AD, могут значительно снизить глобальное бремя этой болезни [1]. Поиск эффективного лечения, изменяющего заболевание, зависит от патологоанатомического понимания AD. Поразительными патологическими характеристиками мозга AD являются наличие старческих бляшек, нейрофибриллярных клубок и потери нейронов. Растущие доказательства показали, что AD является «расстройством белковых расстройств», которые проявляют общие черты несогласованных, подверженных агрегации белков и избирательной потери клеток в зрелой нервной системе. Сложный массив молекулярных событий был вовлечен в патогенез AD.
Белки теплового шока (HSP) представляют собой класс молекулярных шаперонов, которые связываются с неродными белками и помогают им приобретать нативную структуру и, таким образом, предотвращают неправильное образование и процесс агрегации в условиях стресса [3]. HSP были классифицированы по семействам на основе молекулярной массы, включая HSP100, HSP90, HSP70, HSP60, HSP40 и HSP27. Различные классы HSP играют различную роль в влиянии на правильную сборку белка, складку и транслокацию. HSP70, HSP60 и HSP27 предотвращают агрегацию белка и помогают сгибать белки. HSP100 высвобождает белки из агрегатов. HSP90 играет кардинальную роль в созревании и активации количества белков. Экспериментальные и другие косвенные данные свидетельствуют о том, что HSP проявили себя как важнейшие регуляторы нейродегенеративных процессов, коррелированных с белковыми нарушениями в мозге пациентов с АД [4-6]. Следовательно, ожидается, что HSP будут иметь сильный потенциал в качестве терапевтических агентов для подавления или лечения AD. HSP70 (белок теплового шока 70 кДа) является важной частью молекулярных шаперонов, которая является наиболее консервативной и встречается практически во всех внутриклеточных компартментах. HSP70 защищает белки от неправильного образования и помогает в рефолдинге и реактивации поврежденных белков [7-9]. Недавние исследования показали доказательства того, что HSP70 мог попытаться предотвратить образование агрегатов в клетках и, таким образом, подавить условия AD [10]. HER70 сверхэкспрессирует эффективно защищенные нейроны в различных моделях животных и клеточных моделях AD для оказания терапевтического эффекта [11, 12]. Поэтому эти данные побудили нас исследовать потенциальную фармакологическую роль HSP70 в AD, что может привести к надежде на завоевание AD в конечном итоге. В этой статье мы рассмотрим текущий статус экспериментальных данных, связывающих функцию HSP70 с патогенезом AD и фармакологическую терапию модуляции HSP70 при лечении AD.
HSP70 является наиболее структурно и функционально консервативным белком в HSP. HSP70 является наиболее распространенным классом АТФ-зависимого шаперонового белка, который оказывает цитопротекторное действие при различных условиях, который играет центральную роль в системах контроля и деградации клеточного белка [7, 10, 13]. В организме человека мультигенное семейство HSP70 выполняет функцию на неродственных полипептидах, питаемых связыванием АТФ и гидролизом [14]. HSP70 связывается с белковыми субстратами, чтобы способствовать их свертыванию, деградации, транспорту, регуляции и предотвращению агрегации [13, 15-18]. Они выполняют эти действия в зависимости от их уникальной молекулярной структуры.
HSP70 состоит из двух высококонсервативных доменных структур: 45 кДа N-концевого нуклеотидного связывающего домена (NBD) и 25 кДа C-концевого субстратного связывающего домена (SBD), которые подвергаются реципрокным аллостерическим взаимодействиям, индуцированным лигандным связыванием [19]. NBD структурно похож на актин и гексокиназу и состоит из двух долей, каждая из которых содержит две поддомены [20]. Эти доли образуют расщелину, которая связывает АТФ с нуклеотидной связывающей кассетой, которая связана с таковой в гексокиназе и актине [20]. SBD состоит из субдомена β-сэндвича и α-спиральной крышки с сайтом связывания субстрата, расположенным в субдомене β-сэндвича [18]. Оба NBD и SBD имеют решающее значение для функции шаперона, которые соединены коротким гибким компоновщиком [19]. Как один из молекулярных шаперонов, HSP70 имеет множество обязанностей при нормальном росте. Он помогает в складывании вновь синтезированных белков [13, 21, 22], субклеточного переноса белков и везикул [23], образования и диссоциации комплексов [24] и деградации нежелательных белков [25]. HSP70, который выполняет эти широко расходящиеся функции, возникает из трех разных конформаций. HSP70 принимает три различные конформации: один в отсутствие нуклеотида, один с ADP, и один с ATP. Многие из функций HSP70 зависят от перекрестных помех между SBD и NBD, а ATP влияет на связывание субстрата [26]. Неродные субстраты с открытыми гидрофобными растяжениями в пределах доступной полипептидной основной цепи временно связываются с HSP70 через его SBD. Связывание АТФ с NBD запускает открытие кармана связывания SBD, уменьшая сродство к полипептидным субстратам и ускоряя как скорость включения, так и выключения. Взаимное связывание субстратов индуцирует гидролиз АТФ, «закрывая» SDB и тем самым стабилизируя комплекс субстрата-HSP70 [27, 28]. Именно этот цикл быстрого, но контролируемого связывания и высвобождения субстрата стимулирует свертывание и сборку с белками-партнерами, одновременно предотвращая агрегацию субстратов [29]. HSP70 также является, по существу, белковой разворачивающейся машиной, которая связывает и освобождает отрезки гидрофобных аминокислот в регулируемом цикле с АТФ-гидролизом [30]. Глобальное конформационное изменение инициируется связыванием АТФ, которое вытесняет связанный субстрат; наоборот, субстратное связывание вызывает конформационное изменение, которое стимулирует гидролиз АТФ. Гидролиз АТФ в HSP70 считается основным детерминантом функции шаперона. Кочапероны регулировали их взаимодействия с нуклеотидами и субстратными белками [31]. Таким образом, HSP70s являются частью многопротеинового комплекса, который использует координированную активность АТФазы и множественных партнеров-кочаперонов для формирования взаимодействий с неправильно скопленными субстратами [32]. По этим причинам недавние исследования исследовали тот факт, что HSP70s стали критическими регуляторами белков, связанных с патологиями нейродегенеративных заболеваний, действуя как потенциальная мишень для лекарств.
Обильное экстраневронное отложение амилоида-бета (Aβ) является основным патологическим признаком и играет раннюю важную патологическую роль в развитии АД. Самоассоциация Aβ создает ряд отличительных структур, таких как диммеры, олигомеры, неструктурированные агрегаты и характерные амилоидные фибриллы. Считается, что олигомеры являются самыми нейротоксичными и важными в развитии AD [33, 34]. Многие предшествующие исследования широко признавали, что агрегаты Аβ вызывают серию последующих событий, таких как осаждение бляшек, гиперфосфорилирование тау, воспаление, потеря синаптической структуры и функции и смерть восприимчивых нейронов, которая считалась «гипотезой амилоидного каскада» [33, 35 -37]. Теоретически HSP70 подавляет агрегацию Aβ, чтобы препятствовать патологическому процессу AD. Широко распространена сверхэкспрессия HSP70, которая ингибирует агрегацию Aβ и улучшает соответствующие симптомы болезни [6, 9]. Каков молекулярный механизм, используемый HSP70 для ингибирования самосборки Aβ? Современные модели предполагают, что HSP70 распознает олигомеры и изменит их конформацию. Открытые гидрофобные области в олигомерах являются «флагами», чтобы инициировать распознавание HSP70 и последующую реорганизацию [11].
Aβ широко считается основным токсическим агентом в патогенезе AD. Несомненно, что улучшение клиренса Aβ может подавить прогрессирование AD. Сверхэкспрессия HSP70, эффективно защищающая нейроны от внутриклеточного накопления Aβ за счет ускорения клиренса Aβ, была отмечена в ряде исследований [9]. Aβ очищается от головного мозга через фермент-опосредованную деградацию, фагоцитоз микроглиями и астроцитами и перенос в кровь и лимфатические узлы. HSP70 объясняется стимуляцией клиренса Aβ посредством регуляции экспрессии фермента, разрушающего инсулин (IDE) и TGF-β1. IDE представляет собой Aβ-разрушающий фермент, который мотивирует клиренс Aβ. TGF-β1 как ключевой цитокин, регулирующий реакцию головного мозга на повреждение и воспаление, также было предложено подавить прогрессирование AD. TGF-β1 стимулирует зазор Aβ за счет активации фагоцитарной микроглии.
Известно, что нейрофибриллярные клубочки (NFT), состоящие из агрегатов гиперфосфорилированных форм белка tau, являются еще одним важным гистопатологическим характером в AD. Тау-белок является основным белком, связанным с микротрубочками нейронов (MAP), и играет центральную роль в поддержании и стабилизации микротрубочек в аксонах в AD. Гомеостаз Тау регулируется выражением, фосфорилированием и оборотом. Тау гомеостаз нарушается, что приводит к гиперфосфорилированию и накоплению внутриклеточных агрегатов [38]. На сегодняшний день больше доказательств свидетельствует о том, что агрегация и накопление связанного с микротрубочками белка tau связаны с когнитивным снижением и дегенерацией нейронов в AD [39, 40]. Конформационные изменения tau приводят к его диссоциации от микротрубочки и самосоединению в агрегаты. Эти агрегаты представляют собой токсичную форму тау, которая, как считается, ответственна за патогенез AD [41]. В ряде исследований предполагалось, что нейрональные и когнитивные дефекты AD с тауопатией могут быть отменены путем восстановления нормального гомеостаза тау. Понимание того, как сохранить равновесие гомеостаза тау, может помочь выявить потенциальные механизмы для улучшения клиренса патологических форм тау. Гомеостаз Тау обычно контролируется действием молекулярных шаперонов, таких как HSP70. HSP70 остро привлекает все больше внимания исследователей из-за его потенциальной терапевтической роли в регуляции тау гомеостаза. Было подтверждено, что HSP70 может способствовать связыванию тау с микротрубочками и блокировать тау-агрегацию и способствовать ее деградации, тем самым предотвращая тауопатию [42-47]. HSP70 непосредственно ингибирует агрегацию тау за счет механизма, включающего преимущественные ассоциации с растворимыми, мономерными и префибриллярными олигомерными тау [48]. HSP70 помогает этим комбинациям деградировать с помощью системы ubiquitin-proteasome и autophagy. Кроме того, HSP70 резко влияет на гомеостаз тау по его высокомологическим вариантам, отличающимся способностью очищать тау. HSP70 включает индуцибельную форму HSP70, которая называется белком теплового шока 72 (HSP72), и конститутивно выраженная форма HSP70 называется тепловым шоком, ассоциированным с 70 белком (HSC70). HSP72 и HSC70 вызвали различные и даже противоположные эффекты на функцию и стабильность tau. HSP72 может способствовать деградации тау; HSC70 фактически замедляет зазор тау, особенно после нарушения микротрубочек. Было показано, что в клеточных моделях ингибиторы АТФазной активности HSP70 способствуют тау-обороту и восстанавливают его гомеостаз [49].
Исследования по посмертным тканям дают морфологические и биохимические данные о том, что некоторые нейроны вырождаются через апоптотические механизмы в AD. Одним из наиболее важных результатов в мозге AD является большое количество нейронных потерь, вызванных повсеместным повреждением ДНК, что приводит к апоптозу. Многие состояния накапливаются в мозге, которые способны индуцировать апоптоз, и что место нейронов на постоянный риск. Исследования in vivo и in vitro показали, что накопление Aβ вызывает дисфункцию нейронов и синаптические и нейронные потери [50]. Известно, что апоптоз нейронов также легко инициируется окислительными оскорблениями в головном мозге AD. При некоторых условиях глутамат и другие возбуждающие аминокислоты, которые инициировали экситотоксическое повреждение, могут активировать апоптоз в развитии AD. Эти факторы могут действовать синергетически. Например, когда подпороговые уровни Aβ связаны с подпороговыми уровнями экситотоксинов или окислительным стрессом, потеря нейронов является значительной. Защитные механизмы, вероятно, служат для задержки дегенерации и поддержания нейронов в AD. Mailhos et al. впервые подтвердило, что избыточная экспрессия HSP70 ослабляет гибель нейронов, вызванных термическим стрессом [51]. На основе этих предыдущих данных исследования показали, что HSP70 модулирует как каспаз-зависимые, так и AIF-каспаз-зависимые пути Apaf-1, что приводит к затуханию апоптоза и, в конечном счете, к ингибированию гибели нейронов [52] (рис. 1).
HSP70 как один из основных молекулярных шаперонов не только участвует в системах контроля и деградации клеточного белка, но также подразумевает нейропротекторный ответ на патологические проявления AD [6, 11, 32, 48]. На основе этих драматических функций HSP70 все больше привлекает внимание исследователей. В настоящее время существует четыре основные терапевтические стратегии лечения АД по характерным функциям HSP70, упомянутым выше: индукционная эндогенная HSP70, использование экзогенного HSP70, усилия по разным уровням конститутивно выраженного HSP70 и ингибитор использования АТФазы HSP70.
Усилия по стимулированию эндогенного синтеза HSP70, индуцированного во многих разных условиях, могут быть терапевтически важными для AD. Первоначально сообщалось о индукции HSP70 во время теплового шока, защищенного от AD-подобного гиперфосфорилирования тау в клетках PC12 [53]. Впоследствии индукция HSP70 гелданамицином подавляет образование нейрофибриллярных клубок путем разделения tau на продуктивный складчатый путь и тем самым предотвращает агрегацию тау в клетках COS-1 [42]. Поэтому нейропротекторный эффект HSP70 в AD получил широкое внимание. Основываясь на вышеуказанных экспериментальных результатах, YC-1 [3- (50-гидроксиметил-20-фурил) -1-бензилиндазол] использовали для индуцирования экспрессии HSP70, что предотвращало индуцированную Aβ цитотоксичность в клетках PC12 [54]. Сверхэкспрессия HSP70, достигаемая путем трансфекции нейронов с помощью плазмид HSP70-экспрессии, значительно защищает от этопозида, C2-ceramide, стауроспорина и Aβ (25-35) -индуцированных нейронов апоптоза [52].
Новые достижения в методологии высокопроизводительного скрининга (HTS) быстро меняют ландшафт открытия при индукции HSP70. Сообщалось о том, что эстроген может облегчить экспрессию HSP70 в разных клетках в различных условиях стресса [55]. Недавно Хиракава и др. что HSP70 играет роль в защите ДНК, опосредованной эстрогеном, и защита ДНК может быть вовлечена в профилактический эффект AD от эстрогена. Геранилгеранилацетон (GGA) широко считается нетоксичным HSP-индуктором, хотя он известен как ведущее противоязвенное лекарство [56]. Его цитопротективные, противовоспалительные и антиагрегационные активности и индукция экспрессии HSP70 были подтверждены на животных моделях различных заболеваний. Hoshino et al. исследовали влияние GGA на фенотипы AD, продемонстрированные мышами APP23. Они предложили, чтобы GGA рассматривался как кандидат на профилактику AD [9]. Куркумин повышал HSP90 и один из субклеточных отделений HSP70 без увеличения мРНК HSP и уменьшенного растворимого тау, что показало, что даже после образования клубок можно было корректировать tau-зависимый поведенческий и синаптический дефицит [57]. Celastrol эффективен в индуцировании набора нейропротекторных HSP в культурах, происходящих из коры головного мозга, включая HSP70, HSP27 и HSP32. Он считается потенциальным агентом для противодействия AD [58]. Вышеупомянутые наркотики не только развивают новые направления для терапевтического развития в области AD, но также открывают новые химические зонды для использования в понимании биологии HSP70.
Другим потенциальным лекарственным средством для AD является использование экзогенного HSP70. В последнее время интраназально назначенное HSP70 быстро входит в пораженные области мозга и уменьшает множественные AD-подобные морфологические и когнитивные аномалии, наблюдаемые у модельных животных [12]. Однако долговременный эффект экзогенного HSP70 не может быть легко объяснен его прямой активностью шаперона против несогласованных белков AD или косвенными эффектами, такими как подавление апоптоза и опосредованная HSP70 аутофагия. Недавние результаты предполагали, что экзогенный HSP70 может стимулировать врожденный иммунный ответ и значительно уменьшать уровень реакционноспособных видов кислорода [59, 60].
Предыдущие отчеты показали, что HSP70 включает первичные цитозольные варианты, HSC70 и HSP72, а также влияние тау-конформации, деградации и кинетики агрегации [61]. В некоторых исследованиях предполагалось, что избыточная экспрессия вариантов HSP70 может облегчить тау-зазор, тогда как другие предложили противостоящие действия вариантов HSP70, которые HSC70 может сохранить тау в более неструктурированном состоянии, возможно, облегчая его патогенность. Следовательно, с использованием модели клеток HEK на основе белка тетрациклина (Tet-), чтобы четко определить эти различия между HSC70 и HSP72 в отношении тау-зазора. Эти данные свидетельствуют о том, что HSP72 и HSC70 вызвали различные и даже противоположные эффекты на функцию и стабильность тау, даже если их последовательности схожи. Было подтверждено, что HSP72 ускоряет тау-зазор, в то время как HSC70 замедляет его [62]. Деликатный уровень экспрессии вариантов HSP70 должен управляться, чтобы предотвратить накопление тау до степени нейротоксичности. Усилия по продвижению экспрессии HSP72 и ингибированию HSP70 могут быть терапевтически важными для AD [62].
Ингибиторы АТФазной активности HSP70 также попадают в линию зрения людей из-за их функции, как указано выше. Было показано, что только метиленовый синий (МБ), недавно описанный ингибитор АТФазы HSP70, не только благоприятствует тау-обороту, но также способствовал сохранению тау гомеостаза [63]. Однако MB является первым поколением соединений и не является селективным для HSP70. MKT-077 также является одним из известных ингибиторов HSP70, которые являются HSP70 селективными в клетках и не могут проходить гематоэнцефалический барьер (BBB). Вместе эти проблемы ограничивают использование MB и MKT-077 в качестве клинического лечения. Совсем недавно синтетический YM-08 в качестве нейтрального аналога MKT-077 сохранял сродство к HSP70 in vitro и селективно уменьшал патогенное тау в головном мозге. Таким образом, YM-08 может служить подходящим химическим веществом для дальнейшего развития в качестве ингибитора CNS-проникающего HSP70 [64] (рисунок 2).
Существует множество убедительных отчетов для иллюстрации HSP70 и связанных с ними соединений, связанных с патогенезом AD. Как упоминалось ранее, большое количество данных свидетельствует о том, что HSP70 и родственные соединения обладают замечательными нейропротекторными эффектами в нескольких моделях AD как in vivo, так и in vitro. Эти механизмы между HSP70 и теми патологическими особенностями AD вызвали большой интерес для изучения стратегий лечения. Хотя существует много доказательств положительного эффекта HSP70 в животных и клеточных моделях AD, некоторые ограничения должны быть преодолены до того, как будет установлено терапевтическое использование этих белков: (1) настоящие результаты были в основном подтверждены экспериментами на клетках и животных в AD; (2) способ действия также доказан в различных моделях клеточной и животной АД; и (3) некоторый эффект увеличенной индукции синтеза HSP70 непредсказуем, поскольку количественный контроль количества HSP70, полезного для терапевтического ответа, трудно определить. В целом потребуются дальнейшие исследования для полного выяснения роли HSP70 в AD.
Эта работа была поддержана грантами Национального фонда естественных наук Китая (81000544, 81171209 и 81371406) и Шаньдунского областного фонда естественных наук, Китай (ZR2010HQ004 и ZR2011HZ001).
Авторы заявляют, что не существует конфликта интересов в отношении публикации этого документа.
HSP70 играет цитопротекторные роли в AD. (1) HSP70 распознает олигомеры Aβ и ингибирует самосборку Aβ; (2) HSP70 модулирует как зависимые от каспазы, так и зависимые от каспазы АФФ-1 пути, что приводит к затуханию апоптоза; (3) HSP70 способствует связыванию тау с микротрубочками; (4) HSP70 непосредственно ингибирует агрегацию тау механизмом, включающим преимущественные ассоциации с растворимыми, мономерными и префибриллярными олигомерными тау; (5) HSP70 усиливает экспрессию инсулинорезистентного фермента (IDE) и TGF-β, что увеличивает клиренс Aβ.
HSP70 как терапевтическая стратегия для AD. Эндогенный стимул и экзогенное использование повышают уровень HSP70, которые ингибируют цитотоксичность Aβ, tauopathy в головном мозге и апоптоз в AD. Усилия по продвижению экспрессии HSP72 и ингибированию HSC70 могут ускорить тау-зазор, который ослабляет тауопатию. Ингибиторы АТФазной активности HSP70 уменьшают патогенную тау в головном мозге.
источник