Меню Рубрики

Вирус бешенства только в цнс

Бешенство является острым инфекционным заболеванием человека и животных, при котором поражается центральная нервная система. Его причиной являются вирусы, обладающие тропностью к тканям нервной системы, куда после укуса больного животного они продвигаются со скоростью 3 мм в час. После репликации и накопления в тканях центральной нервной системы вирусы по нейрогенным путям распространяются в другие органы, чаще всего в слюнные железы.

Частота развития заболевания зависит от места и тяжести поражения при укусе. В 90% случаев болезнь развивается при укусах в шею и лицо, в 63% — в кисти рук, в 23% — в плечо. Признаки и симптомы бешенства на всех стадиях развития заболевания высокоспецифичны. Эффективных методик лечения заболевания не существует. Болезнь, как правило, заканчивается смертельным исходом. Своевременная прививка от бешенства — самая эффективная профилактика заболевания. Антирабическую вакцину впервые в 1885 году получил французский микробиолог Луи Пастер. А в 1892 году Виктор Бабеш и в 1903 году А. Негри описали спе­цифические включения в нейронах головного мозга погибших от бешенства животных (тельца Бабеша — Негри).

Рис. 1. На фото вирусы бешенства.

Фильтрующийся вирус бешенства является представителем рода Lyssavirus (от греческого lyssa, что значит бешенство, бес) семейства Rhabdoviridae.

Вирус бешенства обладает тропностью к нервной ткани.

  • Вирусы бешенства чувствительны к нагреванию. Они быстро инактивируются при воздействии на них растворов щелочей, йода, детергентов (поверхностно-активных синтетических веществ), дезинфицирующих средств (лизол, хлорамин, карболовая и хлористоводородная кислоты).
  • Вирусы чувствительны к ультрафиолетовому облучению, быстро погибают при высушивании, в течение 2-х минут погибают при кипячении.
  • При низких температурах и заморозке вирусы бешенства сохраняются длительное время. До 4-х месяцев сохраняются в трупах животных.

Вирусы передаются человеку при укусах со слюной или через поврежденные кожные покровы, куда попала слюна больного животного. Поражение центральной нервной системы неизбежно приводит к смерти больного. О наличии вирусов в центральной нервной системе говорит обнаружение «телец Бабеша-Негри» в ганглиозных клетках.

Рис. 2. На фото вирусы бешенства, по внешнему виду напоминающие пулю. Один их конец закруглен, второй плоский. Синтез вирусных частиц происходит в цитоплазме нейронов.

Рис. 3. На фото вирус бешенства. Вирион окружен двойной оболочкой. На внешней оболочке вирусных частиц расположены шипы (выступы) с шишковатыми вздутиями на концах. Внутри вирионов расположен внутренний компонент, представляющий собой нитевидные образования. На фото отчетливо видны поперечные полосы, представляющие собой нуклеопротеид.

В 1892 году В. Бабешом и в 1903 году А. Негри были описаны спе­цифические включения в цитоплазме нейронов головного мозга животных, которые погибли от бешенства. Они получили название телец Бабеша — Негри. Крупные нейроны аммонова рога, пирамидальные клетки больших полушарий, клетки Пуркинье мозжечка, нейроны зрительного бугра, клетки продолговатого мозга и ганглии спинного мозга — участки нервной системы, где чаще всего встречаются тельца Бабеша-Негри.

Цитоплазматические включения являются строго специфичными для заболевания бешенством

Тельца Бабеша-Негри определяются в нейронах головного мозга собак, погибших от бешенства, в 90 — 95% случаев, у человека — в 70% случаев.

По мнению ряда исследователей тельца Бабеша-Негри представляют собой:

  • места, где происходит репликация вирионов,
  • места, где происходит продукция и накопление специфического антигена возбудителя бешенства,
  • внутренняя зернистость телец Бабеша-Негри представляет собой вирусные частицы, соединенные с клеточными элементами.

Рис. 4. На фото нервные клетки с цитоплазматическими включениями. Тельца Бабеша-Негри имеют разную форму — округлую, овальную, сферическую, амебовидную и веретенообразную.

Рис. 5. На фото тельца Бабеша-Негри. Внутренняя зернистость включений представляет собой вирусные частицы, соединенные с клеточными элементами.

Рис. 6. На фото тельца Бабеша-Негри в свете обычного микроскопа. Они окружены светлым ободком.

Репликация вирусных частиц при бешенстве всегда сопровождается процессом формирования специфических включений — телец Бабеша-Негри.

Бешенство — типичное зоонозное заболевание. Его эпидемиология связана с распространением заболевания среди животных. В России существует три типа очагов бешенства:

  1. Природные очаги заболевания зарегистрированы в Поволжье, западных и центральных районах, где источником заболевания в 35 — 72% являются красные лисицы. Вирусы передаются так же волками, барсуками и енотовидными собаками.
  2. Природные очаги в заполярье (арктические очаги), где вирусы циркулируют среди песцов.
  3. В городах («городские очаги») вирусы циркулируют среди собак, от которых передаются при укусах кошкам и сельскохозяйственным животным.

Собаки являются виновниками бешенства в 60% случаев, лисицы — в 24%, кошки — в 10%, волки — в 3%, собаки, шакалы, скунсы, барсуки, летучие мыши, койоты, рыси и енотовидные собаки — в 3% случаев.

Рис. 7. В Поволжье, западных и центральных районах России источником заболевания в 35 — 72% являются красные лисицы.

В организм человека и животного вирусы бешенства проникают при укусах больными животными. Для человека особо опасными являются укусы в голову, шею и кисти рук. При укусах в голову и шею заболевание протекает с коротким инкубационным периодом и особенно бурно. Вирусы бешенства могут проникнуть в организм человека при ослюнении в случае, когда на коже есть порезы, трещины или царапины, а так же через слизистые оболочки.

Рис. 8. В организм человека и животных вирусы бешенства проникают при укусах больных животных.

Передача вирусов бешенства от человека к человеку регистрируется крайне редко

Первичная репродукция вирусов происходит в мышечной ткани в зоне входных ворот. Далее вирусы достигают окончаний периферических нервов и начинают продвигаться по их осевым цилиндрам и периневральным пространствам. Примерная скорость продвижения вирусов составляет 3 мм в час.

Репродукция вирусов бешенства происходит в нейронах головного мозга области аммонова рога, клеток Пуркинье мозжечка, в нейронах продолговатого мозга. Доказано, что ядра черепно-мозговых нервов и симпатические ганглии так же являются местами размножения и накопления вирусов. Далее вирусы разносятся по всему организму и попадают в слюнные железы.

В нервной ткани при гистологическом исследовании обнаруживаются геморрагии. Ядра нервных клеток набухают и распадаются. В цитоплазме нейронов обнаруживаются тельца Бабеша-Негри. Организм на внедрение вирусов отвечает образованием антител, которые стараются нейтрализовать инфекционные агенты.

Инкубационный период при заболевании длится от 30 дней до 3-х месяцев. В некоторых случаях он может составлять 10 — 12 дней, и даже от 100 дней до 1-го года. При укусах в область шеи и лица инкубационный период короткий и составляет в среднем от 10-и до 14-и дней. При укусах в конечности — 1,5 месяцев и более.

Состояние больного в инкубационный период остается удовлетворительным.

Первые симптомы бешенства связаны с местом укуса, где появляется зуд и ноющие боли. У больного повышается температура тела до субфебрильных цифр, беспокоит головная боль и недомогание, пропадает аппетит. Появляется светобоязнь, повышенная чувствительность к слуховым раздражителям и страшные сновидения. Далее устанавливается бессонница. Страх, тревога и чувство тоски постоянно сопровождают больного. Усиливается потливость, появляется тошнота и рвота.

«Пароксизм бешенства» — первый признак заболевания всегда развивается внезапно. Его причиной является какое-либо раздражение. Чаще всего это дуновение воздуха, возникающее при открывании дверей и ходьбе (аэрофобия), попытка сделать глоток воды (гидрофобия), яркий свет и громкий разговор, прикосновения, кашель и др. Чуть позже приступ вызывает вид самой воды.

Приступ начинается со вздрагивания всего тела. Больной вытягивает дрожащие руки вперед, а голову и туловище отклоняет назад. Вдох затруднен, выдох поверхностный. Глаза выпучены. Лицо цианотично. На лице выражение страха и страдания. Больной начинает метаться по палате, рвать белье и просить о помощи, часто икать. Возбуждение продолжается несколько секунд. Приступы бешенства сменяются состоянием астении, близким к прострации. Часто отмечаются психические расстройства в виде делирия, зрительных и слуховых галлюцинаций устрашающего характера, бредом и речевой бессвязностью.

Слюна густая и вязкая, в большом количестве скапливается во рту. Через несколько дней слюна становится жидкой. Ее огромное количество отплевывается больным, далее она начинает стекать со рта по подбородку. В это время больной еще может проглатывать мелкие кусочки пищи. Стадия возбуждения длится от 4 до 7 дней. Смерть больного в стадии возбуждения наступает от паралича сосудодвигательного и дыхательного центров. Часто стадия возбуждения переходит в паралитическую стадию.

Рис. 9. На фото больные в стадии возбуждения. «Пароксизм бешенства» — первый признак бешенства.

Если смерть больного не наступила в стадии возбуждения, развивается паралитическая стадия, которая характеризуется развитием параличей и парезов вначале верхних, а потом и нижних конечностей. В ряде случаев отмечаются восходящие параличи Ландри.

Слюнотечение продолжается. Больной неподвижен. Его состояние несколько улучшается. Появляется аппетит. «Успокоение» длиться 1 — 3 дня. Заостренные черты лица и потеря веса — симптомы обезвоживания больного в этот период. Постепенно нарастает тахикардия, начинает падать артериальное давление. Стадия параличей быстро заканчивается смертью больного.

Рис. 10. На фото больные бешенством. Гидрофобия — один из основных симптомов заболевания. На фото видно, как приступ бешенства вызывает вид самой воды

«Тихое» бешенство развивается в случае, когда отсутствует фаза возбуждения. При данной форме заболевания развиваются параличи разной распространенности (чаще восходящие параличи Ландри). Аэро- и гидрофобия выражены слабо или отсутствуют.

Смерть больного наступает от паралича сосудодвигательного или дыхательного центров. «Тихое» бешенство чаще встречается при укусах вампиров (Южная Америка).

Рис. 11. На фото летучие мыши (вампиры) — основные источники вирусов «тихого» бешенства на американском континенте.

Существует несколько вариантов течения заболевания: бульбарная, церебро-маниакальная, мозжечковая и паралитическая. Общими для всех них являются симптомы спазма глотательной мускулатуры и возбуждения.

Вирусы бешенства накапливаются в слюнных железах, из которых выделяются со слюной за неделю до появления первых симптомов и признаков заболевания, в период продрома (инкубационный период) и в период заболевания. Все животные погибают от бешенства в течение 8 — 10 дней. Исключение составляет желтый (лисицевидный) мангуст, который является носителем вируса в течение нескольких лет. При этом клиническая картина заболевания у него отсутствует. У летучих мышей заболевание может приобретать хроническое бессимптомное течение. Собаки и кошки живут рядом с человеком, из-за чего бешенство животных приобретает большое эпидемиологическое значение.

Рис. 12. В городах («городские очаги») вирусы бешенства циркулируют среди собак и кошек.

Заражение собак происходит при укусах бешеных собак, волков и кошек. Период инкубации составляет 2 — 8 дней. Бешенство у собак начинается с необычного, беспокойного поведения животного. Они отказываются от пищи и пожирают несъедобные предметы. Лай у собаки становится сиплым и воющим. Животное не пьет воду. Глотает с трудом. Изо рта выделяется обильная слюна. Очень быстро наступает возбуждение. Животное мечется, пытается кусать других животных и человека. Далее развиваются параличи и наступает смерть животного. Если период возбуждения не наступил («тихое бешенство»), то животное умирает значительно быстрее.

Выявит ранние симптомы и признаки бешенства у собаки ветеринарный врач. Больное животное убивается, а его мозг направляется на гистологическое исследование.

Рис. 13. Заражение собак происходит при укусах бешеных собак, волков и кошек.

Рис. 14. Обильное слюнотечение — основной признак бешенства у собак.

При появлении у кошек или собак, которые самостоятельно гуляют на улице, царапин или укусов необходимо незамедлительно обратиться к врачу ветеринару.

Рис. 15. На фото видны цитоплазматические включения (тельца Бабеша-Негри) при бешенстве у животных.

Заражение кошек происходит при укусах больных кошек, собак, ежей и грызунов. Первые признаки и симптомы бешенства у кошек появляются после окончания инкубационного периода. За этот период вирусы проникают в клетки центральной нервной системы, где размножаются и далее распространяются по всему организму, накапливаясь в большом количестве в слюнных железах. Латентный период у взрослых особей составляет 10 дней — 6 недель, (в среднем — 2 — 3 недели). Инкубационный период у котят составляет до 7 дней. При слюнотечении вирусы бешенства в большом количестве выделяются во внешнюю среду.

Рис. 16. Заражение кошек происходит при укусах бешеных кошек, собак, ежей и грызунов.

Кошки становятся заразными до появления первых признаков и симптомов бешенства.

Буйная форма заболевания у кошек длится 3 — 12 дней.

В период продрома животное становится вялым, отказывается от пищи. Иногда кошки становятся излишне ласковыми. Далее регистрируется пугливость, беспокойство и нервозность. Животное озирается по сторонам, беспричинно кусается и грызет (даже съедает) несъедобные предметы. Его беспокоит укушенное место, где развивается воспаление. Далее появляются рвота и понос. Приступы агрессии вызываются громким звуком или ярким светом.

Рис. 17. В период продрома при бешенстве кошки часто становятся излишне ласковыми.

Через 3-е суток наступает маниакальная стадия заболевания. Она длится от 3-х до 5-и дней. Спазм глоточной мускулатуры — основной симптом бешенства у кошки в этот период. Начинается обильное слюнотечение. Животное не может пить воду, бросается на людей, старается укусить голову или шею. Агрессия сменяется депрессией.

Рис. 18. На фото кошка, больная бешенством. Обильное слюнотечение — основной симптом заболевания.

Рис. 19. На фото маниакальная стадия заболевания.

Депрессивная фаза длится 2-е суток. У животного прекращается двигательная активность. Оно прячется в темных углах помещения. Появляются признаки прогрессирующего паралича: пропадает голос, отвисает челюсть, вываливается язык, слюна выделяется обильно, появляется косоглазие, роговица глаз становится мутной. Начинается паралич конечностей — сначала задних, а потом передних. Гибель животного наступает от паралича дыхательных мышц и сердца.

Рис. 20. Депрессивная фаза заболевания у кошек.

Атипичная форма заболевания у кошек встречается редко. Рвота и понос с кровью приводят к быстрому обезвоживанию животного. Данная форма бешенства тяжело диагностируется. Его длительность может достигать 6-и месяцев. Заболевание заканчивается гибелью животного.

Вакцинация — единственный надежный метод профилактики бешенства у животного.

Рис. 21. Домашние животные, которые покусами человека или другие животные, незамедлительно доставляются в ветеринарную клинику, где подлежат осмотру и карантированию в течение 10-и дней.

Рис. 22. Основные методы лабораторной диагностики бешенства.

Вирусоскопия, серологические и биологический метод — основные методы диагностики заболевания. Исследованию подлежат мозг умерших от бешенства людей и животных, слюна и ткань слюнных желез.

Рис. 23. На фото вирусы бешенства под микроскопом. По внешнему виду они напоминают пулю.

Непрямой метод флюоресцирующих антител является наиболее точным и быстрым при диагностике бешенства. Его результативность достигает 100%. При получении положительных результатов применение других методик диагностики не требуется.

Рис. 24. На фото в мазках биологического материала, обработанных антирабическим иммуноглобулином, меченным ФИТЦ, наблюдаются антигены вируса, имеющие вид зеленых гранул. У разных животных и человека они имеют разную форму и величину.

Рис. 25. На фото гистопрепарат ткани мозга. Видны цитоплазматические включения — тельца Бабеша-Негри. Внутренняя зернистость включений представляет собой вирусные частицы, соединенные с клеточными элементами.

Цитоплазматические включения тельца Бабеша-Негри являются строго специфичными для заболевания бешенством.

Для диагностики бешенства используется биопроба на мышах. Наличие вирусов у них подтверждается непрямым методом флюоресцирующих антител или обнаружением телец Бабеша-Негри при гистологическом исследовании. Для определения развития поствакцинального иммунитета используются серологические методы исследования.

Прогноз при бешенстве неблагоприятный. Заболевание всегда заканчивается смертью человека и животного.

  • Только холоднокровные животные обладают естественным иммунитетом к бешенству.
  • Прививочный иммунитет основан на выработке антител к вирусам, вызывающих заболевание.
  • По мнению многих исследователей при бешенстве большую роль играет не только гуморальный иммунитет (выработка антител), но и тканевой иммунитет и выработка привитым организмом ингибиторов вирусов — интерферонов.

Проведение пассивной иммунизации антирабическим гамма-глобулином — самый эффективный метод лечения и профилактики бешенства.

На сегодняшний день эффективных методов лечения заболевания не существует. Применяется только симптоматическое лечение:

  • с целью профилактики рефлекторных судорог проводится защита больного от всевозможных внешних раздражителей — сквозняков, яркого освещения, громких разговоров, шума;
  • борьба с повышенной возбудимостью (введение хлоралгидрата в клизме, морфина);
  • нормализация водно-электролитного баланса.

Если у человека, которого укусило животное, появились признаки недомогания, ему необходимо незамедлительно обратиться в медицинское учреждение.

Сходные с заболеванием бешенством признаки имеют:

  • ботулизм (бульбарная форма),
  • полиомиелит (паралитическая стадия),
  • вирусный энцефалит,
  • приступы истерии у больных, укушенных здоровым животным,
  • отравления стрихнином,
  • отравление атропином,
  • алкогольный делирий.

Бешенство — смертельно опасное заболевание. Незамедлительное обращение за медицинской помощью после укуса животного убережет от заболевания. Необходимо помнить, что заболевание может иметь атипичное течение («тихое бешенство»). Бездействие в данном случае приводит к параличам и смерти больного.

Все о профилактике бешенства, вакцине и вакцинации читай в статье

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Бешенство — острое инфекционное заболевание, вызываемое рабдовирусом, — возникает при укусе человека больным животным или при попадании на поврежденную кожу или слизистую оболочку слюны больного животного. Эта инфекция центральной нервной системы почти всегда заканчивается летально.

Первые упоминания о заболевании, передающемся через укус собаки и весьма напоминающем по описанию бешенство, встречаются в клинописных глиняных табличках Древней Месопотамии, относящихся к III тысячелетию до н. э. Вирус был выделен и аттенуирован путем пассажей на мозге кролика в 1882 г. И. Пастером.

Везикулярный стоматит — заболевание лошадей, крупного рогатого скота и свиней, иногда людей, протекающее у них доброкачественно, — также вызывается рабдовирусом. Для человека этот вирус слабо патогенен. Он изучен лучше всех рабдовирусов.

[1], [2], [3], [4], [5]

Рабдовирусы — семейство, в котором насчитывается 3 рода: Vesiculovirus (10 вирусов млекопитающих, типовой — вирус везикулярного стоматита, или ВВС); yssavirus (6 серологически родственных вирусов, типовой — вирус бешенства); Sigmavirus (единственный представитель — вирус сигма-дрозофил). Неклассифицированными остаются 6 вирусов, вызывающих заболевания рыб, и 13 вирусов, поражающих растения. Для рабдовирусов характерна палочковидная или пулевидная форма вириона: длина 60-400 нм, ширина 60-85 нм. Частицы окружены двухслойной липидной мембраноподобной оболочкой с выступающими шипами длиной 10 нм и шириной 3 нм. Под оболочкой находится рибонуклеокапсид, имеющий спиральный тип симметрии, в котором при электронной микроскопии видны полосы. Геном рабдовирусов представлен негативной однонитевой линейной нефрагментированной молекулой РНК с молекулярной массой 3,8 МД; обнаружены пять генов, кодирующих синтез структурных белков, и определен порядок их расположения. На З’-конце располагается ген нуклеокапсидного белка N (50 кД). За ним следует ген белка NSV (30 кД) — одного из компонентов вирусной транскриптазы, входящего в состав нуклеокапсида. Следующий ген кодирует матриксный белок М (30 кД) и выстилающий двуслойную липидную мембрану с внутренней стороны. Да-лее идет ген белка G (65 кД) — внешнего гликопротеида вирусного суперкапсида. На 5′-конце находится ген высокомолекулярного компонента вирусной транскриптазы — белка L (160 кД).

Взаимодействие рабдовирусов с клетками и их репродукция идут по следующей схеме: адсорбция вируса на клетке (гликопротеид G) — проникновение в клетку путем эндоцитоза — слияние с мембраной лизосомы — депротеинизация вируса. Под действием вирионной транскриптазы (РНК-полимеразы) образуется кРНК, служащая матрицей для синтеза вРНК и выполняющая функцию мРНК. Далее синтезируются вирусспецифические белки на рибосомах клетки-хозяина. Белки М и G встраиваются в плазматическую мембрану. Образующийся при взаимодействии вРНК с белками N, L и NS нуклеокапсид, проходя через мембрану, обволакивается суперкапсидом. Созревший вирион отделяется от клетки путем почкования.

Вирус бешенства по строению и особенностям внутриклеточной репродукции очень сходен с вирусом везикулярного стоматита. Важной особенностью этих вирусов является выраженное угнетение процессов биосинтеза белка в клетке-хозяине за счет блокирования инициации трансляции. Существует несколько серовариантов вирусов везикулярного стоматита, которые различаются по белку G, являющемуся также протективным антигеном.

Вирусы хорошо размножаются в куриных эмбрионах, клетках почек новорожденных хомячков и в культурах диплоидных клеток человека. В культурах клеток вирус везикулярного стоматита обычно вызывает цитопатический эффект и гибель клеток, иногда — симпластообразование.

Вирус бешенства имеет широкий круг хозяев. Чувствительны к нему все теплокровные животные. Степень патогенности разных штаммов вирусов бешенства для различных животных не одинакова. У некоторых видов летучих мышей вирус адаптировался только к слюнным железам, не вызывая признаков заболевания; заражение других животных всегда ведет к гибели.

Штаммы вирусов бешенства, циркулирующие в природе у животных, называются уличными. Они вызывают заболевания с довольно длительным инкубационным периодом и обычно образуют специфические тельца-включения в цитоплазме клеток. У зараженных животных может наблюдаться длительный период возбуждения и агрессивности. Вирус может проникать в слюнные железы и ЦНС. Последовательные пассажи в мозге кроликов приводят к образованию фиксированного вируса, не способного в дальнейшем размножаться в каких-либо клетках, кроме нервных. Фиксированный вирус размножается быстро, инкубационный период короткий, включения в клетках обнаруживаются редко. Этот вирус патогенен только для кроликов.

Вирус бешенства мало устойчив во внешней среде, быстро инактивируется при действии на него ультрафиолетовых лучей или солнечного света. При кипячении он погибает через 2 мин, при 60 °С — через 5 мин. Быстро инактивируется растворами лизола, хлорамина, фенола, жирорастворителями и трипсином. В трупах животных, особенно при низких температурах, сохраняется до 4 мес.

Поскольку заболевание бешенством заканчивается смертью, постинфекционный иммунитет не изучен. Установлено, что антитела могут образовываться во время заболевания и после вакцинации. Поствакцинальный иммунитет сохраняется до 1 года.

источник

Бешенство – особо опасное инфекционное заболевание, вызываемое инфицированием нейтропным вирусом Rabies virus . Провоцирует возникновение энцефалита (воспалительного процесса головного мозга) специфического происхождения. При попадании в живой организм вирус распространяется по клеткам ЦНС, инициирует разрушение их структурной целостности с последующим отмиранием. Патология характеризуется быстрым течением активной фазы, тяжелой симптоматикой и высоким риском летального исхода.

Заражение человека происходит вследствие укуса инфицированного животного. Эволюционная частотность болезни зависит от места инфицирования и тяжести локального поражения. Само заболевание характерно специфическими признаками на всех стадиях развития.

Этиология вируса доподлинно не изучена. Существуют рукописные доказательства происхождения заболевания еще с древних времен. Тогда болезнь носила название «водобоязнь» (гидрофобия) – древние люди замечали у зараженных животных паническую боязнь воды. В то время эффективных лекарств против бешенства не придумали, поэтому укушенный человек заранее обрекался на смерть.

Вирус бешенства классифицирован по миксовирусовой группе Lyssavirus семейство Rhabdovtridae. Имеет форму винтовочной пули размерами до 200 нм с однонитиевой РНК. Является патогенным для теплокровных животных и человека. Различают два вида вириона: циркулирующий (природный, опасный для людей) и фиксированный (синтезирован лабораторно, безвредный для человека).

Источником заражения человека могут быть собаки (до 60%), кошки, дикие животные (до 35%), волки (3%), другие животные (2%). Существует гипотеза первоначального источника вириона бешенства – грызуны, не погибшие сразу после вирусного проникновения.

Вирион бешенства концентрируется в слюнных железах, выделение активного микроба происходит со слюной жидкостью. Вероятность заражения человека больным животным при укусе составляет 95%, при ослюнении 60%. Вирион-возбудитель бешенства обладает высокой тропностью (органическая привязанность к определенному виду ткани) к нервным клеткам.

Читайте также:  Продромальный период бешенства у человека

Первоначально микроб активизирует деятельность в мышечных волокнах раны, затем перемещается к нервным окончаниям. Посредством деления и размножения бактерия разрушает нервную систему, образуя на месте погибших клеток тельца Бабеша-Негри. Органические образования представляют собой специфические включения цитоплазмы в репликационных местах.

Судороги и параличи инфицированного человека обусловлены вирусным достижением нервной системы головного мозга с последующим стремительным разрушением жизнеобеспечивающих участков мозгового вещества. На этой стадии излечение пациента невозможно, больной впадает в коматозное состояние и умирает.

  • микроб устойчив к низкому перепаду температуры, в замороженном состоянии сохраняет активную жизнедеятельность;
  • в трупах животных содержится до 4-х месяцев;
  • против бешенства бессильны любые сильнодействующие антибиотики, антибактериальные препараты, противовирусные средства;
  • продвигаясь по нервным клеткам, вызывает воспалительные процессы, разрушающие их структуру.

Развитие и прогрессирование бешенства после укуса напрямую связано с поздним сроком обращения укушенного за медицинской помощью, нарушения прививочного режима или комплекса курса терапии. Наибольшая распространенность возбудителя болезни обуславливается нахождением человека в сельской местности вблизи лесных насаждений.

Период инкубации бешенства длиться от 10 дней до 4-х месяцев, чаще всего срок сокращается до 1 месяца. На практике зафиксированы случаи более долгого инкубационного периода – от года до 5 лет.

Вероятность прогрессирования болезни зависит от воздействующих факторов: вид инфицированного животного, количество попавших в рану вирионов, сопротивляемости иммунной системы, место заражения (наиболее восприимчивыми являются участки тела с скоплением нервных окончаний).

Специфические симптомы развития болезни условно подразделяются на несколько этапов, различимых между собой характерными признаками и поведением больного.

  1. Ранний (продромальный). Длительность до трех дней. Наблюдается субфебрильная температура, отсутствие или нарушение сна, апатия, угнетенность, беспокойное поведение пациента. В месте заражения ощущаются болезненные симптомы, даже если укус зарубцевался.
  2. Разгар (агрессия). Длится до 4 дней. Резкая гиперчувствительность к любому внешнему раздражителю – яркое освещение, громкий звук и шум. Пациент боится воды, агрессивен, испытывает дикое чувство страха, судорожно вздрагивает. В этот период появляются галлюцинации и бредовые видения, неадекватное поведение и реакции больного, повышенное слюноотделение. Иногда пациент замирает, начинает тяжело дышать и смотреть в одну точку расширенными зрачками глаз.
  3. Параличный (бешенство). Вследствие паралича скуловой и глазной мускулатуры отвисает нижняя часть челюсти. Поздняя стадия характеризуется неестественным аппетитом (больной есть несъедобные и опасные вещи). Наблюдается полная деградация пациента как осознанной личности. По причине паралича дыхательных путей наступает удушье.

Совокупная продолжительность активной фазы болезни составляет от 8 до 12 дней. Однако не исключаются атипичное прогрессирование заболевания – отсутствие продромальной стадии или начало болезни с параличного периода. В большинстве атипичных случаев диагностировать болезнь удается только посмертно.

Диагностика симптомов бешенства проводится путем сбора и тщательного анализа данных анамнеза заболевания у пострадавшего человека.

  1. Фундаментальное значение в длительности временного промежутка между инкубационным периодом и проявлением видимых признаков имеет место заражения. Больной осматривается на предмет характерных особенностей раны, глубины проникновения зубов животного, степени ослюнения.
  2. Пациент визуально диагностируется врачом по первоначальным признакам болезни – расширены ли зрачки, как ведет себя больной, что чувствует.
  3. Для микрообследования производят забор клеток слюнной железы и заражают ими лабораторных мышей. Наличие бешенства определяется по быстро развивающимся признакам паралича и смерти грызунов.
  4. Так как специфическое исследование вируса бешенства затруднительно выполнить при жизни больного в острой стадии течения заболевания, окончательный диагноз устанавливается после смерти пациента.

Появлению видимых симптомов болезни у домашних животных предшествует возникновение вирусного возбудителя в слюне.

Любое домашнее животное становиться заразным примерно за неделю до появления характерных признаков бешенства и остается опасным весь период острого течения болезни.

Заражение собаки происходит от укуса других собак, волоков или кошек. Стандартный период инкубации у собаки от 3 до 7 дней.

Продромальная стадия начинается с беспокойного поведения пса. У животного появляется несвойственный аппетит – поедание абсолютно несъедобных предметов. Лай воющий с сиплым оттенком. Собака старается грызть укус, появляются признаки возбуждения или чрезмерной ласковости, характерно слюнотечение.

Фаза возбуждения начинается с 2-3 дня болезни. Сопровождается странным поведением животного – вспышки агрессии резко сменяются нападением, пес грызет землю, периодически появляются судорожные сокращения мышц, рвота и косоглазие.

Появление стадии депрессии (параличной) определяется по признакам: собака истощена, ослаблена. На 4 день наступает паралич и гибель животного.

Заражение пушистого домашнего питомца происходит от укусов больных грызунов, собак, ежей и других котов. Латентный период инкубации длится от 10 дней до 3 недель, у котят до 7 дней максимум.

Симптомы бешенства у кошек развиваются на протяжении 3-10 дней. В начальном периоде животное вялое, не ест, резко сильно ласковое. Далее начинает развиваться пугливость, беспокойное поведение и беспричинная нервозность. Кошка кусает и грызет несъедобные вещи, озирается по сторонам, пытается царапать место укуса. Не исключаются появление тошноты, рвоты, жидкого стула. Приступ агрессии может вызвать громкий шум, стук, яркий свет.

На 3-е сутки развивается маниакальная стадия и длится до 5 дней. Обильное слюнотечение сменяется спазмами мышц глотки. Кошка не может самостоятельно пить, старается напасть и укусить.

Срок депрессивной стадии не более 2 суток. Животное впадает в апатию, не двигается. Кошка не может мяукать, отвисает нижняя челюсть, выпадает язык, мутнеет роговица глаз. Наступает онемение конечностей и смерть животного от парализации дыхательных мышц.

Многие люди задумываются о том, а стоит ли вообще делать прививку от бешенства ? На практике давно существует бесплатная ветеринарная услуга – вакцинация животных от бешенства. Ежегодное применение вакцины от бешенства в профилактических целях – это залог вашего здоровья и жизни домашнего любимца.

Фундаментальные правила профилактических мер заключаются в годовой поголовной вакцинации домашних животных, введение карантина при обнаружении очага инфекции.

Единственная возможность спастись от смерти – предотвратить появление визуальных проявлений болезни. Вакцину от бешенства необходимо ввести до 14 дня с момента укуса животного. Наиболее рекомендуемая форма вакцинации – укол специфического иммуноглобулина или активная периодичная иммунизация, после которой категорически запрещается употребление алкоголя на срок до полугода.

С момента заражения через укус современные вакцины используются не более 6 раз: в первый день обращения к врачу, затем на 3, 7, 14, 30 и 90 день соответственно. Укусившее животное изолируется, за ним устанавливается медицинское наблюдение в течение 10 дней. Если поведение животного не вызывает подозрений, вакцинация потерпевшего прекращается.

Зарегистрированные очаги бешенства России природной этиологии

  1. Поволжье (западные и центральные районы). В 72% случаях источником заражения являются лисицы. Распространяется волками, енотами и барсуками.
  2. Заполярье (арктическая циркуляция). Вирус распространяется среди песцов.
  3. Городские очаги поражения. Вирус популяризуется среди собак, источников заражения чаще всего становятся кошки и сельскохозяйственные домашние животные.

Поражение бешенством человека – это как игра со смертью, не сегодня и не завтра. Но не повезет. Если вас укусило животное, нельзя думать что все заживет и будет хорошо. Помните, незамедлительное обращение за медицинской помощью до истечения 14 дней после укуса – 99% вероятность выживания даже при условии инфицирования вирионом бешенства.

источник

Что такое бешенство? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Александров П. А., инфекциониста со стажем в 11 лет.

Бешенство (rabies, гидрофобия, водобоязнь) — острое, безусловно смертельное для человека заболевание, вызываемое вирусом бешенства, который посредством специфического воспаления тканей центральной нервной системы приводит к развитию энцефалита и, как правило, к летальному исходу. Является предотвратимым при проведении своевременного курса вакцинации до (в профилактических целях) или после момента заражения.

Вид — вирус бешенства Rabies virus:

  • дикий — патогенный для человека;
  • фиксированный — лабораторный, лишённый заражающей способности.

Вирус бешенства имеет вид винтовочной пули, размерами 75-175 нм, с одним плоским и другим закруглённым концами. РНК-содержащий вирус снаружи покрыт гликопротеиновым каркасом, имеющим специфические шипы (рецепторы — гликопротеин G ответственен за проникновение вируса в клетку и иммуногенность; при проведении вакцинации к нему образуются антитела, нейтрализующие вирус). Внутри содержит нуклеокапсид и матриксные белки: N-белок, L-белок, NS-белок. Различают семь серотипов вируса бешенства. В РФ распространён серотип 1.

Вирус бешенства неустойчив в окружающей среде, практически мгновенно погибает под воздействием прямых солнечных лучей, при нагревании до 60°C инактивируется в течении 10 минут, при действии различных бытовых дезинфектантов и спирта, а также при высушивании — практически мгновенно, при воздействии желудочного сока — за 20 минут.

В трупах павших животных может сохраняться до трёх месяцев. Вирус достаточно устойчив к низким температурам, (при 0°C может сохраняться несколько недель), однако при этом быстро теряет свою вирулентность — способность вызывать заболевание. При оттаивании и повторном замораживании погибает — это, в совокупности в другими факторами, обуславливает невозможность такого пути заражения.

Культивация вируса происходит посредством внутримозгового заражения лабораторных животных (белые мыши, крысы) — в таких случаях скрытый период длится до 28 дней. [1] [2] [3]

Бешенство — зоонозная природно-очаговая инфекция. Распространение практически повсеместное (исключение — Япония, Новая Зеландия, Великобритания, Австралия и Антарктида). Источником инфекции могут быть собаки (до 99%), лисы, летучие мыши, волки, кошки и мелкие грызуны. Любое млекопитающее и птицы могут болеть бешенством, но в подавляющем большинстве не представляют опасности для человека (например, птицы).

  • контактный — при укусе или ослюнении, редко возможно заражение при разделке убитого животного;
  • маловероятен аэрозольный механизм заражения — например, в пещере, населённой летучими мышами;
  • алиментарный — при поедании павших от бешенства животных;
  • трансплацентарный путь — при пересадке органов от умерших людей от бешенства (при неверно поставленном диагнозе).

В широкой практике вирус передаётся только через слюну, всё остальное является казуистическими случаями (при поедании животного — через мозговое вещество, при пересадке роговицы и т.п.).

Передача вируса от человека к человеку при укусе или поцелуе, при укусе мышей (кроме летучих) теоретически возможна, однако таких случаев не зарегистрировано.

Рост заболеваемости характеризуется периодичностью, зависящей от природных условий, колебаний наличия кормовой базы грызунов, численности плотоядных животных.

Заражение может наступить при:

  • укусе больного животного (становится заразным за несколько дней до начала клинических проявлений — в среднем 5-7 дней, максимально до 10);
  • прямом ослюнении повреждённых кожных покровов и слизистых оболочек (даже микроскопическом);
  • теоретически возможно заражение при оцарапывании кожи когтями больного животного (на когтях вируса нет, но после получения царапины слюна животного может попасть в свежую рану, например, при лае).

Следует понимать, что не каждое больное бешенством животное выделяет вирус со слюной и не каждый укус передаёт человеку вирус бешенства. В среднем, при укусе животного, у которого доказано заболевание бешенством, при отсутствии антирабической вакцинации у укушенного заболевают не более 30% человек. Слюна на полу, земле, траве, пакете, дверной ручке, в реке и т.п. опасности для человека не представляет.

Восприимчивость всеобщая. Наибольшей опасности подвергаются дети, особенно в сельской местности (множество бродячих и диких животных). Ежегодно от бешенства погибает около 50 тысяч человек, в основном в Южно-Азиатском регионе.

Интересной особенностью является наличие естественного иммунитета к вирусу у холоднокровных животных и рыб. [1] [4] [5]

Инкубационный период составляет от 10 дней до 3 месяцев. Он зависит от локализации укуса:

  • наиболее быстро заболевание развивается при укусе в лицо, шею, голову, больших повреждениях;
  • более длительный период при локализации укусов в конечности, туловище, особенно единичных.

Описаны казуистические случаи скрытого периода до 1 года.

В развитии бешенства выделяют несколько периодов, последовательно сменяющих друг друга (иногда без чётко прослеживающейся динамики):

  • инкубационный (10 дней — 1 год);
  • продромальный (1-3 дня);
  • возбуждения (2-3 дня);
  • паралитический (1-3 дня).
  • смерть.

После укуса формируется рубец, ничем не отличающийся от рубцов другого происхождения.

Начальными признаками развития бешенства наиболее часто являются:

  • зуд;
  • неприятные ощущения;
  • малоинтенсивные боли в месте укуса и близлежащей области;
  • воспаление рубцовой ткани (происходит нечасто).

Появляются общее недомогание, повышенная потливость, субфебрильная температура тела (37,1–38,0 °C), сухость во рту, снижение аппетита, чувство стеснения в груди. Сон больных нарушен — нередки кошмары в начале болезни, сменяющиеся бессонницей. Нарастает беспричинная тревога, беспокойство, тоска, появляется страх смерти (с нарастающим компонентом), причём выраженность данных симптомов повышается в зависимости от того, насколько сильно человек осознает возможность заболевания.

Повышается чувствительность к раздражителям (звуковым, тактильным, световым) с постепенным нарастанием их выраженности. Крайняя степень — аэрофобия, фотофобия, акустикофобия, гидрофобия — характеризуется вздрагиванием всего тела при малейшем дуновении ветра, звуках, ярком свете, судорогами мышц глотки, одышкой, вытягиванием рук вперёд, чувством страдания на лице с экзофтальмом, расширением зрачка, взглядом в одну точку в течении нескольких секунд.

Часто появляется икота, рвота. Во рту скапливается густая вязкая слюна, больной покрывается холодным липким потом, повышается ЧСС (пульс).

Часто на этом фоне при прогрессировании заболевания возникает возбуждение, больные мечутся, взывают о помощи, могут приходить в яростное состояние с помрачением сознания — дерутся, рвут одежду, могут ударить окружающих или укусить. После наступает состояние относительного покоя, сознание проясняется, и поведение становиться вполне адекватным.

Наиболее известный симптом бешенства — гидрофобия, когда при попытке выпить воды или даже при виде и мысли о воде развивается характерный судорожный приступ. В течении нескольких дней из-за невозможности пить и есть развивается обезвоживание, снижение массы тела. Начинается обильное слюноотделение, больные не сглатывают слюну, и она стекает с уголков рта и по подбородку.

Если во время одного из приступов не наступает смерть, развивается период параличей. Исчезают приступы, возбуждение и страх, больные начинают питаться и пить воду. Данное состояние можно принять за улучшение и тенденцию к выздоровлению, однако это грубое заблуждение и признак скорой смерти. Снижаются двигательные и чувствительные характеристики мышц лица, языка, конечностей. Повышается температура тела до гиперпиретических цифр (40–42°C), нарастает тахикардия, снижается артериальное давление, нарастает вялость, апатия. Смерть неизбежно наступает от паралича дыхательного и сосудистого центров на 6-8 день болезни.

Не всегда бешенство включает все указанные периоды, иногда наблюдается выпадение продромального периода, фазы возбуждения, может наблюдаться картина восходящих параличей («тихое» бешенство) с более длинным инкубационным периодом и временем развития заболевания без типичных симптомов (часто верный диагноз не устанавливается).

Бешенство у детей имеет более короткий инкубационный период и чаще протекает в «тихой» форме без выраженного периода возбуждения.

У беременных бешенство может протекать в достаточно видоизменённой форме (часто первично принимается за токсикоз), летальность 100%, влияние на плод в настоящее время недостаточно изучено. [1] [2] [5]

После укуса или ослюнения повреждённого кожного покрова вирус бешенства некоторое время (до трёх недель) находится в месте внедрения. После этого начинается его центростремительное распространение в направлении центральной нервной системы (ЦНС) по периневральным пространствам со средней скоростью 3 мм/ч (аксоплазматический ток). Каких-либо значимых изменений в структуре нервной ткани не отмечается.

Возможно лимфогенное распространение вируса, однако роли в патогенезе и заражении это не играет.

Достигнув ЦНС вирус активно размножается в клетках (наиболее значимые области — аммонов рог, мозжечок, продолговатый мозг), где происходят воспалительно-дистрофические изменения умеренной выраженности (негнойный полиэнцефалит), обусловливающие изменение жизнедеятельности, паралитические явления и смерть (от паралича дыхательного и сосудодвигательного центров).

При исследовании материала мозга в цитоплазме клеток обнаруживаются специфические тельца Бабеша-Негри (цитоплазматические эозинофильные включения).

Из мозга вирус по центробежным нефронам попадает в различные органы и ткани, в том числе и слюнные железы и выделяется со слюной в окружающую среду. [1] [2] [3]

  1. по стадиям:
  2. продромальная (предвестники заболевания);
  3. разгара (возбуждения/депрессии);
  4. параличей (отключение функционирования органов);
  5. по клиническим формам:
  6. бульбарная (расстройство речи, глотания, асфиксия);
  7. менингоэнцефалитическая (симптоматика психоза);
  8. паралитическая (ранее развитие параличей);
  9. мозжечковая (головокружение, неустойчивость походки);
  10. по МКБ-10:
  11. лесное бешенство (от диких животных);
  12. городское бешенство (от домашних животных);
  13. бешенство неуточнённое;
  14. по типу:
  15. эпизоотия (одномоментное прогрессирующее распространение заболевания среди большого количества животных) бешенства городского типа;
  16. эпизоотия бешенства природного типа. [3][4]

Ввиду быстрого наступления смерти при развитии бешенства осложнения просто не успевают развиться. [1]

Диагностика бешенства происходит на основании комплекса эпидемиологических и клинико-лабораторных данных. Общеклинические методы исследований малоинформативны.

Из специфических лабораторных тестов выделяют прижизненные методы и посмертные (имеют наибольшее значение). Практически все они недоступны в общелабораторной сети и выполняются только в лаборатории особо опасных инфекций (например, в антирабическом центре ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России в Москве).

  • определение вирусных антигенов в отпечатках роговицы или биоптате кожи затылка методом МФА (метод флуоресцирующих антител);
  • определение антител к вирусу бешенства с седьмого дня болезни (чаще всего не удаётся ввиду наступления гибели человека);
  • ПЦР спинномозговой жидкости.

Посмертные диагностические методы:

  • гистологический экспресс-метод мазков-отпечатков головного мозга (обнаружение телец Бабеша-Негри — достоверность около 85-90%, время выполнения до 2 часов);
  • биологический метод (основанный на заражении лабораторных животных и обнаружении телец Бабеша-Негри в мозговой ткани погибших животных, достоверность до 100%, время выполнения до 30 дней);
  • методы ИФА и ПЦР тканей мозга, слюны, роговицы. [2][4]

При заражении человека и появлении начальных симптомов бешенства практически неизбежен летальный исход. В мире известно лишь о нескольких случаях излечения от развившегося бешенства (т.н. «Милуокский протокол» — введение в искусственную кому с поддержанием основных жизненных функций), однако в большинстве случаев любые методы лечения оказываются неэффективными и способны лишь незначительно продлить время жизни человека.

В целях повышения качества жизни и уменьшения страданий больного помещают в отдельную изолированную палату с минимизированными факторами внешней агрессии (затемнение, звукоизоляция, отсутствие сквозняков). Назначается комплекс лекарственных средств, направленный на уменьшение возбудимости нервной системы, дезинтоксикацию организма, поддержку дыхательной и сердечно-сосудистой функций. [1] [3]

Основным средством предупреждения распространения и заболевания бешенством является выполнение ряда профилактических мероприятий, позволяющий снизить риски инфицирования и развития заболевания.

Выделяют мероприятия, направленные на предотвращение распространения бешенства в природе (как дикой, так и в антропургической среде):

  • регуляция численности диких и одичавших домашних животных-хищников (отлов, отстрел, вакцинация);
  • соблюдение правил содержания собак, кошек и пушных зверей;
  • обязательная вакцинация от бешенства домашних животных, особенно собак и кошек, профилактическая вакцинация лиц, связанных с постоянным контактом с животными;

В случае, если произошла встреча с животным и последующее прямое ослюнение им повреждённых кожных покровов (слизистых оболочек) или укус необходимо провести комплекс профилактических мероприятий, направленных на предотвращение потенциального заражения вирусом бешенства и развитие заболевания.

В первую очередь необходимо оценить и зафиксировать:

  • с каким именно животным столкнулись (дикое, домашнее);
  • какого его поведение (адекватное ситуации, агрессивное, излишне дружелюбное);
  • есть ли возможность проводить за ним наблюдение — это очень важно: нельзя убивать или прогонять животное, так как элементарное наблюдение за поведением зверя до 10 дней от укуса позволяет исключить бешенство с вероятностью 100% (при отсутствии гибели или изменения в поведении можно спокойно выдохнуть и забыть об инциденте).

По возможности животное доставляют в ветеринарную службу для осмотра и помещения на карантин до 10 дней, при гибели животного должно быть обязательно проведено исследование на бешенство.

Как можно раньше после укуса необходимо промыть рану концентрированным мыльным раствором и незамедлительно обратиться в ближайшее медицинское учреждение (травматологическое отделение, антирабический кабинет) для консультации врача-рабиолога и определения показаний к проведению антирабической вакцинации и её объёму. При этом будет иметь значение наличие или отсутствие случаев бешенства в районе, принадлежность животного, его поведение, наличие профилактических прививок от бешенства, характер и локализация повреждений и др.

Достаточно распространены мифы и излишние страхи о возможности заражения в абсолютно невозможных для этого ситуациях или, напротив, преуменьшение рисков в действительно опасной ситуации. Поэтому не следует оставлять такие инциденты на самотёк, необходимо изложить все факты врачу на приёме и совместно принять верное решение.

Консультирования на заочных интернет-порталах являются хорошим начинанием, однако зачастую проводятся специалистами, не имеющими должного образования и понимания проблемы, на них невозможно оценить некоторые важные моменты, поэтому ни в коем случае не стоит подменять очную консультацию рабиолога на совет «дяди» из телевизора. Помните, что расплата за неверное решение в данном случае — смерть!

Единственным методом высокоэффективного предотвращения развития заболевания и сохранения жизни человека является вакцинация.

В зависимости от степени риска практикуется введение антирабического иммуноглобулина (при высоком риске) в сочетании с антирабическими вакцинами. Все вакцины от бешенства являются взаимозаменяемыми, в РФ допускается введение до шести доз вакцины, в прочих странах курс может несколько отличаться в зависимости от вакцины.

Введение вакцин должно осуществляться строго по графику, утверждённому производителем и лечащим врачом. Отход от схемы грозит нарушением выработки антител и смертью.

Особо следует отметить, что не существует абсолютных противопоказаний к вакцинации от бешенства. При наличии каких-либо заболеваний и состояний, препятствующих проведению процедуры, её выполнение должно осуществляться в стационаре под контролем медицинского персонала и прикрытием противоаллергических и иных средств.

Чем раньше начат курс вакцинации, тем больше шансов на благоприятный исход ситуации, поэтому основное правильное действие после опасной ситуации — незамедлительно очно посетить врача-рабиолога, который проведёт анализ ситуации и примет ответственное решение.

Как правило, вакцинация не приводит к каким-либо негативным последствиям, наиболее выраженные из них — это умеренная болезненность и чувствительность в районе инъекции и аллергические реакции, достаточно легко купируемые соответствующими средствами.

На время вакцинации следует отказаться от чрезмерных нагрузок на организм, приёма иммунодепрессивных препаратов (при возможности), употребления алкоголя (имеют место случаи ухода в длительный запой и пропуска прививок), так как истощающие и иммунодепрессивные влияния могут ослабить выработку защитных антител и быть причиной неудачи вакцинации.

После окончания курса все ограничения снимаются, так как к этому времени происходит формирование адекватного уровня иммунитета и гибель вируса. [1] [3]

источник

Бешенство Бешенство практически во всех случаях является фатальным заболеванием, которое может манифестировать как классическая буйная или как паралитическая форма. Выздоровление описано всего у нескольких больных, большинство из которых были инфицированы вариантом вируса бешенства летучих мышей, и сопровождалось быстрым иммунным ответом инфицированного организма и самопроизвольной (иммунной) элиминацией вируса. В целом удовлетворительное функциональное восстановление выживших может быть обусловлено эволюцией вирусных механизмов в сторону минимизации повреждения ЦНС, но при этом позволяющих вирусу распространяться. Худшая выживаемость больных с буйной формой по сравнению с показателем у пациентов с паралитической тесно соотносится с большим количеством вируса и более слабым иммунным ответом в ЦНС при буйной форме. Вирус бешенства появляется в ЦНС задолго до возникновения симптомов — у больных с буйной формой еще за несколько дней до развития церебральной симптоматики по данным МРТ головного мозга можно выявить субклиническую дисфункцию клеток переднего рога и признаки поражения. Мы только сейчас начинаем понимать, посредством каких механизмов реализуется разрушительное действие вируса бешенства, каким образом он селективно поражает функцию периферических нервов у пациентов с паралитической формой и нарушает поведение у больных с буйной формой бешенства. Однако для разработки эффективного лечения необходимо детальное понимание нейропатогенетических механизмов.

Читайте также:  У кошки обнаружили бешенство

Бешенство, заболевание которым вызывает вирус бешенства (rabies virus — RABV) 1-го генотипа, является одной из наиболее распространенных фатальных инфекций во всем мире. В Европе, Азии и Африке это заболевание в основном ассоциируется с укусами собак, в Америке — с укусами летучих мышей. У 2/3 инфицированных собачьими вариантами RABV манифестируют классической буйной формой бешенства, которая характеризуется флуктуацией уровня сознания, изменением психического статуса, фобическими или инспираторными спазмами и симптомами раздражения вегетативной нервной системы. У 1/3 больных развивается паралитическая форма бешенства, которая напоминает синдром Гийена — Барре, однако нарастание комы, отек мышц и недержание мочи позволяют с уверенностью различать эти заболевания (таблица). Бешенство, ассоциированное с вариантами RABV летучих мышей, имеет такие атипичные черты, как фокальные симптомы поражения ствола мозга, миоклонус, гемихорея, симптомы и признаки синдрома Горнера.

Таблица. Характеристики буйной и паралитической форм бешенства у больных, инфицированных вариантами собачьего RABV, и у собак, инфицированных естественным путем

Буйная форма

Паралитическая форма

Общие характеристики у больных, инфицированных вариантами собачьего RABV

Средняя выживаемость без проведения интенсивной терапии

Локализация укуса и связь с неэффективной иммунизацией

Любая локализация; нет связи

Любая локализация; нет связи

Неспецифичны у 1/3 больных

Неспецифичны у 1/3 больных

Характерные симптомы бешенства*

Присутствуют, но не во всех стадиях

Отсутствуют или минимально выражены, фобические спазмы наблюдаются только у половины, инспираторные спазмы могут быть незаметные из-за слабости мышц шеи и диафрагмы; отек дельтовидных мышц и грудной стенки, выявляемый по данным перкуссии (при отсутствии гипонатриемии, почечной недостаточности, гипотиреидизма и выраженной кахексии)

В области иннервации укушенного сегмента, в связи с ганглионитом; потеря болевой чувствительности, за которой следует потеря проприорецепции

В области иннервации укушенного сегмента, в связи с ганглионитом; потеря болевой чувствительности, за которой следует потеря проприорецепции

Вялый паралич с арефлексией

Возникает только в стадии комы

Изолированная восходящая мышечная слабость с преимущественным вовлечением проксимальных и лицевых мышц как начальные проявления болезни при полностью сохраненном сознании

Субклиническая дисфункция клеток переднего рога; сенсорная нейропатия у больных с локальными симптомами нейропатии

Признаки периферической демиелинизации или аксонопатии; сенсорная нейропатия у больных с локальными симптомами нейропатии

Данные МРТ у больных, инфицированных вариантами собачьего RABV

Изменения, проявляющиеся усилением гиперсигнала Т2 вдоль плечевого сплетения и связанных с ним корешков спинномозговых нервов на уровне, соответствующем укушенной конечности; изменения, проявляющиеся плохо очерченными слабыми изменениями гиперсигнала Т2 в спинном мозге, височной доле, извилине гиппокампа и белом веществе мозга

Изменения, проявляющиеся усилением гиперсигнала Т2 вдоль плечевого сплетения и связанных с ним корешков спинномозговых нервов на уровне, соответствующем укушенной конечности; изменения, проявляющиеся плохо очерченными слабыми изменениями гиперсигнала Т2 в спинном мозге, височной доле, извилине гиппокампа и белом веществе мозга

Фаза острых неврологических проявлений (не коматозная)

Нарастание изменений патологического гиперсигнала Т2

Нарастание изменений патологического гиперсигнала Т2

Умеренное усиление сигнала гадолинием, особенно от лимбических структур, таламуса, черного вещества, пластинок крыши, ствола мозга, глубокого серого вещества, ядер черепно-мозговых нервов, спинного мозга и корешков черепных и спинальных нервов

Умеренное усиление сигнала гадолинием, особенно от лимбических структур, таламуса, черного вещества, пластинок крыши, ствола мозга, глубокого серого вещества, ядер черепно-мозговых нервов, спинного мозга и корешков черепных и спинальных нервов

Основные характеристики ранней стадии бешенства у собак, инфицированных естественным путем

Вирусная нагрузка в основных структурах мозга

В несколько раз больше, чем при паралитической форме, во всех 12 исследованых областях

В несколько раз меньше, чем при буйной форме, во всех 12 исследованных областях

Транскрипты мРНК цитокинов и хемокинов

Едва определяются; TNF-α определяется, но не в значительной концентрации

TNF-α, интерферон γ и интерлейкин 1β

Патологический сигнал в режиме FLAIR, указывающий на макроклеточное повреждение, которое выявляют на МРТ

Слабый сигнал от шейного отдела спинного мозга, ствола спинного мозга, височных долей и полушарий мозга**

Сигнал от умеренного до интенсивного в области гипоталамуса, ствола мозга, шейного отдела спинного мозга и височных долей**

Состояние гематоэнцефалического барьера (оцениваемое по признаку наличия или отсутствия повреждения, проявляющегося усилением сигнала контрастом)

Интактный; отсутствие повреждения, проявляющегося усилением сигнала контрастом

Интактный; отсутствие повреждения, проявляющегося усилением сигнала контрастом

Каудально-ростральная полярность (распределение) вирусного антигена; сообщается о большем количестве вирусного антигена во многих областях, включая кору лобной и затылочной долей и большую часть уровней спинного мозга; признаки воспаления во всех отделах ЦНС выражены слабо

Выраженное воспаление в стволе мозга в сочетании с меньшим количеством вирусного антигена; каудально-ростральная полярность (распределения) вирусного антигена

RABV (rabies virus) – вирус бешенства
TNF-α (tumor necrosis factor α) – фактор некроза опухоли альфа
FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) – режим инверсия-восстановление с подавлением сигнала от фоды
* — изменение уровня сознания, фобические спазмы, спонтанные инспираторные спазмы и дисфункция вегетативной нервной системы
** — больше деталей смотреть на рис. 4

При других инфекционных энцефалитах в мозге выявляют выраженные патологические изменения, а при бешенстве мозг при вскрытии кажется здоровым, обнаруживают лишь минимальную утрату нейронов и признаки воспалительных реакций, выраженные в разной степени. Этот факт можно объяснить уникальной многоуровневой стратегией, которую RABV выработал в процессе эволюции во избежание своей элиминации (из ЦНС); он использует механизмы репликации, замедляющие выраженные нарушения метаболизма клетки хозяина, способные предотвращать апоптоз и уклоняться от реакции врожденной и адаптивной иммунной систем, которые в противном случае вызывали бы изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и препятствовали прогрессированию инфекции. На МРТ головного мозга у больных бешенством выявляют только незначительные изменения. Повреждения, диагностируемые с помощью усиления гадолинием, отсутствуют. По данным визуализации с контрастированием воспаление от малой до выраженной степени обнаруживают преимущественно у лиц, заболевших бешенством вскоре после трансплантации, и у больных, инфицированных вариантами собачьего RABV, находящихся в коме.

Попытки лечения симптомных больных, инфицированных вариантами собачьего RABV, терапевтическими средствами и препаратами интенсивной терапии, обычно безуспешны. У несколько выживших после инфицирования вариантом RABV летучих мышей, продемонстрировавших хорошее функциональное восстановление, обнаруживали признаки раннего иммунного ответа, проявлявшегося наличием в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) нейтрализующих или не-нейтрализующих антител к RABV при отсутствии РНК либо частиц вируса в образцах биологических жидкостей или волосяных фолликулах. Следовательно, благоприятный исход может зависеть от быстроты иммунного ответа организма-хозяина и освобождения от вируса как центральной, так и периферической нервной системы.

В этом обзоре суммированы данные, полученные по результатам обследования больных, инфицированных вариантами собачьего RABV, и при изучении животных моделей, ассоциированных с инфекцией RABV 1-го генотипа. Мы экстраполируем эти данные для объяснения различных клинических фаз при буйной и паралитической формах бешенства, причиной которого являются варианты собачьего RABV. Мы используем собачью модель бешенства, приобретенного естественным путем, для объяснения клинического разнообразия (заболевания). Эта модель демонстрирует те же клинические паттерны, что наблюдаются у человека, в том числе инкубационный период от нескольких недель до месяцев, а также позволяет проводить in vivo исследования нарушений в ЦНС и определять состояние ГЭБ при помощи МРТ. Результаты этих исследований позволяют предположить, что роль иммунной системы в ускорении летального исхода, особенно при буйной форме бешенства, маловероятна.

Клинические стадии бешенства включают в себя: инкубационный период, продромальный период, период острых неврологических проявлений, кому и смерть. Средняя продолжительность жизни (от момента возникновения клинических проявлений до смерти при отсутствии или ограниченной интенсивной терапии) у 80 больных с буйной формой бешенства и у 35 — с паралитической, инфицированных собачьим вариантом RABV, в Таиланде за период 1988-2004 гг. составила 5,7 и 11 дней соответственно (компиляция данных из ранее опубликованных сообщений, см. таблицу). Эти данные существенно не отличаются от сведений о продолжительности жизни, о которой сообщалось в Индии за период 1980-2007 гг.. Продолжительность жизни может быть увеличена до 1 мес или более, если больному проводят интенсивную терапию.

Слабость в укушенных конечностях может быть явной уже при появлении первых симптомов, несмотря на форму заболевания, которое оно принимает в дальнейшем. Хотя все основные симптомы буйной формы бешенства (например, флуктуация уровня сознания, гидрофобия или аэрофобия, инспираторный спазм, признаки дисфункции вегетативной нервной системы) наблюдаются у большинства лиц с этой формой болезни, они могут не быть выраженными в одно и то же время и, кроме того, исчезать при наступлении комы. У больных с буйной формой бешенства, находящихся в коме (или в состоянии, близком к коме), развивается выраженная слабость конечностей, что часто ошибочно интерпретируют как паралитическую форму бешенства. Восходящая слабость, обусловленная вовлечением нижнего мотонейрона, проявляющаяся исключительно двигательными расстройствами, напротив, является начальным признаком паралитической формы бешенства, при которой сознание сохранено вплоть до предтерминальной стадии (см. таблицу).

В последнее время все больше признается существование атипичных проявлений и симптомов, ассоциированных с инфицированием как собачьими вариантами RABV, так и вариантами вируса летучих мышей. Есть сообщения о заболевании, проявляющемся поперечным миелитом, невритом зрительного нерва или симптомами тетании с тризмом.

Наиболее частым путем передачи инфекции является попадание в рану при укусе слюны инфицированного животного содержащей RABV. Другие пути передачи включают: вдыхание распыленного RABV, передачу вируса во время трансплантации органов и тканей, контакт с инфицированными трупами, загрязнение открытой раны, царапины, скарификации слизистой оболочки инфицированной слюной или нервной тканью. Эффективность передачи вируса при укусе зависит от типа вируса и его тканевого тропизма. Вероятность развития инфекции при инфицировании собачьими вариантами RABV максимальная при глубоких укусах, которые попадают в мышцы, так как этот вирус может проникать только через двигательные концевые пластинки нервно-мышечного соединения, а проникновение через сенсорные или симпатические нервные окончания в мышцах не происходит. Проникновение вируса через двигательные пути обусловлено наличием никотинового рецептора ацетилхолина в постсинаптической части нервно-мышечного соединения (но не в сенсорных или вегетативных синапсах), который обеспечивает связывание RABV, приводит к адгезии нейронов и молекулярно-опосредованному проникновению вируса через концевую пластинку двигательного нейрона. Заболевание протекает без виремии. Существует ли сенсорный путь проникновения при инфицировании собачьими вариантами RABV вируса при повреждениях в пределах кожи (то есть при отсутствии доступа к двигательным концевым пластинкам), остается неясным, так как эксперименты, направленные на подтверждение этого, до сих пор не проводились. При минимальных повреждениях кожи, нанесенных собакой, которая инфицирована RABV, необходима постэкспозиционная профилактика только путем вакцинации.

Напротив, больные с малейшими ссадинами на коже, нанесенными летучими мышами, которые инфицированы RABV, подвержены высокому риску развития инфекции, так как варианты RABV летучих мышей, в отличие от вариантов собачьего RABV, способны размножаться в клетках эпидермиса, что было подтверждено результатами экспериментов, проведенных in vitro. Более высокая распространенность локальной нейропатической боли у инфицированных вариантом RABV летучих мышей (70%), чем у инфицированных собаками (30%), а также проявления синдрома Горнера и другие атипичные проявления бешенства могут предполагать наличие дополнительного (или альтернативного) пути распространения вариантов RABV летучих мышей через сенсорную или симпатическую иннервацию кожи, что требует дальнейшего изучения.

Продолжительность инкубационного периода или латентной фазы может варьировать от нескольких недель до нескольких лет, но в среднем составляет 1-2 мес. Длительность инкубационного периода не зависит ни от локализации укуса, ни от клинической формы заболевания. Большая часть инкубационного периода RABV находится в мышцах в состоянии так называемой тлеющей, медленно реплицирующейся инфекции, которая остается локализованной в области внедрения в мышцу. Эта локальная инфекция не вызывает адекватного иммунного распознавания. Дендритные, то есть антигенпрезентирующие клетки, которые играют ключевую роль в запуске как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, не активируются в достаточной степени приобретенной естественным путем (уличной) RABV-инфекцией. Длительный инкубационный период, вероятно, обусловлен низкой инфицирующей дозой и наличием механизмов инактивации эндогенной РНК или микроРНК (миРНК), которая замедляет репликацию вируса в мышце. Установлено, что специфичная для мышцы миРНК mir-133, которая обладает способностью связываться как с нуклеопротеиновыми, так и с гликопротеиновыми транскриптами RABV, существенно уменьшает экспрессию белка вируса бешенства в клетках Neuro-2а. Однако на моделях грызунов и приматов было показано, что в высокой инфицирующей дозе RABV способен инфицировать двигательные концевые пластинки без предварительной репликации в мышцах. Более того, при высоких инфицирующих дозах, введенных напрямую в нерв, возможно не только отсутствие фазы, предшествующей репликации вируса, но и его проникновение непосредственно в аксон двигательного нейрона. Эти данные могут объяснять исключительно короткий инкубационный период бешенства у человека, который обычно наблюдается при проникающих ранениях нерва.

Ко времени развития у больного первых продромальных признаков, таких как лихорадка, гриппоподобные симптомы и нарушения со стороны пищеварительного тракта, вирус уже повсеместно диссеминирован в ЦНС. Более локализованные продромальные явления или нейропатическая боль (например, парестезия, аллодиния, ощущение жжения) являются симптомами дисфункции ганглиев заднего корешка, возникающими в результате иммунной реакции (см. таблицу). Клинические проявления у больного с буйной формой бешенства представлены в рамке 1 и на рис. 1, у пациента с паралитической формой — в рамке 2.

Рамка 1. Клиническая характеристика больного с буйной формой бешенства

У мужчин в возрасте 50 лет, укушенного собакой за левое запястье 7 недель назад, возникли продромальные симптомы в виде ноющей боли и парастезии в левой кисти и предплечье (рис 1). На МРТ головного мозга через 3 дня после появления симптомов выявлены нечетко ограниченные незначительные изменения гиперинтенсивности сигнала от белого вещества в субкортикальной области и глубоких отделов, а также извилины гиппокампа, ствола мозга и шейного отдела спинного мозга. Небольшое нарастание изменений на МРТ отмечено на 7-й день. Исследование ЦСЖ выявило два лимфоцита и белок в количестве 40 мг/дал. Через 2 дня после госпитализации в слюне была выделена РНК вируса бешенства, но не в образцах ЦСЖ. Больной прожил 8 дней.

Рамка 2. Клиническая характеристика больного с паралитической формой бешенства

У мужчин в возрасте 34 года, укушенного собакой в области правого голеностопа 2 месяца назад, возникли сильный зуд и пилоерекция в правой ноге, которые распространились на левую ногу через 2 дня после возникновения. На момент госпитализации (через 3 дня после возникновения симптомов) видимой слабости у него не отмечалось. Рефлексы правой ноги были 1+ (снижены) и 2+ (норма) с других конечностей. В правой ноге отмечено снижение болевой чувствительности до уровня паха. К 4-му дню возник парапарез в сочетании с арефлексией обеих нижних конечностей и выраженным снижением рефлексов верхних конечностей. На 6-й день появились лицевой диапарез и бульбарная дисфункция, после чего больной был интубирован. На 7-й день появилось возбуждение, на 9-й день больной умер. ЦСЖ была ацеллюлярной с содержанием белка 70 мг/дал. РНК определялась в ЦСЖ на 3-й день, но не на 7-й; при определении РНК слюна была негативна и на 3-й, и на 7-й день.

Рисунок 1. Клиническое разнообразие проявлений у больного с буйной формой бешенства
Информация о больном представлена в рамке 1. На 3-й день после появления симптомов (А) больной был в ясном сознании, но его беспокоила боль в левой руке (стрелки). Единственными отклонениями по данным электродиагностического обследования были распространенные фибрилляции и позитивные острые волны, регистрируемые с левой руки, в области иннервации CV-CVIII и с шейных параспинальных мышц (+). Двигательные и сенсорные функции были сохранены. В левой руке отмечено снижение глубоких сухожильных рефлексов вплоть до полного их отсутствия. На 5-й день (не показано) зарегистрировано снижение амплитуд потенциала действия чувствительных нервов (sensory nerve action potential – SNAP) в левой руке приблизительно на 50% по сравнению с показателями с правой стороны. Выявлено снижение болевой чувствительности до уровня локтевого сустава (затемненная область на рисунке В) и нарастание боли до интенсивного уровня. К 6-му дню (В) в левой руке зарегистрировано дальнейшее снижение амплитуд SNAP при нарастании фибрилляций и позитивных острых волн билатерально в конечностях и параспинальных мышцах, в области иннервации CV-CVII (+). Результаты исследования двигательной проводимости, включая F-волны, оставались в пределах нормы. Определялась легкая слабость левой руки и мышц запястья. Интенсивность боли уменьшилась и стала менее выраженной, чем в предыдущие дни. Сниженная чувствительность в области предплечья (затемненная область на рисунке В) несколько усугубилась вместе с угнетением глубоких сухожильных рефлексов и суставного чувства левой руки. Больной был оглушен и дезориентирован (круг на рисунке В), на 8-й день умер.

Последовательность распространения RABV у человека после глубокого укуса левого запястья (см. рамку 1 и рис. 1) экстраполированы на основании комбинированного анализа работ по изучению распространения RABV на животных моделях (то есть при внутримышечной инокуляции RABV, приобретенного естественным путем у скунсов и хомяков, и при внутримышечной инокуляции фиксированной стандартной вирусной линии CVS (challenge virus standard) или происходящих от нее рекомбинант грызунам и приматам) и знаний о связях спинного мозга (рис. 2). Взаимоотношения между последовательностью распространения по спинному мозгу и симптомами и признаками продромального периода у больного с буйной формой бешенства (см. рамку 1 и рис. 1) обобщены на рис. 3. По данным анализа классических экспериментальных работ в отношении распространения приобретенного естественным путем RABV в контексте последних нейроанатомических исследований и современных знаний о проводниковых путях ЦНС было выявлено отсутствие различий в свойствах распространения (по нервной системе) RABV собачьего происхождения, приобретенного естественным путем, от свойств фиксированной стандартной RABV линии, что согласуется с ретроградным транснейрональным распространением по моторным путям.

Пути распространения RABV к и по спинному мозгу

Рисунок 2. Пути распространения RABV к и по спинному мозгу
Диаграмма описывает распространение вируса после глубокого укуса бешеным животным левого запястья (см рамку 1 и рис 1). В левом верхнем углу изображены спинной мозг и локализация спинномозговых сегментов. Черные тонкие прерывающиеся линии в основной части рисунка показывают границы слоев спинного мозга (I-X). Проникновение вируса бешенства (rabies virus – RABV) из мышц происходит исключительно через двигательные пути (нейроны первого порядка (1°)) при отсутствии инфекции в сенсорных (проприорецепторных из заднекорешковых ганглиев) и вегетативных нейронах, иннервирующих ту же мышцу. Центростремительное распространение к спинному мозгу представлено жирными синими линиями (жирные зеленые для антагонистов, иннервируемых CVIII) и цветными круглыми маркерами (цветовое кодирование в соответствии с порядком синапсов, см. обозначения в левой части рисунка); черные стрелки показывают направление транспорта. RABV распространяется исключительно посредством ретроградного транснейронального транспорта от инфицированных двигательных нейронов (1°, круглые маркеры, окрашенные серым, CVIII слева) до моносинаптически связанных спинальных интернейронов и популяций нейронов заднекорешковых ганглиев (нейроны второго порядка (2°), круглые маркеры, окрашенные черным). Популяции нейронов заднекорешковых ганглиев включают: большие проприоцептивные нейроны заднекорешковых ганглиев (группы афферентов Ia и II) нижних цервикальных или первых грудных сегментов ипсилатерально; ипсилатеральные короткие проприоспинальные нейроны V-VII слоев (латеральная часть) цервикальных или верхних грудных сегментов, к которым подходят как афференты заднекорешковых ганглиев, так и кортикоспинальные, руброспинальные и ретикулоспинальные пути, иннервирующие мышцы ипсилатеральной руки; а также длинные проприоспинальные нейроны билатерально в слоях VII, VIII и Х (включая холинергические популяции Х-слоя и разделительные клетки), которые связывают практически всю протяженность спинного мозга и иннервируют мотонейроны аксиальных, проксимальных и дистальных мышц билатерально. Длинные проприоспинальные нейроны связаны как с афферентами заднекорешковых ганглиев, так и с ретикулоспинальными, вестибулоспинальными и кортикоспинальными путями, они включены в разнообразные рефлекторные пути и являются частью спинальных локомоторных сетей. Среди нейронов 2° в VII слое находятся клетки Реншоу, Ia ингибиторные нейроны, Ib и II интернейроны (в VII-VI слоях). Следующие шаги ретроградного транснейронального распространения из 2° нейронов приводят к инфицированию интернейронов более высокого порядка и популяций заднекорешковых ганглиев, которые иннервируют мотонейроны мышц-антагонистов (3°, жирный зеленый путь в сегменте CVIII), также оказываются инфицированными (через Ia интернейроны и 2°, являющиеся путями реципрокного торможения). Центробежное (антероградное) распространение RABV (открытые цветные круглые маркеры и пунктирные красные или зеленые линии для антагонистов в сегменте CVIII) – медленный (зависимый от расстояния) процесс (см. обозначения в правой части рисунка), который приводит к инфицированию других интернейронов и мотонейронов. Центробежный транспорт RABV по спинному мозгу осуществляется по двигательным и чувствительным аксонам (большие стрелки) и приводит к инфицированию экстраневральных органов по путям их сенсорной иннервации.

ГЗК – ганглий заднего корешка
Ia-ИН – Ia-ингибиторные нейроны
ИМЛ – интермедиолатеральная группа клеток
ДПН – длинные проприоспинальные нейроны
МН – мотонейрон
РК – разделительные клетки
КР – клетки Реншоу
КПН – короткие проприоспинальные нейроны

Связь между продромальными симптомами и проявлениями и распространением вируса бешенства по спинному мозгу у больного с буйной формой бешенства

Рисунок 3. Связь между продромальными симптомами и проявлениями и распространением вируса бешенства по спинному мозгу у больного с буйной формой бешенства

— нейрон первого порядка
— нейрон второго порядка
— нейрон третьего порядка
— нейрон четвертого порядка
— нейрон пятого порядка
ГЗК – ганглий заднего корешка
SNAP – потенциал действия чувствительных нервов (sensory nerve action potential – SNAP)

Из инфицированных мышц центростремительное распространение RABV происходит только через двигательные пути и осуществляется исключительно ретроградным транснейрональным транспортом по двигательным нейронам, которое начинается через 2 дня после проникновения вируса через концевые пластинки мотонейронов и продолжается с высокой скоростью (12 ч на преодоление одного синаптического контакта независимо от расстояния). К 4-му дню после проникновения инфекции в двигательные нейроны связанные с ними интернейроны и ипсилатеральные (нижние шейные и верхние грудные) ганглии задних корешков, иннервирующие укушенную руку, оказываются полностью инфицированными. В ганглиях задних корешков инфекция сначала поражает большие нейроны (нейроны афферентных волокон Iа и II типов, а также нейроны других крупных миелинизированных афферентных путей, иннервирующих двигательные нейроны и интернейроны; см. рис. 2); нейроны дорсального ганглия проприорецептивных путей, иннервирующие двигательные нейроны мышц-антагонистов, также оказываются инфицированными (через ингибиторные интернейроны Iа типа). Малые нейроны заднекорешковых ганглиев (немиелинизированные и малые миелинизированные афферентные нейроны), которые иннервируют интернейроны более высокого уровня заднего рога, инфицируются позже (см. рис. 2). Через спинальные межнейронные связи инфекция быстро распространяется на билатеральные шейные и грудные заднекорешковые ганглии, иннервирующие контралатеральную руку, шею и спину, и позже — люмбосакральные ганглии заднего корешка (см. рис. 2). Параллельно ретроградное транснейрональное распространение вируса приводит к инфицированию ствола мозга и кортикоспинальных путей, иннервирующих инфицированные спинальные мотонейроны и интернейроны, а также нейроны ЦНС более высоких уровней.

Медленная фаза центробежного (антероградного) распространения может начинаться только через 2 дня после репликации вируса в каждой инфицированной нейрональной популяции. Ее следствием является транспорт вируса в вентральные и дорсальные корешки и центробежное распространение в экстраневральные органы по путям их сенсорной иннервации, то есть к мышечным веретенам (через большие нейроны заднекорешковых ганглиев), коже (через большие и малые нейроны заднекорешковых ганглиев, которые входят в состав кожных афферентных путей), к органам иммунной системы и к внутренним органам, включая слюнные железы, сердце и кровеносные сосуды (через малые нейроны заднекорешковых ганглиев). Центробежное распространение вируса к внутренним органам, вероятно, опосредовано теми нейронами дорсальных ганглиев, чьи разветвляющиеся аксоны составляют как соматические, так и висцеральные нервы и иннервируют органы (например, левый локтевой нерв и сердце) и несколько внутренних органов. Перечисленные пути формируют анатомический субстрат для соответствующего болевого синдрома и кросс-органной сенситизации. Центробежное распространение вируса к экстраневральным органам соотносится с топографией висцеротропной сенсорной иннервации и зависит от длины проводников, так как антероградный аксональный транспорт RABV является малоэффективным и на достижение отдаленных органов может уйти несколько недель. Нарастающими функциональными расстройствами инфицированных проводников чувствительности, которые иннервируют экстраневральные органы (включая сердце и вегетативные сплетения), можно объяснить органную дисфункцию и, вероятно, даже вегетативные нарушения у больных бешенством. Несмотря на то, что экстраневральные органы, в которых может быть выявлен RABV, также имеют вегетативную иннервацию, маловероятно, что нервы, относящиеся к вегетативной иннервации, вносят вклад в центробежное распространение вируса. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют, что после инокуляции RABV в скелетные мышцы вовлечение вегетативных образований (спинальные преганглионарные нейроны в центральной вегетативной области) — редкое и второстепенное событие, которое не является показательным в отношении периферического проникновения вируса и может возникать довольно поздно, через интраспинальные пути. Сходные данные дают посмертные ультраструктурные исследования клинического случая больного с буйной формой бешенства, которые демонстрируют широкую представленность цитоплазматических вирусных включений в сенсорных ганглиях и редкое их выявление в симпатических ганглиях.

В ходе центробежного распространения антиген RABV также может попадать в лимфатические узлы как непосредственно, через их сенсорную иннервацию, так и непрямым путем, при выходе вируса из аксонов и его проникновении (с током лимфы) в лимфатические узлы. Высокая концентрация вируса в экстраневральных органах, обусловленная его центробежным распространением, приводит к активации и миграции дендритных клеток, а также запускает стимуляцию Т-лимфоцитов в лимфатических узлах и адаптивный иммунный ответ. В обоих случаях (то есть при прямом и непрямом транспорте вируса в лимфатические узлы) вирус и активированные дендритные клетки прежде всего достигают региональных лимфатических узлов, что объясняет, почему Т-лимфоциты в региональных лимфатических узлах активируются раньше, чем в лимфатических узлах другой локализации. Хотя клинические стадии соответствуют слишком далеко зашедшему процессу, чтобы делать однозначные выводы, вполне возможно, что у больного с буйной формой бешенства (см. рамку 1 и рис. 1, 2) после достижения RABV двигательных нейронов спинного мозга потребуется 3-4 дня, чтобы инфицировать шейные заднекорешковые ганглии, иннервирующие руку и кожу шеи, 2 дня до начала центробежного транспорта по сенсорным аксонам, еще 2 дня на транспорт к шейным волосяным фолликулам и коже и, вероятно, еще 4 дня для достижения региональных (шейных и аксилярных) лимфатических узлов. Должно пройти еще 4 дня для активации Т-клеток в лимфатических узлах и, вероятно, еще 3 дня до возникновения ганглиопатии и появления нейропатической боли (начало продромального периода). Исходя из подобных оценок, весь период (3 нед) занимает значительно меньше времени, чем 7-недельный инкубационный период (см. рамку 1 и рис. 1), что можно объяснить низкой активностью инфекции в стадии инфицирования мышц, длительность которой составила 4 нед. Экстенсивное центростремительное и центробежное распространение вируса, которое уже завершилось в инкубационный период, продемонстрировано с помощью изменений, выявленных на МРТ (см. рамку 1), и выделением вируса из слюны при наступлении продромального периода, которое возможно только при центробежном распространении вируса в слюнные железы через пути их иннервации.

Последовательность симптомов и проявлений продромального периода находится в тесной параллели с последовательностью распространения вируса. Мотонейроны и связанные (с ними) проприорецептивные заднекорешковые ганглии, иннервирующие укушенную руку, являются первыми инфицированными нервными клетками и первыми клетками, демонстрирующими прогрессирующие функциональные изменения (см. рис. 2; рис. 3). Предпочтительное проникновение вируса через двигательные пути может объяснять, почему денервационные потенциалы (определяемые к 3-му дню) предшествуют потере чувствительности (5-й день) и первоначально локализуются в укушенной руке и ипсилатеральных параспинальных мышцах шеи (к 3-му дню), а на противоположную руку и параспинальные мышцы распространяются к 6-му дню. Сходным образом раннее и интенсивное инфицирование проприоцептивных путей (Iа) ганглиев задних корешков, иннервирующих мышцы-агонисты и антагонисты укушенной руки (см. выше и рис. 2), которые проводят глубокие сухожильные рефлексы, может объяснять снижение глубоких сухожильных рефлексов укушенной руки к 3-му дню и их исчезновение впоследствии (см. рис. 1, 3). Более позднее инфицирование путей кожной чувствительности (по сравнению с проприорецептивной) ганглиев задних корешков может объяснять, почему сенсорная функция укушенной руки остается сохранной к 3-му дню, но нарушается к 5-му (см. рис. 3). Возникновение фокального дефицита (например, слабость левой руки или мышц запястья, потеря глубоких рефлексов и ощущения положения, ослабление болевой чувствительности) к 6-му дню может свидетельствовать о прогрессирующей нейрональной дисфункции и ганглиопатии. Подобным образом можно объяснить симптомы и проявления продромального периода у больных с паралитической формой бешенства. Отмечена связь между локализацией укуса и топографией симптомов и проявлений продромального периода, которую можно объяснить распространением RABV по спинальным путям и ганглиям задних корешков, синаптически связанных с двигательными нейронами, иннервирующими укушенную конечность. Например, у больного с паралитической формой бешенства (рамка 2), распространение RABV по двигательным нейронам, иннервирующим укушенный правый голеностоп, к связанным с ними спинальным интернейронам и люмбосакральным заднекорешковым ганглиям может объяснять, почему боль, снижение глубоких сухожильных рефлексов и гипестезия первоначально локализовались в правой ноге. Преимущественное распространение инфекции через двигательные пути также может объяснять, почему подобная валлеровской дегенерация и воспалительные изменения гораздо более выражены в передних корешках, чем в задних, у больного с паралитической формой бешенства.

На основе данных экспериментальных исследований о возможности увеличения выживаемости у иммуносупрессированых мышей, а также возникновении паралича и гибели после восстановления иммунного ответа путем пассивного введения иммунной сыворотки или клеток, можно сделать вывод, что иммунный ответ на RABV участвует в развитии болезни. Данные о том, что больные с клеточным иммунитетом к антигену RABV и повышенной сывороточной концентрацией цитокинов более склонны к проявлениям буйной формы бешенства, чем паралитической, явились основанием для мнения о том, что проявления буйной формы иммунно обусловлены (и связаны с выработкой провоспалительных цитокинов и азота нитрита), и что от вакцинации следует отказаться у больных в симптомной стадии бешенства, так как она может ускорить наступление смерти. Однако увеличивающееся количество доказательств свидетельствует об обратном. Попытки продлить жизнь больных бешенством при помощи (кортико)стероидов в высоких дозах, антитимоцитного (иммуно)глобулина или других иммуносупрессивных препаратов не увенчались успехом. Более того, исследования на собаках в ранней стадии буйной или паралитической формы бешенства не выявили повышенного иммунного ответа в инфицированном мозге. Напротив, транскрипты мРНК цитокинов и хемокинов в мозге, особенно у собак с буйной формой бешенства, едва определялись. Сообщалось о большем количестве РНК вируса бешенства в мозге собак с буйной формой, чем у собак с паралитической, что предполагает связь проявлений буйной формы с более широким распространением RABV в мозге, чем при паралитических проявлениях.

Прижизненное MPT-исследование продемонстрировало более выраженную патологию сигнала в стволе головного мозга, гипоталамусе и височной доле собак с паралитической формой бешенства, чем в тех же отделах у собак с буйной формой, несмотря на то, что у собак с паралитической формой в целом отмечались более низкие титры вируса (табл. 4, рис. 4). Не выявлено свидетельств нарушения проницаемости ГЭБ у собак как с буйной, так и с паралитической формой бешенства. MPT-исследования продемонстрировали выраженные патологические изменения в стволе мозга у собак с ранней стадией бешенства. Это может подразумевать, что у собак с паралитической формой распространение вируса прерывается, в результате чего меньшее количество вируса достигает полушарий мозга. Было проведено посмертное исследование мозга (5 случаев буйной формы и 5 — паралитической) и образцов спинного мозга (по 3 при каждой клинической форме) 10 инфицированных естественным путем бешеных собак, включая нескольких, которым выполнили МРТ. Для изучения ранних патологических изменений всех животных умерщвили вскоре после развития симптомов бешенства. При обеих клинических формах сообщалось о следующем распределении RABV-антигена в каудально-ростральном направлении в порядке убывания: спинной мозг, ствол мозга, мозжечок, срединные структуры (хвостатое ядро, таламус), гиппокамп и большой мозг. Напротив, РНК RABV более всего была распространена в срединных структурах. Большее количество RABV- антигена определялось в гораздо большем количестве областей ЦНС у собак с буйной формой бешенства, чем с паралитической. Значительно более высокие концентрации РНК отмечались в коре мозга, таламусе, среднем и продолговатом мозге собак с буйной формой, чем с паралитической, при этом концентрации РНК в спинном мозге были сходными при обеих клинических формах. Сообщалось о существенной корреляции признаков воспаления в стволе мозга собак с паралитической формой бешенства с отклонениями от нормы МРТ и расширенной областью/увеличением протяженности иммунного ответа ЦНС (см. табл., рис. 4). Следовательно, воспаление ствола может замедлять распространение вируса в направлении большого мозга и обеспечивать более длительную выживаемость больных с паралитической формой бешенства.

МРТ при собачьем бешенстве

Рисунок 4. МРТ при собачьем бешенстве

МРТ-изображения среднесагиттального среза в режиме инверсия-восстановление с подавлением сигнала от воды (fluid-attenuated inversion recovery – FLAIR), гипоталамуса, среднего мозга, ствола, мозжечка и верхнего шейного отдела спинного мозга собаки в ранней стадии паралитической формы бешенства (А и С) и собаки в ранней стадии буйной формы бешенства (B и D). Также показаны коронарные FLAIR-изображения височной доли, лобной доли, таламуса/гипоталамуса и базальных ганглиев собаки в ранней стадии паралитической формы бешенства (Е) и собаки в ранней стадии буйной формы бешенства (F). У собаки с паралитической формой бешенства отмечены патологические изменения гиперсигнала Т2 в области гипоталамуса (зеленая стрелка на изображениях А и Е), дорсальной части среднего мозга (белая стрелка на изображении А) и верхнем цервикальном отделе (двойная белая стрелка на изображении С). Также выявлены умеренные изменения гиперсигнала Т2 билатерально в височных долях (звездочки на изображении Е) при сохранных лобных и теменных долях. У собаки с буйной формой бешенства отмечены менее четко очерченные диффузные изменения гиперсигнала Т2 от легкой до умеренной степени в гипоталамусе, среднем мозге, стволе и верхнем цервикальном отделе (белые стрелки изображениях B, D и F) и мозжечке (звездочка на изображении В). У нее видны более диффузные, но не менее четко очерченные легкие изменения гиперсигнала Т2 в височных, лобных и теменных долях (звездочки на изображении F), чем у собаки с паралитической формой.

Диффузионно-тензорная визуализация (ДТВ) обеспечивает возможность количественного определения значений в сравнении с нормой и обладает большей чувствительностью для выявления микро- и макроструктурных повреждений (целости невральных путей), чем обычная МРТ, что проявляется уменьшением фракционной анизотропии и повышением сигнала в режиме FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery — инверсия-восстановление с подавлением сигнала свободной жидкости) соответственно, а также эффективна для оценки состояния ГЭБ. Предварительные данные ДТВ у бешеных собак предполагают сходные результаты с полученными при проведении МРТ, которые демонстрировали признаки нарушения целости невральных путей ствола мозга у собак с паралитической формой. В ранней стадии бешенства средняя диффузия или проницаемость ГЭБ не была повышена ни при буйной, ни при паралитической форме.

Существует гипотеза, объясняющая клиническое разнообразие бешенства наличием буйного и паралитического вариантов вируса. Однако есть данные о том, что укус одной и той же собаки вызывал буйную форму у одного больного и паралитическую — у другого, хотя, теоретически, эти данные не исключают изменение патогенности в результате спонтанной точечной мутации после инфицирования и свидетельствуют против подобной гипотезы. Мутации гена в области, кодирующей аминокислоту аргинин (Arg) в позиции 333 вирусного гликопротеина, лишает вирус вирулентности, а замена в этом же гене, соответствующая позиции 194 (Asn), усиливает патогенность. Другие замены в позициях 318 (Phe) и 352 (His) — белка, ответственного за связывание с рецептором нейротрофина р75, могут влиять на созревание вируса и его транспорт внутрь клетки, а замены в гене, соответствующие позициям 273 (Glu) и 394 (Gin) нуклеопротеина RABV, повышают способность вируса уклоняться от иммунного ответа и усиливают его патогенность.

Анализ генов RABV, кодирующих нуклеопротеин, фосфопротеин и гликопротеин, которые получены из образцов больных как с буйной, так и с паралитической формой бешенства, не выявил специфических паттернов. Мутации в образцах RABV не отличались в двух группах ни в позициях 333 (Arg), 194 (Asn), 318 (Phe), ни в позиции 352 (His) G гена, ни в позициях 273 (Gin) и 394 (Glu) гена протеина N, ни в области карбокситерминали последовательности связывающей PDZ, ответственной за выживание нейронов и апоптоз.

Однако вышесказанное не отрицает теорию, объясняющую клиническое разнообразие мутациями вируса, поскольку в образцах ствола мозга проводилось секвенирование только генов гликопротеина, нуклеопротеина и фосфопротеина, а другие гены, играющие роль в патогенности вируса (например, ген матричного протеина), не изучали.

ЦНС не может противопоставить RABV адаптивный иммунный ответ, так как не содержит никаких основных иммунных органов (то есть антигенпрезентирующих клеток и классической лимфатической циркуляции) — адаптивный иммунный ответ должен быть запущен на периферии. После распознавания вирусной РНК двумя классами врожденных сенсоров: эндосомальными трансмембранными Тоll-подобными рецепторами 3 и 7/8 (Toll-like receptors — TLRs) и хеликазами RIG-I, подобными индуцируемому ретиноевой кислотой гену 1 (также известные как DDX58) и MDA5 (также известный как IFIHl), инфицированные нейроны и клетки глии способны противопоставить ответ противовирусными средствами врожденного иммунитета — интерферон 1-го типа (α или β) и воспалительные цитокины. Интерфероны α и β реализуют противовирусные функции посредством сигнального пути JAK/STAT, а основные транскрипционные факторы для провоспалительных цитокинов, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкины, реализуют свое действие через ядерный фактор κВ (NF-κВ), который также способствует ранней транскрипции интерферона (интерферон β, интерферон α4).

Несмотря на воздействие различных защитных механизмов, RABV тем не менее распространяется в организме хозяина и достигает головного мозга (рис. 5). Хотя нейроны обладают средствами для выявления RABV инфицирования и запуска ответа врожденного иммунитета, вирус выработал несколько стратегий для уклонения или уменьшения активации врожденных сенсоров и антивирусных эффектов интерферонов. Эти стратегии позволяют сохранять нейрональную целость, чтобы вирус мог распространяться между нейронами. Нейроны человеческого мозга экспрессируют врожденный сенсор TLR3, который может запускать гибель клетки в присутствии интерферонов. Однако вирус использует TLR3 в своей стратегии уклонения от иммунного ответа путем накопления его в тельцах Негри, где он играет роль в мультиплицировании RABV (см. рис. 5). Присутствие RABV также активирует врожденные сенсоры RIG-I и MDA5 и запускает выработку интерферона 1-го типа (через активацию регулирующего фактора интерферона (interferon regulatory factor — IRF) 3 и 7 в сочетании с протеином активатором 1 (activator protein 1 — АР-1) и NF-κВ). Однако фосфопротеин RABV противодействует противовирусным эффектам интерферона, предотвращая транскрипцию генов интерферона α/β путем блокады фосфорилирования IRF3 и IRF7 киназами ТВК1 и IKK-i (также известные как IKBKE) он также ингибирует сигнальный путь STAT, с помощью которого интерферон реализует противовирусную активность, при этом активация NF-kB не нарушается (см. рис. 5). Вирусный нуклеопротеин (аминокислотные остатки в позициях 273 и 394) также важен для уклонения от антивирусного ответа, опосредованного RIG-I [76]. Таким образом, индукция интерферона в ЦНС, инфицированной RABV, снижена, а нейровоспаление — умеренное.

Рисунок 5. Механизмы уклонения RABV от иммунного ответа
Диаграмма описывает ингибирование вирусом бешенства (rabies virus — RABV) врожденного иммунного ответа (А) и уклонение от адаптивного иммунного ответа (В) внутри ЦНС. В инфицированных нейронах RABV предотвращает активацию врожденных сенсоров Тоll- подобного рецептора 3 (Toll-like receptor 3 —TLR3) путем секвестрации его втельцах Негри (А).В цитоплазме нейрона вирусная РНК опознается иммунными сенсорами RIG-I и MDA5 (А, центр-слева), что обычно запускает транскрипцию врожденного антивирусного α/β интерферона 1-го типа через формирование протеинового комплекса (не показан, включая протеин-адаптор IPS-1 вместе cTRAF3, TBKBP1, NAP1, TANK, TRADD, RIP1 и FADD), который запускает фосфорилирование IRF3/7 посредством TBK1/IKK-i. Фосфорилированый IRF3/7 транспортируется в ядро для индукции транскрипции α/β интерферона в сочетании с протеином-активатором (activator protein — АР-1) и ядерным фактором κВ (NF-κВ); АР-1 активируется посредством митоген-активируемых протеинкиназ и NF-κВ с помощью NEMO (не показано), фосфопротеин RABV (Ф, в красном круге) изменяет транскрипцию генов α/β интерферона путем блокирования фосфорилирования IRF3/7 и его импорта в ядро (красные кресты), при этом активация АР-1 и NF-кВ не нарушается. Фосфопротеин RABV также ингибирует сигнальный путь STAT. Связываясь с рецепторами клеточной поверхности (серый, IFNAR1/2), интерферон α/β индуцирует фосфорилирование (р) киназами JAK1/TYK2 (не показаны); фосфорилированный комплекс STAT/IRF9 импортируется в ядро, где активирует интерферон-стимулируемые гены (interferon-stimulated genes — ISGs), обладающие антивирусными эффектами, фосфопротеин RABV предотвращает транскрипцию ISGs путем связывания с фосфорилированым STAT в цитоплазме, блокады его ядерного импорта и связывания с комплексом STAT/IRF9 в ядре (опосредованного более короткой версией фосфопротеина). Несмотря на сохранность гематоэнцефалического барьера у больных бешенством, активированные Т-клетки и моноциты могут инфильтрировать ЦНС, преодолевая его (В). Поверхностная экспрессия иммуногенных молекул В7-Н1, HLA-G и лиганда Fas (темно-синие маркеры) инфицированными нейронами приводит к связыванию Т-клеток, которые экспрессируют соответствующие лиганды, после чего быстро наступает гибель мигрирующих Т-клеток (красный крест).

RABV также способен уклоняться от адаптивного иммунного ответа в ЦНС. Активация и проникновение в ЦНС не является лимитирующим фактором для Т-клеток и моноцитов, которые могут инфильтрировать ЦНС, невзирая на интактность ГЭБ (см. рис. 5). Посмертные иммуногистохимические исследования мозга у человека показали, что единственными клетками, находящимися в состоянии апоптоза, были лейкоциты. По данным посмертных исследований мозга людей, инфицированных вариантом 11АВУ кровососущих летучих мышей, установлено, что единственные клетки, инфильтрирующие (ЦНС), относящиеся к адаптивной иммунной системе (Т-клетки субтипов CD4+ и CD8+), находились в состоянии апоптоза, а естественные киллеры, макрофаги, астроциты и нейроны — нет. Парадоксально, но RABV использует врожденный иммунный ответ для индукции апоптоза Т-клеток инфильтрата. Эта стратегия продемонстрирована на модели трансгенных мышей, гиперекспрессирующих Lgp2 (также известный как Dhx58), для нарушения опосредованного RIG-I ответа врожденного иммунитета; отмечены более низкая заболеваемость и более полное освобождение мозга от вируса после инфицирования RABV у мышей, гиперэкспрессирующих Lgp2, чем у мышей линии C57BL/6, а также уменьшение инфильтрации CD4+ Т-клеток при менее выраженном уменьшении инфильтрации Т-клетками CD8+. Это свидетельствует о том, что ответ врожденной иммунной системы организма-хозяина одновременно способствует как инфильтрации Т-клетками, так и элиминации клеток CD8+. Элиминация инфильтрирующих Т-клеток опосредуется увеличением продукции иммуногенных молекул на нейрональной поверхности, таких как В7-Н1 (также известный как CD274) и HLA-G, продукция которых является интерферонзависимой, и лиганд Fas, продуцируемый независимо от интерферона [97, 105]. Поверхностная экспрессия В7-Н1, HLA-G и лиганда Fas инфицированными нейронами запускает гибель мигрирующих Т-клеток, экспрессирующих соответствующие рецепторы (см. рис. 5).

Хотя интактный ГЭБ при бешенстве не является препятствием для миграции активированных лимфоцитов в ЦНС, эффективное проникновение, особенно В-клеток, требует повышенной проницаемости ГЭБ. Неспособность увеличить проницаемость ГЭБ и доставить иммунные эффекторы (в ЦНС) была основной причиной смертности мышей, инфицированных вариантом RABV серебристых летучих мышей. Для освобождения ЦНС от вируса у мышей, инфицированных аттенуированным RABV, необходима интратекальная продукция антител к вирусу бешенства инфильтрирующими В-клетками.

Нейровоспаление может ингибировать нейроинвазивность (то есть способность распространяться внутри ЦНС) RABV. Сравнительный анализ транскриптов мРНК цитокинов и хемокинов из 12 областей мозга собак, инфицированных естественным путем бешенством в ранних стадиях, выявил большую активность транскрипции воспалительных цитокинов у собак с паралитической формой, чем с буйной (см. таблицу). Интерферон γ и интерлейкин 1β определялись исключительно у собак с паралитической формой. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и интерлейкины 2, 4, 5, 8 и 10 не определялись у собак с буйной формой бешенства. TNF-α обнаружен у собак как с буйной, так и с паралитической формой, но существенно повышенным был при паралитической форме, при этом только CCL2 и VEGF были значительно повышены у собак с буйной формой бешенства. Сообщалось, что интерлейкин 6, TNF-α, интерлейкин lα, интерлейкин 1β и цитокины интерферона γ повышают проницаемость ГЭБ in vitro и in vivo (при прямом введении поросятам и крысам), а также усиливают лейкоцитарную инфильтрацию ЦНС. У собак (см. рис. 4) ГЭБ оставался интактным, несмотря на наличие цитокинов. Транскрипция воспалительных цитокинов ассоциировалась с меньшей вирусной нагрузкой (во всех областях ЦНС) у собак с паралитической формой, чем с буйной. Большие нарушения на МРТ у собак с паралитической формой ассоциировались с более выраженным иммунным ответом и меньшей нейроинвазивностью (см. рис. 4), чем у собак с буйной формой бешенства. Однако в поздней стадии болезни цитокины практически не определяются в ЦНС ни при одной из форм бешенства, а количество вирусов было сходным при обеих формах.

Исследования мозга собак в поздней стадии бешенства с использованием протеомного профилирования выявило повышенную продукцию тяжелых цепей иммуноглобулина в стволе мозга собак с паралитической формой, а интерферона α4 и белка SARM1 в гиппокампах собак с буйной формой бешенства. CRMP-2, маркер активированных инфильтрирующих Т-клеток, был снижен в спинном мозге при обеих формах бешенства, но повышен в стволе мозга собак с паралитической формой. Исследование мозга 25 больных с паралитической и буйной формами бешенства не выявило корреляции между воспалением или распределением вирусного антигена и экспрессией интерлейкина 1β и TNF-α (в микроглии, макрофагах и лимфоцитах). Такой результат можно объяснить далеко зашедшей стадией болезни на момент исследования.

Дано описание исследования клинического случая, согласно которому больному, инфицированному вариантом RABV летучих мышей, проводили нейропротекторную терапию (мидазолам, кетамин и пропофол вместе с антирабическим иммуноглобулином, рибавирином и амантадином). Лечение было прекращено через 48 дней в связи с отсутствием неврологического восстановления. Больной умер более чем через 2 мес после начала болезни. По данным анализа ЦСЖ перед смертью (через 3 нед после прекращения терапии, которая обладает иммуносупрессивным потенциалом) и посмертного исследования мозга выявлены выраженные воспалительные ответы в мозге и ЦСЖ. Исследователи предполагают, что такой ответ в очень поздней стадии может быть связан с воспалительным синдромом иммунного восстановления.

источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *