Преждевременная недостаточность яичников – это патологическое состояние, связанное со снижением функции яичников у женщин в возрасте младше 40 лет. Оно характеризуется наличием трех синдромов: аменореи, снижения уровня гонадотропного гормона, количества эстрогенов. В тех случаях, когда подозревается врожденный вариант недостаточности, говорят о дисгенезии гонад.
Заболевание имеет несколько других названий:
- преждевременная менопауза;
- первичная недостаточность яичников;
- гипергонадотропный гипогонадизм и др.
Недостаточность женских гонад встречается довольно редко. Установлено, что не более 1% женщин имеют эту патологию. Проблема заключается в том, что она является одной из наиболее частых причин возникновения бесплодия у молодых женщин.
Деятельность яичников регулируется гормонами гипоталамо-гипофизарной системы. Этот механизм включает в себя несколько уровней регуляции, и нарушение работы на одном из них может стать причиной болезни.
По принципу развития выделяют первичную и вторичную яичниковую недостаточность. Первая возникает при повреждении клеток самих органов, например, при воспалительных заболеваниях. Вторая связана с нарушениями в работе эндокринной системы и регуляции. Она часто бывает следствием тяжелых патологий гипоталамуса или гипофиза.
Снижение активности яичников может быть также врожденной или приобретенной. Во втором случае состояние развивается вследствие патологических процессов, связанных с повреждением тканей органа. К таким факторам можно отнести следующие:
- генетические нарушения, в том числе и наследственно передаваемые;
- патологии беременности у матери – нарушение гормонального фона, воспалительные явления и др.;
- аутоиммунные заболевания, например, тиреоидит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит – в этом случае в организме женщины вырабатываются антитела к клеткам яичника, иммунная система уничтожает их;
- внешние факторы – ионизирующее излучение, употребление лекарственных средств, токсических веществ, химиотерапия;
- травмы живота с повреждением яичников, осложнения операций;
- хронические воспалительные явления в органах малого таза, туберкулез мочеполовой системы.
Сами по себе эти патологии не приводят к бесплодию. Однако, если пациентка долго не получает лечение, постепенно происходит угнетение функциональной активности яичников. Риск этого возрастает при воздействии сразу нескольких патогенных факторов. В таких случаях достаточно трех-четырех месяцев для наступления овариальной недостаточности.
При рождении у девочки в яичниках имеется определенное количество яйцеклеток. В норме с возрастом их количество постепенно убывает. После полного истощения наступает менопауза, полностью теряется репродуктивная функция женщины. В норме это происходит в 45-50 лет, но при наличии заболеваний такое состояние развивается гораздо раньше.
Вследствие действия перечисленных выше факторов у молодых женщин могут останавливаться процесс созревания яйцеклеток в яичниках. Поэтому такие пациентки не могут забеременеть и с этой жалобой обращаются к гинекологу. Тогда врач ставит диагноз эндокринного бесплодия – самого частого варианта нарушения репродуктивной функции у молодых женщин.
По механизму развития выделяют несколько вариантов заболевания:
- синдром раннего истощения гонад – развивается вследствие наследственных причин, после контакта с агрессивными внешними факторами, травм, операций на яичниках. Развитие синдрома связано с истощением и уменьшением количества фолликулов – пузырьков, в которых созревают яйцеклетки;
- синдром резистентных гонад – его особенностью является то, что деятельность яичников не нарушена, процесс созревания фолликулов происходит без изменений, однако эндокринная система никак не реагирует на это. Возникает гормональный дисбаланс, из-за которого яйцеклетки не могут созревать в полной мере, и вероятность наступления беременности снижается. Через несколько месяцев возникает полное бесплодие, ранняя менопауза, прекращаются менструации;
- третий механизм возникновения болезни связан с нарушением развития репродуктивной системы женщины. Такое состояние называется дисгенезией гонад. Причина обычно заключается в воздействии вредных факторов на организм девочки или матери в период вынашивания ребенка. Вместе с этим привести к этому могут длительные воспалительные процессы в органах малого таза. Из-за этого изменяется структура половых желез, снижается их функциональная активностью.
Из-за многообразия вариантов развития заболевания бесплодие с нарушением функции яичников встречается не только у женщин старше 40 лет. Нередко патологию диагностируют у молодых девушек в возрасте 20-25 лет.
Синдром в большинстве случаев связан с нарушением гормонального баланса женщины. Поэтому его проявления включают в себя симптомы, характерные для климакса, снижения уровня эстрогенов:
- нарушение менструального цикла, уменьшение длительности и объема циклических кровотечений;
- в некоторых случаях может отмечаться полное отсутствие месячных – аменорея;
приливы жара, повышенная потливость; - эмоциональная лабильность, когда у девушки легко меняется настроение, появляется раздражительность, возможно развитие депрессии;
- снижение сексуального влечения;
- нарушения сна;
- снижение продукции слизи половыми железами, сухость слизистой оболочки влагалища.
При первичной недостаточности диагностируется повышение уровня ФСГ в крови. Для вторичной, наоборот, характерно стойкое снижение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.
После постановки диагноза яичниковой недостаточности многим женщинам необходима эмоциональная поддержка. Девушка, желающая забеременеть, но у которой выявлено бесплодие, может впасть в депрессию. Чтобы этого не допустить, с такими пациентками должен работать профессиональный психолог.
Но все же первую психологическую помощь оказывает лечащий врач, который поставил диагноз. 
Очень важно, чтобы были установлены доверительные отношения с женщиной и ее родственниками. Это поможет увеличить приверженность пациентки к лечению и повысит шансы на восстановление репродуктивной функции. Чтобы вселить женщине надежды на победу и показать ей, что она не одинока в своей проблеме, во многих клиниках проводятся сеансы групповой психотерапии. На них пациентки с одинаковым диагнозом делятся друг с другом своими переживаниями и успехами. Вместе с этим полезно заниматься с психотерапевтом индивидуально. Это поспособствует преодолению стресса и ускорит принятие диагноза.
Девушки, которым поставили диагноз эндокринного гипогонадизма, склонны сравнивать это состояние с менопаузой. Однако, в отличие от климакса, потеря репродуктивной функции вследствие дефицита фолликулов при правильном лечении обратима. У молодых пациенток возможно самоизлечение и спонтанное наступление беременности после длительного периода бесплодия.
В настоящее время не существует четких критериев, по которым определяется яичниковая недостаточность. Чаще всего врач обращает внимание на следующие показатели:
- отсутствие менструаций в течение четырех и более месяцев;
- повышение уровня фолликулостимулирующего гормона в крови.
Наличие перечисленных выше признаков не гарантирует наличия необратимого угнетения репродуктивной функции. Так как она может быть связана с множеством различных причин, необходимо провести несколько диагностических процедур:
- УЗИ органов малого таза, яичников;
- определение наличия аутоиммунных заболеваний;
- кариотипирование;
- биопсия яичника;
- лапароскопия гонад.
Ультразвуковая диагностика дает возможность специалисту оценить состояние структуры яичника, на основании чего можно сделать вывод о работе фолликулов. Вместе с УЗИ необходимо проведение анализа крови на уровень гонадотропных гормонов. Сочетание характерной картины при ультразвуковом исследовании с большим количеством ФСГ считается одним из наиболее показательных признаков синдрома.
Для выявления наличия у женщины аутоиммунных заболеваний 
проводится исследование уровня аутоантител. Если у пациентки имеется большое количество этих биологических веществ, велика вероятность возникновения тромбозов сосудов плаценты. Это приводит к развитию маточно-плацентарной недостаточности, что делает беременность невозможной.
Такой метод исследования, как кариотипирование, проводится для определения наличия генетических дефектов у больной. Данная процедура дает положительные результаты в тех случаях, когда нарушение фертильности женщины было связано с генетическими наследственными заболеваниями.
В тех случаях, когда перечисленные выше методы исследования не дали достаточной информации для постановки диагноза, необходимо выполнить биопсию яичника. Эта процедура заключается в том, что врач при помощи специального инструмента забирает небольшой фрагмент тканей. Далее его исследуют под микроскопом с целью определения аномальных клеток и различных дефектов.
Более щадящая и менее информативная процедура — лапароскопическое исследование яичников. Она заключается во введении через прокол в животе небольшого прибора с камерой, при помощи которого врач может оценить состояние внутренних органов больной. Недостатком такой процедуры является то, что она позволяет оценить только внешние особенности яичников, а не внутреннее строение и процессы.
Еще недавно овариальная недостаточность считалась неизлечимой патологией. Но в настоящее время это заболевание хорошо поддается терапии. Кроме того, в некоторых случаях возможно появление спонтанной овуляции, поэтому примерно в 10% случаев пациенткам удается забеременеть несмотря на болезнь.
Лечение недостаточности яичников основывается на восстановлении гормонального баланса, для чего врачи назначают заместительную терапию. Перед этим следует правильно установить причину патологии, для чего врач должен полностью обследовать пациентку.
Заместительная гормональная терапия проводится в течение нескольких месяцев. Она основывается на приеме гормонов, количество которых в организме женщины снижено. Еженедельно необходимо сдавать кровь на определение гормонального статуса, чтобы контролировать эффективность лечения.
Кроме того, пациентке назначаются препараты витаминов и микроэлементов. Они способствуют укреплению защитных сил организма и способствуют скорейшему выздоровлению. При наличии воспалительных заболеваний мочеполовой системы назначается дополнительное лечение, которое направлено на устранение этих патологий. Снятие воспаления необходимо для восстановления нормального менструального цикла, избавления от аменореи и других явлений.
Важно начинать медикаментозное лечение как можно раньше. В тех случаях, когда удается восстановить гормональный фон на ранних стадиях болезни, шансы на полное выздоровление значительно возрастают. Если прием препаратов начался поздно, возможно развитие стойкого бесплодия и угнетение функционирования других органов и систем, преждевременное старение.
Пациенткам с нарушением процессов созревания фолликулов показано проведение фитотерапии. Она включает в себя методы, которые можно применять в домашних условиях. Заключаются они в использовании отваров и настоек лекарственных растений.
- взять одинаковое количество травы донника и мать-и-мачехи, измельчить и хорошо перемешать. Высыпать одну столовую ложку полученной смеси в небольшую кастрюлю и 200 мл кипятка. В течение 15 минут держать на водяной бане, после чего снять и подождать до тех пор, пока средство не станет комнатной температуры. Во время остывания не следует снимать крышку с кастрюли. После этого лекарство нужно процедить через марлю и пить по 100 мл 2 раза в день;
- взять 50 г листьев грушанки, высыпать их в 500 мл банку. Залить водкой и оставить на две недели в темное и прохладное место (например, в погреб). Для восстановления работы яичников принимать 3 раза в день по 40 капель, разведенных в воде.
Яичники – это важнейшая часть репродуктивной системы женщины. Поэтому любые заболевания, в том числе и яичниковая недостаточность, должны своевременно выявляться. Чем раньше начато лечение, тем выше шансы на полное восстановление фертильности. Это способствует также замедлению старения пациентки и улучшению общего самочувствия.
источник
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ)
В последние годы особую значимость приобретает феномен преждевременного старения яичников у женщин до 40 лет, достигая 10% в популяции. У 1% из них развивается преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), проявляющаяся развитием аменореи (отсутствием менструаций 3 и более месяцев) и стойким бесплодием. По современным представлениям ПНЯ развивается вследствие резкого снижения числа фолликулов за счет их ускоренной гибели, недостаточной их закладки во время внутриутробного развития или при нарушениях созревания.
ПНЯ могут способствовать молекулярно-генетические и эпигенетические, инфекционно-токсические, аутоиммунные и ятрогенные причины. Определенная роль в формировании ПНЯ принадлежит дисбалансу защитных антиоксидантных систем. Однако, несмотря на современные диагностические возможности, в большинстве случаев точно выявить этиологию данного заболевания крайне сложно.
Для больных с ПНЯ характерно развитие вторичной аменореи в сочетании с клиническими проявлениями дефицита половых гормонов в виде легких приливов, повышенной утомляемости, раздражительности, снижения работоспособности, сухости во влагалище, снижения либидо, бесплодия. Большинство женщин зачастую даже не обращают внимания на первичные симптомы ПНЯ: периодические задержки менструаций, функциональные кисты яичников. И лишь проблемы невозможности наступления беременности приводят их в кабинет гинеколога-эндокринолога.
Следует особо подчеркнуть, что у матерей каждой четвертой пациентки с ПНЯ отмечается несвоевременное выключение функции яичников в возрасте до 40 или 45 лет. Кроме того, у представительниц славянской популяции истощение фолликулярного аппарата у дочерей наступает в среднем на 9 лет раньше, чем у их матерей. В связи с этим изучение семейного анамнеза является значимым клиническим прогностическим критерием возможного формирования этого патологического состояния.
Диагностика преждевременной недостаточности яичников
Наряду с определением гормональных и УЗИ-маркеров ПНЯ сотрудниками отделения внедрены новые молекулярно-генетические методы прогнозирования развития данного патологического состояния, что позволит женщине своевременно реализовать свою репродуктивную функцию.
В настоящее время только в нашем Центре возможно определение биологического возраста яичников с помощью инновационных методов диагностки – УЗИ в режиме 3D и доплерографии с определением яичникового кровотока.
Необходимо проведение биохимических и иммунологических методов обследования.
Дефицит половых гормонов в возрасте до 40 лет является фактором риска снижения качества костной ткани и увеличения риска развития остеопороза. Для оценки состояния МПК больным необходимо регулярно (1 раз в год) проводить двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДРЭА).
Периодическая оценка липидограммы у больных с нарушенным ритмом менструации позволит назначить не только специфическую терапию, но и нацелит пациенток на изменение образа жизни с обязательным отказом от вредных привычек (курение, переедание, малоподвижный образ жизни).
Методы лечения преждевременной недостаточности яичников
Для восполнения дефицита половых гормонов при ПНЯ наиболее рационально применение гормональной терапии. Индивидуальный подбор препаратов может осуществляться только лечащим врачом после полного клинико-лабораторного обследования. Несмотря на то, что гормонотерапия проводится молодым женщинам, у которых риск развития рака эндометрия и молочной железы минимизирован, следует строго соблюдать принципы ежегодного скрининга – УЗИ гениталий и молочной железы, ПАП-тест. Заместительную гормонотерапию целесообразно проводить до возраста наступления своевременного выключения функции яичников (т.е. в среднем до 50 лет).
Сотрудниками отделения гинекологической эндокринологии внедрен новый метод негормонального лечения, который во многом способствует активизации фолликулярного резерва в результате чего, больные находящиеся на доклинической стадии преждевременного старения яичника смогут реализовать репродуктивную функцию за счет собственного генетического материала.
источник
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), также известная как первичная недостаточность яичников, преждевременная менопауза, гипергонадотропный гипогонадизм, представляет собой потерю функции яичников в возрасте до 40 лет 1) . При постановке, диагноз обычно характеризуется наличием аменореи, гипергонадотропизма и гипоэстрогенемии. Если в причинах заболевания лежит генетический фактор, то расстройство может нести название дисгенезии гонад.
В 1942 году Фуллер Олбрайт и его коллеги впервые сообщили о синдроме у молодых женщин, который характеризуется уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые соответствуют уровням при менопаузе, низким уровнем эстрогена и аменореей. Они назвали это состояние «первичной недостаточностью яичников» для того, что дифференцировать это состояние от вторичной недостаточности яичников, которая развивается при неспособности гипофиза вырабатывать ФСГ. В 28 главе работы о гинекологии, написанной в начале правления династии Цин, описывается причина и соответствующее лечение преждевременной менопаузы 2) .
Было подсчитано, что ПНЯ поражает 1% женского населения 3) .
В среднем, яичники снабжают организм женщины яичниками до 51 года; этот возраст считается средним возрастом наступления менопаузы. ПНЯ – это не то же самое, чем является естественная менопауза, так как дисфункция яичников, потеря яйцеклеток или удаление яичников в молодом возрасте не представляет собой нормальное физиологическое явление. Бесплодие является результатом этого состояния, и оно является наиболее обсуждаемой проблемой, вызываемой данным заболеванием, однако существуют также другие последствия для здоровья; исследования в этом отношении продолжаются. Например, почти у всех женщин в ПНЯ отмечается наличие остеопороза или пониженная плотность костной ткани, вызванная недостаточностью эстрогенов. Существует также повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, гипотиреоза в виде тиреоидита Хашимото, болезни Аддимона и других аутоиммунных расстройств. С точки зрения гормонов, ПНЯ определяется как аномально низкий уровень эстрогенов и высокий уровень ФСГ, что демонстрирует факт того, что яичники более не реагируют выработкой эстрогена и фертильных яйцеклеток из циркулирующего ФСГ. Яичники, по-видимому, становятся сморщенными. Начало проявления заболевания может отмечаться в подростковом возрасте, а иногда его признаки обнаруживаются при рождении, однако показатель начала расстройства сильно варьирует. Если у девочки никогда не начиналась менструация, то такое состояние называют первичной недостаточностью яичников. 40-летний возраст принято считать так называемой точкой отсечения для диагностики ПНЯ. Этот возраст был выбран несколько произвольно, так как у всех женщин отмечается снижение функции яичников с течением времени. Тем не менее, нужно было выбрать возраст для того, чтобы дифференцировать обычную менопаузу от аномального состояния преждевременной менопаузы. Преждевременная недостаточность яичников обладает рядом характеристик, которые позволяют дифференцировать её от обычной менопаузы. В возрасте 40 лет примерно один процент женщин страдает от ПНЯ 4) . Такие женщины, как правило, испытывают симптомы менопаузы, которые являются более серьёзными, чем симптомы, отмечаемые у более взрослых женщин с менопаузой.
Причина ПНЯ, как правило, является идиопатической. Некоторые случаи ПНЯ относятся к аутоиммунным расстройствам, например, синдром Тернера или синдром Мартина-Белл. Исследование, проведённое в Индии, показало явную корреляцию между частотой ПНЯ и некоторыми вариантами в ингибине альфа-гена 5) . Во многих случаях, причина не может быть определена. Химиотерапия и лучевая терапия при раковых заболеваниях могут иногда приводить к недостаточности яичников. При естественной менопаузе яичники обычно продолжают вырабатывать низкие уровни гормонов, а при ПНЯ, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, яичники обычно полностью перестают вырабатывать гормоны, поэтому в таких случаях уровень гормонов у женщин сопоставим с уровнями при удалённых яичниках. Женщины, которые столкнулись с гистерэктомией, как правило, сталкиваются с менопаузой на несколько лет раньше среднего возраста, что, вероятно, связано со снижением притока крови к яичникам. История семьи, а также операции на яичниках или в области таза являются факторами риска для ПНЯ. Существует два основных вида преждевременной недостаточности яичников. Первый случай: отмечается мало или полное отсутствие оставшихся фолликулов; второй случай: отмечается избыточное число фолликулов. В первой ситуации причины включают в себя генетические расстройства, аутоиммунные нарушения, химиотерапию, лучевую терапию в области таза, хирургические вмешательства, эндометриоз и различные инфекции. В большинстве случаев, конкретная причина не известна. Во второй ситуации, наиболее распространённой причиной является аутоиммунное заболевание яичников, поражающее процесс созревания фолликулов, оставляя при этом нетронутыми примордиальные фолликулы. Кроме того, у некоторых женщин ФСГ может связываться с локализацией рецептора ФСГ, оставаясь при этом неактивным. За счёт снижения эндогенных уровней ФСГ с помощью этинилэстрадиола (ЭЭ) или аналогов ГнВГ, локализации рецептора становятся свободными, а лечение экзогенным рекомбинантным ФСГ активирует рецепторы и нормальный рост фолликулов, что способствует овуляции 6) . (Так как сывороточный уровень антимюллерова гормона (АМГ) коррелирует с количеством оставшихся примордиальных фолликулов, некоторые исследователи считают, что можно выделить более двух фенотипов за счёт измерения сывороточных уровней АМГ 7) ).
источник
Диагноз первичной недостаточности яичников (гипергонадотропный гипогонадизм) ставится при уровне ФСГ выше 40 мМЕ/мл. Этот диагноз подразумевает недостаточность половой системы с врожденным отсутствием или истощением запасов, способных к развитию онцитов.
Овуляция при этом невозможна, отмечается абсолютное бесплодие и применение средств, вызывающих овуляцию, бессмысленно. Такой процесс в норме наблюдается при менопаузе, которая может наступить даже в 35-летнем возрасте (преждевременная менопауза).
В более молодом возрасте первичная или вторичная аменорея, связанная с первичной недостаточностью яичников, чаще всего обусловлена врожденной патологией половых хромосом, например, синдромом Тернера (ХО) или другими мозаичными формами нарушения развития половых желез, такими как ХО/ХХ, XO/XY и XX/XY. Важность дифференциальной диагностики этих состояний объясняется двумя причинами.
Во-первых, хотя большинство больных с типичными клиническими проявлениями синдрома Тернера (карликовость, «куриная» грудь, перепончатая шея, вальгусная девиация коленных суставов) имеют кариотип ХО, у некоторых из них наблюдаются мозаичные формы ХО/ХХ с половыми железами типа XX. У таких женщин овуляционный потенциал бывает очень незначительным и быстро истощается.
Во-вторых, еще более важно выявить больных с мозаичными формами хромосомных нарушений (Y хромосома в половых клетках или синдром «полосатых» яичников). Такие Y-несущие половые железы легко перерождаются в злокачественные опухоли и их следует немедленно удалять, чтобы избежать злокачественного перерождения половых желез и вирилизации у лиц, которые фенотипически являются женщинами.
Определением кариотипа периферической крови не удается обнаружить все случаи мозаичных нарушений с Y хромосомой. Для того чтобы обнаружить у таких больных ткани с Y хромосомой, все чаще используют пробу с H-Y антигеном.
Синдром резистентных яичников — это редкое заболевание, при котором больная с повышенным содержанием гонадотропинов, страдающая отсутствием овуляций, имеет обычный XX кариотип. Биопсия яичников обнаруживает наличие нормальных фолликулов.
При этой редкой патологии у женщин с предполагаемой недостаточностью яичников овуляция может установиться после введения больной очень высоких доз человеческого менопаузального гонадотропина, который представляет собой смесь равных частей ФСГ и ЛГ. Предполагается, что в тканях яичников у таких больных имеется дефицит рецепторов к гонадотропинам, причем чувствительность этих рецепторов снижена
Агенезией половых желез называют полное отсутствие ткани половых желез, либо врожденное, либо приобретенное в результате перенесенных до наступления половой зрелости вирусных заболеваний, нарушения обмена веществ или иммунных поражений.
Нарушения гипоталамо-гипофизарной системы (гипогонадотронный гииогонадизм) представляют собой состояния, связанные с недостаточной стимуляцией гонадотропными гормонами (ЛГ, ФСГ) нормальных в остальных отношениях яичников. Клинические проявления заболевания сходны с симптомами первичной недостаточности яичников, однако прогноз гораздо благоприятнее.
Наиболее сложным диагностическим моментом является правильная оценка этиологического фактора, который может поддаваться лечению или, наоборот, обусловливать неблагоприятный прогноз, а также дифференциальная диагностика гипофизарных и гипоталамических нарушений. Клинически у женщин с этой патологией обычно обнаруживаются только признаки дефицита эстрогенов (атрофия слизистой влагалища, атрофия молочных желез, скудная шеечная слизь, аменорея, отсутствие менструальной реакции на пробу с прогестином).
У большого числа женщин заболевание характеризуется системными проявлениями болезней гипофиза, таких как акромегалия, синдром Кушинга, Аддисонова болезнь, галакторея и гипотиреоз. При патологически низком содержании половых гормонов (ЛГ,. ФСГ) оценка недостаточности функции гипофиза заключается обычно в определении уровня пролактина в плазме, АКТГ, ТТГ и гормона роста. Патологическое повышение или понижение уровня этих гормонов указывают на опухоль гипофиза, обнаружить которую проще всего с помощью политомографии турецкого седла или, при необходимости, пневмоэнцефалографии.
После соответствующего лечения при отсутствии общих противопоказаний к беременности может быть вызвана овуляция. Овуляция обычно стимулируется введением человеческого менопаузального гонадотропина, т. е. смеси равных количеств ФСГ и ЛГ.
К числу наиболее распространенных заболеваний этой группы относятся нарушения функции гипоталамуса, однако такой диагноз ставится лишь после исключения болезней гипофиза. Большинство нарушений гипоталамуса связано с преходящими стрессовыми состояниями, например временное отсутствие овуляций или аменорея, случающаяся у молодых женщин при поступлении в среднее или высшее учебное заведение.
Чаще всего такое состояние является временным и через несколько месяцев после устранения причины стресса овуляции возобновляются. Гораздо большее беспокойство вызывают случаи нервной анорексии — психического расстройства, проявляющегося в значительной потере массы тела, которое может закончиться кахексией и даже смертью.
В таких случаях овуляцию нельзя стимулировать половыми гормонами до купирования основного психического заболевания. Успешное лечение и восстановление массы тела обычно сопровождается спонтанным возвращением овуляций.
Среди этой группы заболеваний, включающей нарушения овуляции у женщин с ранее нормальной функцией яичников, наиболее распространенным является синдром поликистозных яичников. Точная этиология поликистоза яичников (синдром Штейна—Левенталя) неизвестна.
Многие исследователи полагают, что при этом заболевании постепенно разрушается сложная система обратной связи между стероидными гормонами яичников, в частности эстрадиолом, и гипоталамическими центрами, регулирующими и стимулирующими секрецию гонадотропинов.
Регуляция эстрогенами (эстрадиолом) гипоталамо-гипофизарной системы по принципу обратной связи захватывает как «тоническую», так и «циклическую» секрецию гонадотропинов. Таким о’бразом, отсутствие колебаний уровня эстрогенов или нарушение циклической секреции гонадотропинов могут стать причиной патологического постоянного уровня секреции гонадотропинов гипофизом. Между тем предполагают, что именно колебания этой секреции «запускают» овуляцию.
Вне зависимости от типа первичной патологии у больных развивается гиперсекреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) на фоне нормального или низкого содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). При этом за счет действия ФСГ многие фолликулы одновременно увеличиваются и чрезмерно лютеинизируютея под действием ЛГ.
Вследствие хронической стимуляции ЛГ стромы яичников такие поликистозные яичники секретируют большое количество эстрогенов и андрогенов, в частности андростендиона и тестостерона. Периферическое превращение андрогенов надпочечников и яичников в эстрогены еще больше способствует (постоянному росту уровня эстрогенов.
Отсутствие изменений или цикличности в уровне эстрогенов поддерживает постоянной секрецию гонадотропинов и хронически препятствует овуляции. Длительное избыточное выделение андрогенов может постепенно вызвать симптомы вирилизации (угри, увеличение массы тела, усиленный рост волос).
Успех лечения зависит от восстановления цикличности секреции эстрогенов и гонадотропинов. Клиновидная резекция функционирующей ткани яичников вызывает резкое понижение уровня эстрогенов и андрогенов и способствует восстановлению менструального цикла и овуляций у большинства больных.
Кломифенцитрат, обладающий довольно слабым эстрогенным действием, способствует восстановлению менструального цикла и овуляции за счет связывания с эстрогенными рецепторами гипоталамуса, что увеличивает его чувствительность к пониженному уровню эстрогенов.
Гипоталамус реагирует на это выбросом гонадотролин-рилизинг-гормона, который вызывает секрецию ФСГ гипофизом, нормальное созревание фолликула и, в конечном итоге, овуляцию. Любой физиологический или патологический процесс, связанный с повышением уровня эстрогенов и способный нарушить нормальные циклические колебания уровня эстрогенов, может стать причиной заболевания или осложнить его течение.
Увеличение продукции андрогенов за счет умеренной гиперплазии надпочечников и обилия жировой ткани у полных женщин также может быть одной из причин заболевания, В результате наблюдается та же картина: постоянный повышенный уровень эстрогенов и андрогенов и хроническая ановуляция.
Если уровни ЛГ и ФСГ соответствуют диагнозу ановуляции (повышенное содержание ЛГ, низкое или на нижней границе нормы содержание ФСГ), следует определить уровни тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА—С) в плазме. Патологически повышенный уровень тестостерона (>2,0 нг/мл) указывает на вероятность опухоли яичников или надпочечников.
Повышенное содержание ДГЭА—С означает, что высокий уровень андрогенов связан с надпочечниками. Гиперфункция надпочечников неопухолевого происхождения подтверждается пробой с подавлением дексаметазоном, который способен временно понизить уровень андрогенов до нормального.
источник
Яичниковая недостаточность — это функциональная несостоятельность фолликулярного аппарата, обусловленная его неразвитостью, необратимым повреждением или нечувствительностью к гонадотропинам. Проявляется бесплодием, нерегулярными менструациями или их отсутствием, признаками гипоэстрогении. Диагностируется с помощью гинекологического осмотра, анализа уровней половых гормонов, УЗИ органов малого таза, диагностической лапароскопии, цитогенетического исследования. Для лечения бесплодия применяют метод донации. В остальных случаях назначают заместительную гормонотерапию.
Яичниковая недостаточность является следствием нескольких заболеваний, имеющих сходную клиническую картину, но разные этиопатогенетические механизмы. Форма расстройства, связанная с дисгенезией гонад, диагностируется у 1 девочки на 10-12 тысяч новорожденных. Истощение фолликулярного аппарата и синдром его резистентности к фолликулостимулирующему гормону отмечаются у 10% пациенток, страдающих аменореей. В подростковом возрасте овариальная недостаточность обычно обусловлена генетическими факторами. У женщин репродуктивного возраста нарушение менструальной функции и фертильности может носить первичный характер или возникать вторично на фоне ранее нормальных менструальной и генеративной функций.
Секреция половых гормонов нарушается при изначально недостаточном количестве примордиальных фолликулов, их ускоренной атрезии или функциональной несостоятельности. Специалисты в сфере гинекологии выделяют несколько групп причин, которые вызывают первичное повреждение фолликулярного аппарата либо изменяют чувствительность овариальной ткани к стимулирующему действию гонадотропинов:
- Генетические дефекты. Гипергонадотропный гипогонадизм возникает при первичной дисгенезии гонад (синдроме Шерешевского-Тернера), идиопатической ускоренной атрезии фолликулов, сниженном количестве зародышевых клеток, Х-трисомии. При мутации гена, кодирующего структуру рецептора к ФСГ, фолликулярный аппарат становится резистентным к действию гонадотропного гормона. Секреция гормонов яичниками нарушается при некоторых врожденных энзимопатиях — галактоземии, дефиците 17,20-лиазы, 17-α-гидроксилазы.
- Иммунообусловленные расстройства. Антиовариальные тела, оказывающие повреждающий эффект на примордиальные фолликулы, образуются при тиреоидите Хашимото, тромбоцитопенической пурпуре, аутоиммунной гемолитической анемии, ревматоидном артрите, некоторых формах миастении. Под действием антител происходит повреждение и разрушение фолликулов, в результате уменьшения их количества снижается способность гонад к секреции половых гормонов, что проявляется овариальной эстрогенной недостаточностью.
- Экзогенные воздействия и экстрагенитальная патология. Разрушение овариальной ткани может быть вызвано различными внешними агентами — ионизирующей радиацией, химиотерапевтическими средствами, некоторыми химическими реагентами, никотином. Токсически влияют на фолликулы вирусы гриппа, краснухи, паротита. Несостоятельность или деструкция герминативных клеток возможны при сахарном диабете, саркоидозе, болезни Аддисона.
При трубной беременности, разрыве кисты, злокачественных опухолях яичники удаляют хирургически. Функциональная недостаточность овариального аппарата наблюдается у некоторых пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки — оофоритом, аднекситом. Вероятность преждевременной атрезии примордиальных фолликулов особенно высока при специфическом инфекционном процессе, вызванном микобактериями туберкулеза.
В основе формирования яичниковой недостаточности обычно лежит пре- и постпубертатная деструкция герминативной ткани. Механизм развития заболевания зависит от причин, вызвавших расстройство. При большинстве генетических дефектов количество фолликулов изначально низкое, обычно их хватает не более чем на 5-15 лет репродуктивной жизни. Экзогенные воздействия, аутоиммунные расстройства, инфекционно-воспалительные заболевания вызывают ускоренную атрезию клеток коркового слоя. В редких случаях из-за нарушения чувствительности рецепторного аппарата снижается или отсутствует реакция яичников на действие гонадотропных гормонов.
Вне зависимости от этиологии конечное звено заболевания является общим — прекращается овуляция, развивается гипоэстрогения. Истощенные яичники выглядят гипопластичными, имеют небольшие размеры (1,5-2,0 см х 0,5 см х 1,0-1,5 см) и массу (до 1,0-2,0 г каждый). После прекращения секреторной активности в стерильной коре отсутствуют примордиальные фолликулы, межуточная ткань атрофирована. На фоне низкой секреторной активности гонад гипофиз по принципу обратной связи образует повышенное количество гонадотропинов, поэтому такая форма овариальной недостаточности носит название гипергонадотропного гипогонадизма.
Систематизация форм яичниковой недостаточности осуществляется с учетом причин, приведших к развитию заболевания, и степени его выраженности. Этиопатогенетический подход позволяет более точно оценить репродуктивные способности пациентки и выбрать оптимальную тактику лечения. По мнению современных акушеров-гинекологов, существует три основных клинических варианта недостаточности яичников:
- Дисгенезия гонад. Заболевание связано с изначально небольшим запасом примордиальных фолликулов в яичниковой ткани. Обычно такие состояния являются следствием генетических дефектов или дизэмбриогенеза. Чем меньше количество фолликулов, тем более сомнительна естественная реализация репродуктивной функции.
- Синдром истощения яичников. Причиной секреторной недостаточности становится преждевременная атрезия фолликулов, вызванная различными внешними или экстрагенитальными факторами. Выявление и коррекция расстройства на ранних стадиях повышают вероятность зачатия и вынашивания беременности.
- Синдром резистентных яичников. Врожденная или вторичная несостоятельность яичниковой ткани обусловлена отсутствием ее реакции на гонадотропины. Из-за недостаточной изученности расстройства его терапия является крайне затруднительной, восстановление генеративной функции возможно лишь в единичных случаях.
При оценке выраженности овариальной недостаточности ориентируются на наличие клинических симптомов и уровень ФСГ в сыворотке крови. На скрытой стадии заболевания содержание ФСГ в норме, но женщина не может забеременеть без видимых причин. Для биохимической стадии характерно повышение базальной концентрации ФСГ при необъяснимом бесплодии. Явная недостаточность сопровождается бесплодием, нерегулярными месячными и повышенным базальным уровнем ФСГ. О раннем истощении гонад свидетельствуют аменорея, высокая концентрация ФСГ и необратимое бесплодие вследствие полной атрезии фолликулярного аппарата.
На скрытом и биохимическом этапе заболевания единственным признаком зачастую является бесплодие, необъяснимое какими-либо органическими причинами. О переходе расстройства в явную фазу свидетельствует нарушение овариально-менструального цикла – месячные становятся редкими, нерегулярными, со временем прекращаются полностью. Зачастую возникают признаки эстрогенной недостаточности — приливы, снижение полового влечения, сухость и атрофия слизистых влагалища и вульвы, остеопороз. При врожденной дисгенезии у женщин могут выявляться характерные внешние признаки наследственной патологии (дисморфическое телосложение, крыловидные шейные складки, аркообразное небо, недоразвитие вторичных половых признаков, недостаточное оволосение на лобке, в подмышках).
Наиболее серьезным последствием яичниковой недостаточности является бесплодие. Преждевременное угасание секреторной функции фолликулярной ткани провоцирует раннее старение организма с повышенным риском развития кардиопатологии (ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда), болезни Паркинсона, деменции. Остеопороз, возникший вследствие эстрогенной недостаточности, сопровождается увеличением вероятности переломов. У пациенток снижается работоспособность, ухудшается качество жизни, нарушаются сексуальные отношения, могут возникать депрессивные и даже суицидальные мысли.
Комплексное обследование для исключения яичниковой недостаточности назначают всем больным с бесплодием неясного генеза. Основными задачами диагностического поиска являются определение функциональных возможностей яичников, оценка морфологической структуры их тканей. Наиболее ценными для постановки диагноза считаются такие методы, как:
- Осмотр на кресле. При бимануальной пальпации может отмечаться уменьшение размеров матки и придатков. Тщательный осмотр, исследование в зеркалах и кольпоскопия позволяют выявить внешние симптомы эстрогенной недостаточности в виде атрофических изменений слизистых оболочек репродуктивных органов.
- Определение уровня половых гормонов. Маркерами овариальной недостаточности служат снижение концентрации эстрадиола ниже 20 пг/мл и увеличение уровня ФСГ выше 20-30 мМЕ/мл. Анализы проводят еженедельно в течение 2-4 недель. Гестагеновая проба отрицательна, а циклическая гормональная положительна.
- УЗИ тазовых органов. Матка несколько уменьшена, эндометрий истончен. При истощении герминативного аппарата яичники уменьшены в размерах, уплотнены, при дисгенезии представлены тяжами. Фолликулов мало или они отсутствуют. У женщин с яичниковой резистентностью фолликулярная ткань сохранена.
- Диагностическая лапароскопия. Эндоскопическое исследование позволяет наглядно подтвердить уменьшение яичников, отсутствие в корковом слое созревающих фолликулов и выявить их замещение соединительнотканными волокнами. В ходе лапароскопии можно получить биоптат для гистологического подтверждения диагноза.
При подозрении на дисгенезию гонад показаны консультация генетика, цитогенетические методы (кариотипирование и др.). Для определения возможных последствий эстрогенной недостаточности дополнительно назначают денситометрию, исследование липидного обмена. Первичную и вторичную овариальную недостаточность дифференцируют с гипогонадотропным гипогонадизмом, поликистозом и синдромом склерокистозных яичников, другими заболеваниями, нарушающими менструальную и репродуктивную функции. По показаниям пациентку консультируют эндокринолог, онколог, невропатолог, нейрохирург, кардиолог.
Методов, позволяющих восстановить фолликулярный аппарат овариальной ткани, на сегодняшний день не предложено. Использование стимуляторов овуляции обычно неэффективно. Выбор тактики ведения пациентки определяется в первую очередь ее возрастом и репродуктивными планами. Рекомендованными схемами лечения овариальной недостаточности являются:
- При наличии планов по деторождению: ЭКО с донорской яйцеклеткой. Ооцит донора оплодотворяется in vitro, после чего переносится в матку больной. Предварительно для подготовки эндометрия к имплантации назначают эстроген-гестагенную стимуляцию. Гормонотерапию продолжают до 15 недели диагностированной беременности, после чего дозы гормонов снижают до полной отмены.
- При отсутствии репродуктивных планов: заместительная терапия эстрогенами/прогестином. При отсутствии противопоказаний и согласии женщины комбинированные гормональные средства назначают до 51 года. Их использование смягчает проявления эстрогенной недостаточности — симптомов преждевременного климакса, остеопороза, инволюции репродуктивных органов.
Хирургические методы лечения рекомендованы пациенткам, у которых патология яичниковой ткани сопряжена с генетическим дефектом в виде наличия Y-хромосомы. Проведение двухсторонней оофорэктомии позволяет снизить риск развития герминогенного рака яичников, который у таких женщин возникает чаще, чем в среднем по популяции. Операция обычно выполняется лапароскопически.
В большинстве случаев возможность естественного оплодотворения у пациенток, страдающих яичниковой недостаточностью, восстановить невозможно, хотя некоторые из таких женщин беременеют даже без активного лечения. Эффективность одной попытки донации в настоящее время достигает 30%. Применение заместительной гормонотерапии позволяет существенно улучшить качество жизни при преждевременном истощении яичников, их дисгенезии и резистентности. Профилактика предполагает сведение к минимуму токсических воздействий на яичниковую ткань, своевременное лечение хронической генитальной и экстрагенитальной патологии, выбор органосохраняющих вмешательств при необходимости оперативного лечения.
источник
Позднякова А.А. 1 , Жахур Н.А. 2 , Ганичкина М.Б. 1 , Марченко Л.А. 1
НОВОЕ В ЛЕЧЕНИИ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯИЧНИКОВ
Акушерство и гинекология 2015 № 6 (принята в печать)
ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Минздрава России (г. Москва)
1 — ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздрава России, отделение гинекологической эндокринологии (Россия, Москва)
2 — Клиника «Мать и дитя» (Россия, Москва)
У женщин с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) после манифестации заболевания ведущей жалобой является стойкое бесплодие. В данной статье представлен анализ 3 систематических обзоров, в которых обсуждаются различные лечебные подходы, применяемые у данной категории больных, а также представлен инновационный метод преодоления бесплодия у больных с ПНЯ. Современная концепция своевременного и преждевременного старения яичников дает новые возможности для разработки эффективных и безопасных методов лечения бесплодия у этой категории больных.
Ключевые слова: преждевременная недостаточность яичников, бесплодие, преждевременное старение яичников.
Изучение механизмов преждевременного старения яичников и сопряженного с ним почти абсолютного бесплодия является последним рубежом в невероятной истории успехов лечения различных вариантов эндокринного бесплодия у человека. За последние 30 лет с помощью программы ЭКО в мире родилось более 4 миллионов детей, при том что за этот же период времени успешно ее реализовать из 1160 больных с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) удалось только в 77 случаях (6%) [1]. Полученные столь неутешительные результаты в программах стимуляции суперовуляции являются основанием к тому, чтобы репродуктологи сместили акцент внимания с гонадотропинчувствительной стадии созревания фолликулов, охватывающей последние 2 недели менструального цикла, на более ранние стадии фолликулогенеза, активно вмешиваясь не только в механизмы роста и созревания яйцеклеток, но и в регуляцию процессов рекрутинга примордиальных фолликулов [2]. По мнению ведущих мировых экспертов, изучающих различные этапы фолликулогенеза и механизмы его стимуляции, проблема преждевременного и своевременного старения яичников относится к разряду наиболее приоритетных научно-практических направлений, стоящих перед современной репродуктологией.
Пациентки с ПНЯ составляют гетерогенную группу, как по этиологической причине заболевания, так и по их репродуктивному анамнезу. После манифестации клинической картины заболевания для этих больных характерно стойкое бесплодие, однако, до развития вторичной аменореи в 51,4% случаев они рожали здоровое потомство [3]. Несмотря на то, что при физиологическом и преждевременном выключении функции яичников развивается равнонаправленное гипергонадотропное состояние в сочетании с выраженным дефицитом половых стероидов, морфо-функциональные характеристики яичников при ПНЯ не аналогичны таковым при своевременной менопаузе. На основе ультразвукового исследования (УЗИ) у 41-60% больных в яичниках определяются фолликулы, наличие которых гистологически подтверждается лишь в 40% случаев [4, 5, 6, 7]. Таким образом, высокие уровни гонадотропинов не всегда свидетельствуют о полном истощении овариального резерва [8]. В литературе описаны случаи возобновления спонтанных овуляций и наступления беременностей на фоне длительного периода вторичной аменореи, однако предугадать вероятность перманентного или стойкого восстановления функции яичников крайне сложно, так как до настоящего времени не разработаны предикторы активации фолликулогенеза у этой категории больных.
Оценивать в клинической практике овариальный резерв на основе биопсии яичников, как это делалось ранее, в настоящее время не целесообразно, так как частота наступления беременности статистически не различается у пациенток с фолликулярным и афолликулярным типом гонад [9, 10]. Более значимо выявление отрицательной корреляционной зависимости между концентрацией эстрадиола (Е2) в сыворотке крови и диаметром растущих фолликулов на основе УЗИ. Nelson L.M. с соавт. (1994) предположили, что в этих случаях нарушен механизм нормального стероидогенеза в фолликулах [7], способствующий их атрезии, либо формированию синдрома «пустого фолликула». Известно, что при ПНЯ одним из ведущих патофизиологических механизмов ускоренной атрезии фолликулов является их преждевременная лютеинизация, обусловленная ослаблением отрицательной обратной связи как за счет снижения числа примордиальных фолликулов, так и вследствие ухудшения их качества.
Гипотеза Nelson L.M. с соавт. подтверждается молекулярно-генетическими исследованиями, указывающими на ведущую роль в процессе лютеинизации фолликулов гена BMP15 (Bone Morphogenetic Protein-15). Одной из многочисленных функций которого является ингибирование мРНК, способствующее полимеризации рецепторов ФСГ на гранулезных клетках, вследствие чего подавляется поздняя ФСГ-зависимая стадия развития фолликулов и ФСГ-зависимая продукция прогестерона. В результате этих молекулярных событий в норме предотвращается преждевременная лютеинизация фолликула. Мутации в гене BMP15, выявляемые у 4,2-10% больных с ПНЯ [11, 12, 13], могут приводить к повышению чувствительности гранулезных клеток к ФСГ и вторичной наработке прогестерона, что способствует развитию ЛЮФ-синдрома [14]. У больных с ПНЯ доказана повышенная активность гена андрогенного рецептора (AR) в ткани яичников и опосредованное участие его в процессе лютеинизации, выявленное Horie с соавт. [15]. Табеева Г.И. доказала положительную экспрессию AR у каждой четвертой больной с ПНЯ [16].
Из всего выше представленного становится очевидным, что у больных с ПНЯ даже при относительно сохраненном фолликулярном аппарате нарушены механизмы роста и созревания фолликулов, в связи с чем использование современных схем стимуляции суперовуляции, разработанных для пациенток с нормальным фолликулогенезом, абсолютно не приемлемо при данной патологии. Несмотря на оптимистические прогнозы, полученные на основе инновационных методов достижения беременности при ПНЯ, для практического здравоохранения донация яйцеклеток (по возможности родственных) является наиболее эффективной технологией реализации репродуктивной функции у этой категории больных. Применяемые с 1987 года донорские программы [17, 18, 19] с эффективностью 57,1% на цикл экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при подсадке нативных яйцеклеток и 30% при использовании криоконсервированных эмбрионов практически не отличается от частоты положительных результатов при подсадках собственных яйцеклеток у женщин в репродуктивном возрасте [20, 21]. Однако большинство женщин по этическим и религиозным мотивам настаивает на использовании собственных гамет.
В литературе в основном представлены разрозненные неконтролируемые исследования, в которых обсуждаются результаты стимуляции овуляции у больных с ПНЯ с использованием гонадотропинов, эстрогенов, оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, кломифенцитрата и других медикаментозных средств.
Нами проанализированы 3 систематических обзора, в которых представлены различные варианты лечебных подходов, направленных на восстановление функциональной активности яичников и достижение беременности у этой сложной категории больных. Van Kasteren Y.M. и Shoemaker J., используя систему поиска Medline с 1966 по 1999 гг., представили 52 сообщения, анализирующих восстановление овуляции и наступление беременности на фоне различных схем стимуляции. В 8 наблюдательных исследованиях монотерапия эстрогенами способствовала наступлению беременности в 4,8% случаев (частота на 760 пациенток), в 9 неконтролируемых исследованиях прямые стимуляторы овуляции индуцировали беременность в 18% случаев, в 7 плацебо-контролируемых исследованиях статистически достоверно беременность доказана только в 1,5% случаев. [22]. Из-за значительных различий в дизайнах исследований, отборе пациенток и используемых схем стимуляции авторам не удалось провести мета-анализ даже в плацебо-контролируемых группах.
Жахур Н.А., используя систему поиска Pubmed с февраля 1999 по октябрь 2009 гг. отобрала 19 публикаций, описывающих случаи наступления беременности, из них только 6 отвечали современным требованиям. К 2010 году в мире опубликовано 10 контролируемых, 10 неконтролируемых, 11 наблюдательных исследований и доложено о 71 случае наступления беременности. Частота наступления беременности в контролируемых исследованиях колебалась от 2,9 до 6,9%, в одном исследовании достигала 16,0% [23].
В 2013 г. N. Panay c соавт. провели поиск в системах PubMed и OvidMedline за 1946-2012 гг, с целью выбора современных медицинских технологий, позволяющих повысить репродуктивный потенциал у больных с ПНЯ. В результате данного исследования сделан вывод о том, что не существует плацебо-контролируемых исследований, которые позволили бы стандартизировать тактику ведения женщин с ПНЯ, желающих иметь беременность за счет собственных гамет [24].
Несмотря на неутешительные результаты представленных системных анализов в большинстве клиник мира продолжают проводить стимулирующую терапию в основном по настоятельным требованиям пациенток, так как невозможно научно аргументировать неэффективность подобных подходов. Мнение отечественных и зарубежных исследований свидетельствует о том, что восстановление фертильности во многом зависит не только от лечебного подхода, но и от того, страдала ли больная первичной или вторичной яичниковой недостаточностью. В 2008 году эта точка зрения была подтверждена Bidet M. с соавт. в результате наблюдения за 302 пациентками с ПНЯ, среди которых беременности наступили у 5 женщин (1,65%) лишь в группе больных с вторичной аменореей [25].
Приступая к программе реализации репродуктивной функции с использованием собственных гамет у больных с ПНЯ, необходимо понимать, что до начала применения какого-либо метода стимулирующей терапии на первом этапе необходимо снизить уровни гонадотропинов до физиологических. Scott и Hoffman предположили, что у женщин с повышенными уровнями ФСГ в гранулезных клетках снижен митотический индекс, что способствует низкой продукции стероидов и инсулиноподобных факторов роста 1 и 2, в результате чего снижается их жизнеспособность in vitro [26]. Согласно гипотезе Tartagni M. с соавт., терапия эстрогенами подавляет уровень сывороточного ФСГ, приводя к восстановлению нормального числа рецепторов к ФСГ в оставшихся фолликулах, что в свою очередь может улучшить ответ яичников на действие экзогенных гонадотропинов [1].
Существует множество гипотез, на основе которых пытаются объяснить эффекты гормональной, кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии при ПНЯ в случае спонтанного наступления беременности или на фоне проводимой терапии. Эстрогены, самостоятельно или в составе ЗГТ, оказывают положительный эффект на фолликулогенез и последующее зачатие. Считается, что экзогенно вводимые эстрогены могут повышать чувствительность гранулезных клеток в оставшихся фолликулах к действию ФСГ, способствуя таким образом синхронизированному их росту с последующей овуляцией [7]. Более того, некоторые экспериментальные данные подтверждают, что эстрогены могут улучшить и связывание рецепторов ФСГ с гормонами, что в дальнейшем способствует улучшению качества фолликулов, яйцеклеток и эмбрионов. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), видимо, помимо возможного ребаунд-эффекта, могут играть подобную роль вследствие влияния на рецепторы гонадотропинов.
По данным отечественных авторов, Тагиевой Г.В. (2005) и Табеевой Г.И. (2009) на фоне ЗГТ беременность наступила в 3,7% и 5,1% случаев, соответственно [16, 27]. Авторы высказывают предположение, что повышенный уровень тестостерона, который встречается лишь у 4,2% больных с ПНЯ [4], может свидетельствовать об относительной сохранности овариального резерва и является залогом успешной стимуляции овуляции, в то время как проведение биопсии яичников не является абсолютным критерием, подтверждающим наличие примордиального пула [4, 8].
Десенситизация гипофиза перед стимуляцией овуляции у больных с ПНЯ или возможность спонтанного восстановления функции яичников, как ребаунд-эффект после отмены супрессирующей терапии с помощью КОК, некоторое время оставался методом, привлекающим особое внимание ученых. В большинстве исследований для этих целей использовались препараты различных агонистов гонадотропин-релизинг гормона (аГнРг). Однако в плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях, проведенных Rosen G.F. с соавт. [28] и van KasterenY.M. с соавт. [29], было общепризнанно, что гипофизарная супрессия аГнРГ не улучшает результаты у пациенток с ПНЯ в плане наступления беременности и овуляции. Максимальная доза гонадотропинов для больных с ПНЯ составляет 450 МЕ/сут, так как высокие дозы экзогенных гонадотропинов могут приводить к повышению экспрессии аутоантигенов на гранулезных клетках яичников [30], что крайне нежелательно для пациенток с уже отягощенным аутоиммунным статусом или предрасположенностью к таковому. У больных с ПНЯ исходно яичниковые антитела встречаются примерно в 20% случаев, антитела к щитовидной железе – в 27%, неэндокринные аутоиммунные заболевания – в 18% [31].
В 2007 году в литературе появились 2 обнадеживающих плацебо-контролируемых исследования, в одном из которых Badawy A. с соавторами провели десенсибилизацию гипофиза а-ГнРГ в сочетании с иммунной супрессией дексаметазоном в дозе 6 мг в сутки на протяжении 38 дней с последующей стимуляцией овуляции ЧМГ по 300 МЕ/сутки. Частота наступления овуляции и беременности в основной группе составила 20,7% и 7% по сравнению с 10,3% и 0% в группе плацебо (р β -ФСГ. Овуляция была зафиксирована в 32% и наступление беременности в 16% случаев в основной группе в сравнении с отсутствием таковых в группе плацебо. Автор подчеркнул, что условием наступления беременности было снижение уровня ФСГ до 15 и менее мМЕ/мл после предварительной двухнедельной терапии эстрогенами. Проведенное подобное исследование Жахур Н.А. в 2010 году не позволило добиться столь оптимистичных результатов в плане наступления беременности. Овуляция была достигнута в 23,5% случаев в основной группе, беременности достичь не удалось (р>0,05) [36].
Несмотря на то, что Davis O. [37] сообщил об успешных результатах индукции овуляции на фоне применения высоких доз кломифен-цитрата в сочетании с кортикостероидными препаратами и 17-β-эстрадиолом у больных с ПНЯ, в литературе дискутируется вопрос о целесообразности использования антиэстрогенов у больных с крайне ограниченным овариальным резервом. Известно, что для получения положительных результатов на этом виде терапии необходим исходный базальный уровень эстрогенов по крайней мере соответствующий показателям ранней пролиферативной фазы менструального цикла, в то время как у пациенток с ПНЯ отмечается выраженное гипоэстрогенное состояние.
В последние годы разрабатываются новые подходы к лечению бесплодия при ПНЯ.
Рекрут фолликулов – непрерывно происходящий процесс выхода примордиальных фолликулов из овариального пула, подразумевающий сложный двунаправленный диалог между ооцитами и соматическими клетками яичника, регулируемый многочисленными представителями суперсемейства TGF- β . В течение 4 месяцев беспорядочно рекрутируемые фолликулы выстраиваются в ранжированную по степени зрелости когорту (процесс их конверсии), в результате чего единственный фолликул достигает доминантной зрелости. В яичниках молодых фертильных женщин процесс конверсии хорошо регулируемый механизм, приводящий к эпизодическому циклическому созреванию группы фолликулов, что, в конечном счете, определяет ритм менструального цикла, в то время как у женщин с физиологическим и преждевременным старением яичников подобной закономерности не наблюдается.
В процессе эволюции от доминирования над гонадотропинами андрогены перешли к тесному с ними сотрудничеству. Контроль созревания фолликулов, безусловно, осуществляется под влиянием гонадотропинов, в то время как андрогены отвечают за процесс их рекрутинга, так как из примордиального пула отбираются фолликулы с максимальным числом андрогенных рецепторов. Таким образом, положительное воздействие андрогенов на фолликулогенез проявляется на относительно ранней стадии созревания фолликула. Признание этого факта является основанием для внедрения новых лекарственных средств для стимуляции овуляции, а также пересмотра временных параметров начала терапии и ее продолжительности. Цикл лечения должен быть направлен на период от рекрутинга до овуляции, и составлять около 4-6 месяцев. Переориентация индукции овуляции с последних 2 недель гонадотропинчувствительной стадии на более ранние этапы созревания фолликула позволит значительно улучшить эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с ПНЯ [38].
До настоящего времени FDA не разрешает использовать тестостерон у женщин, чем объясняется интенсивный поиск гормональных средств, обладающих андрогеноподобным действием. В 2009 году греческие ученые Mamas L. и Mamas E. представили обнадеживающие результаты лечения бесплодия у женщин с ПНЯ дегидроэпиандростероном (ДГЭА) по 75 мг/сутки на протяжении 6 месяцев [36]. ДГЭА – эндогенный стероидный гормон, вырабатываемый сетчатой зоной коры надпочечников и тека-клетками яичников. Его уровень в организме женщин стремительно снижается с возрастом и при эстрогендефицитных состояниях. Он является важным звеном в продукции тестостерона, Е2 и андростендиона. [40]. После первоначального, почти случайного, подтверждения факта стимуляции функции яичников на фоне приема ДГЭА в фазе менопаузального перехода также была доказано его эффективность при «бедном» овариальном резерве, а также в программах ЭКО, что объясняется повышением числа и качества получаемых ооцитов и эмбрионов. Наряду с этим использование ДГЭА снижает эмбриональную анеуплоидию и, следовательно, частоту выкидышей [41].
Первый опыт его использования в России у больных с ПНЯ доказал повышение качества жизни, снижение депрессии, тревоги, повышение самооценки, что подтверждалось снижением уровня ФСГ в 2,7 раза, повышением концентрации эстрадиола в 2,8 раза и тестостерона в 6,3 раза, а также двукратным повышением уровня АМГ по сравнению с исходными данными (р
источник